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SUMARIO
European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 83-87
European
Journal of
Cancer
Tendencias futuras en el tratamiento de tumores cerebrales
A. A. Brandesa, D. Lacombeb, C. Vechtc
EORTC-Brain Tumor Group, Quality Assurance Subcommittee, Padova, Italia
b
EORTC Data Center Medical Advisor, Brussels, Bélgica
c
EORTC-Brain Tumor, Chairman, The Hague, Holanda
a
Aceptado: 30 agosto 2001
Introducción
En Padova, 16-17 de marzo, tuvo lugar una reunión
internacional sobre nuevos avances en tumores cerebrales
centrados en desafíos y perspectivas en el tratamiento de
los gliomas. Los gliomas malignos, pese a su baja incidencia (aproximadamente 5-8/100.000 habitantes/año), están
entre las modalidades de tumores más letales y difíciles de
tratar, afectando con frecuencia a jóvenes y conllevando
una pesada carga social, psicológica y económica. El abordaje apropiado de los tumores cerebrales requiere la combinación de cirugía, radioterapia (RT) y quimioterapia.
Cuando sea posible, los pacientes deben ser remitidos a
centros especializados, donde distintos especialistas con
formación en el campo de la neuro-oncología dedican sus
esfuerzos a estas neoplasias.
Hoy en día, de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) surgida el último año
[1], el diagnóstico histológico de un tumor cerebral debe
ser completado con un análisis inmunohistoquímico y, preferentemente, con la valoración de alteraciones cromosómicas y otras genéticas que pueden permitir identificar
diferentes subtipos de tumores gliales y predecir resultado
clínico y respuesta al tratamiento. Pérdida de PTEN y
amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (FCE) definen de novo el glioblastoma, mientras
que alteración de la p53, del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP) y p16 se asocian
con glioblastomas secundarios derivados de astrocitoma de
bajo grado.
El lugar pronóstico de estas alteraciones genéticas, sin
embargo, no es aún claro. En los oligodendrogliomas, por
el contrario, la pérdida alélica de los cromosomas 1p y 19q
es actualmente un elemento predictivo de respuestas prolongadas a la quimioterapia y de la supervivencia [2]. Las
discrepancias en el reconocimiento de formas mixtas y en
el grado de los gliomas malignos no son raras entre los
neuropatólogos, por lo que es obligatorio en los ensayos
multicéntricos la revisión por parte de paneles de expertos.
Futuras direcciones en los gliomas de alto grado
La cirugía a practicar debe ser preferentemente tan
extensa como sea posible, aunque ello depende de la localización de la enfermedad y del estado neurológico del
paciente. Por medio de técnicas delicadas, incluyendo técnicas de microcirugía, morbilidad y mortalidad preoperatorias son bajas al presente, pero no totalmente ausentes.
Existe la esperanza de que en el futuro, mediante imágenes
intraoperatorias (ecografía o resonancia magnética), sistemas de navegación quirúrgica asistidos mediante ordenadores y mapeo funcional de las áreas motoras corticales, el
neurocirujano reconocerá mejor la extensión del tejido
infiltrante y podrá practicar resecciones más extensas con
menor riesgo neurológico.
Ningún ensayo clínico ha demostrado aún una ventaja
consistente de la quimioterapia neo-adyuvante aplicada
antes de RT [3], aunque sea esta la situación clínica más
adecuada para evaluar la actividad de nuevos fármacos.
Una escalación de dosis de RT por encima del "tratamiento estándar" (60 Gy en 30-33 fracciones, durante un
total de 6 semanas), no parece deseable, debido a la falta
de un aumento de respuesta y al riesgo de neurotoxicidad
diferida. Un tratamiento más corto (hasta 30-45 Gy) debe
considerarse en un paciente con una pobre esperanza de
vida, como pacientes de edad avanzada con glioblastoma
multiforme, porque la incierta ventaja en la supervivencia
obtenida con una dosis plena está contra balanceada por un
largo período de tratamiento [4].
Brandes AA, Lacombe D, Vecht C. Future trends in the treatment of brain tumours. European Journal of Cancer 2001; 37: 2297-2301 (usen esta cita al
referirse al artículo).
