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El Paciente Diabético Complejo con Comorbilidades, Parte 3: Control de la Glucosa en
Enfermedad Renal Crónica Leve a Moderada
Apoyado por una beca educacional de Boehringer Ingelheim y Lilly
André Scheen, MD, PhD: Hola y bienvenidos a este programa educativo de Medscape, El Paciente Diabético
Complejo con Comorbilidades, Parte 3: Control de la Glucosa en Enfermedad Renal Leve a Moderada.
Soy André Scheen, MD, PhD, y Jefe de la División de Diabetes, Nutrición y Alteraciones Metabólicas, y también
Jefe de la Unidad de Farmacología Clínica en la Universidad de Liège en Bélgica.
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Enfermedad Renal Crónica Leve a Moderada
En este programa me acompaña Stefano Del Prato, Profesor de Endocrinología y Metabolismo en el
Departamento de Medicina Clínica y Experimental en la Universidad de Pisa en Italia. Bienvenido, Stefano.
Stefano Del Prato, MD: Gracias.
Dr Scheen: En este programa, vamos a concentrarnos en dos asuntos importantes: Primero, la limitación del
uso de agentes anti-hiperglicémicos tradicionales en pacientes diabéticos con enfermedad renal crónica (CKD)
leve a moderada; y en segundo lugar el uso de opciones de tratamiento basadas en la incretina para lograr
control glicémico en pacientes diabéticos con CKD leve a moderada.
¿Stefano, tienes algún caso que te gustaría presentar para comenzar nuestra discusión?
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Dr Del Prato: Si, por supuesto. Tengo uno. Quisiera reportarles acerca de Ewan Anthony. Anthony es un hombre
de 70 años de edad, ha venido a la clínica para un examen de rutina. Él ha tenido diabetes durante los últimos 8
años, y también tiene hipertensión, que fue diagnosticada hace 12 años. En el pasado, también ha sufrido un
infarto del miocardio y padece de enfermedad coronaria.
Lo vimos en la clínica. Su presión arterial era 142/88 mm Hg, con un ritmo cardiaco de 64, y el BMI [índice de
Masa Corporal], como suele ocurrir, en un rango elevado en 29 kg/m2.
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Hemos hecho algo de análisis de laboratorio, y estos son los resultados: Él tiene una hemoglobina glicada (A1c)
de 8.1% y creatinina sérica de 1.4 mg/dL, lo cual conlleva a una GFR [tasa de filtración glomerular] de 50
mL/min. El paciente ha recibido pruebas renales regulares desde el diagnóstico de diabetes. Como suele ocurrir,
su GFR ha ido disminuyendo con el tiempo. La tasa de albúmina:creatinina es mayor de 10 mg/mmol.
El paciente toma varios medicamentos. Lisinopril además de hidroclorotiazida y un beta bloqueador. También
toma aspirina y está tratando su diabetes con metformina, 1 gramo dos veces por día.
Dr Scheen: Stefano, veo que este paciente es tratado con metformina. ¿Crees que él es todavía un buen
candidato para metformina, considerando que su GFR es de alrededor de 50 mL/min?
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Dr Del Prato: Esta es una pregunta clínica muy común. Se está debatiendo mucho el uso de la metformina en
individuos con diabetes de tipo 2, particularmente cuando el nivel de enfermedad renal es elevado. Las
directrices oficiales tienden a ser un poco más estrictas.
En los últimos años, ha habido mucha discusión acerca del beneficio potencial que la metformina puede conferir
en términos de protección cardiovascular. Recuerden, Anthony ha tenido infarto del miocardio. Sin embargo,
hay este problema de función renal. Creo que, actualmente, la recomendación común es la que ha sido también
reiterada por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) y por la declaración de la Asociación
Americana de Diabetes (ADA)/Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) que fue formulada hace
pocos meses.
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Lo que ha sido recomendado es que hay que ser cuidadoso con la metformina. Debemos evitar la metformina si
la GFR es menor de 30 mL/min. Si es superior a este nivel, la metformina puede ser usada con algo de cautela.
La dosis de metformina puede reducirse si la GFR está entre 30 mL/min y 40 mL/min. La idea es no perder el
beneficio potencial de la metformina, pero no usarla en pacientes con disfunción renal.
