Download Revista No. 4

ISSN-0002-5151
REVISTA
ALERGIA
MEXICO
Órgano Oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC
y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología
REVISTA ALERGIA MÉXICO
Vol. 58 ◊ Número 4 ◊ Octubre - Diciembre 2011
Vol. 58 ◊ Número 4 ◊ Octubre - Diciembre 2011
Editorial
La vacuna de la inf luenza y su uso en pacientes con
asma y alergia al huevo
177
Artículos originales
Encuesta de reacciones adversas a medicamentos en
pacientes hospitalizados
Evaluación de la competencia para el tratamiento
de la artritis reumatoide por médicos de primer
contacto
Número de células TCD4+CD25+CD127low
(Treg) en pacientes con rinitis alérgica con y
sin inmunoterapia
Potencia relativa de extractos alergénicos de ácaros
en pacientes con asma y rinitis alérgicas
200
Artículos de revisión
A 30 años de la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana
Síndrome De Wiskott-Aldrich; revisión actualizada
206
213
Comunicación breve
Angioedema y broncoconstricción paradójica
secundarios a bromuro de ipratropio/salbutamol
administrados por inhalador de dosis medida en
pacientes alérgicos a la soya
219
www.elsevier.es
179
185
192
www.cmica.org.mx
REVISTA
ALERGIA
MÉXICO
Consejo Directivo CMICA
2009-2011:
Dra. María Isabel Rojo
Gutiérrez
Presidente
Dr. Raúl Humberto Barnica
Alvarado
Vicepresidente
Dr. Mario Alberto Bermejo
Guevara
Secretario 1
Dr. Miguel Alejandro Medina
Ávalos
Tesorero 1
Dra. Ana Luisa López
González
Secretario 2
Dra. Désirée Erlinda Sophia
Larenas Linnemann
Tesorero 2
Dra. María Antonia Rivera
Gómez
Comisario
Dra. Doris Nereida López
Lizárraga
Presidente Coordinador
Local
Presidentes de Capítulo
2009-2011:
Sureste:
Dr. Sergio de Jesús
Romero Tapia
Metropolitano:
Dr. José Cariño Vázquez
Noreste:
Dr. Juan Antonio
Medina Adame
Centro:
Dr. Rodolfo Celio Murillo
Centro Occidental:
Dr. Carlos Correa Serrano
Noroeste:
Dr. Héctor Stone Aguilar
Editado por:
Masson Doyma México, S.A.
Av. Insurgentes Sur 1388 Piso 8,
Col. Actipan, C.P. 03230,
Del. Benito Juárez, México D.F.
Tels. 55 24 10 69, 55 24 49 20
Editor en Jefe: Dr. Martín Becerril-Ángeles
Coeditores: Dr. Juan José Luis Sienra-Monge, Dr. Ricardo Lascurain-Ledesma
Editor Emérito: Dr. Jesús Pérez-Martín
Comité Editorial: Dr. Alfredo Arias-Cruz, Dr. Alejandro Escobar-Gutiérrez,
Dr. Francisco Espinosa-Rosales, Dr. Jorge Guillén-Toledo,
Dr. Arnulfo Nava-Zavala, Dr. Carlos Torres-Lozano,
Dr. Mario H. Vargas-Becerra, Dr. Francisco Vázquez-Nava
Asesor en Estadística: Dr. Ulises Ángeles-Garay
Asesor en Idioma Inglés: Dr. José Agustín Ramírez y Barreto
Asesor Editorial: Dr. Francisco Espinosa Larrañaga
Asesores Bibliotecarios: Lic. Francisco García Gomez, Lic. Nicolás Adolfo Bravo Déctor,
Lic. Fernando Ramírez Méndez
Comité Editorial Internacional:
Dr. Oscar Aldrey
Caracas, Venezuela
Dr. Jean Bousquet
Montpellier, Francia
Dr. G. Walter Canonica
Génova, Italia
Dr. Álvaro Cruz
Salvador, Brasil
Dr. Robert N. Hamburger
Estados Unidos
Dr. Richard F. Lockey
Florida, Estados Unidos
Dr. Charles K. Naspitz
San Pablo, Brasil
Dr. Todor Popov
Sofia, Bulgaria
Dr. José Rosado Pinto
Lisboa, Portugal
Dr. Joaquín Sastre
Madrid, España
Dra. Susan Tarlo
Toronto, Canadá
Dr. Paulo Barrera Perigault
Panamá, Panamá
Dr. Fernán Caballero
Caracas, Venezuela
Dr. Luis Caraballo
Cartagena, Colombia
Dr. Adnan Custovic
Manchester, Reino Unido
Dr. Allen Kaplan
Carolina del Sur, Estados Unidos
Dr. Javier Mallol
Santiago, Chile
Dr. Hugo E. Neffen
Santa Fe, Argentina
Dr. Jorge Quel
Estados Unidos
Dr. Natalio Salmun
Buenos Aires, Argentina
Dr. Revaz Sepiashvili
Moscú, Rusia
Dr. Alkis Togias
Maryland, Estados Unidos
Dr. Attilio Boner
Verona, Italia
Dra. Ana Luz Caballero Sibrián
San Salvador, San Salvador
Dr. Carlos D. Crisci
Rosario, Argentina
Dr. Luis Delgado
Porto, Portugal
Dra. Connie Katelaris
Sidney, Australia
Dr. Rúben Martínez Pichardo
Matanzas, Cuba
Dr. Gianni Passalacqua
Génova, Italia
Dr. Johannes Ring
Munich, Alemania
Dr. Mario Sánchez Borges
Caracas, Venezuela
Dr. Horacio M. Serra
Córdoba, Argentina
Dr. Daniel Vervloet
Marsella, Francia
Dr. Sergio Bonini
Roma, Italia
Dr. Mario Calvo Gil
Valdivia, Chile
Dr. Victor H. Croce
Córdoba, Argentina
Dr. Eduardo Egea
Colombia
Dr. Mark Larche
Londres, Reino Unido
Dr. Fabio Morato Castro
San Pablo, Brasil
Dr. Ruby Pawankar
Tokio, Japón
Dr. Cristian Rodríguez
Santiago, Chile
Dra. María Luisa Sanz
Navarra, España
Dr. Dirceu Solé
San Pablo, Brasil
Dra. Sally Wenzel
Colorado, Estados Unidos
Dr. Gustavo J. Rodrigo
Montevideo, Uruguay
Dr. Yehuda Shoenfeld
Tel-Aviv, Israel
REVISTA ALERGIA MÉXICO Volumen 58, Núm. 4, Octubre-Diciembre 2011, es una publicación trimestral editada por Elsevier Masson Doyma. Insurgentes
Sur 1388 Piso 8 Col. Actipan, Delegación Benito Juárez, C.P. 03230, Tel. 5224 4920, www.elsevier.es. Editor responsable: Dr. Martín Becerril Ángeles. Número
de Reserva de Titulo en Derechos de Autor: 04-2008-011713154800-102, ISSN: ISSN-0002-5151. Numero de Certificado de Licitud de Titulo: 12350 y de
Contenido: 9913, Autorizada como publicación periódica por Sepomex, No. de Registro: PP09-1500. Publicación indizada en Periódica (http://dgb.unam.
mx/periodica.html), en el Directorio de Revistas Latindex (http://wwwlatindex.org) y en la Base de Datos Internacional de EBSCO (MedicLatina). Órgano
Oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Se editan cuatro
números al año. Los artículos publicados serán propiedad literaria de la Revista y su producción. El contenido de los artículos es responsabilidad directa
de los autores y no necesariamente refleja el punto de vista de los patrocinadores. Los derechos autorales de los trabajos científicos son propiedad
exclusiva del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia AC, por lo que para cualquier tipo de reproducción, total o parcial por cualquier medio,
impreso o electrónico, se requerirá la autorización escrita del editor. Calle Antonio M. Anza No. 27 Colonia Roma Delegación Cuauhtémoc.
Impresa por Editorial de Impresos y Revistas S. A. de C. V. Emilio Carranza No. 100 Col. Zacahuizco C.P. 03550. Delegación Benito Juárez, México D.F.
Tiraje de 500 ejemplares.
REVISTA
ALERGIA
MEXICO
Órgano Oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC
y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología
Contenido
Vol. 58 ◊ Número 4 ◊ Octubre - Diciembre 2011
Editorial
La vacuna de la influenza y su uso en pacientes con asma y alergia al huevo
Martín Becerril-Ángeles
177
Artículos originales
Encuesta de reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados
179
Martín Becerril-Ángeles, Adriana Aranda-Jan, Jesús Moreno-Quiróz
Evaluación de la competencia para el tratamiento de la artritis reumatoide por médicos
de primer contacto
185
Carlos Enrique Cabrera-Pivaral, Carlos Alonso-Reynoso, María Luisa Vázquez-Villegas, Mario
Salazar-Páramo, Guillermo Julián González-Pérez, María Guadalupe Vega-López, Jorge Iván
Gámez-Nava, Arnulfo Nava
Número de células TCD4+CD25+CD127low (Treg) en pacientes con rinitis alérgica con
y sin inmunoterapia
192
Cristina del Valle Acosta, Cecilia María Rodríguez, Emilia Menso-de Ezcurra, Nelly Barrera,
Calí Nicolás, Paola Virginia Ferrero
Potencia relativa de extractos alergénicos de ácaros en pacientes con asma y rinitis
alérgicas
200
Rodolfo Celio-Murillo, Olimpio Rodríguez-Santos, Feres Abou-Khair, Víctor R. Meli, Humberto
J. Barata, Alexis Labrada-Rosado, Miguel Ángel Cruz-S, Miguel Ángel Cruz-M
Artículos de revisión
A 30 años de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
205
José Juan Terrazas-Estrada
Síndrome De Wiskott-Aldrich; revisión actualizada
213
Lizbeth Blancas-Galicia, Cecilia Escamilla-Quiroz, Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada
Comunicación breve
Angioedema y broncoconstricción paradójica secundarios a bromuro de ipratropio/
salbutamol administrados por inhalador de dosis medida en pacientes alérgicos a la soya 219
Manuel Anastacio Sánchez-Olivas, Martha Patricia Valencia-Zavala, Jesús Alberto SánchezBlanca, María Morfin-Maciel, Blanca María Castillo-Morfin
REVISTA
ALERGIA
MEXICO
Órgano Oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC
y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología
Contents
Vol. 58 ◊ Issue 4 ◊ October - December 2011
Editorial
Influenza vaccine and its use in patients with asthma and egg allergy
Martín Becerril-Ángeles
177
Original article
Survey of adverse reactions to drugs in hospitalized patients
179
Martín Becerril-Ángeles, Adriana Aranda-Jan, Jesús Moreno-Quiróz
Assessment of the ability of first contact physicians in the treatment of rheumatoid
arthritis
185
Carlos Enrique Cabrera-Pivaral, Carlos Alonso-Reynoso, María Luisa Vázquez-Villegas, Mario
Salazar-Páramo, Guillermo Julián González-Pérez, María Guadalupe Vega-López, Jorge Iván
Gámez-Nava, Arnulfo Nava
CD4+CD25+CD127low (Treg) cell numbers in patients with allergic rhinitis with and
without immunotherapy
192
Cristina del Valle Acosta, Cecilia María Rodríguez, Emilia Menso-de Ezcurra, Nelly Barrera,
Calí Nicolás, Paola Virginia Ferrero
Relative potency of allergenic extracts from mites in patients with asthma and allergic
rhinitis
200
Rodolfo Celio-Murillo, Olimpio Rodríguez-Santos, Feres Abou-Khair, Víctor R. Meli, Humberto
J. Barata, Alexis Labrada-Rosado, Miguel Ángel Cruz-S, Miguel Ángel Cruz-M
Review articles
Thirty years since the Human Immunodeficiency Virus Infection
205
José Juan Terrazas-Estrada
Wiskott-Aldrich Syndrome: An updated review
213
Lizbeth Blancas-Galicia, Cecilia Escamilla-Quiroz, Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada
Brief Communication
Angioedema and paradoxical bronchoconstriction secondary to ipratropium bromide/
salbutamol administered by metered dose inhaler in patients with soy allergy
219
Manuel Anastacio Sánchez-Olivas, Martha Patricia Valencia-Zavala, Jesús Alberto SánchezBlanca, María Morfin-Maciel, Blanca María Castillo-Morfin
Rev Alergia Mex 2011;58(4):177-178
REVISTA
ALERGIA
MÉXICO
www.elsevier.es
◊ Editorial
La vacuna de la influenza y su uso en
pacientes con asma y alergia al huevo
Influenza vaccine and its use in patients with asthma
and egg allergy
L
a vacunación contra los virus de la influenza
ha ganado importancia a partir de la epidemia de 2009; durante la cual, la morbilidad
y mortalidad se relacionaron directamente al virus
A H1N1. En México se registraron 72 548 casos
confirmados de infección por el virus AH1N1 y
1316 muertes.1 Hasta la semana 40 de 2011, los registros de influenza en los hemisferios norte y sur
y en países tropicales mostraban una tendencia
estable y de pocos casos.2
Se estima que la influenza estacional afecta entre 5% y 15% de la población general, con
manifestaciones clínicas como fiebre alta de aparición súbita, tos seca, cefalea, rinorrea, mialgias
y malestar general, que la mayoría de las veces
remiten de manera espontánea durante la primera
semana. El periodo con más casos de influenza
es de noviembre a marzo, principalmente en regiones templadas. Los grupos de mayor riesgo de
infección son los de niños menores de dos años,
los adultos mayores y pacientes con enfermedades
crónicas. Se desconoce la mortalidad anual real
por complicaciones de la influenza, pero en Estados Unidos se calcula entre 20 000 y 36 000
casos.3
La manera más efectiva de prevenir la influenza y sus complicaciones es la vacunación. La protección por la vacuna de la influenza en adultos
sanos, se alcanza dos semanas después de aplicada
y es cercana a 90%. En los programas sanitarios de
México la vacuna de la influenza está indicada en
menores de cinco años y mayores de 65 años y
en grupos de mayor riesgo: embarazadas, diabéticos, neumópatas crónicos, hipertensos y otros.
Los virus incluidos en la vacuna estacional de
influenza son seleccionados con base en el informe sobre los virus que se están propagando y a la
efectividad de la vacuna de la temporada anterior,
a través de centros nacionales para la influenza de
106 países. La OMS cuenta con cinco Centros
de Referencia e Investigación en: EUA, Reino Unido, Australia, Japón y China, que hacen análisis
adicionales de los virus. La vacuna estacional trivalente es diseñada para proteger contra uno de los
principales tres grupos de la influenza en humanos durante la próxima temporada. Para la vacuna
del hemisferio norte en la temporada 2011 – 2012,
la OMSS recomendó la inclusión de los virus inactivados: tipo A/california/7/2009 (H1N1), tipo A/
Perth/16/2009 (H3N2) y tipo B/Brisbane/60/2008.
La vacuna estacional del hemisferio sur contiene
los virus: tipo A/California/7/2009 (H1N1), tipo
A/Perth/16/2009 (H3N2)-like virus y tipo B/Brisbane/60/2008. Si la vacuna actual contiene los
mismos tipos de virus que la del año anterior se
recomienda aplicar la vacuna de esta temporada,
debido a que la inmunidad del año previo puede
brindar protección insuficiente.4
00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
La vacuna de la influenza y su uso en pacientes con asma y alergia al huevo
Hay otros tipos de vacuna contra la influenza
disponibles en países como Estados Unidos: la vacuna de dosis alta, que contiene cuatro veces más
la cantidad de antígenos con el fin de inducir una
mayor inmunogenicidad, y se recomienda para mayores de 65 años; la de inyección intradérmica, sugerida para personas entre 18 y 64 años, que
contiene menos antígenos pero es tan eficaz como
las vacunas intramusculares y se inyecta con una
aguja muy pequeña y una vacuna de virus atenuados que se aplica en forma de spray nasal, recomendada para personas sanas y no embarazadas,
con edades entre cinco y 49 años.
Se sabe que las infecciones virales causan cerca de 85% de exacerbaciones del asma en niños y
50% en adultos, principalmente durante el otoño
e invierno;3 los pacientes con asma pueden tener
exacerbaciones más severas y frecuentes cuando
tienen influenza. Desafortunadamente el número
de pacientes asmáticos que reciben la vacuna de
la influenza no es mayor a 30%, lo que los coloca
en una situación de mayor riesgo infeccioso y de
exacerbación del asma.5 La guía GINA recomienda
la vacuna anual de influenza sólo en pacientes con
asma persistente moderada y grave. De seguir esta
recomendación el resto de pacientes asmáticos podría estar en una situación de vulnerabilidad ante
la infección por virus de la influenza.
El riesgo de anafilaxia para cualquier inmunización es de 0.65 a 1.53 por cada millón de dosis.
Los aditivos de la vacuna de la influenza como timerosal, antibióticos y la gelatina, pueden causar
reacciones alérgicas.6 Otro aspecto de importancia
alergológica es la aplicación de la vacuna de la influenza en pacientes alérgicos al huevo. Se conoce
un caso de muerte inmediata tras aplicar la vacuna de la influenza en una mujer –ya adulto mayor- alérgica a la penicilina.7 Las vacunas contra
la influenza desarrolladas en embriones de pollo
pueden estar contaminadas con ovoalbúmina y
podrían causar reacciones alérgicas en personas
sensibilizadas al huevo o pollo. El contenido verificado de ovoalbúmina en cada dosis de 0.5 mL de
vacuna de influenza no alcanza un microgramo,
lo que hace poco probable provocar una respuesta alérgica con su aplicación. En caso de pacientes que van a recibir la vacuna de la influenza
y tienen sospecha o son alérgicos al huevo, la medida inicial es una valoración por un alergólogo
con experiencia en alergia causada por huevo e
178
inmunizaciones, quien podrá determinar la intensidad de la alergia al huevo o descartarla y cuáles
medidas tomar.
La recomendación actual es vacunar contra
la influenza a los pacientes alérgicos al huevo,
debido a que son mayores los riesgos de no vacunar que los de aplicar la vacuna, y se ha observado que más de 95% de los alérgicos al huevo
toleran bien esta vacuna.8 La aplicación de la vacuna debe hacerse previo consentimiento informado
y en instalaciones adecuadas para atender casos de
anafilaxia y resucitación. La vacuna se puede aplicar mediante los métodos de dos dosis o de dosis
única. Con el procedimiento de dos dosis primero
se inyecta 10% de la dosis y se observa durante
30 minutos si hay desarrollo de síntomas. Si no
se presentan síntomas se puede aplicar 90% restante de la vacuna y tener al paciente en observación 30 minutos más. Si con la aplicación de 10%
de la dosis se presentaron reacciones alérgicas, no
se debe aplicar la dosis siguiente. Con el método
de dosis única, una vez inyectado el paciente debe
permanecer en observación durante 30 minutos.
Para las aplicaciones subsecuentes, se sugiere
utilizar la misma marca de vacuna que no causó
reacciones alérgicas.8
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Estadísticas de la epidemia. Secretaría de Salud, México. Disponible en:
http://portal.salud.gob.mx/contenidos/noticias/influenza/estadísticas.
html. Consultado el 25 de septiembre de 2011.
Seasonal Flu. International Situation Update. Disponible en: http://www.
cdc.gov/flu/international/activity.htm. Consultado el 25 de septiembre de
2011
Nathan RA , Geddes D, Woodhead M. Management of influenza in patients
with asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Ann Allergy Asthma
Immunol 2001;87:447-454.
Selección de vacunas de temporada de influenza 2011 - 2012. Disponible en:
http://espanol.cdc.gov/enes/flu/about/qa/vaccine-selection.html. Consultado el 25 de septiembre de 2011.
Chung EK, Casey R, Pinto-Martin JA, et al. Routine and influenza vaccination rates in children with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol
1998;80:318–22.
Kelso JM, Li JT, Nicklas RA, et al. Adverse reactions to vaccines. Ann Allergy
Asthma Immunol 2009;103:S1-S14.
Johann-Liang R, Josephs S, Dreskin SC. Analysis of anaphylaxis cases after
vaccination: 10-year review from the national vaccine injury compensation
program. Ann Allergy, Asthma Immunol 2011;106:440-443.
Greenhawt MJ, Li JT, Bernstein DI, et al. Administering influenza vaccine to
egg allergic recipients: a focused practice parameter update. Annals Allergy,
Asthma Immunol 2011;106:11-16.
Martín Becerril-Ángeles
Editor
Calle Alondra 42, Col. El Rosedal,
Delegación Coyoacán, 04330.
México, D. F.
Correo electrónico: [email protected]
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Rev Alergia Mex 2011;58(4):179-184
Recibido el 12 de julio de 2011, aceptado el 27 de septiembre de 2011
REVISTA
ALERGIA
MÉXICO
www.elsevier.es
◊ Artículooriginal
Encuesta de reacciones adversas a
medicamentos en pacientes hospitalizados
Martín Becerril-Ángeles, Adriana Aranda-Jan, Jesús Moreno-Quiróz.
Departamento de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital de Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret, Centro Médico Nacional La Raza, IMSS. México, D. F.
PALABRAS CLAVE:
Reacciones
adversas por
medicamentos,
eventos adversos
por medicamentos,
hipersensibilidad,
México.
Resumen
Introducción: La prevalencia de las reacciones adversas a medicamentos (RAM)
varía entre 0.7% a 35% de la población general y son causa de hospitalización en
hasta 8% de los casos. Se ha observado que las RAM se presentan en 15% de los
pacientes hospitalizados.