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A. A. Brandes, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 83-87
Régimenes de hiperfraccionamiento o esquemas de RT
acelerada han sido estudiado en ensayos randomizados, sin
beneficio significativo. De un modo parecido, la braquiterapia no ha mostrado aumento en la supervivencia global
(SG) y en cambio causa una mayor incidencia de necrosis
radiante sintomática [5].
Hoy en día, las principales perspectivas de investigación
en el campo de la radioterapia de los tumores cerebrales
son:
• desarrollo de efectivos radio-facilitadores: por ejemplo,
un modificador alostérico de la hemoglobina, RSR13,
aumenta la liberación de oxígeno en los tejidos periféricos;
se administra 30 minutos antes de la radioterapia concomitantemente con inhalación de oxígeno [6].
• uso de radiocirugía, en investigación en el ensayo
22972/MRCBR10 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), en el que pacientes con gliomas de alto grado son randomizados después de
la cirugía entre recibir o no un refuerzo estereotáctico de
20 Gy/4 fracciones tras RT estándar.
• administración concomitante de fármacos quimioterápicos sinérgicos con RT (como temozolamida –TMZ–,
véase más abajo).
• terapia de captura de neutrones mediante Boro, consistente en la administración de un conductor de B 10,
como la boro-fenilalanina, que cruza la barrera hematoencefálica y se acumula en las células del tumor. Irradiación de neutrones de baja energía reacciona con B10, y
genera dos partículas cargadas (iones de litio y partículasalfa) que dañan DNA y proteínas de la célula tumoral.
Están en marcha ensayos fases I y II, pero sus elevados
costes y las elaboradas medidas de seguridad, limitan su
acceso.
Desde finales de 1980 se ha aplicado extensamente quimioterapia en pacientes con gliomas malignos, tanto en tratamiento adyuvante como en las recidivas. Estudios randomizados en de novo gliomas malignos han mostrado
supervivencias medianas de 9-11 meses, mejorando en 1-2
meses por la aplicación de quimioterapia sistémica. En
gliomas recidivantes, los porcentajes de respuestas objetivas (excepto en el oligodendroglioma) no superan el 30%
y el tiempo para la progresión (TPP) es relativamente corto. Meta-análisis ha demostrado del 8% al 15% de prolongación de la supervivencia mediana. Además, la quimioterapia puede aliviar síntomas y mejorar la calidad de vida
del paciente, que se constituye como objetivo final para el
tratamiento médico [7].
Errores metodológicos en anteriores ensayos clínicos,
tales como bajo poder estadístico, criterios heterogéneos de
inclusión (mezcla de histologías y performance status distintos), y diferentes objetivos finales para medir la eficacia
(reducción/estabilización de la enfermedad, TPP o SG),
fueron probablemente un obstáculo para el progreso del
tratamiento médico de los tumores cerebrales.
Un ensayo randomizado reciente del Medical Resarch
Council (MRC) Brain Tumor Working Party no mostró
impacto en la supervivencia de la pauta PCV (procarbazina, CCNU, vincristina) como adyuvante en astrocitomas
grados III y IV. Sin embargo, en este estudio porcentajes de
SG (13 y 9 meses respectivamente) fueron más pobres que
en otros estudios a larga escala [9]. Desviaciones en la
selección o tratamientos insuficientes pueden haber contribuido a esto, como el 20% de pacientes recibiendo solo 45
Gy de radioterapia.
TMZ, un derivado imidazólico que alquila DNA, es el
fármaco nuevo más prometedor en los recientes años, con
un perfil óptimo de tolerancia clínica, incluso en pacientes
ancianos. Los porcentajes de respuesta oscilan entre 5,4%
[10] a 23,8% [11] en pacientes con glioblastoma, con una
supervivencia libre de progresión a los 6 meses (SLP-6) de
26% [10] y 31,8% [11].
Más aún, una estabilización o mejoría en la calidad de
vida se puede observar en la mayoría de pacientes. El
beneficio clínico de sinergia con radioterapia, por Stupp y
colaboradores [12] en un estudio piloto obtuvo una importante SG al año del 67%. Un estudio fase III actual, abierto, amplio y randomizado de la EORTC evaluará el impacto en la supervivencia de TMZ concomitante con
irradiación externa estándar seguida de 6 ciclos adjuvantes,
cada 4 semanas.