Dr Scheen: Sí, estoy totalmente de acuerdo con esto. Stefano, veo que tu paciente tiene una A1c de alrededor
de 8.1%. Por tanto, esto requiere de un segundo agente anti-hiperglicémico. ¿Cómo decides qué agente usar en
un paciente con algún grado de disfunción renal?
Dr Del Prato: Eso es otro dilema clínico común, aunque creo que ahora estamos en mejores condiciones por las
directrices oficiales como la declaración de la ADA/EASD. Estamos alejándonos de una directriz fija y
moviéndonos hacia la idea de que tenemos que personalizar el tratamiento, y usar un manejo de la enfermedad
centrada en el paciente. Lo que esto significa es que si tienes un paciente que no tiene buen control glicémico,
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vas a querer mejorar esto, pero necesitas balancear el beneficio potencial de un tratamiento con el riesgo. En
otras palabras, necesitas calcular la tasa de riesgo-beneficio para estos pacientes, como ha sido sugerido por la
ADA/EASD añadiendo una segunda droga. Necesitas considerar la eficacia. Necesitas definir tu objetivo y
también considerar el riesgo de hipoglicemia, el efecto en peso corporal, contraindicaciones, y demás. Así que
existe la posibilidad de tratar de individualizar el tratamiento; si quieres hacer esto, tienes que ser muy
consciente de los pros y los contras de seleccionar el tratamiento disponible.
Necesitamos comprender cuál es la eficacia, pero también es necesario considerar la implicación potencial en
términos del riesgo de hipoglicemia, cuál es el efecto sobre el peso corporal, cuál es el riesgo en términos de
enfermedad cardiovascular. Lo que quiero decir con riesgo es el riesgo asociado con el tratamiento pero
también el beneficio potencial que el tratamiento puede conferir y también el tipo de dosificación que estas
usando porque esto puede mejorar la adherencia al tratamiento. Obviamente, hay que considerar la
contraindicación y la función renal; Anthony es un ejemplo típico de esto.
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Creo que es muy importante el considerar el cuadro completo de los pacientes porque Anthony, como
mencioné y como ha sido demostrado por los resultados de laboratorio, tiene una función renal deficiente. La
función renal está asociada con un mayor riesgo de hipoglicemia. La hipoglicemia en pacientes con un infarto de
miocardio previo es algo que nos gustaría evitar. Hay una forma de intentar identificar el riesgo de hipoglicemia
porque la edad es un factor, la presencia de complicaciones, la disfunción renal, neuropatía, la duración de la
enfermedad, y el peso corporal son todos indicadores que nos pueden ayudar a identificar personas con un
mayor riesgo de hipoglicemia. Yo intentaría calcular cuál es el beneficio potencial y el riesgo en el que estoy
poniendo a Anthony al escoger el tratamiento que voy a añadir a la metformina.
Dr Scheen: Estoy de acuerdo. Creo que una sulfonilurea probablemente no sea una buena alternativa para este
tipo de paciente por el riesgo de hipoglicemia en un paciente que ya tiene enfermedad arterial coronaria. Tú
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mencionaste el riesgo de hipoglicemia. Yo estoy de acuerdo. ¿Significa esto que tu paciente es un buen
candidato para terapia de incretina?
Dr Del Prato: Esa es una buena sugerencia. La incretina debe de ser considerada porque, como tú sabes, el
tratamiento con incretina, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), y con agonistas del receptor del
péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), están asociados con un riesgo muy bajo de hipoglicemia. Podría darse
hipoglicemia si esas drogas son usadas en combinación con un agente hipoglicémico clásico—sulfonilureas,
como mencionaste—pero, por sí solas, están asociadas con un riesgo muy bajo de hipoglicemia. No solo eso,
además no tienen un impacto negativo en el peso corporal. De hecho, los agonistas del receptor de GLP-1
pueden reducir el peso corporal, y los inhibidores de la DPP-4 son neutrales. Están también asociados con una
mejora significativa en el control glicémico. Creo que esta es una solución potencial. Es algo que me gustaría
considerar para Anthony en términos de una segunda droga para ser añadida a la metformina.