Objetivo: Conocer la prevalencia de las RAM mediante una encuesta por entrevista en pacientes internados y la revisión de expedientes clínicos en un hospital de
tercer nivel de atención, en la ciudad de México.
Resultados: Fueron incluidos 328 pacientes de un total de 377 hospitalizados. Se
encontró que 81 pacientes (24.69%) refirieron reacciones adversas con algún medicamento durante su hospitalización o antes. Del grupo con RAM, 61.7% eran
mujeres, con una edad promedio de 48.2 años. Casi 80% de los casos con RAM
tenían antecedentes familiares atópicos y la mitad de ellos había tenido reacciones
con un medicamento y la otra mitad con dos o más medicamentos. Los servicios con
más casos de RAM fueron Cardiología y Hematología. Los medicamentos referidos
como la primera causa de RAM fueron los β-lactámicos (40%), seguidos de antineoplásicos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron urticaria (18%) y
angioedema. Los tipos de reacción probable más frecuentes fueron de hipersensibilidad tipo I y los efectos colaterales. Encontramos que 24% de los casos de RAM
no estaban registrados en los expedientes clínicos.
Conclusiones: Encontramos que uno de cada cuatro pacientes hospitalizados tenía
antecedente de reacciones adversas a medicamentos, entre quienes predominaron las mujeres. La mayoría de casos con RAM tenía antecedentes atópicos. Los
β-lactámicos fueron la primera causa de RAM. Observamos un sub-registro elevado de RAM en los expedientes clínicos.
Correspondencia: Dr. Martín Becerril Ángeles. Calle Alondra 42, Col. El Rosedal, Delegación Coyoacán, 04330. México, D. F.
Correo electrónico: [email protected]
00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
Encuesta de reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados
KEYWORDS:
Adverse drug reactions, adverse drug
events, hypersensitivity, Mexico.
Survey of adverse reactions to drugs in hospitalized patients
Abstract
Introduction: The prevalence of adverse reactions to drugs (ARD) varies between 0.7%
and 35% in the general population, causing hospitalization in up 8% of the cases. It
has been described that ARD occurs in 15% of hospitalized patients.
Objective: To know the prevalence of ARD by means of a survey carried out by the
interviewing of hospitalized patients and the reviewing of clinical files in a third level
hospital.
Results: Three hundred and twenty eight patients out of 377 hospitalized individuals
were included. Eighty one patients (24.6% referred adverse reactions to some drugs during or before their hospitalization. Of the group with ARD, 61.7% were women, with an
average age of 48.2 years. Nearly 80% of the cases with ARD had had reactions to one
drug, while the other half presented them to two or more medications. The Departments
with the most cases of ARD were Cardiology and Hematology. β-lactamic drugs (40%)
were the first cause of ARD, followed by antineoplastics. The most frequent clinical manifestations were urticaria (18%) and angioedema. The most frequent types of probable
reaction were by type-1 hypersenstivity and collateral effects. We found that 24% of the
cases with ARD were not registered on the clinical files.
Conclusions: We found that one out of four in-hospital patients had history of adverse
reactions to drugs, being women the most affected. The majority of cases with ARD had
atopic history. β-lactamic drugs were the first cause of ARD. We found a high under registration of ARD on clinical files.
Introducción
Se conoce como reacción adversa a medicamentos
a todo efecto indeseable, nocivo y no intencionado
que difiere de los efectos terapéuticos esperados
y que ocurre durante el uso clínico de un medicamento o combinación de medicamentos, en las
dosis y vías recomendadas y con propósito diagnóstico, terapéutico o profiláctico.1-4 Las RAM se
pueden manifestar como un efecto conocido o presentarse por primera vez. En este tópico se excluyen las sobredosis absolutas o relativas, intentos
de suicidios, etc.4
Las RAM se han clasificado de acuerdo a características químicas, farmacológicas y clínicas.
Las reacciones tipo A son predecibles y representan 80% de las RAM, tienen una relación dosisrespuesta, pueden evitarse con la suspensión o reducción de la dosis y rara vez ponen en peligro la
vida. Las reacciones tipo B son impredecibles y son
de mayor riesgo para la vida. Este tipo de reacciones son independientes de la dosis y se relacionan
a la respuesta individual del huésped. En este grupo se encuentran las reacciones por intolerancia,
180
idiosincráticas, alérgicas y pseudoalérgicas. Las
reacciones de tipo C, también llamadas químicas,
se relacionan a la estructura química de la droga o
sus metabolitos. Las reacciones tipo D se definen
como reacciones tardías por presentarse a largo
plazo y se detectan durante el desarrollo de nuevos medicamentos. Finalmente las reacciones de
tipo E, se describen como aquellas que se desarrollan tiempo después de finalizado el tratamiento.5-7
Hace pocos años se ha propuesto otra clasificación
de RAM, basada en criterios de dosis-respuesta,
tiempo de evolución y susceptibilidad, pero resulta
compleja en su aplicación clínica.8
Otra forma de clasificar a las RAM se basa en
el mecanismo de daño inmunológico involucrado
en las reacciones de hipersensibilidad, de acuerdo a Gell y Coombs. Las reacciones de tipo I son mediadas por IgE y ocurren tras la administración de
fármacos o biológicos, y los desencadenantes más
frecuentes son los antibióticos. Se presentan inmediatamente tras la administración de un medicamento y pueden ocasionar anafilaxia y la muerte.
Las reacciones de tipo II son citotóxicas, relacionadas a cuadros clínicos graves y potencialmente
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Becerril-Ángeles M. et al.
fatales. Las reacciones tipo II están mediadas por
anticuerpos IgG e IgM citotóxicos, que se forman
en respuesta a la exposición de las membranas celulares con fármacos. Las reacciones de tipo III se
presentan por la formación de complejos inmunes,
las características principales son fiebre, exantema, urticaria, linfadenopatía y artralgias una a
tres semanas posteriores a la administración del
fármaco. Las reacciones de tipo IV, mediadas por
linfocitos T, se desarrollan por el uso tópico o sistémico de medicamentos.9 Hay otras cuatro subcategorías de reacciones de tipo IV, según el tipo
de células predominantes involucradas.10
Debido a que la mayoría de fármacos se administran por la vía oral, frecuentemente ocasionan
síntomas gastrointestinales como pérdida del apetito, náuseas, distensión abdominal, estreñimiento
y diarrea. Las manifestaciones clínicas más frecuentes pueden ser sistémicas o localizadas a un
órgano como la piel, médula ósea, corazón, riñón,
pulmón, hígado, entre otros.11
De acuerdo con el Programa Internacional de
Vigilancia de Medicamentos de la Organización
Mundial de la Salud (OMS) iniciado en 1960, se ha
estimado una prevalencia de RAM en la población
que varía de 0.7% a 35%.12 Las RAM son causa
de hospitalización de hasta 8% de los pacientes.13
Estudios en otros países han descrito que las RAM
se presentan en 15% de los pacientes hospitalizados.14,15 Los antibióticos, antineoplásicos y antiinflamatorios son los medicamentos con mayor
frecuencia asociados a RAM.16,17
Objetivo
Determinar, mediante una encuesta, la prevalencia de RAM en pacientes internados en un hospital de tercer nivel de atención, así como algunas
características clínicas de este tipo de reacciones.
Se desarrolló un estudio descriptivo, transversal,
mediante la aplicación de una historia clínica
alergológica a pacientes hospitalizados en el Hospital de Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret
del Centro Médico Nacional La Raza del Instituto
Mexicano del Seguro Social, en la ciudad de México, el mes de julio de 2004. El hospital cuenta
con 500 camas distribuidas entre 18 departamentos clínicos. Se incluyeron todos los pacientes
Resultados
En el momento de la encuesta había 377 pacientes
hospitalizados en los diferentes Departamentos,
de los cuales se incluyeron 328 (87%). El promedio de medicamentos por cada paciente encuestado
fue de 2.4. Casi una cuarta parte de los pacientes
refirió antecedentes de una o más reacciones adversas a medicamentos. En este grupo con RAM,
con una edad promedio de 48.2 años (21 a 89),
hubo 50 mujeres y 31 hombres. Casi 80% de los
pacientes con RAM tenía antecedentes familiares
atópicos. Cuarenta y dos pacientes (51.83%) refirieron RAM a un medicamento y los 39 restantes
tuvieron reacciones a dos medicamentos o más. En
el Departamento de Cardiología encontramos el
mayor número pacientes con RAM, 19 (23.45%);
en Hematología encontramos casi el mismo número, 18 (22.2%). En los pacientes de Nefrología,
Neurología y Unidad Metabólica se encontró un
menor número de casos de RAM. Entre los dos
primeros Departamentos suman casi la mitad de
pacientes con RAM (Tabla 1).
La penicilina fue responsable de 40% de las
RAM. Los medicamentos utilizados para quimioterapia se asociaron a cerca de 20% de las reacciones adversas. Las sulfas y los AINE se relacionaron a un número menor de RAM (Tabla 2). Entre
los pacientes con reacciones adversas a la penicilina, 66% tenían antecedentes familiares atópicos.
De acuerdo con las manifestaciones clínicas
referidas, observamos que las reacciones de hipersensibilidad de tipo I y los efectos colaterales
fueron las RAM más frecuentes, 46.9% cada una,
y se presentaron en casi 12% del total de pacientes
hospitalizados (Tablas 3 y 4). Las manifestaciones clínicas más frecuentes asociadas a las RAM
fueron urticaria y angioedema y en 5% de los casos, choque anafiláctico. No se refirieron RAM con
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Métodos
hospitalizados cuyas condiciones de salud permitieran hacerles una historia clínica, enfocada en
antecedentes atópicos y de RAM, con una descripción de las manifestaciones clínicas presentadas.
Además se registraron las variables demográficas
de cada paciente. No se incluyó a los pacientes que
por la gravedad de su estado clínico, fueran incapaces de participar en el estudio. El protocolo fue
aprobado por el Comité local de Ética e Investigación y cada paciente aceptó su participación mediante el consentimiento bajo información.
181
Encuesta de reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados
◊ Tabla 1. Distribución de pacientes con RAM por departamento clínico.
Número de camas
Pacientes con RAM (%)
n = 81
Cardiología
50
19 (23.45)
Penicilina
33 (40.70)
Hematología
35
18 (22.2)
Quimioterapia
16 (19.75)
Nefrología
43
8 (8.65)
Sulfas
5 (6.17)
Neurología
39
5 (6.17)
Metamizol
5 (6.17)
Unidad Metabólica
15
5 (6.17)
Nifedipina
5 (6.17)
Neurocirugía
39
4 (4.93)
Metoclopramida
5 (6.17)
Medicina Interna
58
3 (3.70)
Ácido acetilsalisícilico
4 (4.92)
Reumatología
10
3 (3.70)
Naproxeno
3 (3.70)
Gastroenterología
27
3 (3.70)
Prednisona
2 (2.46)
Endocrinología
20
2 (2.46)
Cirugía General
39
2 (2.46)
Cirugía Plástica
15
2 (2.46)
Terapia Intensiva
14
1 (1.23)
Unidad Coronaria
13
1 (1.23)
Departamento Clínico
Urología
35
1 (1.23)
Coloproctología
4
1 (1.23)
Dermatología
1
1 (1.23)
Trasplante Renal
43
1 (1.23)
Total
500
81
afectación pulmonar, gastrointestinal, renal, de
médula ósea ni del sistema nervioso.
Encontramos que 24% de los casos con antecedente de hipersensibilidad a medicamentos no
estaban registrados en el expediente clínico.
Discusión
Las reacciones adversas a fármacos son frecuentes
en el ambiente hospitalario y ambulatorio.16 Las
RAM predecibles son las más frecuentes. Las reacciones a fármacos mediadas por mecanismos de
hipersensibilidad, representan casi 10% de las
RAM. Diferentes estudios han reportado RAM
hasta en 15% de los pacientes hospitalizados.15,16
En nuestra encuesta encontramos una prevalencia
de RAM en pacientes hospitalizados de 24.69%, lo
que podría atribuirse a haber incluido los antecedentes de reacciones previas a su internamiento.
Se ha descrito que las mujeres hospitalizadas
presentan más RAM que los hombres, tal como
observamos en nuestro estudio, con una relación
mujeres/hombres de 5/3.18,19 La razón del predominio de RAM en mujeres no es clara todavía y
es probable que la actividad hormonal relacionada
al ciclo menstrual, embarazo y menopausia afecte
182
◊ Tabla 2. Tipo de medicamentos relacionados a RAM en pacientes
hospitalizados.
Medicamentos
Pacientes con RAM (%)
el metabolismo y la respuesta a medicamentos en
mujeres.20
Los antecedentes atópicos como factores de
riesgo para presentar RAM son un punto de discusión, pero en pacientes con hipersensibilidad
a AINE está demostrada esta asociación.21 En el
aspecto étnico se ha observado mayor susceptibilidad de RAM con anti-retrovirales en caucásicos
y con la enzima convertidora de angiotensina en
afroamericanos.22,23 Nosotros encontramos que
80% de los casos con RAM tenían antecedentes
familiares atópicos, en particular en pacientes con
hipersensibilidad a β-lactámicos.
Al igual que en otros estudios, nosotros observamos que los antibióticos β-lactámicos y los
fármacos quimioterápicos son los más frecuentemente involucrados en las reacciones adversas a
fármacos.24,25 En los pacientes con hipersensibilidad a penicilinas y sulfas, observamos una asociación elevada con antecedentes familiares de atopia.
Las lesiones cutáneas son la manifestación
clínica más frecuente en reacciones por hipersensibilidad a medicamentos, ocurren hasta en 95%
de los casos.19 En nuestra muestra de pacientes las
manifestaciones más frecuentes fueron urticaria,
angioedema, exantema maculopapular y eritema
pigmentado fijo y ocurrieron en la mitad de los casos de RAM.
Los departamentos clínicos donde encontramos más casos de RAM fueron Cardiología,
Hematología y Nefrología, tal vez por el mayor número de camas asignadas y por la polifarmacia y
tipo de medicamentos utilizados. Las RAM asociadas a la quimioterapia utilizada en Hematología se
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Becerril-Ángeles M. et al.
◊ Tabla 3. Tipos de RAM en pacientes hospitalizados.
◊ Tabla 4. Manifestaciones clínicas de RAM en pacientes hospitalizados.
Manifestaciones clínicas
No. de pacientes con RAM (%)
No.
Pacientes
% de pacientes
con RAM (n = 81)
% de pacientes
hospitalizados
(n = 377)
Hipersensibilidad Tipo I
38
46.9%
11.58%
Efectos colaterales
38
46.9%
11.58
Choque anafiláctico
4 (4.93)
Tóxico
18
22.2%
5.48%
Eritema pigmentado fijo
2 (2.46)
Hipersensibilidad Tipo IV
11
13.58
3.35%
Tipos de RAM
15 (18.51)
Angioedema
14 (17.28)
Exantema máculopapular
8 (9.87)
con RAM por hipersensibilidad no se informaron
al Comité local de Farmacovigilancia ni fueron registrados en el expediente clínico, lo cual es un
riesgo para desarrollar reacciones anafilácticas.
En nuestro Departamento de Alergia otorgamos
anualmente cerca de 450 interconsultas a pacientes hospitalizados, de las cuales una cuarta parte
corresponden a RAM y casi todas no son notificadas al Comité local de Farmacovigilancia por los
departamentos donde suceden.
En México existe un programa permanente de
farmacovigilancia y los médicos de instituciones
públicas o privadas deben notificar en formatos
específicos las RAM que ocurren, pero el reporte de RAM es muy bajo. Otra estrategia oficial de
farmacovigilancia son los reportes periódicos
de seguridad que deben hacer los propietarios del
registro de medicamentos, cada seis meses los primeros dos años, cada año durante los siguientes
tres años y luego cada cinco años, pero esa información no se difunde adecuadamente entre la
comunidad médica.
Conclusiones
En nuestra muestra de 377 pacientes adultos hospitalizados, evidenciamos que uno de cada cuatro
manifestó RAM durante o antes de su hospitalización. Las mujeres presentaron mayor frecuencia de
RAM que los hombres. La mayoría de los pacientes
con RAM refirió antecedentes atópicos. Los antibióticos β-lactámicos fueron la primera causa de
RAM. En los departamentos de Cardiología y Hematología se presentó el mayor número de casos
de RAM. Una cuarta parte de los casos de RAM
por hipersensibilidad no se registra en el expediente clínico, lo que representa un riesgo para el desarrollo de anafilaxia por medicamentos.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
han documentado como las causas más frecuentes
en otros estudios.17
El uso más frecuente de la terapia biológica
con anticuerpos monoclonales, contra receptores
TNF-α y factor 2 de crecimiento epidérmico humano entre otros, se ha relacionado a reacciones
adversas. Lo mismo ocurre con los medicamentos
usados en quimioterapia contra diversos tipos de
cáncer, los cuales después de varios cursos pueden causar hipersensibilidad hasta en uno de cada
cuatro pacientes.26-28
No obstante que el estándar de oro diagnóstico
en hipersensibilidad a medicamentos es la prueba
de reto, su uso está restringido en pacientes con
reacciones graves, en estos casos las pruebas cutáneas y algunas pruebas in vitro de hipersensibilidad inmediata y tardía son auxiliares diagnósticos
confiables.29
Los análisis de RAM hospitalarias en periodos de varios años permiten ver las tendencias e
identificar los efectos de los medicamentos como
responsables de daño orgánico.17 Nuestro estudio
transversal, tiene la limitante de no explorar los
efectos farmacológicos de manera prospectiva.
Algunas debilidades de nuestro trabajo son la
muestra pequeña de pacientes adultos incluidos y,
al tratarse de una encuesta, no haber confirmado
mediante pruebas diagnósticas los casos probables
de hipersensibilidad a medicamentos.
Es importante contar con programas efectivos
de farmacovigilancia, que registren todos o la mayoría de los casos de RAM, principalmente aquellos graves y de hipersensibilidad, por su utilidad
en la identificación de factores de riesgo y la prevención de futuros eventos a corto y largo plazo.
En este aspecto es preocupante el elevado sub-reporte de RAM, cercano a 90% en estudios británicos.30 En nuestro trabajo 24% de los pacientes
Urticaria
183
Encuesta de reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
184
Pirmohamed M, Breckenridge AM, Kitteringham NR, Park BK. Adverse drug
reactions. BMJ 1998;316:1295-98.
Vervloet D, Durham S. ABC of allergy: adverse reactions to drugs. BMJ
1998;316:1511-1514.
Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis and
management. Lancet 2000;356:1212.
S.O.S. FARMA (Sistema Orientativo de Síntomas Farmacoinducidos): Las
Reacciones adversas a los medicamentos y su acercamiento epidemiológico; 1995.pp.1.
Solensky R, Khan DA. Joint Task Force on Practice Parameters. Drug Allergy:
An updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;105:259-273.
Gurwitz JH, Field TS, Judge J, et al. The incidence of adverse drug events
in two large academic long-term care facilities. Am J Med 2005;118:251-258.
Gurwitz JH, Field TS, Harrold LR, et al. Incidence and preventability of adverse drug events among older persons in the ambulatory setting. JAMA
2003;289:1107-16.
Aronson JK, Ferner RE. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions. BMJ 2003;327:1222-1225.
Macy E. A practical drug allergy update: What you need to know about drug
allergies but did not learn in medical school. Permanente J 2009;13:64-66.
Pichler WJ. Drug hypersensitivity reactions: classification and relationship
to T-Cell activation. Drug Hypersensitivity. Basel, Karger; 2007.pp.168–189.
Solenski R. Hipersensibilidad a fármacos. Med Clin N Am 2006;90:233-260.
World Health Organization. Medicines: safety of medicines – adverse drug
reactions. Fact sheet N°293. [octubre 2008; citado agosto 09, 2011]; Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs293/en/
Dormann H, Criegee-Rieck M, Neubert A, et al. Lack of awareness of community-acquired adverse drug reactions upon hospital admission: dimensions and consequences of a dilemma Drug Saf 2003;26:353-362.
Bates DW, Cullen DJ, Laird N, et al. Incidence of adverse drug events and
potential adverse drug events. JAMA 1996;274:29-34.
Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions
in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA
1998;279:1200-1205.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
Rebelo-Gomez E, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:309-316.
Patel H, Bell D, Molokhia M, et al. Trends in hospital admissions for adverse
drug reactions in England: analysis of national hospital episode statistics
1998-2005. BMC Clin Pharmacol 2007;7:9. doi:10.1186/1472-6904/7/9
Barranco P, López –Serrano MC. General epidemiological aspects of allergic
drug reactions. Clin Exp Allergy 1998;28(Suppl4):S61-S62.
Thong BY, Leong KP, Tang CY, Ching HH. Drug allergy in a general hospital:
results of a novel prospective inpatient reporting system. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90:342-347.
Thurmann PA, Hompesch BC. Influence of gender on the pharmacokinetics
and pharmacodynamics of drugs. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36:586-590.
Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A. Atopy is a risk factor for non-steroidal anti-inflammatory drug sensitivity. Ann Allergy Asthma Immunol
2000;84:101-6.
Easterbrook PJ, Waters A, Murad S, et al. Epidemiological risk factors for hypersensitivity reactions to abacavir. HIV Med 2003;4:321-324.
Morimoto T, Gandhi TK, Fiskio JM, et al. An evaluation of risk factors for
adverse drug events associated with angiotensine converting enzyme inhibitors. J Eval Clin Prac 2004;10:499-509.
Fiszenson-Albala F, Auzerie V, Mahe E, et al. A 6 month prospective survey of cutaneous drug reactions in a hospital setting. Br J Dermatol
2003;149:1018-1022.