Estas observaciones sobre la presunta eficacia de TMZ
ha estimulado el entusiasmo de los investigadores que
actualmente exploran nuevas combinaciones farmacéuticas, tales como TMZ y cisplatino, TMZ y doxorrubicina
liposómica, TMZ y BCNU y TMZ y CPT-11. Ensayos activos fases I y II están también evaluando la asociación de
TMZ con alfainterferon, tamoxifeno y el agente antiangiogénico talidomida. Combinaciones con ácido 13-cisretinoico y marimastat (un inhibidor oral de las metaloproteinasas) están en camino hacia ensayos fase III, puesto que la
supervivencia es el mejor objetivo final de eficacia para
estos diferenciadores y antiinvasivos aunque no citotóxicos
fármacos.
Dosis altas de quimioterapia con rescate de células
madre autólogas no ha demostrado ventajas en los pacientes con gliomas de alto grado, quizás con la excepción del
meduloblastoma [13]. Hoy en día, la mayoría de esfuerzos
se dirigen hacia el desarrollo de nuevos fármacos o estrategias alternativas para intentar vencer la resistencia a fármacos.
O6-alquil-guanina-DNA-alquil-transferasa es uno de los
principales blancos, porque modelos experimentales y
experiencias clínicas han mostrado una asociación positiva
tanto con respuesta a la quimioterapia como con la supervivencia. El principal mecanismo de control de la expresión de este enzima de reparación del DNA suicida parece
ser este promotor de la metilación. Aunque sus hallazgos
fueron criticados, Esteller y colaboradores pudieron establecer una estrecha relación entre el promotor de la metilación AGT y respuesta a BCNU y SG en astrocitomas de
alto grado. No se sabe si el promotor de la metilación AGT
tiene un lugar pronóstico intrínseco, o si su aplicación sólo
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es relevante en pacientes tratados con alquilantes. Más aún,
ni modificaciones postranscripcionales de AGT, ni metilación concomitante de otros supuestos genes reguladores
han sido investigadas. Por tanto, más estudios confirmatorios son necesarios antes de que se puedan intentar estudios
a gran escala de aplicaciones de metilación AGT.
En cualquier caso, la pérdida de 1p y 19q y metilación
del gene promotor AGT son los primeros marcadores
moleculares que correlacionan fuertemente con respuesta a
quimioterapia y supervivencia. Esperamos que, con la disponibilidad de nuevos test, en el futuro próximo pueda predecirse la quimiosensibilidad de los gliomas, y el tratamiento médico pueda darse a la medida de las necesidades
de pacientes individuales.
Intentos actuales que apuntan a la inhibición de AGT y
a aumentar la citotoxicidad de BCN y TMZ son:
• preexposición a otros agentes que alquilan guanina en
la posición O6, y saturan AGT en las células tumorales. Un
estudio fase II fue dirigido por Brandes y colaboradores
[15] en 58 pacientes con glioblastoma en primera recidiva
(después de cirugía y radioterapia) tratados con procarbarzina (100 mg/m2, días 1-5), vincristina (1,4 mg/m2, máximo
2 mg el día 3) y BCNU (80 mg/m2 días 3-5), cada 8 semanas. Se obtuvo un porcentaje de respuestas (completas y
parciales –RC+RP) de 29%, SLP-6 fue 42,3% (intervalo de
confianza (IC): 31,2-57,3%) y SG mediana estimada de
13,8 meses.
• O6-bencilguanina (OBG) es un inhibidor directo de
AGT, y carece de efectos secundarios. Estudios fase I
demostraron que una dosis de 100 mg/m2 es capaz de disminuir AGT [16], y ensayos fase II valorando su asociación con BCNU están en marcha.
• Administración prolongada y/o fraccionada de TMZ es
capaz de disminuir AGT en >90% [18], por lo que se han
desarrollado nuevas pautas: 200 mg/m2 en bolus y después
90 mg/m2 cada 12 horas por nueve dosis [19], 21 días en
tratamiento y 7 de descanso (dosis máxima tolerada
(DMT): 100 mg/m2/día) [20], 7 días en tratamiento y 7 de
descanso (DNT 150 mg/m2/día) [21], diario por 42 días
(DMT 75 mg/m2/día) [22]. Estos estudios pilotos probaron
que esquemas alternativos son posibles, pero que la toxicidad hematológica es dosis-limitante con un incidencia significativa de linfopenia prolongada y su potencial es bajo
estudio.