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Dr Scheen: La próxima pregunta es: ¿Qué tipo de terapia de incretina, porque, si consideras que tienes
alternativas entre inhibidores de la DPP-4 y también entre agonistas del receptor de GLP-1, cuál sería tu
preferencia en este tipo de paciente?
Dr Del Prato: Como mencioné, tanto agonistas del receptor de GLP-1 como inhibidores de la DPP-4 están
asociados con cero riesgo de hipoglicemia, son muy triviales, respetuosos del peso corporal. Hay algunas
diferencias. En la figura que se muestra aquí se pueden apreciar algunas de las potenciales diferencias. La
diferencia principal, diría yo, sin embargo, es el efecto sobre el peso. Los agonistas del receptor de GLP-1 están
asociados, o puede esperarse, que reduzcan el peso hasta cierto punto, mientras que los DPP-4 son usualmente
neutrales.
Siempre hay también otra diferencia importante. Una droga, el agonista del receptor de GLP-1, es inyectable, y
la otra es una píldora. Es administrada por la vía oral. Esto también debe de ser tomado en consideración,
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porque la adherencia al tratamiento en un paciente debe de ser considerada como una forma de mejorar la
durabilidad y la eficacia de un tratamiento.
Hay otro aspecto importante que necesita ser considerado, que es muy importante en el caso de Anthony. Es la
presencia de disfunción renal. También debemos apreciar cuál es el impacto o cuál es la contraindicación o la
recomendación para el uso de distintos inhibidores de la DPP-4 y agonistas del receptor de GLP-1 con respecto a
la función renal. Esto se muestra en esta diapositiva. Pueden ver que hay diferencias. Para algunos de los DPP-4,
existe la necesidad de reducir, al menos a la mitad, la dosis usual, cuando hay una disfunción renal leve a
moderada. En el caso de la linagliptina, que no se excreta por vía renal, no hay una sugerencia o
recomendación para ajustar la dosis. En el caso del agonista del receptor de GLP-1, no hay una recomendación
específica de mantener el tratamiento en caso de disfunción renal leve a moderada. En general, yo diría que hay
mayor flexibilidad con respecto a la disfunción renal con los inhibidores de la DPP-4 que con agonistas del
receptor de GLP-1 y con algo de diferencia entre los distintos inhibidores de la DPP-4.
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Dr Scheen: Creo que una pregunta importante es también el objetivo que debes de alcanzar con estos pacientes
con enfermedad coronaria arterial y función renal deficiente. La siguiente pregunta sería: ¿Cuál es el objetivo
para tu paciente? ¿Cómo manejarías a este paciente para alcanzar el objetivo?
Dr Del Prato: Ya hemos estado discutiendo el manejo de tratamiento centrado en el paciente. No es solo
individualizar el tratamiento. Se trata también de individualizar el objetivo del tratamiento. Después de la
publicación de los ensayos a gran escala, mirando el efecto del mejor control glicémico y los eventos
cardiovasculares, hubo una declaración de la ADA y de la Asociación Americana del Corazón. Elaboraron esta
sugerencia: si tienes una persona con una expectativa de vida limitada, con historial de hipoglicemia, con
presencia de complicaciones avanzadas, un control glicémico más liberal, menos estricto debe ser adoptado. Sin
embargo, si tienes a una persona joven con una expectativa de vida larga, duración corta de la enfermedad, y,
por definición, cualquier persona con un diagnóstico reciente de diabetes y sin enfermedad cardiovascular
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significativa, un tratamiento más agresivo y más intenso debe de ser recomendado, porque sabemos que un
mejor control glicémico puede reducir el riesgo de complicaciones microvasculares, incluida la nefropatía
diabética. Haciendo esto, tal vez se pueda también ayudar a reducir el riesgo de complicaciones
cardiovasculares/microvasculares. Este es un concepto atractivo. El tema es: ¿Cómo lo puedes lograr? ¿Cómo lo
puedes implementar?
Con algunos de nuestros amigos miramos a esta figura, y se nos ocurrió la sugerencia de utilizar las 4 primeras
letras del alfabeto para ayudar a individualizar el objetivo de tratamiento. Lo que quiero decir es que puedes
considerar A como edad (age en inglés), porque esto define la expectativa de vida. B es el fenotipo del paciente,
el peso corporal (body weight en inglés) que se quiere considerar. C es la presencia y ausencia o la gravedad de
complicaciones. D es la duración de la enfermedad. También puedes añadir una E. La E es interesante porque
tiene 3 componentes, y cada uno puede tener un significado diferente, E para etiología, E para economía, E para
educación. Con todos estos términos, puedes tratar de identificar cuál es el objetivo individualizado.