Kidon MI, See Y. Adverse drug reactions in Singaporean children. Singapore
Med J 2004;45:574-577.
Castells MC, Tennant NM, Sloane DE, et al. Hypersensitivity reactions to
chemotherapy: outcomes and safety of rapid desensitization in 413 cases. J
Allergy Clin Immunol 2008;122:574-80.
Brennan PJ, Rodríguez Bouza T, Hsu FI, et al. Hypersensitivity reactions to
mAbs: 105 desensitizations in 23 patients, from evaluation to treatment. J
Allergy Clin Immunol 2009;124:1259-66.
Benucci M, Manfredi M, Demoly P, Campi P. Injection site reactions to TNFalpha blocking agents with positive skin tests. Allergy 2008;63:138-9.
Romano A, Torres MJ, Castells M, et al. Diagnosis and management of drug
hypersensitivity reactions. J Allergy Clin Immunol 2011;127:S67-S73.
Hazell L, Shakir SA. Under-reporting of adverse drug reactions: a systematic
review. Drug Saf 2006;29:385-396.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Rev Alergia Mex 2011;58(4):185-191
Recibido el 18 de junio de 2011, aceptado el 25 de septiembre de 2011
REVISTA
ALERGIA
MÉXICO
www.elsevier.es
◊ Artículooriginal
Evaluación de la competencia para el
tratamiento de la artritis reumatoide por
médicos de primer contacto
Carlos Enrique Cabrera-Pivaral,1,2 Carlos Alonso-Reynoso,3 María Luisa Vázquez-Villegas,3 Mario SalazarPáramo,1,2 Guillermo Julián González-Pérez,2 María Guadalupe Vega-López,2 Jorge Iván Gámez-Nava,1
Arnulfo Nava.1,2,4
Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica. Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional de Occidente. IMSS, Guadalajara, México.
Centro de estudios en salud, población y desarrollo humano. Departamento de Ciencias Sociales. Centro Universitario de Ciencias de la Salud. Universidad de
Guadalajara, Guadalajara, México.
3
Dirección de Investigación Decanato Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma de Guadalajara.
4
Departamento de Inmunología y Reumatología, Hospital General de Occidente, SSJ.
1
2
PALABRAS CLAVE:
Competencia clínica, Reumatología,
médico familiar
México.
Resumen
Las enfermedades reumáticas se encuentran entre las primeras veinte causas de
consulta en medicina familiar y por ello requiere de una oportuna identificación y
manejo por parte de los médicos familiares. El propósito del presente trabajo fue
medir la competencia clínica del médico, para identificar y manejar la artritis
reumatoide. Con este fin se utilizó un instrumento estructurado y validado, en
una muestra representativa de 144 de 450 médicos familiares en cinco de veintitrés Unidades de Medicina Familiar del Instituto Mexicano del Seguro Social en la
Ciudad de Guadalajara, Jalisco, México.
La principal variable de estudio fue la competencia clínica de los médicos definida
como la capacidad de interpretación, evaluación y propuestas que éste realiza en
la práctica de su profesión. Los niveles de competencia se definieron a través de
una escala ordinal y se relacionaron con el resto de variables utilizando la mediana, el estadígrafo de Kruskal Wallis, y la x2. La mediana de la competencia clínica
fue de 47.3 con rango de -6 a 90, sin diferencias al relacionar entre las unidades
de atención médica. Con el resto de variables de estudio no se demostró diferencia
estadísticamente significativa. Se concluye que el 15.3% de los médicos familiares
reúne la competencia para el manejo de las principales enfermedades reumáticas.
Correspondencia: Dr. Carlos Enrique Cabrera Pivaral. San Juan Bosco 3782, C.P. 1000, Guadalajara, Jalisco, México. Teléfono-fax: (013 33) 121 0345.
Correo electrónico: [email protected], [email protected].
00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
Evaluación de la competencia para el tratamiento de la artritis reumatoide por médicos de primer contacto
KEYWORDS:
Clinical competence, rheumatology,
family physician,
Mexico.
Assessment of the ability of first contact physicians in the treatment of rheumatoid
arthritis
Abstract
Rheumatic Diseases (RD) are part of the 20 most frequent reasons for consultation in
family medicine, therefore, it is mandatory that family physicians perform an oportune
recognizement and therapeutic approach of RD. The aim of this study was to measure the
clinical competence for identification and therapeutic approach of rheumatoid arthritis
(RA) of 144 from 450 family physicians by using a structured and validated instrument.
The FP Sample was obtain from 5 randomly selected from 23 Family Medicine Units of
the Instituto Mexicano del Seguro Social in the city of Guadalajara, México.
Main outcome measure was the clinical competence of FP, defined as the capacity to
interpretate, to evaluate and proposals realized in its clinical practice. Competence levels
were expressed in an ordinal scale and its association with other variables was assessed
by using Kruskal-Wallis test or Chi square test.
Clinical competence median value was 47.3, ranking from -6 to 90, and no statistical
difference was found when comparing by Family Medicine Unit, neither when comparing
by other variables.
We conclude that 15.3 % of FP met clinical competence for identification and therapeutic
approach of rheumatoid arthritis (RA).
Introducción
La competencia clínica es el conjunto de capacidades1-3 que se expresan en la identificación de signos
y síntomas, en el uso de recursos de diagnóstico,
el uso de recursos terapéuticos y la observación
de las conductas iatrogénicas por omisión y por
comisión la cual se logra mediante la educación
de pregrado y posgrado.4-6 En consecuencia, la
identificación de las enfermedades reumáticas por
el médico familiar requiere de una competencia
clínica que permita reconocer la enfermedad, evaluar los factores de desenlace y las estrategias terapéuticas;1 en este proceso, el médico familiar debe
efectuar una reflexión crítica de los casos con el
propósito de capitalizar su experiencia y así construir su propio conocimiento respecto del manejo clínico de la enfermedad reumática y evitar la
progresión del daño.7,8 La artritis reumatoide (AR)
es la enfermedad reumática inflamatoria más frecuente en la atención ambulatoria y por lo tanto el
médico de primer contacto debe contar con las herramientas que le permitan adquirir la competencia para la atención integral de estos pacientes en
186
su nivel de atención. Idealmente, debe desarrollar
la capacidad para:
• Comprender los factores de riesgo o la
indagación de los mismos.
• La integración diagnóstica más apropiada con los datos clínicos.
• Guiar el estudio diagnóstico, con una visión totalizadora del paciente; en hacer
uso racional de las pruebas diagnósticas
lo cual contrasta con el uso discriminado y orientador.
La toma de decisiones representa una de las
capacidades de mayor complejidad. Comprende la
elección de cierto recurso propedéutico o preventivo a partir de su mayor efectividad comparado con
otros recursos, su menor riesgo de morbilidad, su
mayor disponibilidad y su menor costo o su mayor
facilidad de administración. La información existente acerca del grado de competencia del médico
de primer contacto en resolver casos clínicos problematizados de pacientes con AR es limitada y en
México pocos estudios han abordado esta temática, evidenciando la necesidad de contar con mayor
información sistematizada al respecto.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Cabrera-Pivaral CE. et al.
Objetivo
Identificar la competencia clínica del médico familiar frente a casos clínicos problematizados más
frecuentes de AR.
Métodos
Resultados
La muestra incluyó a 144 médicos familiares,
predominantemente con categoría de médicos de
base, otras características generales pueden observarse en la Tabla 1.
Respecto a la competencia clínica para la identificación de la AR en el adulto según la Unidad
Médica, al relacionar los valores entre las unidades médicas y los indicadores de la competencia,
no existieron diferencias significativas (KW: p =
>0.05) (Tabla 2).
En la Tabla 3 se muestra los niveles de la
competencia clínica. Se observa que 16.7% logra
respuestas por azar, 20.1% registra un nivel de
competencia clínica muy baja; 27.7%, una competencia clínica baja; 20.1% una competencia regular; 15.3% una competencia alta y no se registra
ningún médico con una competencia muy alta.
Los resultados globales reflejaron una mediana de
47.3 puntos con un rango de -6 a 90. Al relacionar
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
El diseño es transversal y comparativo. El universo de estudio se conformó de un total de 450 médicos de primer contacto del primer nivel de atención
de Unidades de Medicina Familiar del Instituto
Mexicano del Seguro Social de la Zona Metropolitana de Guadalajara. Se incluyeron a médicos
de primer contacto con contratación definitiva y
temporal, de los turnos matutino o vespertino, de
sexo femenino o masculino que aceptaron participar en el estudio y contestaron a la totalidad de
preguntas del instrumento aplicado. Se excluyeron
del estudio los médicos de primer contacto que:
laboraban en los servicios de urgencias, del turno
nocturno, de vacaciones, con permiso o becados
al momento de la recolección de información. La
unidad de análisis fue: la competencia clínica para
identificar la enfermedad reumática.
Unidades de Medicina Familiar seleccionadas:
se seleccionaron mediante muestreo aleatorio simple a cinco de las Unidades de Medicina Familiar
de la región estudiada. De éstas, mediante muestreo aleatorio simple se incluyeron a 144 de 450
médicos de primer contacto potencialmente elegibles. Variables de desenlace: Competencia clínica
del Médico de primer contacto para la identificación de la AR. Variables independientes: Sexo,
edad, antigüedad de la práctica profesional y tipo
de contratación.
Instrumento para medición de la competencia
clínica: El instrumento consta de casos clínicos
reales condensados, ajustados y divididos en fragmentos a los fines del estudio a los que les siguen
preguntas con tres opciones de respuesta: ‘verdadero’, ‘falso’ y ‘no sé’. Los dominios evaluados
para identificar aptitud clínica fueron: factor de
riesgo, datos clínicos, integración diagnostica, medidas diagnósticas, medidas terapéuticas y puntaje
Global.
La versión final después de la validación por
expertos fue de 110 reactivos (35 para cada indicador), con respuesta coincidente en cuatro o más
de los jueces (4/5 y 5/5). Se balancearon los enunciados que corresponden a la opción ‘verdadero’
y a la opción ‘falso’. Se estandarizó por médicos
con especialidad de medicina familiar. El índice
de confiabilidad de Kuder - Richardson es de 0.94.
Cada respuesta vale un punto, una respuesta incorrecta resta un punto y la respuesta no sé es igual
a cero. El resultado final se obtiene de la suma de
las respuestas correctas a las que se resta las incorrectas. Posteriormente se realizó el cálculo de
respuestas por azar.9,10
El nivel de medición de la competencia clínica
se integró con los siguientes grados: nivel I. Definidos por el azar <20 puntos; II. Nivel muy bajo de
21 a 38 puntos; III. Nivel bajo de 39 a 56 puntos; IV.
Nivel regular de 57 a 74 puntos; V. Nivel alto de 75
a 92 puntos; VI. Muy alto 93 a 110 puntos.9 Análisis
de la información: Para la descripción estadística
se emplearon: media, moda, mediana, varianza,
desviación estándar y porcentaje. En la sección
inferencial se utilizaron pruebas no paramétricas;
de Kruskal-Wallis para hacer comparaciones entre
tres o más grupos independientes, la U de Mann
Wihtney para dos grupos y Ji cuadrada para dos
grupos con medición nominal. Consideraciones éticas: De acuerdo con el “Reglamento de la Ley de
Salud en Materia de Investigación para la Salud”
de la Ley General de Salud, el presente trabajo se
considera investigación sin riesgo (Artículo 17).
Se contó con el consentimiento informado del participante en la investigación (Artículo 14).10
187
Evaluación de la competencia para el tratamiento de la artritis reumatoide por médicos de primer contacto
◊ Tabla 1. Datos generales de 144 médicos familiares.
Categoría laboral
Base
Frecuencia
%
107
84
Eventual
37
16
Total
144
100
Sexo
Masculino
76
53.5
Femenino
68
46.5
Total
144
100
Sí
80
58
No
64
42
Total
144
100
Especialidad en MF
Edades
28 -40
54
37
41 - 54
73
57
55 - 67
21
6
Total
144
100
Tiempo de ejercer como médico familiar (años)
1-9
42
26
10 - 19
66
48
20 - 28
40
26
Total
144
100
la competencia clínica para la identificación de la
patología reumática, según la categoría laboral, no
se muestra una diferencia estadísticamente significativa entre los médicos y su contratación, (U; p
= 0.25). En la competencia clínica según la antigüedad laboral como médico familiar no se observa una diferencia estadística (KW; p = 0.59). En
la competencia clínica con o sin especialidad
en medicina familiar, se muestra un mejor nivel en
los médicos con especialidad; sin embargo, esta
diferencia no es suficiente para considerarse estadísticamente significativa (U; p = 0.36). Según el
sexo, los resultados no muestran una diferencia
estadísticamente significativa (U; p = 0.14).
Discusión
La competencia clínica es el conjunto de capacidades y competencias de los médicos familiares
para la identificación de signos y síntomas, de indicadores, en la integración diagnóstica, en el uso
de recursos de diagnóstico, el uso de recursos terapéuticos, las conductas iatrogénicas por omisión y
las conductas iatrogénicas por comisión.3,11
188
En la época actual, las enfermedades crónicas12 y los accidentes ocupan un lugar central para
la disposición de una estrategia de la salud pública y la educación sanitaria.13,14 Las enfermedades
reumáticas en México y Jalisco para el año 2000,
ocuparon el cuarto lugar como motivo de los dictámenes de invalidez en el Instituto Mexicano del
Seguro Social.15,16
En el Instituto Mexicano del Seguro Social en
Jalisco17 para el 2000 reporta más de 6463 consultas de medicina familiar de primera vez por estos
padecimientos. Estos datos muestran la magnitud
y trascendencia social e institucional. Entre las
ventajas del diagnóstico y manejo oportuno para
el médico familiar a partir de la competencia están el prevenir las complicaciones y secuelas, reducir la morbilidad o en su caso, facilitar el inicio
de la terapia integral.3 Sin embargo, sólo 10.57% de
los médicos reúne la competencia clínica alta para
el manejo inicial y oportuno de la enfermedad
reumática.
Con una competencia clínica favorable de
los médicos familiares se puede implementar medidas efectivas para retardar la progresión del
daño y sus secuelas a partir de las herramientas
que dispone el especialista de la medicina.18,19
El médico familiar en su práctica médica del
primer nivel de atención a la salud atiende en general a los pacientes con las enfermedades más
comunes. Al igual que en otras especialidades, su
formación médica de pregrado y de postgrado5,6,20
se ha basado predominantemente en una educación pasivo receptiva consistente en clases teóricas y prácticas controladas. Tiene sus experiencias
prácticas con frecuencia en hospitales donde el
tipo de enfermos y el enfoque de su tratamiento es
muy diferente a lo que encontrará posteriormente
en su práctica clínica primaria; lo cual condiciona
una práctica más biomédica de consumo de información y reflexiva de la realidad social.11
Esta deficiente formación inicial podría subsanarse mediante una actualización de conocimientos y una educación médica continua adecuada.
Para ello, el médico deberá realizar: a) el análisis
constante de la literatura médica respecto de esas
enfermedades comunes y una confrontación de la
misma con la práctica clínica; b) la discusión crítica con los demás médicos, especialmente sobre la
prevención, diagnóstico, tratamiento o pronóstico
de un paciente con base en las evidencias clínicas,
la información de la literatura y la experiencia de
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Cabrera-Pivaral CE. et al.
◊ Tabla 2. Indicador de competencia clínica para identificar/manejar artritis reumatoide en médicos familiares según Unidad Médica, IMSS. Jalisco, México.
Indicador
Global
Factor de riesgo
Datos
clínicos
Integración
diagnóstica
Medidas
diagnósticas
Medios
terapéuticos
Unidad médica
Valor teórico
110
Valorteórico
20
Valor teórico
25
Valor teórico
20
Valor teórico
25
Valor teórico
20
A (n = 27)
38**
(- 6 a 75)
8
(2 a 16)
4
( -6 a 22)
12
(-10 a 20)
7
(-6 a 22)
8
(-4 a17)
0.43
B (n = 29)
50
(- 24 a 90)
10
( 0 a 18)
9
(-8 a 20)
13
(-12 a 20)
11
(-12 a 22)
8
(-4 a 17)
0.19
C (n = 11)
59
( 26 a 74)
10
(2 a 14)
12
(6 a 20)
16
(2 a 20)
10
(2 a 17)
12
(6 a 19)
0.65
D (n = 25)
62
( 13 a 85)
12
(4 a 18)
13
(-2 a 22)
12
(-6 a 20)
12
(-2 a 20)
11
(-6 a 20)
0.89
E (n = 40)
40
(3 a 74)
7
(3 a 14)
5
(2 a 21)
10
(2 a 21)
8
(4 a 17)
7
(3 a 17)
0.37
p*
0.023
0.38
0.049
0.37
0.49
0.13
p*
*Prueba de Kruskal – Wallis. **Valores expresados como mediana (valor mínimo a valor máximo).
◊ Tabla 3. Nivel de competencia clínica para identificar/manejar AR de
los médicos familiares, IMSS. Jalisco, México.
Valoración de la aptitud clínica
1. Azar ( 0 – 20 puntos)
Frecuencia
%
24
18.26
2. Muy bajo (21 – 38 puntos)
29
20.19
3. Bajo ( 39 – 56 puntos)
40
30.76
4. Regular (57 – 74 puntos)
29
20.19
5. Alto (75 - 92 puntos)
19
10.57
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
cada uno de los participantes; c) actividades de
investigación clínica, con una revisión sistemática
y consistencia metodológica de estudios transversales (encuestas) o estudios longitudinales. Buena parte de las actividades clínicas cotidianas son
susceptibles de ser recuperadas para realizar investigación.7,21
Sin embargo, la realidad para la mitad de los
médicos familiares es muy diferente. Las unidades médicas donde laboran tienen el propósito predominante de dar respuesta a la demanda de servicios. La estructura y el funcionamiento de estas
unidades no los estimulan y sí en cambio les dificulta en gran medida, la realización de las actividades básicas para el desarrollo de la competencia
clínica. Las pocas actividades académicas corresponden al tipo clásico de la enseñanza teórica pasivo receptiva y la norma para su actualización es
de tipo vertical mediante una orden o mandato.
En cuanto a la falta de una competencia clínica alta del médico para el manejo de la artritis
reumatoide,6,21 señalaremos que en el ambiente laboral del médico familiar, se reconoce factores culturales, sociales, antropológicos (currículo oculto)
y hasta de tipo comercial, que en cierto grado convierte al médico en un expendedor de recetas. Los
médicos trabajan con una alta demanda de atención a pacientes, escasez de recursos y exceso de
trámites burocráticos. Este ambiente no propicia
el interés de los médicos familiares por participar
en actividades educativas y de investigación. En
consecuencia, toda la riqueza de la práctica clínica
no se documenta.
La propuesta de solución estará basada en una
educación médica participativa que favorezca la
recuperación de experiencias con sentido reflexivo sobre aspectos relacionados al diagnóstico y al
tratamiento médico familiar en el primer nivel de
atención a la salud.
Así, el modelo educativo de formación y educación continua debe propiciar la participación de
los médicos familiares, reconocida ésta como una
forma de que se conviertan en protagonistas de la
elaboración de su conocimiento. Debe procurarse
que ellos mismos desencadenen y orienten sus iniciativas promoviendo el desarrollo de una experiencia mediada por la crítica.
El modelo de atención a la salud, actualmente hegemónico, hace una interpretación más
189
Evaluación de la competencia para el tratamiento de la artritis reumatoide por médicos de primer contacto
biologicista de la problemática de la salud-enfermedad. Este hecho contribuye a que la práctica
clínica se oriente a reconocer factores de orden
biológico primordialmente, sin tomar en cuenta
otros factores de índole familiar y social, lo cual
da una visión distorsionada de la artritis reumatoide al paciente y no permite ir más allá al momento de realizar propuestas de manejo. En consecuencia la práctica clínica no resulta integradora
del enfoque psicosocial del individuo como parte de
una familia y una sociedad.
Desde la perspectiva del estudio se propone
para un mediano plazo reorientar la formación de
los recursos humanos para la salud de pregrado y
posgrado en atención familiar del adulto mayor;
y ofrecer servicios de salud con un replanteamiento de la función del médico general y del especialista de la medicina familiar.22
El desarrollo de la competencia clínica requiere
de ambientes que propicien la reflexión del médico, así como la crítica de los contenidos temáticos
y de la propia experiencia, en la elaboración de su
conocimiento. Esta condición no se refleja en los
resultados obtenidos, antes bien, es abrumador el
nivel de la competencia clínica bajo y regular que
refleja limitaciones para la identificación y manejo
de las enfermedades reumáticas más frecuentes en
el adulto.
La utilización de instrumentos19,23-25 de medición para la competencia, la competencia y el desempeño laboral es cada vez más frecuente, tanto
para procesos formativos de recursos humanos15
como en educación continua para el trabajo. Estos
instrumentos buscan discriminar la competencia
clínica, a partir de reunir un proceso de confiabilidad en su construcción, el cual permita evitar
sesgos de información.
El instrumento aplicado en este trabajo es
capaz de discriminar la competencia clínica alta
(>75 puntos) del médico familiar en la identificación de las enfermedades reumáticas. Sin embargo, no consideró otras variables relacionadas a la
exposición educativa de otros contenidos temáticos y metodológicos potencialmente relevantes, en
el sentido de lograr valores importantes en la competencia clínica. Por lo tanto, en este momento no
se puede evaluar la incidencia de las actividades
de educación continua relacionadas con el consumo de información, y no con la creación de conocimiento a partir de su experiencia.