El oligodendroglioma anaplásico es el subtipo de glioma
más sensible a quimioterapia (porcentajes de respuesta
iguales o superiores a 70%, con un 20% de RC), y actualmente dos amplios estudios randomizados evalúan el lugar
de 6 ciclos de PCV (‘neoadyuvante’) antes de radioterapia
(Radiation Therapy Oncology Group) (RTOG 9402) o después (‘adyuvante’) RT (EORTC 26951). Pese a las elevadas respuestas al tratamiento médico, no se ha observado
beneficio mediante dosis altas de quimioterapia, y la incidencia de toxicidad severa se sustancia en un 20% de
muertes tóxicas [23]. Usando TMZ como monoquimioterapia de segunda línea, van den Bent y colaboradores publi-
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caron un 26% de respuestas [24], mientras que otros grupos [25] obtuvieron 40,8% de respuestas con una SLE-6
del 53% y toxicidad hematológica limitada. Mucho se
espera de estudios empleando TMZ solo o en combinación
con otros agentes como primera línea terapéutica en oligodendroglioma anaplásico recidivante.
Futuros avances en gliomas de bajo grado
El tratamiento de los gliomas de bajo grado es aún sujeto de controversia. Si se compara con los subtipos de alto
grado, la realidad es que pocos ensayos se han publicado
hasta la fecha, principalmente porque la incidencia de estos
gliomas es relativamente baja y requieren un prolongado
seguimiento. La correcta planificación de cirugía, radioterapia y quimioterapia depende principalmente de la edad
del paciente, su performance status, localización de la
enfermedad y presencia o ausencia de síntomas clínicos de
enfermedad progresiva. De acuerdo con el ensayo randomizado EORTC 22844, la radioterapia precoz retrasa la
progresión, pero no mejora la supervivencia de estos
pacientes, y dosis bajas (hasta 45 Gy) parecen ser tan efectivas como la dosis estándar de 60 Gy [26]. Los gliomas de
bajo grado responden a quimioterapia [27,28]. Para estos
pacientes, sin embargo, la mejoría clínica es corrientemente el mayor objetivo final, en lugar de la disminución de la
extensión del tumor, que, en efecto, es frecuentemente difícil de conseguir. Si se pospone la radioterapia, las funciones neuro-psicológicas permanecen sin cambio [29], mientras que la quimioterapia prolongada basada en alquilantes
puede exponer los pacientes al riesgo de segundos tumores
e infertilidad. TMZ fue recientemente evaluada en gliomas
de bajo grado [27,28] y mostró no más de 12% de respuestas objetivas. Sin embargo, el alto porcentaje de enfermedad estable (ámbito de 28 a 65%) y la frecuencia de
mejoría de síntomas clínicos convierte TMZ como alternativa en el tratamiento de los pacientes con glioma de bajo
grado.
Linfoma primario del sistema nervioso central
Se discutieron recientes ensayos de quimioterapia de primera línea con dosis altas de metotrexate (MTX) (>3 gramos/m2) con o sin otros quimioterápicos en pacientes con
linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC). La
efectividad de MTX intratecal sigue siendo incierta, igual
que la necesidad de añadir ARA-C u otros quimioterápicos
a MTX, estando éste confirmado como el más activo. En
pacientes que obtienen RC después de quimioterapia, puede posponerse la consolidación con irradiación craneal
total o sustituida por posteriores dosis mensuales de MTX.
Este esquema parecer especialmente ventajoso en pacientes ancianos, más susceptibles a los dañinos efectos de los
campos de irradiación cerebral amplios [30]. De hecho, en
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un reciente estudio llevado a cabo en el Memorial Sloan
Kettering Cancer Centre (MSKCC) [31], pacientes no irradiados de > 60 años tuvieron la misma supervivencia que
pacientes ancianos irradiados, la mayoría de los cuales
murieron de leucoencefalopatía radio-inducida sin signo
alguno de recidiva. Los medicamentos más prometedores
para tratamientos de segunda línea de LPSNC son TMZ,
topotecan y rituximab (anticuerpos anti-CD20); el lugar de
quimioterapia a dosis altas con rescate de células madre
autólogas aparece prometedor a la luz del estudio de Sussain y colaboradores [32] que comunicaron 72% de RC en
22 enfermos, con una supervivencia libre de enfermedad a
los 3 años del 53%, pese al precio de una fatal toxicidad en
5 pacientes (23%).