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Esta estrategia ha sido reconocida oficialmente con las directrices más recientes de la ADA. La sugerencia es que
la A1c debe ser menor al 7% para la mayoría de personas, pero debemos de individualizar para otras personas
que puedan tener un mayor riesgo en caso de tratamiento intensivo. Para Anthony—volviendo a tu pregunta—
A1c es de 8.1%. Yo diría que, ahora, mi objetivo debería de ponerlo alrededor o menor a 7.5%, porque creo que
eso nos dará el balance adecuado entre los riesgos y los beneficios.
Dr Scheen: Estoy de acuerdo. Parece razonable, creo. ¿Qué esperas que ocurra con la A1c de este paciente y su
función renal si es que añades, digamos, un inhibidor de la DPP-4?
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Dr Del Prato: Espero reducirla a 7.5% porque ese es el objetivo que he establecido. Creo que es posible porque
tenemos datos al respecto, de hecho, con el uso del inhibidor de la DPP-4 linagliptina, que tiene la ventaja de no
requerir un cambio de dosis en función de los cambios en GFR. En el análisis colectivo de función renal que ven
en esta diapositiva, no importó a qué droga se añadió o si se usó en monoterapia; la eficacia se retiene en cada
una de las categorías de disfunción renal. Yo esperaría poder alcanzar el objetivo de reducción en A1c y llevar a
Anthony hacia un control glicémico mucho más satisfactorio.
Dr Scheen: ¿Considerando la función renal?
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Dr Del Prato: Considerando la función renal, yo no esperaría ninguna implicación mayor. A pesar de que,
recientemente, un artículo ha sido presentado que es intrigante. Lo que se ha hecho es que se tomaron los
datos colectivos de todos los pacientes tratados con linagliptina, mirando a personas con función renal reducida
y mirando a la albuminuria. Los resultados muestran que en estas personas, un tratamiento de 52 semanas con
linagliptina estuvo asociado con una reducción en la albuminuria.
La albuminuria es un marcador de pérdida de función renal. Algo interesante, la producción de albuminuria no
está directamente relacionada con la mejora en glucosa. Es un efecto independiente. Esto puede ser la causa del
efecto potencial a nivel del riñón; este tratamiento podría tener un impacto potencialmente positivo. Son datos
muy observacionales. Estudios y datos específicos de largo plazo serán necesarios para concluir esto. Para
acortar la historia, no esperaría un impacto mayor en la función renal actual de Anthony. Solo esperaría una
mejora en el control glicémico sin hipoglicemia, sin aumento de peso, y manteniendo la misma función renal
que tiene ahora.
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Dr Scheen: Gracias. Para resumir lo que hemos aprendido hoy. Primero, los pacientes con diabetes de tipo 2
tienen un riesgo elevado de desarrollar disfunción renal. Segundo, los pacientes con diabetes y función renal
reducida tienen un mayor riesgo de sufrir un evento hipoglicémico, particularmente con sufonilureas. Tercero, el
control glicémico adecuado es esencial para prevenir o retardar el progreso de la disfunción renal.
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Es importante usar agentes anti-hiperglicémicos eficaces y con buena tolerancia para alcanzar control glicémico
en pacientes con disfunción renal. La metformina, que es la primera opción, puede seguir siendo usada con
ajuste de la dosis hasta una GFR de 45 mL/min. Los inhibidores de la DPP-4 son clasificados como nuevos
agentes anti-hiperglicémicos que proporcionan una reducción importante en A1c, con un bajo riesgo de
hipoglicemia y sin ganancia de peso. La linagliptina puede ser usada en pacientes con enfermedad renal leve a
moderada, sin necesidad de ajustar la dosis.
Gracias por ver este programa. Esperamos que lo hayan encontrado interesante y que la información les ayude a
mejorar el control de la glucosa en sus pacientes diabéticos con disfunción renal leve a moderada.
Muchas gracias, Stefano.
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Este texto ha sido editado en estilo y para claridad.
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