190
Conclusiones
El presente estudio identifica en médicos de primer contacto, un nivel subóptimo en la competencia clínica para el manejo de la artritis reumatoide, siendo relevante el aporte de un instrumento
específico para medición de la competencia. Es
recomendable explorar en estudios posteriores, el
papel que juegan las variables socioculturales.
Con la información recabada, se identifica la
necesidad de diseñar de una propuesta de intervención educativa que incluya un programa de
actualización de conocimientos y de educación
medica continua adecuada, siendo conveniente la
participación de médicos especialistas en reumatología, asi como otros profesionales de la salud
con formación en intervención educativa.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Schumacher HR. Classification of rheumatic diseases. In: Klippel JH, Dieppe
PA, editors. Rheumatology. St. Louis; Mosby; 1994.pp.7.1-7.4.
Mercado BJL, Viniegra VL, Leyva GA. Aptitud para la lectura crítica de informes de investigación clínica en médicos residentes del IMSS en Jalisco.
Revista Médica del IMSS 2001;53:413-421.
Amor B. What competence does a rheumatologist need?: An international
perspective. Ann Rheum Dis 2000;59:580-2.
Sabido SMC, Viniegra VL. Competencia y desempeño en la evaluación del
médico: estudio con pacientes diabéticos en el primer nivel de atención. En:
IMSS: La investigación en la educación: papel de la teoría y de la observación. México, D.F. Editorial del IMSS; 1999.
Woolfe AD. Undergraduate medical education in rheumatology--aims. J
Rheumatol 1999;55:29-30.
Edmonds J, Bertouch J. The core curriculum: history and examination. J
Rheumatol Suppl 1999;55:33-4.
Doherty M, Lanyon P. Rheumatology: what should all doctors know? Ann
Rheum Dis 2000;59:409-13.
Alvarez Nemegyei J, Nuño Gutiérrez BL, Alcocer Sánchez JA. [Rheumatic
diseases and labor disability in adult rural population]. Rev Med Inst Mex
Seguro Soc 2005;43:287-92.
Pérez-Padilla JR, Viniegra Velázquez L. [Method for calculating the distribution of randomly expected scores in a false-true-do not know-type of test].
Rev Invest Clin 1989;41:375-9.
Secretaria de Salud. Reglamento de la Ley General de Salud en materia de
investigación para la salud. México, D. F. Editorial SSA; 1990.
Viniegra Velásquez L. La crítica, aptitud olvidada por la educación. Primera
edición, IMSS. Agosto 2000.
Carmona L, Villaverde V, Hernández-García C, et al. EPISER Study Group.
The prevalence of rheumatoid arthritis in the general population of Spain.
Rheumatology (Oxford) 2002;41:88-95.
Quirantes Hernández A, López Granja L, Curbelo Serrano V, et al. Programa
piloto municipal “mejorar la calidad de la vida del diabético”. Resultados sobre mortalidad, complicaciones y costos en la diabetes mellitus. Rev Cubana
Med Gen Integr [online] 2000;16:227-232.
Shopa F. Socioantropología médica. Educación Sanitaria: Concepto, campos
de acción, agentes y las bases científicas de la modificación de los comportamientos de salud. Paidós editorial; 1988.
Instituto Mexicano del Seguro Social. Boletín estadístico y epidemiológico.
México D. F. 2000.
Secretaría de salud M. Boletín estadístico. México, D. F. 2000.
Instituto Mexicano del Seguro Social. Boletín estadístico y epidemiológico.
México, D. F.
Secretaría de salud M. Boletín estadístico, México, D. F. 2005.
Fraser A, Veale DJ. What practical skills do rheumatologists of the future
need? Bailliers Clin Rheumatol 2000;14:635-48.
Dequeker J. Undergraduate education in rheumatology: challenges for the
millennium. J Rheumatol Suppl 1999;55:3-5.
Viniegra L, Jiménez JL. [New approaches to the measurement of clinical
competence]. Rev Invest Clin 1992;44:269-75.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Cabrera-Pivaral CE. et al.
22.
23.
Larios MH, Trejo MJA, Cortés GT. Evaluación de la competencia clínica. Revista Médica del IMSS 1998;36:77-82.
Gutiérrez GSN, Aguilar ME, Viniegra VL. Validación de un instrumento para
evaluar la competencia clínica del médico familiar. Revista Médica del IMSS
1999;37:201-210.
24.
25.
Rothman AI, Blackmore D, Cohen R, Reznick R. The consistency and uncertainty in examiners’ definitions of pass/fail performance on OSCE (objective
structured clinical examination) stations. Eval Health Prof 1996;19:118-24.
Dequeker J, Rasker JJ, Woolf AD. Educational issues in rheumatology. Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol 2000;14:715-29. Review.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
191
Rev Alergia Mex 2011;58(4):192-199
Recibido el 6 de julio de 2011, aceptado el 25 de agosto de 2011
REVISTA
ALERGIA
MÉXICO
www.elsevier.es
◊ Artículooriginal
Número de células TCD4+CD25+CD127low
(Treg) en pacientes con rinitis alérgica con
y sin inmunoterapia
Cristina del Valle Acosta,1 Cecilia María Rodríguez,2 Emilia Menso-de Ezcurra,1 Nelly Barrera,3 Calí Nicolás,3
Paola Virginia Ferrero.1
Laboratorio de Inmunología y Serología.
Servicio de Oncohematología.
3
Servicio/Cátedra de Alergia e Inmunología.
Hospital Nacional de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina.
1
2
PALABRAS CLAVE:
Células
TCD4+CD25+CD127low, células T
reguladoras,
inmunoglobulina E,
ITEA, rinitis alérgica,
inmunoterapia,
Argentina.
Resumen
Introducción: La rinitis y el asma de origen alérgico son las enfermedades inflamatorias crónicas más comunes de las vías respiratorias. Un sub-grupo de células
T reguladoras, CD4+CD25+, intervienen en el control de enfermedades alérgicas.
Objetivos: Determinar si existe diferencia en el número de células T reguladoras,
identificadas como CD4+CD25+CD127low, en sangre periférica de pacientes con rinitis, respecto a controles sanos; si existe correlación del número de estas células
con otras manifestaciones de la enfermedad y si dicho número varía en un mismo
individuo sometido a inmunoterapia con alergenos.
Métodos: En 37 pacientes con rinitis alérgica y 18 controles, se cuantificaron las
células T CD4+CD25+CD127low por citometría de flujo, los porcentajes de eosinófilos en sangre y secreción nasal fueron determinados en frotis, las concentraciones
séricas de IgE total fueron cuantificadas por método de ELISA y las de PCR por el
método inmunoturbidimétrico de alta sensibilidad. Los parámetros inmunológicos
de los pacientes fueron evaluados antes y después de un año con inmunoterapia
con alergenos.
Resultados: La edad promedio de los pacientes fue de 33 años y la de los controles
de 30 años. El porcentaje de células T CD4+CD25+CD127low fue mayor en los pacientes que en los controles en condiciones basales (8.031 ± 1.507 vs. 7.316 ± 1.309,
p = 0.03). Luego de un año de inmunoterapia el número de células T reguladoras
Correspondencia: Cristina del Valle Acosta. José Guardado 748 (CP 5016) Bº Villa San Isidro. Ciudad de Córdoba, Provincia de Córdoba - Argentina.
Correo electrónico: [email protected].
00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
no presentó diferencia significativa con respecto al valor inicial (7.39 ± 1.43 vs.
7.36 ± 1.22; p = 0.94). El número de células T regulatorias luego de un año de
inmunoterapia se correlacionó con el porcentaje de eosinófilos en secreción nasal
(r = 0.7178, p = 0.0234).
Conclusión: El número de células T reguladoras en rinitis alérgica se encuentra
aumentado probablemente por generación inducida en respuesta a la inflamación
crónica de la mucosa nasal.
KEYWORDS:
Allergic rhinitis,
CD4+CD25+CD127low
T cells,
Immunoglobulin E,
Regulatory T cells,
Immunotherapy,
Argentina.
CD4+CD25+CD127low (Treg) cell numbers in patients with allergic rhinitis with and
without immunotherapy
Abstract
Background: Allergic rhinitis and asthma are the most common chronic inflammatory
diseases affecting the respiratory tract. A subgroup of regulatory T cells, CD4+CD25+,
participates in the control of allergic diseases.
Objectives: To determine if there is a difference in the number of peripheral blood regulatory T cells, identified as CD4+CD25+CD127low, of patients with rhinitis compared to
healthy controls; if there is correlation of the number of these cells with other manifestations of the disease and if that number changes in the same individual after immunotherapy.
Methods: In 37 patients with allergic rhinitis CD4+CD25+CD127low T cells were quantified
by flow cytometry, percentages of eosinophils in blood and nasal secretions were determined in smear, total serum IgE concentrations were measured by ELISA and serum PCR
concentrations using a immunoturbidimetric assay.
Results: At baseline the percentage of CD4+CD25+CD127low T cells was higher in patients
than in controls (8.031 ± 1.507 vs. 7.316 ± 1.309, p = 0.03). After a year of immunotherapy, the number of regulatory T cells did not show any significant difference respect to
the initial value (7.39 ± 1.43 vs. 7.36 ± 1.22; p = 0.9387). The number of regulatory T
cells after a year of immunotherapy showed correlation with the eosinophils percentage
in nasal secretion (r = 0.7178, p = 0.0234).
Conclusion: The number of regulatory T cells in allergic rhinitis is increased probably
due to induced generation in response to the chronic inflammation of the nasal mucosa.
Introducción
La rinitis y el asma de origen alérgico figuran entre las causas más frecuentes de inflamación crónica del tracto respiratorio. En las últimas décadas,
la prevalencia de ambas enfermedades se ha visto
notablemente incrementada en varios paises.1,2 La
rinitis se caracteriza por la presencia de estornudos (especialmente en salva), rinorrea, prurito y
obstrucción nasal del flujo de aire, en tanto que
el asma afecta a vías respiratorias bajas y ocasiona episodios de sibilancias, dificultad respiratoria
y tos, generalmente en la noche o temprano por
la mañana.1,2 En estas patologías alérgicas, existe
una respuesta inmune aberrante, con incremento
de la inmunoglobulina E (IgE) frente a agentes ambientales comunes (alergenos), como ácaros del
polvo doméstico, hongos, pólenes y proteínas de
animales; fenómeno que se conoce como sensibilización atópica. Posteriormente, el contacto del
aero-alergeno con IgE específica provoca en los individuos sensibilizados la liberación de histamina
y otros mediadores secretados por células cebadas y
basófilos, que conducen a la aparición inmediata
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
éxico.
del Valle-Acosta C. et al.
193
Número de células TCD4+CD25+CD127low (Treg) en pacientes con rinitis alérgica con y sin inmunoterapia
de los síntomas respiratorios. En la fase tardía, diversas células y citocinas del sistema inmune, son
efectores de la inflamación crónica y participan
en la producción de cambios histológicos y funcionales que caracterizan a estas enfermedades: la
hiperreactividad y el remodelamiento de las vías
aéreas.3,4 El predominio en la respuesta inmune
de linfocitos T (LT) efectores CD4+ con fenotipo
T helper 2 (Th2) es un factor fundamental en el
desarrollo de atopia, ya que secretan citocinas
como interleucinas (IL) 4, 5, 9 y 13 que inducen
la síntesis de IgE y el infiltrado celular en el sitio
inflamatorio.2-4 Actualmente, existe gran interés en
conocer la función que cumplen en las manifestaciones alérgicas diferentes poblaciones de células con capacidad regulatoria, como la de un subgrupo de LT que expresa la cadena α del receptor
de IL-2 (CD25).5,6 Aunque inicialmente la población
T CD4+CD25+ fue relacionada al mantenimiento
de la autotolerancia,7 el rol fisiológico que desempeña en la respuesta alérgica en humanos se ha demostrado en el síndrome de desregulación autoinmune, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al
cromosoma X (IPEX), en el que existe un marcado
fenotipo alérgico.8 En este síndrome, hay alteraciones de células T CD4+CD25+ debido a mutaciones
en el gen FOXP3 (forkhead box p3), regulador del
desarrollo y función de este linaje celular.8-10 Los
LTCD25+ supresores constituyen en humanos 5%
a 10% de los linfocitos CD4+ de sangre periférica
y se denominan células T reguladoras naturales
(nTreg).7,9,10 Se ha comprobado que un porcentaje
importante de LT CD4+ circulantes que carecen
de actividad reguladora, en su mayoría células activadas, expresan el marcador CD25. Se ha identificado dentro de los LT CD4+CD25+ una pequeña subpoblación (1% a 2%) fuertemente supresora que
muestra una alta expresión de CD25 (CD25high)
que la diferencia de células activadas CD25+.11 Es
indiscutible que el fenotipo supresor de células
TCD4+CD25+ depende de la expresión de FOXP3,
tanto que la deleción génica de este factor lleva a
la pérdida de la capacidad regulatoria de las células, mientras que su expresión ectópica en linfocitos CD25-FOXP3- les confiere dicha capacidad.9,10,12
Aunque es un marcador altamente específico de
la población Treg, FOXP3 presenta la desventaja
de requerir fijación y permeabilización de las células para su identificación.9,10 Recientes estudios en
humanos muestran que la expresión de la cadena
α del receptor de IL-7, CD127, permite discriminar
194
entre células Treg y T efectoras activadas circulantes, ya que estas últimas mantienen una elevada
expresión del marcador luego de su activación, lo
que no ocurre en LT CD4+ con capacidad regulatoria (CD127low). Se ha demostrado que la mayoría
de las células CD4+CD25+CD127low son FOXP3+,
incluyendo aquellas con una expresión baja de
CD25 y que, además, poseen una fuerte actividad
supresora in vitro.13,14 Por lo tanto, CD127 podría
resultar un marcador superficial de utilidad, que
en conjunto con CD25, permita aislar linfocitos
Treg en sangre periférica con alto grado de pureza.
En el tratamiento de la rinitis y asma alérgicas,
la inmunoterapia específica con alergenos (ITEA)
es el único método que modifica la hipersensibilidad.15 Se han documentado algunos cambios en
parámetros inmunológicos asociados a la ITEA,
como disminución de IgE alergeno-específica
e incremento de IgG4 específica y reducción del
infiltrado de células inflamatorias en la mucosa
respiratoria. Estas modificaciones se atribuyen a
la inducción de células Treg en respuesta a la terapia.15-18
Experimentos en animales han mostrado la
participación de células Treg en el desarrollo y
la severidad del asma.19,20 En humanos, estudios
sobre la relación entre el número o función de células Treg CD4+CD25+ y la condición alérgica aportan diferentes resultados.21-26 Son escasos los datos
acerca de esta población regulatoria en pacientes
sometidos a ITEA.18
Objetivo
Determinar la asociación entre número de células Treg en sangre periférica, identificadas como
CD4+CD25+CD127low, y la manifestación de rinitis;
la correlación de estas células con la IgE sérica,
porcentajes eosinófilos en sangre periférica y en
secreción nasal y niveles de Proteína C Reactiva
ultrasensible (hs-PCR), considerada esta última
marcador de inflamación crónica.27
Investigar si el porcentaje de células T
CD4+CD25+CD127low se modifica luego de un año
del tratamiento con ITEA.
Métodos
Pacientes: Se estudiaron 37 pacientes con rinitis
alérgica diagnosticados según los criterios vigentes,1 quienes mostraron sensibilización a ácaros o
pólenes, o ambos, mediante pruebas cutáneas por
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
del Valle-Acosta C. et al.
◊ Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los grupos en
estudio.
Rinitis alérgica
Controles
Nº de casos
37
18
Edad (años)
33 (23 - 55)†
30.5 (27 – 44.5)
18/19 ‡
4/14
Sexo (M/F)
Ig E Total sérica (KUI/L)
170.1 (81.1 – 776.5) 22.1 (11.3 - 60.4)
Eosinófilos en sangre periférica (%)
5 (3 - 7)
4 (3 - 5)
Eosinófilos en secreción nasal (%)
6 (0.25 - 32)§
2 (0.25 - 3)
PCR ultrasensible (mg/L)
0.7 (0.3 – 1.5)
0.4 (0.2 – 1.2)
M/F: Masculino/Femenino- Los datos son expresados como mediana y rango intercuartílico †p=0,85;
‡p=0,08; § (n = 34)
comenzando desde 10 PNU (unidades de nitrógeno proteico) hasta alcanzar la dosis máxima tolerada por el paciente.29
Cuantificación de IgE sérica total. Se cuantificó inmunoglobulina E en sueros de pacientes y
controles mediante ELISA (RADIM, Italia). El procedimiento se realizó según las instrucciones del
fabricante. Los resultados se reportaron en KUI/L.
Determinación de PCR ultrasensible: La valoración de PCR sérica se realizó por método inmunoturbidimétrico de alta sensibilidad potenciado con
látex (hs-PCR), (Bayer Health Care) empleando un
autoanalizador SIEMMENS (USA).
Determinación
de
linfocitos
T
CD4+CD25+CD127low. El número de linfocitos T
CD4+CD25+CD127low fue determinado por citometría de flujo, en muestra de sangre entera anticoagulada con EDTA, mediante inmunomarcación de las células con anticuerpos monoclonales
unidos a flurocromos: anti CD4-FITC (clon OKT4),
anti CD25-APC (clon BC96) y anti CD127-PE (clon
eBioRDR5), (eBioscience, U.S.A). El procedimiento
de inmunomarcación consistió en: incubación de
70 µL de la muestra de sangre con 5 µL de cada
anticuerpo durante 30 minutos a temperatura ambiente en oscuridad, lisado de los glóbulos rojos
por agregado de solución de 2 mL de NH4Cl e incubación durante 15 min en oscuridad, lavado y
nueva suspensión de las células en PBS. Una vez
finalizada la técnica de marcación, se procedió de
inmediato a la adquisición de los datos en citómetro FCSCalibur de cuatro colores (Becton-Dickinson, U.S.A.). En todas las muestras se contó un
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
punción (prick tests). Los pacientes fueron admitidos por el Servicio-Cátedra de Alergia e Inmunología del Hospital Nacional de Clínicas, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina entre mayo
de 2009 y marzo de 2011. Se excluyó del estudio
a los pacientes que presentaran alguna de las siguientes características: polisensibilizados (ácaros, pólenes, hongos y epitelio de gato y/o perro);
que hubieran iniciado ITEA previo a este estudio;
embarazadas; otras afecciones o co-morbilidades
(afecciones pulmonares o de vías aéreas superiores de evolución crónica, afecciones autoinmunes,
infecciones crónicas). En el grupo control participaron 18 individuos adultos voluntarios, sin
antecedentes familiares ni personales alérgicos,
pareados por edad y sexo. Todos los participantes
del estudio dieron su consentimiento informado
por escrito. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Nacional de Clínicas,
Universidad Nacional de Córdoba.
Muestras: Para la identificación de las subpoblaciones linfocitarias, la IgE sérica total, los
eosinófilos periféricos y la proteína C reactiva, la
muestra sanguínea se obtuvo por punción venosa
convencional y la muestra de secreción nasal mediante un hisopo en ambas fosas nasales. Durante
la toma de las muestras, los pacientes sólo tomaban antihistamínicos. A 10 pacientes apegados a
la ITEA por un período cercano a un año (12.5 ±
3.47 meses) se les extrajo nueva muestra de sangre y secreción nasal. Los datos demográficos y
clínicos de pacientes y controles se muestran en
la Tabla 1.
Pruebas cutáneas por punción: Se practicaron
a los 37 pacientes con extractos de 20 alergenos
glicerinados: ácaros (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae y Blomia tropicalis), polvo de casa, cucaracha (Periplaneta americana), epitelio de gato (Felis domesticus), y perro
(Canis familiaris), pólenes y hongos (Allergo-Pharma). Se usó histamina como control positivo y vehículo como control negativo. La lectura de pápula
y eritema se realizó a los 15 minutos de la colocación del alergeno. Un diámetro de la pápula mayor
a 3 mm fue considerado resultado positivo.28
Inmunoterapia específica con aeroalergenos: Se
realizó por inyección subcutánea de dosis crecientes del alergeno relevante (aquel que presentó mayor tamaño de la pápula en las pruebas cutáneas),
formulado en base acuosa (Alergo-Pharma). La administración se realizó bajo la pauta convencional,
195
Número de células TCD4+CD25+CD127low (Treg) en pacientes con rinitis alérgica con y sin inmunoterapia
mínimo de 50 000 eventos. Para el análisis de los
datos se empleó el programa CellQuestPro (Becton-Dickinson, USA) y el procedimiento descrito
en la Figura 1.
Eosinófilos en sangre periférica y secreción nasal: Se determinó el porcentaje de eosinófilos en
sangre periférica y en secreción nasal por recuento diferencial en 100 elementos de la serie blanca
en frotis teñidos con May-Grunwald-Giemsa empleando microscopio óptico (Leitz-Wetzlar, Alemania). Se realizaron dos frotis por cada paciente,
tanto de sangre como de secreción nasal, y se informó el promedio de los porcentajes hallados en
ambos extendidos.
Análisis estadístico: Los datos numéricos de
los grupos en estudio se expresaron como mediana y rango intercuartílico, excepto para los porcentajes de células T CD4+CD25+CD127low que se
expresaron como media y desviación estándar.
Se usó la prueba de Mann-Whitney para la comparación entre dos grupos independientes, y para las muestras pareadas la prueba de Wilcoxon o
la prueba t-pareada según correspondió. La prueba
exacta de Fisher se aplicó para comparar la distribución de sexos en los grupos. Para el análisis de
correlación se aplicó el coeficiente r de Spearman.