Direcciones y desarrollos futuros
Esfuerzos a nivel mundial se centran en hallar nuevos y
efectivos medicamentos para los gliomas malignos, pero
probablemente la mayoría de fármacos que se evaluarán en
el futuro no serán citotóxicos. De hecho, avances en el
conocimiento de los datos moleculares que están debajo
del desarrollo e invasión tumoral llevan a los investigadores a desarrollar moléculas centradas en los caminos patológicos específicos
Alterados en las células del glioma, por ejemplo, la activación de las kinasas de membrana o de citoplasma [como
el receptor EGF, proteína kinasa C y kinasas dependientes
de ciclinas (CDKs), y la producción de factores de crecimiento (PDFG y factor de crecimiento insulina-like (IGF)],
factor angiogénico [factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF)] o metaloproteinasas (colagenasas y elastasas).
Una conveniente evaluación de nuevos compuestos
requiere fases I y II, de rápido desarrollo, llevados a cabo
en estrecha colaboración entre compañías farmacéuticas y
hospitales, con adherencia a las reglas de la Buena Práctica Clínica, de acuerdo con las tendencias actuales en neuro-oncología. SLE-6 es sentida como un objetivo final de
confianza para valorar la eficacia de nuevos fármacos,
especialmente cuando nos enfrentemos a agentes de los
que no se espera que induzcan disminución del tumor.
Dentro de la estructura de la EORTC, hay un Programa
específico de Investigación Clínica, dedicado a nuevos fármacos (New Drug Development Program), que está actualmente promoviendo estudios piloto de nuevos fármacos
para pacientes con tumor cerebral, en cooperación con el
Early Clinical Study Group and the Brain Tumor Group.
Un programa de varios niveles que asegure la calidad de la
recogida y elaboración de datos farmacocinéticos y clínicos garantiza un funcionamiento óptimo de esta altamente
especializada red dedicada al screening de nuevos agentes
potenciales contra el cáncer.
La terapia génica es una estrategia moderna e innovadora del tratamiento del glioblastoma multiforme; se han lle-
vado a cabo pequeños ensayos clínicos mostrando algunas
respuestas sin importantes efectos secundarios. La asociación de un gen suicida, como el Herpes Simplex TK,
con citoquinas inmunomoduladoras, como interleukina
(IL)-2 o IL-4, conocida como terapia inmunogénica, representa una estrategia alternativa.
Una corta penetración del vector génico en los nódulos
del tumor es responsable de una baja eficacia en la transfección in vivo, y constituye probablemente uno de los
mayores obstáculos a un efecto antitumoral fuerte y prolongado de la terapia génica. Los liposomas permitirán
probablemente la potenciación de la penetración de material genético en las células del glioma in vivo, y la tomografía por emisión de positrones (PET) puede ser extremadamente útil para monitorizar el proceso de transferencia in vivo. Virus oncolíticos tales como ONYX-O15,
que lisa células desprovistas de proteína p53 funcional, o
un nuevo conseguido adenovirus que sólo replica en células en las que p105Rb está alterado, representa una aproximación alternativa para blancos selectivos en las células
tumorales.
Conclusión
En las tres últimas décadas, una extensa investigación
dedicada a la comprensión y progreso en el tratamiento de
los gliomas malignos, han rendido pocos, pero importantes
avances. Uno es la profundización en origen y biología de
los tumores cerebrales. Es evidente el destacado aumento
en el número de nuevos agentes dirigidos sea a ciclo celular, a la trasnducción de señales, receptores de membrana o
inhibición de la invasión de las células cerebrales tumorales. Todo ello junto con nuevas vías de asociación estos
agentes y mejorando las modalidades de aplicación local,
puede, pensamos, mejorar sustancialmente, los resultados
del tratamiento de los tumores cerebrales en los próximos
5-10 años.
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