Un valor de p <0.05 se consideró estadísticamente
significativo. El análisis estadístico fue realizado
empleando el software GraphPad Instat3 (USA).
Resultados
Comparación de parámetros inmunológicos entre
pacientes y controles: Los niveles de IgE sérica total y los porcentajes de eosinófilos en sangre y en
secreción nasal fueron significativamente mayores
en los pacientes que en los controles (p <0.0001, p
= 0.04 y p = 0.01, respectivamente); en cambio,
no hubo diferencia significativa en las concentraciones de hs-PCR entre ambos grupos (p = 0.25).
Número de células T CD4+CD25+CD127low en
pacientes: Se compararon los porcentajes de células regulatorias T CD4+CD25+CD127low en sangre
periférica de pacientes y controles. La diferencia
entre ambos grupos fue estadísticamente significativa, fue mayor el número de esas células en el
grupo de pacientes (8.03 ± 1.51 vs. 7.32 ± 1.31, p
= 0.03) (Figura 2).
Correlación de los distintos parámetros
inmunológicos con el número de células T
CD4+CD25+CD127low en pacientes y controles: Se
analizó la correlación entre el porcentaje de células
◊ Figura 1. Los gráficos corresponden a un experimento. A- Los linfocitos CD4+ (R2) fueron seleccionados en la región de linfocitos totales (R1) identificados por
sus parámetros físicos FS vs. SS (tamaño vs granularidad) (gráfico no mostrado). B- La población CD25+CD127low (R3) fue identificada y cuantificada en la región de
linfocitos CD4+ (R2). El porcentaje de células TCD4+CD25+CD127low obtenido se indica sobre R3.
B
1 023
104
A
100
196
101
102
CD4 FITC
103
104
102
100
0
101
CD25-APC
SSC-Height
103
8.29
100
101
102
CD127 PE
103
104
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
del Valle-Acosta C. et al.
12
11
10
9
8
7
6
5
Pacientes
Controles
11
10
9
8
7
6
5
Pre-terapia
Pos-terapia
4.5 [2 - 5]; p = 0.13) y concentraciones séricas
de hs-PCR (pre: 0.5 [0.33 – 2.20] vs. post: 0.2 [0.1
– 1.3]; p = 0.49). En cambio, los porcentajes de
eosinófilos en secreción nasal fueron significativamente menores en muestras pos tratamiento ITEA
(pre: 15 [4.75 – 49.25] vs. post: 6 [0.25 - 29]; p =
0.02) (Figura 4).
Correlación de parámetros inmunológicos con el
número de células TCD4+CD25+CD127low en pacientes con inmunoterapia: Se determinó la correlación
entre número de células TCD4+CD25+CD127low
con valores de IgE sérica, porcentajes de eosinófilos en sangre y en secreción nasal y niveles séricos de hs-PCR posterior al año de tratamiento con
ITEA. No hubo correlación del número de esas
células con valores de IgE (r = -0.006, p >0.9),
con el porcentaje de eosinófilos sanguíneos (r =
0.449, p = 0.19), y con niveles hs-PCR en suero
(r = 0.12, p = 0.73). En cambio encontramos correlación de las células TCD4+CD25+CD127low con
eosinófilos en secreción nasal (r = 0.718, p =
0.02) (Figura 5). Además, la correlación fue analizada entre esas variables y el porcentaje de células TCD4+CD25+CD127low en los 10 pacientes antes
del inicio de la inmunoterapia. No hubo correlación entre el nivel de esas células y: concentraciones de IgE en suero (r = 0.29, p = 0.43), porcentaje de eosinófilos en sangre (r = 0.32, p = 0.37),
porcentaje de eosinófilos en secreción nasal (0.26,
p = 0.47), y niveles séricos de hs-PCR (r = 0.37, p =
0.30).
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
T CD4+CD25+CD127low y concentración de IgE sérica, porcentajes de eosinófilos en sangre y secreción nasal y concentración sérica de hs-PCR de los
pacientes. En ningún caso observamos correlación
(respectivamente: r = 0.32, p = 0.06; r = 0.18, p
= 0.29; r = -0.01, p = 0,95; r = -0.15, p = 0.38).
La correlación de células TCD4+CD25+CD127low
con esas mismas variables fue investigada, además, en el grupo control obteniéndose valores no
significativos (IgE: r = 0.07, p = 0.79; eosinófilos
en sangre: r = 0.38, p = 0,12; eosinófilos en moco
nasal: r = 0.33, p = 0.18; hs-PCR: r = 0.12, p =
0.63).
Número de células TCD4+CD25+CD127low en pacientes con inmunoterapia: Se compararon los porcentajes de células TCD4+CD25+CD127low basales y
aproximadamente un año después de ITEA en diez
pacientes. No encontramos diferencia estadísticamente significativa (pre: 7.36 ± 1.22 vs. post: 7.39
± 1.43; p = 0.94) (Figura 3).
Concentración de IgE sérica total, eosinófilos periféricos y en secreción nasal y PCR ultrasensible en
pacientes con inmunoterapia: Se compararon los
niveles de IgE sérica, porcentajes de eosinófilos en
sangre periférica y en secreción nasal, y hs-PCR
sérica luego de 12.5 ± 3.47 meses de tratamiento
con los valores basales en 10 pacientes. No hubo
diferencia estadísticamente significativa para valores de IgE sérica (pre: 114.35 [75.23 – 338.98] vs.
post: 136.1 [62.25 – 212.35]; p = 0.28), porcentajes
de eosinófilos sanguíneos (pre: 7[3.5 - 7] vs. post:
◊ Figura 3. Porcentaje de células T CD4+CD25+CD127low de pacientes al
inicio (pre) y al año de la inmunoterapia (posterior).
% células T CD4+CD25+CD127low en sangre periférica
% células T CD4+CD25+CD127 low en sangre periférica
◊ Figura 2. Porcentaje de células T CD4+CD25+CD127low de pacientes y controles. La línea media transversal del box marca la mediana.
197
Número de células TCD4+CD25+CD127low (Treg) en pacientes con rinitis alérgica con y sin inmunoterapia
◊ Figura 4. Porcentaje de eosinófilos en secreción nasal de pacientes al inicio
(previo) y al año de la inmunoterapia (posterior).
◊ Figura 5. Correlación del porcentaje de células T CD4+CD25+CD127low con
el porcentaje de eosinófilos en los pacientes al año de inmunoterapia.
% células T CD4+CD25+CD127low en sangre periférica
% eosinófilos en sereción nasal
100
80
6
40
20
0
Pre-terapia
Pos-terapia
Discusión
Algunos estudios han sido diseñados para investigar si los defectos en el número o en la función de
las células Treg (CD4+CD25+) en humanos están
relacionados al desarrollo y la severidad de enfermedades atópicas. Sin embargo, los resultados de
estudios en pacientes asmáticos o con rinitis alérgica, son discordantes.
En este estudio encontramos un porcentaje de
células TCD4+CD25+CD127low en sangre periférica
de pacientes adultos con rinitis alérgica sin tratamiento, levemente superior al de la población control. En concordancia con nuestro hallazgo, se ha
descrito un aumento del número de células Treg
(CD4+CD25+) en sangre de pacientes con asma
comparado con controles no atópicos.21 Algunos
autores, en cambio, han reportado un número
equivalente de células Treg en sangre periférica de
pacientes atópicos y de controles sanos.22,23 Inclusive, en un trabajo reciente, en el que se identificó
la población regulatoria a través de la expresión
de mismos marcadores utilizados en este estudio
(CD4+CD25++CD127low) en sangre periférica de
pacientes con rinoconjuntivitis alérgica y en individuos sanos, la cantidad de las células halladas
entre ambos grupos no presentó diferencia significativa.24 En cambio, otras investigaciones han
reportado cantidades disminuidas de células Treg
en sangre periférica en individuos alérgicos.25,26
En niños con asma y rinitis alérgica se demostró
198
11
10
9
8
7
6
5
0
20
40
60
80
100
% eosinófilos en sececión nasal
un porcentaje menor de células CD4+CD25+ y
CD4+CD25high que en niños sanos.25 Una debilidad
de nuestro estudio es no haber evaluado la intensidad y frecuencia de los síntomas y su asociación
con el número de células T CD4+CD25+CD127low.
Un factor que podría contribuir a la diferencia
de resultados obtenidos en las distintas investigaciones sobre el número de células Treg en pacientes con enfermedades alérgicas, es la selección de
marcadores de superficie con los que esas células
son identificadas. En nuestro trabajo se reconoció
la población T regulatoria según el grado de expresión en la superficie celular de tres marcadores
(CD4, CD25 y CD127); sin embargo, la mayoría de
los estudios que reporta la bibliografía, lo hacen
sólo a través de CD4 y CD25.21-23,25,26
Con respecto a la eficacia de la inmunoterapia
y el posible rol que tendrían las células Treg en
ella podemos decir que, aunque los pacientes de
nuestra investigación refirieron mejoría en sus síntomas cuando fueron evaluados al año de inmunoterapia, los parámetros inmunológicos analizados permanecieron sin cambios significativos con
respecto a los valores hallados al inicio de la terapia, excepto el porcentaje de eosinófilos en mucosa nasal que presentó una disminución significativa al año de ITEA. Estos hallazgos concuerdan
con algunos informes que señalan disminución de
la IgE sérica total y específica después del primer
año de inmunoterapia.16,17 Debido a que el número de células T CD4+CD25+CD127low se mantuvo
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
del Valle-Acosta C. et al.
estable luego de un año de ITEA, mientras que los
síntomas y los eosinófilos en secreción nasal mostraron una disminución, se podría pensar que los
mecanismos de acción de la ITEA no se relacionan
con un aumento de la población Treg.
8.
9.
10.
Conclusiones
En base a los resultados obtenidos en este estudio
se podría inferir que el incremento de las células
Treg en sangre periférica es una respuesta fisiológica que trata de limitar la inflamación crónica de
las vías aéreas en las patologías estudiadas, y que
los efectos moderadores de la respuesta alérgica
causados por la inmunoterapia no se deben a la inducción de células Treg, al menos tras un periodo
corto de inmunoterapia.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Agradecimientos
17.
Los autores agradecen a los Dres. Virginia Rivero
(Centro de Investigación en Bioquímica Clínica CIBICI-CONICET- Departamento de Bioquímica
Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba) y Juan Carlos Copioli
(Profesor Titular Cátedra de Clínica Médica I, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional
de Córdoba, Argentina) por el asesoramiento científico y técnico brindado en la realización de este
estudio.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Referencias
24.
1.
25.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
26.
27.
28.
29.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on
Asthma (ARIA) 2008. Allergy 2008;63(Suppl86):8-160.
Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008;31:143-178.
Kay AB. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N Engl J Med 2001;344:30-7.
Passalacqua G, Ciprandi G. Allergy and the lung. Clin Exp Allergy
2008;153(Suppl1):12-6.
Akbari O, Stock P, DeKruyff R, Umetsu DT. Role of regulatory T cells in allergy and asthma. Curr Opin Immunol 2003;15:627-33.
Robinson DS, Larché M, Durham SR. Tregs and allergic disease. J Clin Invest
2004;114:1389-97.
Sakaguchi S, Sakaguchi M, Asano M, et al. Immunologic self-tolerance mainteined by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains
(CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various
autoimmune diseases. J Immunol 1995;155:1151-64.
Gambinieri E, Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T
cell homeostasis. Curr Opin Rheumatol 2003;15:430-5.
Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by
the transcription factor Foxp3. Science 2003;299:1057-61.
Fontenot JD, Rasmussen JP, Williams LM, et al. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor Foxp3. Immunity
2005;22:321-41.
Baecher-Allan C, Brown JA, Freeman GJ, Hafler DA. CD4+CD25high regulatory
cells in human peripheral blood. J Immunol 2001;167:1245-53.
Chen WJ, Jin W, Hardegen N, et al. Conversion of peripheral CD4+CD25Naïve T cells to CD4+CD25+ Regulatory T Cells by TGF-β induction of transcription factor Foxp3. J Exp Med 2003;198:1875-86.
Seddiki N, Santner-Nanan B, Martinson J, et al. Expression of interleukin
(IL)-2 and IL-7 receptors discriminates between human regulatory and activated T cells. J Exp Med 2006;203:1693-700.
Liu W, Putnam AL, Xu-yu Z, et al. CD127 expression inversely correlates
with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ Treg cells. J Exp Med
2006;203:1701-11.
Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. J
Allergy Clin Immunol 2007;119:780-9.
Sin B, Misirligil Z, Aybay C, et al. Effect of allergen specific immunotherapy
(IT) on natural killer activity (NK), IgE, INF-gamma levels and clinical response in patients with allergic rhinitis and asthma. J Investig Allergol Clin
Immunol 1996;6:341-7.
Ohashi Y, Nakai Y, Tanaka A, et al. Serologic study of the working mechanisms of immunotherapy for children with perennial allergic rhinitis. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 1998;124:1337-46.
Radulovic S, Jacobson MR, Durham SR, Nouri-Aria KT. Grass pollen immunotherapy induces Foxp3-expressing CD4+CD25+ cells in the nasal mucosa.
J Allergy Clin Immunol 2008;121:1467-82.
Lewkowich IP, Herman NS, Schleifer KW, et al. CD4+CD25+T cells protect
against experimentally induced asthma and alter pulmonary dendritic cell
phenotype and function. J Exp Med 2005;202:1549-61.
Strickland DH, Stumbles PA, Zosky GR, et al. Reversal of airway hyperresponsiveness by induction of airway mucosal CD4+CD25+ regulatory T cells.
J Exp Med 2006;203:2649-60.
Shi HZ, Li S, Xie ZF, et al. Regulatory CD4+CD25+ T lymphocytes in
peripheral blood from patients with atopic asthma. Clin Immunol
2004;113:172-8.
Zhang Q, Qian FH, Liu H, et al. Expression of surface markers on peripheral
CD4+CD25high T cells in patients with atopic asthma: role of inhaled corticosteroid. Chin Med J 2008;121:205-12.
Grindebacke H, Wing K, Andersson AC, et al. Defective suppression of Th2
cytokines by CD4+CD25+ regulatory T cells in birch allergics during birch
pollen season. Clin Exp Allergy 2004;34:1364-72.
Geraldes L, Morgado J, Almeida A. Expression patterns of HLA-DR+ or HLADR- on CD4+/CD127low regulatory T cells in patients with allergy. J Investig
Allergol Clin Immunol 2010;20:201-9.
Lee JH, Yu HH, Wang LC, et al. The levels of CD4+CD25+ regulatory T cells
in paediatric patients with allergic rhinitis and bronchial asthma. Clin Exp
Immunol 2007;148:53-63.
Ling EM, Smith T, Nguyen XD, et al. Relation of CD4+ CD25+ regulatory Tcell suppression of allergen-driven T-cell activation to atopic status and expression of allergic disease. Lancet 2004;363:608-15.
Takemura M, Matsumoto H, Niimi A, et al. High sensitivity C-reactive protein in asthma. Eur Respir J 2006;27:908-12.
Dykewicz MS, Fineman S. Executive summary of joint task force practice
parameters on diagnosis and management of rhinitis. Ann Allergy Asthma
Inmunol 1998;81:463-8.
Brasó JV, Jorro G. Inmunoterapia para la enfermedad por aeroalergenos. Manual de Alergia Clínica. Madrid: Masson; 2003.pp.205-19.
199
Rev Alergia Mex 2011;58(4):200-204
Recibido el 12 de julio de 2011, aceptado el 11 de septiembre de 2011
REVISTA
ALERGIA
MÉXICO
www.elsevier.es
◊ Originalarticle
Relative potency of allergenic extracts from
mites in patients with asthma and allergic
rhinitis
Rodolfo Celio-Murillo,1 Olimpio Rodríguez-Santos,2 Feres Abou-Khair,3 Víctor R. Meli,4 Humberto J. Barata,4
Alexis Labrada-Rosado,5 Miguel Ángel Cruz S,6 Miguel Ángel Cruz M.7
Especialista en Pediatría y Alergia. Tehuacán, México.
Especialista de II Grado en Alergología. Camagüey, Cuba.
3
Alergista Clínica Santa Rosa el Tigre, Venezuela.
4
Diater Laboratories. Buenos Aires, Argentina.
5
Dr. C. Centro Nacional de Biopreparados (BIOCEN) La Habana, Cuba.
6
Alergista. Centro Médico de Especialidades. Ciudad Juárez, México
7
Estudiante de Medicina, Universidad Autónoma de Ciudad Juárez.
1
2
KEYWORDS:
Dermatophagoides
pteronyssinus; Dermatophagoides farinae; Dermatophagoides siboney;
Blomia tropicalis;
allergenic potency,
Cuba.
Abstract
Introduction: Skin tests for specific diagnosis of allergies require high quality extracts, which can be measured by the determination of allergenic potency, utilizing different concentrations of extracts from a manufacturer.
Objective: To compare allergenic mite extracts manufactured by laboratories in
Spain, Argentina, and Cuba by skin prick test response.
Methods: A cutaneous puncture was performed on 56 patients aged 2 to 15 years
with asthma and allergic rhinitis with extracts of Dermatophagoides pteronyssinus
(Dp), Dermatophagoides farinae (Df), Dermatophagoides siboney (Ds) and Blomia
tropicalis (Bt) produced by DIATER (Argentina), ALK- Abelló (Spain) and BIOCEN
(Cuba).
Results: In 84.6% of patients there was an association of symptoms with seasonal
changes and house dust exposure. The diameter of wheals from ALK allergen
extract was larger than extracts from other sources, but without any significant
difference (p >0.05). The ratio between wheals and allergen concentration with
BIOCEN products showed lineal dependence between the diameter averages and
the concentration logarithm, ranging from 4000 to 100 000 UB/mL. The skin prick
tests with diameters ≥3mm showed a larger proportion of Dp and Df from ALK in
comparison to BIOCEN and DIATER.
Conclusion: We found that dust mite extracts produced and standardized by DIATER, ALK-Abello and BIOCEN were similar with respect to allergenic potency.
Corresponding author: Olimpio Rodríguez Santos. Heredia e/ Bembeta y Lugareño Edificio. D. Apartamento 2 Camagüey Cuba. C.P. 70100. Phone: (53 32)
255065, (53 32) 291046, ext. 142. Cell phone: (53) 53650473. E-mail: [email protected]
00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
PALABRAS CLAVE:
Dermatophagoides
pteronyssinus; Dermatophagoides farinae; Dermatophagoides siboney;
Blomia tropicalis;
potencia alergénica,
Cuba.
Potencia relativa de extractos alergénicos de ácaros en pacientes con asma y rinitis
alérgicas
Resumen
Introducción: Las pruebas cutáneas para el diagnóstico específico de enfermedades alérgicas requieren extractos alergénicos de alta calidad, estas pruebas pueden evaluarse
por la determinación de la potencia alergénica, utilizando diferentes concentraciones de
extractos de un fabricante.
Objetivo: Comparar extractos alergénicos de ácaros elaborados por laboratorios en España, Argentina y Cuba mediante la respuesta de pruebas cutáneas por punción.
Material y métodos: Se aplicaron pruebas cutáneas por punción en 56 pacientes de 2 a 15
años de edad, con asma y rinitis alérgicas, con extractos de Dermatophagoides pteronyssinus (Dp), Dermatophagoides farina (Df), Dermatophagoides siboney (Ds) y Blomia tropicalis (Bt) producidos por DIATER (Argentina), ALK-Abelló (España) y BIOCEN (Cuba).
Resultados: En 84% de los pacientes hubo una asociación de los síntomas con cambios
estacionales y exposición al polvo casero. El diámetro de las ronchas producidas por los extractos de ALK-Abelló fue mayor que los extractos de los otros laboratorios, pero sin significancia estadística (p > 0.05). La relación entre las ronchas y la concentración de los
extractos alergénicos de BIOCEN, mostró una dependencia lineal entre los promedios de
los diámetros y la concentración logarítmica, con variaciones entre 4 000 y 100 000 UB/
mL. Las pruebas cutáneas con diámetros > 3 mm mostraron una mayor proporción con
Dp y Df de ALK-Abelló en comparación con los extractos de BIOCEN y DIATER.
Conclusión: Encontramos que los extractos alergénicos de ácaros del polvo producidos
y estandarizados por DIATER, ALK-Abelló y BIOCEN fueron similares en relación a su
potencia alergénica.
Introduction
A recent study confirms the impact of the association between asthma and allergic rhinitis on the
quality of life; which requires adequate treatment
that will reduce the morbidity of asthma.1 In order
to reach an adequate and efficient treatment, an
etiologic diagnosis is needed to identify the cause; this is basically identified by skin tests. For
achieving reliable skin tests results is necessary
to use high quality extracts produced in laboratories that fulfill the proper conditions for human use. The quality of the extracts can be measured, using different methods including specific
IgE determination of allergens and skin reaction to
inoculation of standarized products, according
to the method used by each laboratory. The comparison of allergenic extracts potency from different
manufacturers done by in vitro techniques showed
less potency of Dermatophagoides pteronyssinus
(Dp) in Mexico and Europe than those produced in
the United States.2 On the other hand, patients allergic to Dp with specific IgE >0.70 KU/L, revealed
significant differences when compared by skin
prick tests using extracts from Stallergenes (Antony, France), Lofarma Allergeni (Milan, Italy),
and ALK- Abelló (Hørsholm, Denmark).3 Efforts
have been made in Cuba at attempting to define an
optimal concentration of mite allergenic extracts,
taking into account that at greater allergen concentration there is greater sensitivity but less specificity.4,5 This study proposes that since domestic
mite allergens are the leading cause of sensitization in patients with asthma and allergic rhinitis, a
comparison must be made using allergenic extract
products from laboratories in Spain, Argentina
and Cuba by means of the skin prick tests to measure allergenic potency for Dp, Dermatophagoides
farinae (Df), Dermatophagoides siboney (Ds) and
Blomia tropicalis (Bt).
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
éxico.
Celio-Murillo R. et al.
Methods
Skin prick tests were performed in 56 patients
between 2 to 15 years of age with allergic asthma
and/or rhinitis; previously assessed by a family
201
Relative potency of allergenic extracts from mites in patients with asthma and al-lergic rhinitis
physician and otolaryngologist then transferred to
the allergy service of the Previsora Policlinic in Camagüey City from January to April 2011.
Skin tests were carried out using Dp, Ds and
Bt, produced and standardized by the Centro Nacional de Biopreparados de Cuba (BIOCEN) in dilutions of 4,000 UB/mL, 20,000 UB/mL, and 100,000
UB/mL. Extracts of Dp, Df and Bt produced and
standardized by DIATER laboratories in Argentina
were also used at 50 000 UB/mL. Extracts of the
same species produced by ALK- Abelló from Spain
were also used. These were standardized in HEB
(1 HEB: 1000 UB). The extracts of Dp and Df were
30 HEP/mL and Bt at 10 HEP/mL. DIATER PRICK
lancets sterilized by gamma radiation were used
in all patients.
Statistical analysis was performed using the
statistical functions and tools of Microsoft Excel.
of the study group their symptoms were related to
changes in season and house dust exposure.
With respect to the wheal diameter, the size
reactions were similar among all the extracts; somewhat greater for ALK-Abelló, but without reaching significant difference in any case (ANOVA,
p >0.05) (Figure 1). Concerning the diameter of
wheals and the allergen concentration used in the
skin prick tests BIOCEN products showed linear
dependence between diameter average and the
logarithm of allergen concentration, when using
concentrations between 4000 to 100 000 UB/mL
(Figure 2).
Regarding the behavior of patients with positive skin prick tests (diameter ≥3 mm), a slightly
higher proportion showed response for ALK-Abelló Dp and Df amounting to 85%, in contrast to
BIOCEN and DIATER products (Figure 3).
Results
Discussion
The study group included 44 female patients
(78.5%); of these, 35 presented rhinitis (62.5%); 15
had rhinitis and asthma, and 6 only had asthma.
As for the patients’ age the mode was 5 and the
arithmetic mean was 9.5. Of the patients suffering
only from rhinitis, in 78% this was moderate persistent and the rest was intermittent. Of the patients only with asthma or associated with rhinitis:
10 were mild, 8 moderate, and 3 severe. In 84.6%
The average wheal diameter was similar among the
different extracts which indicate a biological similarity; however, different results were obtained
by foreign authors.2,3 The precision of the in vitro
method does not show the assumed biological activity differences in such a limited study group.
Furthermore, the in vitro method is dependent
on the degree of allergic sensitization of a given
population and the patient selection. Therefore,
◊ Figure 1. Average diameter of the wheals using different products (BIOCEN, DIATER, ALK); Vertical bars show 95% confidence interval.
6
diámetro (mm)
5
4
BIOCEN
3
DIATER
ALK-Abello
2
1
0
DP
202
DF/DS
BT
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Celio-Murillo R. et al.
◊ Figure 2. Association between wheal diameter and allergen concentration
used in skin prick tests with BIOCEN products.
◊ Figure 3. APatients with positive skin prick tests (diameter ≥3 mm) with
the three extracts.
4.0
100%
90%
3.0
80%
2.5
70%
2.0
DP
1.5
DS
1.0
BT
Pacientes positivos (%)
diámetro del habón (mm)
3.5
81%
73%
85%
85%
73%
65%
60%
69%
BIOCEN
50%
DIATER
40%
ALK
30%
20%
0.5
10%
0
0%
1000
10000
100000
DP
DS/DF
BT
Concentración del extracto UB/mL
explained by this distinction since BIOCEN and
DIATER are both whole culture extracts but ALK
products are made from isolated mite bodies.
Although there was high similarity and cross
reactivity between Df and Ds,11 there are small differences that might have a diagnostic consequence on some patients.
There still is not a full spectrum of allergens for
Bt and there might be geographical differences between species and cultures from different countries;
this might have had some effect on the results.
Another factor that might have influenced
the results is that the diagnosis is based fundamentally on clinical features. It has been observed that allergic rhinitis (AR) and nonallergic
rhinitis (NAR) share some immunopathological
characteristics. Patients with AR have specific IgE
to allergens that can be found systemically, positive skin tests, and local IgE produced in the nasal
mucosa. Studies in patients with NAR using nasal provocation with allergen have revealed positive nasal provocation results with negative skin test
results.12
Reaching a diagnosis of allergic rhinitis or
asthma is difficult in children without objective
proof of allergenic indicators, which might show
that some infants and children who begin to walk
have nasal allergies. In addition some infants and
children occasionally have episodes of wheezing
associated with viral infection; most are not diagnosed with asthma in growth.13
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
activity values determined in vitro with different
geographic populations cannot be completely reproduced. BIOCEN products allowed for a linear
dependence between wheal diameter average
and the logarithm of allergen concentration when
using concentrations of 4000 to 100 000 UB/mL.
As expected there was similar dependency among
the three products. These results match a study
done in Cuba, with the same products.
Slightly larger wheals were observed for Dp,
Ds and Df than for Bt, matching the findings of
other Cuban studies; this suggests a minor degree
of sensitization to this mite in Cuban territory.5-8
Authors in different latitudes found a significant
degree of association between wheal diameter and
specific IgE values for the mite.10
The ratio of positive patients was slightly larger for ALK- Abelló and fairly similar for BIOCEN
and DIATER, with exclusion of Dp. The comparison made among products demonstrates a larger
proportion of patients are positive to Dp or Ds than
to Bt; showing similar behavior among the three
manufacturers. Allergenic extracts are complex
mixtures of protein; these products are made by
different manufacturers and are not identical. Differences can be appreciated if extracts are made
from whole culture (which contain more fecal
matter and Group 1: Der p 1, Der f 1, Der s 1 allergens) or from isolated mite bodies (which contain
more Group 2 allergens, also important allergens).
Differences found in the study might be somewhat
203
Relative potency of allergenic extracts from mites in patients with asthma and al-lergic rhinitis
Conclusion
The relative potency of mite allergenic extracts
produced and standardized by DIATER (Argentina), BIOCEN (Cuba), and ALK- Abelló (Spain) is
similar in all three products and provide an appropriate result for a specific diagnosis.
6.
7.
8.
9.
10.
References
1.
2.
3.
4.
5.
204
Vandemplas O, Dramaix M, Joos G, et al. The impact of concomitant rhinitis on
Asthma –related quailte of life and asthma control. Allergy 2010;65:1290-1296.
Désirée Larenas-Linnemann, Matta JJ, Kijawasch SH, et al. Skin prick test
evaluation of Dermatophagoides pteronyssinus diagnostic extracts from
Europe, México, and the United States. Ann Allergy Asthma Immunol
2010;104:420-425.
Pagani M, Antico A, Cilia M, et al. Comparison of different diagnostic products for skin prick testing. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2009;41:23-31.
Labrada RA. Desarrollo a ciclo completo de las primeras vacunas estandarizadas de alergenos de ácaros para la inmunoterapia del asma en Cuba [tesis].
La Habana Universidad; 2008.
Labrada A, Oliva Y, Mateo M, et al. A method for relative potency determination of new In-House. Reference batches of allergen products, by parallel
Skin Prick Test (poster). Alergen Vaccines 2009.
11.
12.
13.
14.
15.
Rodríguez SO, Labrada A, Yedra AM. Rinitis y pólipos nasales: su relación
con ácaros domésticos. Rev Alergia Mex 2000;47:78-81.
Rodríguez SO. Ensayo clínico diagnóstico en niños asmáticos con extracto alergénico de Blomia tropicalis. Arch Alerg Inmunol Clin 2001;32:117120.
Rodríguez SO, Celio Murillo R. Prueba de Prick test con Dermatophagoides
pteronyssinus en alergia respiratoria. Alergia asma e Inmunología Pediátricas 2009;18:40-43.
Almarales RL, Castelló MA, Díaz MR, et al. Sensitization to three species
of mites in allergic patients from the coastal area of Havana city. Rev Alerg
Mex 2009;56:31-5.
Wang X, Zhang L, Han D, Zhao Y. The association between skin prick test
and serum specific IgE of dust mites in Chinese with allergic rhinitis (poster). XXVIII Congress EEACI; 2009.
Ferrándiz R, Casas R, Dreborg S. Crossreactivity between Dermatophagoides
siboney and other Domestic Mites. II. Analysis of Individual Crossreacting
Allergens after SDS-PAGE and Western Blotting Inhibition. Int Arch Allergy
Immunol 1998;116:206-14.
Khan David A. Allergic rhinitis with negative skin tests: Does it exist? Allergy Asthma Proc 2009;30:465-469.
Herr MB, Clarisse L, Nikasinovic C, et al. Does allergic rhinitis exist
in infancy? Findings from the PARIS birth cohort. Allergy, Article
first published online: 30 AUG 2010. http://onlinelibrary.wiley.com/
doi/10.1111/j.1398-9995
Capasso MA. Varricchio & G. Ciprandi. Impact of allergic rhinitis on asthma
in children: effects on bronchodilation test. Allergy 2010;65:264-268.
Ponte EV, Franco RE, Nascimento HF, et al. Lack of control of severe asthma is associated with co-existence of moderate-to-severe rhinitis. Allergy
2008;63:564-569.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Rev Alergia Mex 2011;58(4):205-212
Recibido el 1 de agosto de 2011, aceptado el 5 de septiembre de 2011
REVISTA
ALERGIA
MÉXICO
www.elsevier.es
◊ Artículoderevisión
A 30 años de la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana
José Juan Terrazas-Estrada
Infectólogo de Adultos. Servicio de Infectología, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret, Centro Médico
Nacional La Raza, IMSS. México, D.F.
PALABRAS CLAVE:
SIDA, VIH, infección
por el virus de la
inmunodeficiencia
humana, México.
KEYWORDS:
AIDS, HIV, infection
by human immunodeficiency virus,
Mexico
Resumen
A 30 años de haberse descrito los primeros casos de infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana o VIH, y a pesar de grandes avances en el diagnóstico,
tratamiento y prevención, la infección se ha diseminado a todos los países del
planeta.
La rapidez con que se desarrolló el primer fármaco antiretroviral y la eficacia y
variedad de los actuales es simplemente espectacular. Los tratamientos combinados altamente efectivos, han cambiado dramáticamente la evolución natural de la
enfermedad, pasando de ser una infección progresiva con una letalidad cercana al
100%, a una infección crónica controlable.
Sin embargo, persisten dos grandes retos: la disponibilidad del tratamiento a pacientes de países en desarrollo y el desarrollo de una vacuna efectiva.
Thirty years since the Human Immunodeficiency Virus Infection
Abstract
After 30 years since the first cases of HIV infection were reported, and despite of huge
progress in diagnostics, treatment and prevention, the disease has spreaded to every
country in the world.
During these years, several highly effective antiretroviral drugs have been developed.
The newest combined treatments have dramatically changed the natural history of the
disease, from a progressive and lethal infection, to a chronic one.
However, two mayor challenges remain: the availability of treatments to all infected patients from developing countries, and an effective vaccine.
Correspondencia: Dr. José Juan Terrazas Estrada. Seris y Zaachila SN, Colonia La Raza, C.P. 02990, Delegación Azcapotzalco, México, D. F. Teléfono:
57821088, ext: 23050. Correo electrónico: [email protected].
00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
A 30 años de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
Historia
En 1981 se informó sobre un grupo de hombres
homosexuales -previamente sanos- con neumonía
por Pneumocystis carinii y sarcoma de Kaposi. Dos
años después se identificó el agente causal: un retrovirus a la postre denominado virus de la inmunodeficiencia humana o VIH y tres años después
se describió el VIH-2 en EU. En 1985 se desarrolló la primera prueba diagnóstica para el VIH-1 y
en 1987 ya se contaba con el primer antiretroviral: zidovudina (AZT). El tratamiento evolucionó
y nueve años después se dispuso del tratamiento
combinado, conocido como antirretroviral altamente efectivo (HAART, por sus siglas en inglés),
con el que cambió radicalmente la historia natural
de la enfermedad, reduciendo significativamente
la mortalidad, la progresión a SIDA y las hospitalizaciones.1,2
El origen
Estudios filogenéticos sugieren que el VIH evolucionó a partir de un lentivirus que de manera
natural infecta a primates africanos: el virus de
la inmunodeficiencia en simios (VIS). Contrario
a la impresión de que el VIS no ocasiona inmunodepresión, estudios recientes sugieren que en
simios ocasiona un síndrome parecido al de inmunodeficiencia adquirida humana, con sus respectivos efectos negativos en la salud, reproducción y
sobrevida de los chimpancés.3
tienen prevalencia de infección por VIH por arriba
de 5%, y algunos de 25%. Después de Africa, la
región del Caribe tiene le segunda mayor prevalencia de infección por VIH.5 En la Tabla 1 se muestran las estadísticas principales de la infección por
VIH/SIDA en México.
Mecanismos de transmisión
Los principales mecanismos de transmisión son:
Contacto sexual: Aproximadamente 80% de
todos los casos son adquiridos por relaciones heterosexuales.
Parenteral: La adicción a drogas intravenosas
es una de las principales causas de infección por
VIH en Europa central y oriental, y en algunos países de Asia.6 La prevalencia de infección por VIH
entre adictos a drogas intravenosas se ha estimado entre 20% y 40%.7
Perinatal: Debido a la elevada prevalencia de
infección por VIH en mujeres, el riesgo de transmisión perinatal es alto. El producto puede infectarse
in útero, al nacimiento o durante la amamantación. La transmisión de madre a hijo origina 90%
de los casos de infección infantil.
Etapas de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
Transmisión del virus: La infección por el VIH se
adquiere por vía sexual, exposición a sangre contaminada o transmisión perinatal. La frecuencia
de estos modos de transmisión varía entre países y su contribución relativa ha cambiado con el
Epidemiología
La infección por el VIH se ha diseminado todos
los países del planeta. Hasta diciembre de 2010,
había 33 millones de personas viviendo con infección por VIH/SIDA, y más de 35 millones habían
muerto desde el inicio de la epidemia. De los 33
millones, más de la mitad son mujeres, 2.5 millones son niños y 22.5 millones viven en África. Sólo
en 2009, hubo 2.6 millones de casos nuevos y 1.8
millones de muertes por esta causa. Se estima que
diario se infectan 7000 personas, la mayoría de los
cuales son jóvenes, mujeres y niños.4
Aproximadamente 10% de la población mundial vive en el sub Sahara; sin embargo, esta región tiene 64% de la población mundial con infección por VIH. Todos los países en esta región
206
◊ Tabla 1. Principales estadísticas de la infección por VIH/SIDA en
México.
Personas adultas (15-49 años) viviendo con VIH (Estimación 2010)
225,000
Prevalencia de VIH en adultos (Estimación 2010)
Casos de SIDA acumulados (1983 - 2011*)
0.38%
149,883
Casos de SIDA en 2011*
Detecciones de VIH acumuladas (1985 - 2011*)
1679
34,976
Detecciones de VIH en 2011*
1544
Defunciones por SIDA hasta 2009
5,121
Tasa de mortalidad 2009 por 100 mil habitantes
4.8
*Hasta el 30 de junio del 2011. Fuente: Centro Nacional para la Prevención y el Control de VIH/SIDA.
http://www.censida.salud.gob.mx/descargas/2011/casos_acumulados_junio2011.pdf.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Terrazas-Estrada JJ. et al.
◊ Tabla 2. Clasificación de la infección por VIH en adolescentes y adultos.
Categorías clínicas
Linfocitos CD4
A
Asintomático, LGP*
o infección aguda
por VIH
B
Sintomático
(no A no C)
C
Condiciones
definitorias de
SIDA
>500/mm3 (≥29%)
A1
B1
C1
200-499/mm3 (14-28%)
A2
B2
C2
<200/mm3 (<14%)
A3
B3
C3
*Linfadenopatía Generalizada Persistente. Todos los pacientes con linfocitos CD4 <200/mm3 o categoría clínica C (A3, B3, C1-C3) son reportados como SIDA.
1993 Revised Classification System for HIV Infection and Expanded Surveillance Case Definition for
AIDS Among Adolescents and Adults. MMWR Dec 18, 1992/41(RR-17).
SIDA se enumeran en la Tabla 3, de acuerdo con la
clasificación de los CDC de 1993. El tiempo promedio desde el inicio de la inmunodepresión severa
(<200 linfocitos CD4/mm3) a la aparición de una
condición clínica definitoria de SIDA es de 12 a 18
meses en personas sin tratamiento antirretroviral.
Infección avanzada por el VIH: caracterizada
por linfocitos CD4 menor de 50/mm3. Sin tratamiento antirretroviral el promedio de sobrevida es
de 12 a 18 meses.
Situaciones especiales
Algunos pacientes pueden permanecer estables y
asintomáticos por varios años sin tratamiento antirretroviral. Los mecanismos por los cuales ocurre este tipo de control natural se desconocen, pero
parecen ser altamente efectivos.
Pacientes no progresores: Para que un paciente
se considere no progresor, lo que ocurre en 4% a
7% de los casos, debe tener por lo menos 10 años
con infección por VIH, ningún tratamiento antirretroviral, ausencia de síntomas y linfocitos CD4
>500/mm3.11
Controladores elite: Son individuos con infección por VIH con carga viral no detectable y
niveles altos de linfocitos CD4. Ninguno de 63
individuos con esta condición registrados en
los Institutos Nacionales de Salud en Estados Unidos han progresado después de un promedio de
seguimiento de 19 años.12
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
tiempo. Los factores de riesgo para transmisión del
VIH son la carga viral, ausencia de circuncisión,
presencia de enfermedades de transmisión sexual
ulceradas, número de parejas sexuales, relación
sexual sin protección y factores genéticos. La eficiencia de transmisión es aproximadamente la
misma de hombres a mujeres que de mujeres a
hombres; sin embargo, la transmisión es cuatro
veces mayor en pacientes con úlceras genitales.
Infección primaria: También llamada infección
aguda por VIH o síndrome de seroconversión aguda. La presencia de síntomas durante la infección
primaria ocurre en muchos pacientes y cuando estos duran más de 14 días parece correlacionar con
una progresión más rápida a SIDA.8
Igualmente una viremia persistentemente detectable o niveles plasmáticos elevados (>1 x 105
Eq/mL) después de la infección primaria son predictores importantes para el desarrollo de SIDA.
Seroconversión: Esta ocurre entre las cuatro y
10 semanas después de la exposición y 95% ha seroconvertido a los seis meses.
Etapa de latencia clínica con o sin linfadenopatía generalizada persistente: El periodo de enfermedad temprana comprende los seis meses posteriores a la seroconversión. Durante este periodo
asintomático, la exploración física es generalmente negativa, excepto por la posible “linfadenopatía
generalizada persistente”, definida como adenomegalias en por lo menos dos sitios no contiguos, en
las cuales se pueden identificar altas concentraciones de VIH. El tejido linfoide es el mayor reservorio
de VIH debido a que filtran y “atrapan” virus libres
y linfocitos CD4 infectados. Con la progresión de la
enfermedad, la arquitectura del ganglio se pierde
y más VIH es liberado al torrente sanguíneo.9 En
esta etapa asintomática existe una elevada replicación viral con destrucción de un promedio de
109 linfocitos CD4 diario.10 Después del primer
año, la pérdida de linfocitos CD4 varía de 30 a 90/
mm3 cada año. La vida media del VIH en suero
es 1.2 días, cerca de 24 horas intracelularmente, y
aproximadamente seis horas extracelularmente.
Infección sintomática temprana: Previamente
conocida como ‘complejo relacionada a SIDA’ y
más recientemente correspondiente a la Clase B de
la clasificación de los CDC de 1993 (Tabla 2). Estas
condiciones clínicas no son exclusivas de la infección por VIH, y no son definitorias de SIDA.
SIDA (linfocitos CD4 menor de 200/mm3 con
o sin síntomas): Las condiciones definitorias de
Tratamiento antiretroviral
Gracias al esfuerzo de múltiples organizaciones (UNAIDS, OMS, The Global Fund for AIDS,
207
A 30 años de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
◊ Tabla 3. Condiciones clínicas definitorias de SIDA.
Categoría clínica B, algunas condiciones sintomáticas en un adulto o adolescente
con infección por VIH.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Angiomatosis bacilar
Candidiasis orofaríngea
Candidiasis vulvovaginal; persistente, frecuente o que responde pobremente al tratamiento
Displasia cervical (moderada o severa)/carcinoma cervical in situ.
Síntomas constitucionales, como fiebre (38.5°C) o diarrea por más de un mes
Leucoplaquia pilosa oral
Herpes zoster, por lo menos dos episodios distintos o más de un dermatomo.
Púrpura trombocitopénica idiopática
Listeriosis
Enfermedad inflamatoria pélvica
Neuropatía periférica
Candidiasis de bronquios, tráquea o pulmones
Candidiasis esofágica
Cáncer cervical invasivo
Coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar
Criptococosis extrapulmonar
Criptosporidiosis crónica intestinal*
Enfermedad por citomegalovirus (diferente a enfermedad hepática,
esplénica o ganglionar)
Encefalopatía relacionada al VIH
Herpes simple: úlcera (s) crónica (s)*, o bronquitis, pneumonitis o
esofagitis
Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar
Isosporiasis intestinal crónica*
Sarcoma de Kaposi
Linfoma de Burkitt
Linfoma inmunoblástico
Linfoma primario cerebral
Complejo Mycobacterium avium o M kansasii, diseminado o extrapulmonar
Mycobacterium tuberculosis (pulmonar o extrapulmonar)
Otras especies de micobacterias diseminadas o extrapulmonares
Neumonía por Pneumocystis carinii
Neumonía recurrente
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Salmonelosis recurrente
Toxoplasmosis cerebral
*Por más de un mes de duración.
de individuos que lo necesitan.13,14 El desarrollo de
antirretrovirales genéricos ha incrementado su
disponibilidad en algunos países en desarrollo.
Inicio del tratamiento
Un aspecto que ha recibido mucha atención es
cuándo iniciar el tratamiento antirretroviral en
pacientes asintomáticos. Hay fuerte evidencia de
que el tratamiento debe iniciarse antes de que el
conteo de linfocitos CD4 baje de 350/mm3, y quizá
antes que baje de 500; con lo anterior se ha evitado
la progresión a SIDA y muerte más efectivamente.
Una ventaja adicional del tratamiento temprano
es la reducción del riesgo de transmisión del VIH
a otros. En un estudio prospectivo observacional
en África, las parejas VIH negativas de individuos
con tratamiento antirretroviral tuvieron cinco
veces menos probabilidades de adquirir la infección comparados con aquellos cuyas parejas
sexuales no lo estaban recibiendo. Las guías de tratamiento de la OMS de 2010 recomiendan que todos los pacientes asintomáticos con un conteo de
linfocitos CD4 de <350 cel/mm3 inicien tratamiento antirretroviral.15
Actualmente las opciones de tratamiento recomendadas en pacientes vírgenes a tratamiento y
asintomáticos, están basados en:16
a. Un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa: tenofovir/emtricitabina
más efavirenz; o
b. Inhibidores de proteasa: atazanavir más
tenofovir/emtricitabina o darunavir
más tenofovir/emtricitabina. (Estos dos
esquemas requieren de un “booster” con
ritonavir); o
c. Inhibidor de integrasa: raltegravir más
tenofovir/emtricitabina.
Para las pacientes embarazadas: zidovudina/
lamivudina más lopinavir más ritonavir o abacavir más lamivudina más efavirenz o atazanavir.
Tratamiento en pacientes previamente tratados
Tuberculosis and Malaria así como al PEPFAR -Presidents´s Emergency Plan for AIDS Relief-, entre
otras) hacia finales de 2009 la cobertura de tratamiento antirretroviral en países de bajos y medianos
ingresos alcanzó 35% de un total de 15 millones
208
Con el uso de los nuevos antirretrovirales se han
logrado tasas de supresión viral sin precedentes.
Por ejemplo, en el estudio TRIO, 86% de los pacientes tratados con raltegravir, etravirine y darunavir (más otro si estaba indicado) lograron cargas virales no detectables.17,18 Después de 24 años
de haberse desarrollado el primer antirretroviral,
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Terrazas-Estrada JJ. et al.
◊ Tabla 4. Antirretrovirales actuales para el tratamiento de la infección por VIH y SIDA.18
Genérico, farmacéutica
Presentación
Dosis recomendada en adultos
Nucleósidos/Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)
Sulfato de abacavir (GlaxoSmithKline)
Tabletas 300 mg
300 mg dos veces día o
600 mg diario
Sulfato de abacavir/lamivudina
(GlaxoSmithKline)
Tabletas 600/300 mg
1 tableta diario
Sulfato de abacavir/lamivudina/zidovudina
(GlaxoSmithKline)
Tabletas 300/150/300 mg
1 tableta dos veces al día
Didanosina (ddi)
(Bristol Myers Squibb Oncology/Immunology)
Cápsulas con capa entérica de liberación
prolongada
125, 200, 250, 400 mg
Cápsula de liberación prolongada:
<60 kg: 250 mg una vez día
≥60 kg: 400 mg una vez día
Con tenofovir TDF:
<60 kg: 200 mg/día
≥60 kg: 250 mg/día
Emtricitabina
(Gilead Sciences)
Cápsulas 200 mg
1 cápsula diario
Lamivudina (3TC)
(GlaxoSmithKline)
Tabletas 150, 300 mg
150 mg dos veces día o
300 mg día
Lamivudina/zidovudina (GlaxoSmithKline)
Tabletas 150/300 mg
1 tableta dos veces día
Stavudina (d4T)
(Bristol Myers Squibb Oncology/Immunology)
Cápsulas 15, 20, 30 y 40 mg
<60 kg: 30 mg dos veces día
≥60 kg: 40 mg dos veces día
Fumarato de Tenofovir disoproxil
(Gilead Sciences)
Tabletas 300 mg
1 tableta diario
Fumarato de Tenofobir disoproxil/emtricitabina
(Gilead Sciences)
Tabletas
300/200 mg
1 tableta diario
Zidovudina (AZT)
(GlaxoSmithKline)
Cápsulas 100 mg
Tabletas 300 mg
Solución IV 10 mg/ml
200 mg tres veces día o
300 mg dos veces día
Genérico, farmacéutica
Presentación
Dosis recomendada en adultos
Inhibidores No-nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)
Mesilato de delavirdina
(Pfizer)
Tabletas 100, 200 mg
400 mg tres veces al día
Efavirenz
(Bristol Myers Squibb)
Cápsulas 50, 100, 200 mg
Tabletas 600 mg
600 mg día por la noche
Etravirine
(Tibotec)
Tabletas 100 mg
200 mg dos veces día
Nevirapine
(Boehringer Ingelheim)
Tabletas 200 mg
200 mg diario por 2 semanas, después 200 mg dos veces día
Sulfato de atazanavir
(Bristol Myers Squibb)
Cápsulas 100, 150, 200, 300 mg
Pacientes sin IP previos: 400 mg día
Pacientes con tratamiento previo o con tenofovir: 300 mg + 100
mg de ritonavir día
Pacientes sin tratamiento previo en combinación con efavirenz:
400 mg + 100 mg de ritonavir día
Etanolato de Darunavir
(Tibotec)
Tabletas 400 y 600 mg
Pacientes con tratamiento previo:
600 mg dos veces día + 100 mg de ritonavir dos veces día
Pacientes sin tratamiento previo:
800 mg día + 100 mg de ritonavir día
Fosamprenavir
(GlaxoSmithKline/Vertex)
Tabletas 700 mg
Pacientes sin tratamiento previo:
1400 mg dos veces día
700 mg dos veces día + 100 mg de ritonavir dos veces día o
1400 mg día + 200 mg ó 100 mg de ritonavir
IP previo: 700 mg dos veces día + 100 mg de ritonavir dos veces
día
Coadministrado con efavirenz:
700 mg + 100 mg de ritonavir dos veces día
1400 mg + 300 mg de ritonavir día
Inhibidores de proteasa (IP)
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
209
A 30 años de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
Sulfato de indinavir
(Merck)
Cápsulas de 100, 200, 333, 400 mg
800 mg tres veces día
800 mg + 100 mg o 200 mg de ritonavir dos veces día
Lopinavir/ritonavir
(Abbott)
Tabletas 200/50 mg
2 tabletas dos veces día
4 tabletas diario
Mesilato de nelfinavir
(Pfizer)
Tabletas 250, 625 mg
750 mg tres veces día
Ritonavir
(Abbott)
Cápsulas 100 mg
600 mg dos veces día (cuando se usa como único IP)
Mesilato de Saquinavir
(Roche)
200 mg HGC
Tabletas 500 mg
400 mg + 400 mg de ritonavir dos veces día
1000 mg con 100 mg de ritonavir dos veces día
Tipranavir (Boehringer Ingelheim)
SGC 250 mg
500 mg + 200 mg de ritonavir dos veces día
Vial con polvo liofilizado con 108 mg
90 mg (ml) SC dos veces día
Tabletas 150, 300 mg
150, 300 o 600 mg día dependiendo con que medicamento se
administre
Tabletas 400 mg
1 tableta dos veces día
Tabletas 600/200/300 mg
1 tableta día
Inhibidores de la fusión
Enfuvirtide (Roche/Trimeris)
Antagonistas del co-receptor CCR5
Maraviroc (Pfizer)
Inhibidores de la integrasa del VIH
Raltegravir (Merck)
Otras combinaciones
Efavirenz/emcitrabine/tenofovir (Gilead Sciences/
Bristol-Meyers Squibb)
el número y efectividad de los actuales antirretrovirales es francamente asombroso. En la Tabla 4
se enumeran la mayoría de los antirretrovirales
disponibles a la fecha.
Monitoreo del tratamiento
El seguimiento por laboratorio puede alertar al clínico con respecto a efectos adversos del tratamiento, la emergencia de resistencia o la disminución
de linfocitos CD4, y con ello establecer cambios
en el tratamiento antirretroviral oportunamente.
Las guías iniciales de la OMS recomendaban que
la determinación de linfocitos CD4 podría ser suficiente para monitorizar la respuesta al tratamiento
farmacológico; sin embargo, actualmente es claro
que es necesaria la determinación de carga viral
para poder cambiar el tratamiento antiviral con
conteos más altos de linfocitos CD4. Las guías de
la OMS de 2006 indican que la determinación
de carga viral es un parte importante de los criterios de falla al tratamiento. No recomienda cambiar el tratamiento antirretroviral a menos que la
carga viral sea mayor de 10 000 copias/mL.19
210
Adherencia al tratamiento
Para logar la supresión viral y evitar el desarrollo
de resistencia, se requiere un alto nivel de adherencia al tratamiento,20 lo cual es más difícil de
lograr en países en desarrollo donde frecuentemente el número de médicos especialistas es
insuficiente.21
Eficacia del tratamiento antiretroviral
Esta opción terapéutica es altamente efectiva aún
en países en desarrollo: reduce la morbilidad y
mortalidad significativamente. En casi 20 000 pacientes de un grupo de cohortes en África, América
Latina y Asia, el tratamiento antirretroviral
rretroviral incrementó el promedio basal de linfocitos CD4 de
114 a 395 células/mm3 después de cinco años
de seguimiento,22 y en una cohorte del Programa
Nacional de Tratamiento Antirretroviral Gratis, la
mortalidad disminuyó de 22.6 muertes a cuatro
muertes por cada 100 personas/año después de
seis meses de tratamiento.23 La resistencia a antirretrovirales es una causa importante de falla a
tratamiento, la cual es causada por el desarrollo de
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Terrazas-Estrada JJ. et al.
mutaciones que se acumulan cuando la supresión
viral es incompleta.
Factores de mal pronóstico
Los que incrementan la posibilidad de muerte en
pacientes que inician tratamiento antirretroviral
son: conteo bajo de linfocitos totales, edad avanzada, anemia, bajo peso corporal, bajo conteo de
linfocitos CD4 previos al tratamiento, e infección
avanzada.24
Tolerabilidad del tratamiento
Existe poca información con respecto a la tolerabilidad del tratamiento en países en desarrollo. En
un estudio realizado en Kenia, la incidencia acumulada a los 12 meses fué de 78% en pacientes
que iniciaron un tratamiento compuesto por stavudina, lamivudina y nevirapina. Las causas más
comunes fueron la neuropatía periférica y las interacciones con el tratamiento antituberculoso.25
Uno de los efectos adversos más comunes en pacientes que inician el tratamiento antirretroviral es
la hepatotoxicidad por nevirapina.
Tuberculosis e infección por VIH
Malaria e infección por VIH
La salud pública de algunas regiones de África se ha
deteriorado aún más por la convergencia de estas
dos epidemias. La infección por VIH incrementa
el riesgo de desarrollar malaria, y esta a su vez
incrementa la replicación del VIH.
Conclusión
La infección por VIH y el SIDA a 30 años de su
aparición en la medicina, han tenido una diseminación mundial, pero los recursos diagnósticos
y terapéuticos y las estrategias educativas y preventivas han modificado su impacto en la salud
pública. El diagnóstico temprano y los nuevos
medicamentos antiretrovirales han convertido la
evolución inicialmente fatal en un padecimiento
infeccioso crónico controlable.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
La infección por VIH es el factor de riesgo más importante de tuberculosis, por lo que en las mismas
regiones donde la infección por VIH es altamente
prevalente, la segunda se ha incrementado. Por
ejemplo, en Zimbawe el número de pacientes tratados por tuberculosis cada año se ha incrementado
10 veces desde el inicio de la epidemia de la infección por VIH.26 A nivel mundial es poco probable
que este problema pueda controlarse en el corto
plazo, considerando el incremento de casos con
tuberculosis multidrogorresistente y con multidrogorresistencia extendida. De modo concomitante,
la infección por VIH acelera la progresión de la TB
y esta incrementa dramáticamente la mortalidad
en pacientes con inmunodeficiencia avanzada. Si
bien el tratamiento antirretroviral y antituberculoso administrados conjuntamente mejoran la
sobrevida, puede complicarse por el Síndrome
Inflamatorio de Reconstitución Inmunológica y la
interacción/toxicidad farmacológica que pueden
ocasionar interrupción del mismo.
Mocroft A, Iedergerber B, Katlama C, et al. Decline in the AIDS and death
rates in the EuroSIDA study: an observational study. Lancet 2003;362:22.
Stern JA, Hernán MA, Ledergerber B, et al. Long-term effectiveness of potent
antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort
study. Lancet 2005;366:378.
Keele BF, Jones JH, Terio KA, et al. Increased mortality and AIDS-like
immunopathology in wild chimpanzees infected with SIVcpz. Nature
2009;460:515.
UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic, 2010. Joint United Nations
Programme on HIV/AIDS and World Health Organization, December 2010.
The Global HIV/AIDS pandemic, 2006. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006;55:841.
Arasteh K, Des Jarlais DC. Injecting drug use, HIV, and what to do about it.
Lancet 2008;372:1709.
Global epidemiology of injecting drug use and HIV among people who inject drugs: a systematic review. Mathers BM, Degenhardt L, Phillips B, et
al. 2007 Reference Group to the UN on HIV and Injecting Drug Use. Lancet
2008;372:1733.
Pedersen C, Lindhardt BO, Jensen BL, et al. Clinical course of primary HIV infection: consequences for subsequent course of infection. BMJ 1989;299:154.
Pantaleo G, Graziosi C, Demarest JF, et al. HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease. Nature 1993;362:355.
Wei X, Ghosh SK, Taylor ME, et al. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature 1995;373:117.
Migueles SA, Connors M. Long-term nonprogressive disease among untreated HIV-infected individuals: clinical implications of understanding immune control of HIV. JAMA 2010;304:194.
Klein MR, Miedema F. Long-term survivors of HIV-1 infection. Trends Microbiol 1995;3:386
UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic, 2010. Joint United Nations
Programme on HIV/AIDS And World Health Organization, December
2010.
2008 UNAIDS Annual Report: Towards Universal Access, UNAIDS 2009. Disponible en: http://data.unaids.org/pub/Report/2009/jc1736_2008_annual_
report_en.pdf.
Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents: recommendations for a public health approach. – 2010 rev. http://whqlibdoc.who.
int/publications/2010/9789241599764_eng.pdf. Consultado el 18 de agosto
de 2011.
Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. 2011;1-166. Disponible
en: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.
pdf.
211
A 30 años de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
17.
18.
19.
20.
21.
212
Fagar C, Descamps D, Dubar V, et al. Efficacy and safety of raltegravir plus
etravirine and darunavir/ritonavir in treatment-experienced patients with
multidrug-resistant virus: 48-week results from the ANRS 139 TRIO trial.
Abstract TUPDB204. 5th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and
Prevention; Cape Town, South Africa; 2009.pp.19-22.
Sax PE. Treatment options in HIV. Infect Dis 2009;12:25-39.
World Health Organization. Antiretroviral therapy for HIV infection in
adults and adolescents in resource-limited settings: towards universal access. Geneve: World Health Organization; 2006.
Oyugi JH, Byakika-Tusiime J, Ragland K, et al. Treatment interruptions predict resistance in HIV-positive individuals purchasing fixed-dose combination antiretroviral therapy in Kampala, Uganda. AIDS 2007;21:965.
Gill CJ. Antiretroviral programme in rural Uganda. Lancet 2006;368:1556
22.
23.
24.
25.
26.
Nash D, Katyal M, Brinkhof MW, et al. Long-term immunologic response to
antiretroviral therapy in low-income countries: a collaborative analysis of
prospective studies. AIDS 2008;22:2291.
Zhang F, Dou Z, Ma Y, et al. Five-year outcomes of the China National Free
Antiretroviral Treatment Program. Ann Intern Med 2009;151:241.
May M, Boulle A, Phiri S, et al. Prognosis of patients with HIV-1 infection
starting antiretroviral therapy in sub-Saharan Africa: a collaborative analysis of scale-up programmes. Lancet 2010;376:449.
Hawkins C, Achenbach C, Fryda W, et al. Antiretroviral durability and tolerability in
HIV-infected adults living in urban Kenya. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;45:304.
Corbett EL, Muzangwa J, Chaka K, et al. Nursing and community rates of
Mycobacterium tuberculosis infection among students in Harare, Zimbabwe. Clin Infect Dis 2007;44:317.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Rev Alergia Mex 2011;58(4):213-218
Recibido el 13 de abril de 2011, aceptado el 15 de julio de 2011
REVISTA
ALERGIA
MÉXICO
www.elsevier.es
◊ Artículoderevisión
Síndrome De Wiskott-Aldrich; revisión
actualizada
Lizbeth Blancas-Galicia,1 Cecilia Escamilla-Quiroz,2 Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada.3
Investigadora, Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias, Instituto Nacional de Pediatría, México D. F.
Inmunóloga, Hospital Infantil de Especialidades, Chihuahua, Chih. México.
3
Inmunólogo, Servicio de Inmunología, Instituto Nacional de Pediatría, México D. F.
1
2
PALABRAS CLAVE:
Síndrome de
Wiskott-Aldrich,
plaquetopenia
congénita, WASP,
México.
KEYWORDS:
Wiskott-Aldrich
syndrome, congenital plaquetopenia,
WASP, Mexico.
Resumen
El síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una inmunodeficiencia primaria con patrón de transmisión hereditaria ligada al cromosoma X, es causado por mutaciones
en el gen que codifica la Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP), un regulador
clave de la señalización y la reorganización del cito-esqueleto en las células hematopoyéticas. Las mutaciones en WASP dan lugar a un amplio espectro clínico
que van desde trombocitopenia, inmunodeficiencia, eczema y alta susceptibilidad
al desarrollo de tumores y manifestaciones como infecciones incluyendo de piel,
otitis media con drenaje de material purulento, neumonía que puede presentarse
desde los primeros seis meses de vida. Afecta de uno a 10 de cada millón de recién
nacidos. El diagnóstico se corrobora con la presencia de la mutación en WASP y
por exámenes de laboratorio como biometría hemática con evidencia plaquetopenia. El tratamiento de estos pacientes se basa en terapia antimicrobiana, uso profiláctico de gammaglobulina intravenosa y trasplante de médula ósea. La esperanza
de vida sin tratamiento definitivo originalmente reportada para los niños con SWA
era de 3.5 años, en la actualidad es de más de 20 años.
Wiskott-Aldrich Syndrome: An updated review
Abstract
The Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) is a primary immunodeficiency and is inherited in an X-linked pattern. Affected patients have mutations in the gene encoding Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP), a key regulator of signaling and
Correspondencia: Dra. Lizbeth Blancas Galicia. Insurgentes sur 3700-C, Cuicuilco, C.P. 04530, México, D. F. Teléfono: 10840900, ext: 1866.
Correo electrónico: [email protected].
00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
Síndrome De Wiskott-Aldrich; revisión actualizada
reorganization of the cytoskeleton in hematopoietic cells. Mutations in WASP gene
lead to a wide clinical spectrum ranging from thrombocytopenia, immunodeficiency,
eczema and high susceptibility to tumor development and manifestations such as skin
infections, suppurative otitis and pneumonia. Clinical symptoms start around the age
of 6 months. Incidence of this disease is 1-10/millions of births. The laboratory tests
show low platelet count and small size, but definitive diagnosis can only be confirmed
by the demonstration of mutations in WASP gene. Treatment of WAS is based on antimicrobial therapy, prophylactic use of intravenous gamma globulin and bone marrow transplantation. Life expectancy in treated individuals is around 20 years but
without treatment is 3.5 years.
Introducción
El síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una
inmunodeficiencia primaria con un patrón de
transmisión hereditaria ligada al cromosoma X, es
causado por mutaciones en el gen que codifica la
Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP), un regulador clave de la señalización y la reorganización
del citoesqueleto en las células hematopoyéticas.
Las mutaciones en WASP dan lugar a un amplio
espectro clínico que van desde trombocitopenia,
inmunodeficiencia, eczema y alta susceptibilidad
al desarrollo de tumores y manifestaciones autoinmunes.1 El Experts Committee on Primary Immunodeficiencies of the International Union of Immunological Societies (IUIS) llevó acabo su última
reunión en junio de 2009 en donde la enfermedad
de Wiskott-Aldrich se clasificó en el grupo de otros
síndromes de inmunodeficiencias bien definidos.2
Historia
En 1937, Wiskott describió tres hermanos con
trombocitopenia congénita, diarrea con sangre, eccema e infecciones recurrentes del oído. Diecisiete años más tarde, Aldrich identificó una familia
con múltiples hombres afectados, lo que demostró
la herencia ligada al cromosoma X.3
Epidemiología
El Latin American Group for Primary Immunodeficiency Diseases (LAGID) en su más reciente informe reveló que de un total de 3321 pacientes registrados en 12 países de América Latina, entre ellos
México, los síndromes de inmunodeficiencias bien
214
definidos contaron con 22.6% de todas las inmunodeficiencias primarias.4
El registro de inmunodeficiencias primarias
en pacientes mexicanos realizado por el grupo de
García-Cruz y colaboradores reportó que de 171
casos de inmunodeficiencias primarias registradas en el Instituto Nacional de Pediatría (INP), el
número total de pacientes con síndromes de inmunodeficiencias bien definidos fue de (36%) y de
éstos, hubo siete casos (4%) con Wiskott-Aldrich.5
El SWA afecta entre uno y 10 de cada millón
de recién nacidos vivos con una esperanza de vida de 15 años sin tratamiento.6
Etiología
La enfermedad se origina cuando existe una alteración molecular en la WASP secundaria a una
mutación en gen que codifica para ella. El gen
WASP se asigna a la región Xp 11.22-Xp 11.3.41 y
codifica una proteína de 502 aminoácidos que se
expresa exclusivamente en las células hematopoyéticas. WASP es un miembro de las proteínas que
participan en la transducción de señales desde la
superficie celular al citoesqueleto de actina.7
Estructura y funciones de PWAS
PWAS es un polipéptido de 502 aminoácidos con
un peso molecular de 65 kDa. PWAS se expresa
únicamente en células hematopoyéticos como las
células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea (CD34+). Hay evidencia de que PWAS
juega un papel en la regulación del citoesqueleto
de actina en las células hematopoyéticas.7 Otros
homólogos de la familia PWAS incluyen N-WASP
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Blancas-Galicia L. et al.
entre un mes a 54 años, reporta que el número
de linfocitos B y T es bajo en los pacientes con
SWA desde edades tempranas, incluso desde el nacimiento, lo que es concordante con el inicio temprano de infecciones recurrentes.9
Estudios recientes sugieren que la función de
células B está afectada, lo que induce una mayor
susceptibilidad a infecciones por virus, entre ellos,
el de Epstein Barr.6 En un estudio multicéntrico retrospectivo, la respuesta de anticuerpos a una variedad de antígenos proteicos incluyendo toxoide
diftérico y tetánico y la vacuna para Hemophilus
influenzae tipo b, demostró que no hay una adecuada producción de anticuerpos en la mayoría de
los pacientes SWA.11
La trombocitopenia asociada a la disminución
del volumen y tamaño de las plaquetas es un hallazgo constante en los pacientes con mutaciones
en PWAS. El número de plaquetas puede variar de
un paciente a otro, dentro de una familia, o en pacientes individuales, con un número de plaquetas
tan bajo como cinco mil hasta 50 000/mm3.6 La
destrucción acelerada de las plaquetas podría ser
causada por un defecto intrínseco en el citoesqueleto de plaquetas PWAS deficientes o podría estar
mediado por una reacción de tipo autoinmune con
presencia de anticuerpos antiplaquetarios. La destrucción en el bazo de plaquetas en estos pacientes
es debido a una alteración en su estructura, función y metabolismo la cual se ha reportado mejora
posterior a la esplenectomía.1
La concentración sérica de IgG es generalmente normal, IgM está ligeramente disminuida
y la de IgA e IgE está normal o aumentada.6 Lo
que pudiera contribuir al desarrollo de alergias.
Recientemente se ha descrito un desequilibrio en
la producción de citocinas de Th1 hacia Th2.1 El
eccema tiende a ser más severo en familias con
antecedentes de atopia, lo que sustenta el desequilibrio hacia Th2 en estos pacientes.6
Hasta ahora, los mecanismos de autoinmunidad en SWA no están claros. Una causa posible es
la pérdida de la tolerancia central o periférica a los
auto-antígenos. Se ha descrito recientemente una
producción defectuosa en las células T reguladoras
en estos pacientes. Los pacientes con frecuencia
tienen múltiples manifestaciones autoinmunes al
mismo tiempo. El desarrollo de la autoinmunidad
puede tener un valor pronóstico. La inmunodeficiencia, la autoinmunidad y la función defectuosa
de las células NK pueden contribuir a la génesis de
tumores.1
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
(neuronales) y WAVE (verprolin-proteína homóloga). Todas las proteínas de la familia PWAS contienen una característica del dominio C-terminal
capaz de activar la proteína relacionada con actina (Arp) 2/3 complejo para iniciar la formación
de nuevos filamentos de actina. Arp 2 es capaz de
mediar la polimerización de nuevos filamentos
de actina.8 PWAS se une a Cdc42 la cual es una
GTPasa necesaria para la formación de actina que
contiene extensiones filopoidales en los fibroblastos y macrófagos. WASP también puede transducir
señales de receptores de proteínas de tirosin quinasa, a través de la interacción con Nck y Grb2.7 La
función defectuosa de PWAS da lugar a una deficiencia humoral y celular, lo que resulta en mayor
susceptibilidad a infecciones graves potencialmente mortales.6 La función inmunológica defectuosa incluye linfopenia generalizada, proliferación
anormal de células T y poca respuesta a antígenos
polisacáridos.9 La migración defectuosa de actina
contribuye a la inmunodeficiencia característica del SWA.8 La función alterada de WASP afecta
a las células efectoras del sistema inmune innato
como, fagocitos, monocitos y macrófagos. Además
de altera la activación de células T a través de CD3
y con ello la activación de linfocitos.10
La respuesta inmune efectiva depende de la
correcta cooperación y función de todos los linajes de células del sistema inmune. Mientras que la
inmunidad innata es importante para las primeras etapas de una infección, la adaptativa permite
mantener la protección y memoria a largo plazo.
Tanto las células de la inmunidad innata como de
la adaptativa requieren de una función adecuada
en el citoesqueleto de actina. La captación de antígenos a través de endocitosis y pinocitosis por neutrófilos y macrófagos, requieren la retracción de la
membrana plasmática la cual está regulada por el
citroesqueleto. La captación de antígenos por células dendríticas en un ambiente inflamatorio
depende de la maduración y la migración de éstas a través de los linfáticos donde son presentados a las células T. Las células T posteriormente
junto con los macrófagos ejercen funciones como
la muerte de patógenos por células T citotóxicas,
y para estos procesos nuevamente el citoesqueleto
de actina es esencial.8
Durante la infancia, el número de linfocitos
circulantes puede ser normal o estar moderadamente disminuidos.6 En el estudio de Park, Kob y
colaboradores que incluye a 27 pacientes de edades
215
Síndrome De Wiskott-Aldrich; revisión actualizada
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de SWA pueden estar presentes desde el nacimiento y en un inicio
consisten en petequias, hematomas y diarrea con
sangre y un riesgo elevado de hemorragia intracraneal durante el parto vaginal, hemorragia posterior a circuncisión, lo cual puede ser una clave
para el diagnóstico temprano. Las características
clásicas del paciente con SWA son el eccema, la
trombocitopenia y plaquetas pequeñas, así como
infecciones incluyendo las de piel, otitis media con
drenaje de material purulento, neumonía causada
por bacterias las cuales pueden presentarse desde
los primeros seis meses de vida. Se ha reportado
un mayor riesgo para el desarrollo de autoinmunidad y linfomas en estos pacientes.6
Debido a la profunda deficiencia inmune celular y humoral, las infecciones son manifestaciones
comunes del SWA. Las infecciones de las vías aéreas tanto superiores como inferiores son las más
frecuentes, ocurren hasta en 78% de los pacientes,
sinusitis en 24%, y neumonía en 45%, además de
la diarrea en 8% de los pacientes. Otro tipo de infecciones que se han encontrado en estos pacientes
son sepsis 24%, meningitis 7%, infecciones recurrentes por Herpes simple 12% y en raras ocasiones neumonía por Pneumocystis jirovenci (9%).
Las infecciones por hongos son relativamente raras (10%) y en su mayor parte consiste en infecciones por Cándida. Otros agentes fueron Poliomavirus (7%), Molusco contagioso (4%).3
Entre las manifestaciones clínicas, de SWA
las hemorragias ocupan 80% y van desde epistaxis (16%), petequias y púrpura (78%), así como
hematemesis y melena (28%) hemoptisis (6%) y
hemorragia intracraneal (2%) las cuales ponen en
riesgo la vida. La muerte en 21% de los casos de
SWA es causada por hemorragias.1,3,11 El eccema en
los pacientes con SWA desde la etapa de lactante y
la infancia se desarrolla hasta en 80% de los casos,
y es heterogénea tanto en severidad como en persistencia. En su forma más grave puede ser resistente al tratamiento, persistir hasta la edad adulta
y facilitar infecciones oportunistas en piel.1,3,11,12
La incidencia de autoinmunidad en los pacientes con SWA es alta, reportándose en los Estados
Unidos y Europa entre 40% hasta 72% respectivamente, mientras que en Japón ocurre en 22%. Las
manifestaciones clínicas más comúnmente reportadas son anemia hemolítica autoinmune (14%),
216
vasculitis cutánea (13%), artritis (11%) y nefropatía (12%). Menos común se presentan enfermedad
inflamatoria intestinal (3%), púrpura de HenochSchonlein (5%), angioedema, trombocitopénica
idiopática, uveítis, vasculitis cerebral y neutropenia (9%).1,3,11
Aunque pueden presentarse tumores en estos
pacientes, por lo general se desarrollan después de
los 20 años, con una incidencia de 13% a 22%,
especialmente mielodisplasias y linfomas. El linfoma de células B asociado a virus de Epstein–Barr
es el más reportado.1,3
Expresión de WAS y su relación con las manifestaciones clínicas
La expresión de PWAS se correlaciona con las características clínicas, pacientes con PWAS positivo
se definen con expresión normal proteína detectada por Western Blot. Los pacientes con PWAS
negativo se definen como aquellos con PWAS no
detectable.13
En el estudio de Imai y colaboradores en el
que introdujeron a 50 pacientes afectados con la
mutación de PWAS, observaron una correlación
importante entre la expresión de PWAS y la susceptibilidad a infecciones, el número de infecciones paciente/año por bacterias y virus fue cuatro
veces mayor para los pacientes PWAS negativo que
para los positivos. Las infecciones por hongos o
neumonía por P. jirovenci se observaron sólo en
pacientes PWAS negativo. Además observaron que
los pacientes con SWA si son inmunizados con
bacteriófago ɸX174 tienen una respuesta a anticuerpos deficiente secundaria a una alteración de
switch y falta de desarrollo de memoria inmunológica in vivo.13
En relación a las anormalidades en las plaquetas la proporción de pacientes con magacariocitos
indetectables fue mayor en los paciente PWAS
negativos que en los positivos (46% vs. 8%), así
como los episodios de hemorragia intracraneal e
intestinal las cuales ponen en peligro la vida de
estos pacientes.13
Con respecto a la severidad del eccema se ha
observado que se relaciona con la expresión de
PWAS, tan sólo uno de 27 pacientes con PWAS
positivo tenían eccema grave en comparación 11
de 23 con PWAS negativo. También se encontraron concentraciones altas de IgE sérica (más de
1000 UI/mL) en los pacientes con PWAS negativo,
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Blancas-Galicia L. et al.
comparados con los positivos (62% y 25%, respectivamente).13
Las manifestaciones autoinmunes e inflamatorias son similares para los pacientes PWAS negativos y PWAS positivos (22% y 26%, respectivamente), la nefropatía por depósitos de IgA se encontró
sólo en pacientes PWAS positivo.13 En este estudio solamente cinco de los pacientes con PWAS
negativa, desarrollaron neoplasias (linfoma y mielodisplasia).13
Diagnóstico
El SWA debe sospecharse en pacientes varones con
hemorragia, eccema moderado o grave e infecciones recurrentes, que pueden ocurrir desde el nacimiento.6 El diagnóstico se corrobora con exámenes
de laboratorio, biometría hemática, plaquetopenia
y un volumen plaquetario bajo. Por citometría de
flujo el número de linfocitos circulantes puede ser
normal, discretamente disminuido o francamente
disminuido a expensas de linfocitos T, los linfocitos B pueden estar normales o moderadamente
disminuidos.14 Los niveles de IgG se encuentran
frecuentemente normales; la IgM puede estar
aumentada o disminuida, y las inmunoglobulinas IgA e IgE se encuentran elevadas. La anemia
hemolítica con Coombs positivo es un hallazgo
frecuente. El diagnóstico definitivo es mediante la
detección de la mutación en el gen WASP.6
Tratamiento
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Los avances en la nutrición, la terapia antimicrobiana, el uso profiláctico de gammaglobulina intravenosa y el trasplante de médula ósea o células
de cordón, hacen que los pacientes con SWA tengan una esperanza de vida más prolongada. Debido a las hemorragias presentes en los pacientes,
la anemia por deficiencia de hierro es común, por
lo tanto la suplementación con hierro es parte importante del tratamiento. La evaluación oportuna
del tipo de infecciones, tanto por bacterias, virus
u hongos, es esencial para la terapia antimicrobiana rápida y oportuna. El tratamiento profiláctico
con gammaglobulina intravenosa, está indicado
en todos los pacientes con infecciones bacterianas
frecuentes, además de que las inmunoglobulinas séricas en estos pacientes se catabolizan más
rápido, por lo que la dosis profiláctica recomendable
es de 400 mg/kg/mes. El eccema especialmente si
es grave puede requerir tratamiento con antibióticos, ungüentos y cremas con esteroides. Las transfusiones con plaquetas deben de evitarse a menos
que el sangrado sea grave; es decir, que no pueda
ser manejado con medidas conservadoras, como
las hemorragias del sistema nervioso central.3
Si se desarrollan fenómenos autoinmunes las
dosis altas de IgG intravenosa y los esteroides sistémicos, así como el uso de anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab) pueden corregirlos.
Los productos sanguíneos deben ser radiados para
prevenir una enfermedad de injerto contra huésped si el paciente está en espera de trasplante de
médula ósea. La esplenectomía puede disminuir la
tendencia a la hemorragia, pero no mejora los procesos autoinmunes y aumenta el riesgo a septicemia y está contraindicada si se contempla el tratamiento definitivo con trasplante de médula ósea.3
En la actualidad el único tratamiento curativo
es el trasplante de células madre hematopoyéticas,
de un donador idéntico. Si no hay donador disponible el trasplante células madre hematopoyéticas
de cordón umbilical es otra opción terapéutica.6
En los protocolos hasta ahora descritos todos los
pacientes han recibido tratamiento mieloablativo
previo a la realización del trasplante con globulina
antitimocito, busulfan o bien irradiación corporal
total. Un trasplante con quimerismo completo conduce a la restauración completa de las funciones
inmunológicas y hemostáticas.1
El International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) y el National Marrow Donor Program (NMDP) han registrado 170 pacientes con
SWA sometidos a trasplante de médula ósea entre
1986 y 1996, 45 de los cuales fueron de donador
no relacionado. La mayoría de los niños recibieron trasplante antes de cumplir cinco años (79%).
Los mejores resultados obtenidos post-trasplante
fueron obtenidos en los pacientes que tenían como
donante un hermano con HLA compatible. La
enfermedad de injerto contra huésped fue la responsable del fracaso de al menos una cuarta parte
en estos pacientes y se observó sólo en los pacientes con donador no relacionado.15
En relación a la terapia génica, se han utilizado los vectores retrovirales basados en el virus de
la leucemia murina para el tratamiento de SWA.
Recientemente se inició en Alemania un ensayo
de terapia génica en pacientes con SWA, usando
MLV-derivado, vector retroviral que codifica del
cDNA de PWAS. Los resultados de los primeros dos
217
Síndrome De Wiskott-Aldrich; revisión actualizada
pacientes 18 meses después de terapia génica han
mostrado mejoría en el fenotipo clínico, corrección
de la trombocitopenia y resolución del eccema y la
autoinmunidad.1
Referencias
Pronóstico
3.
1.
2.
4.
La esperanza de vida sin tratamiento definitivo
para los niños con SWA era de 3.5 años. En la actualidad con las nuevas terapéuticas utilizadas la
esperanza de vida es de más de 20 años. Las causas de muerte se han mantenido a lo largo de los
años: infecciones, hemorragia y neoplasias.3
5.
6.
7.
8.
Conclusión
9.
El síndrome de Wiskott-Aldrich es una inmunodeficiencia primaria ligada al cromosoma X, debido
a mutaciones en el gen WASP. Su prevalencia es
de un caso por cada millón de nacidos vivos. El
cuadro clínico se caracteriza por trombocitopenia,
anemia, eczema, infecciones tempranas y graves
en diversos órganos, lo cual se asocia a un riesgo
elevado de desarrollar tumores. El diagnóstico es
clínico, con la ayuda de los estudios de laboratorio, y se confirma con la identificación de la mutación génica. El diagnóstico y el inicio temprano de
tratamiento, basado en el uso de antimicrobianos,
IgGIV y el trasplante de médula ósea, pueden prolongar la esperanza de vida a 20 años.
218
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, et al. Recent advances in understanding
the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood 2009;113:62886295.
Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, et al. Primary immunodeficiencies:
2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1161-1178.
Ochs HD. The Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Rev Allergy Immunol
2001;20:61-86.
Leiva LE, Zelazko M, Oleastro M, et al. Primary immunodeficiency diseases
in Latin America: the second report of the LAGID registry. J Clin Immunol
2007;27:101-108.
García-Cruz ML, Camacho R, Ortega-Martell JA, et al. Registro de inmunodeficiencias primarias en pacientes mexicanos en una institución de tercer nivel: experiencia de 30 años. Alergia, Asma e Inmunología Pediátricas
2002;11:48-66.
Ochs HD, Thrasher AJ. The Wiskott-Aldrich syndrome. J Allergy Clin Immunol 2006;117:725-738.
O’Sullivan E, Kinnon C, Brickell P. Wiskott-Aldrich syndrome protein,
WASP. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:383-387.
Bouma G, Burns SO, Thrasher AJ. Wiskott-Aldrich Syndrome: Immunodeficiency resulting from defective cell migration and impaired immunostimulatory activation. Immunobiology 2009;214:778-790.
Park JY, Kob M, Prodeus AP, et al. Early deficit of lymphocytes in WiskottAldrich syndrome: possible role of WASP in human lymphocyte maturation.
Clin Exp Immunol 2004;136:104-110.
Notarangelo LD, Ochs HD. Wiskott-Aldrich Syndrome: a model for defective
actin reorganization, cell trafficking and synapse formation. Curr Opin Immunol 2003;15:585-591.
Sullivan KE, Mullen CA, Blaese RM, Winkelstein JA. A multiinstitutional
survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. J Pediatr 1994;125(6Pt1):876-885.
Ochs HD. The Wiskott-Aldrich syndrome. Isr Med Assoc J 2002;4:379-384.
Imai K, Morio T, Zhu Y, et al. Clinical course of patients with WASP gene
mutations. Blood 2004;103:456-464.
Park JY, Shcherbina A, Rosen FS, et al. Phenotypic perturbation of B cells in
the Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Exp Immunol 2005;139:297-305.
Filipovich AH, Stone JV, Tomany SC, et al. Impact of donor type on outcome
of bone marrow transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative
study of the International Bone Marrow Transplant Registry and the National Marrow Donor Program. Blood 2001;97:1598-1603.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Rev Alergia Mex 2011;58(4):219-223
Recibido el 25 de mayo de 2011, aceptado el 20 de agosto de 2011
REVISTA
ALERGIA
MÉXICO
www.elsevier.es
◊ Comunicaciónbreve
Angioedema y broncoconstricción
paradójica secundarios a bromuro de
ipratropio/salbutamol administrados por
inhalador de dosis medida en pacientes
alérgicos a la soya
Blanca María Morfin-Maciel,1 Blanca María Castillo-Morfin.2
Alergólogo.
Médico General.
Hospital Ángeles Mocel. México, D.F.
1
2
PALABRAS CLAVE:
Angioedema,
broncoconstricción
paradójica, bromuro
de ipratropio/salbutamol, alergia a
la soya, vehículos,
conservadores,
México.
Resumen
Introducción: Existen algunos informes en los que se ha relacionado el uso de la
combinación de bromuro de ipratropio/salbutamol, con broncoconstricción súbita
y urticaria en pacientes con alergia a la soya.
Métodos: Describimos cuatro casos en quienes se demostró alergia a la soya, que
presentaron angioedema y agravamiento de broncoconstricción secundarios al uso
de bromuro de ipratropio/salbutamol administrado por inhalador de dosis medida
(IDM).
Resultados: Cuatro pacientes (dos adultos y dos niños) presentaron agravamiento
del broncoespasmo y angioedema facial al recibir tratamiento de rescate para exacerbación de asma con bromuro de ipratropio/salbutamol por IDM. En todos se demostró por prueba cutánea y RAST IgE/IgG alergia a la soya. Los síntomas desaparecieron rápidamente al administrarles antihistamínicos y salbutamol nebulizado.
Conclusiones: En los casos presentados de broncoconstricción paradójica y angioedema relacionados al uso de bromuro de ipratropio/salbutamol en inhalador
de dosis medida, se confirmó una reacción de hipersensibilidad inmediata con la
soya, usada como aditivo en el inhalador, mediante RAST alergeno-específico y
pruebas cutáneas.
Correspondencia: Blanca María Morfin-Maciel. Ignacio Esteva N°107-206, Col. San Miguel Chapultepec, 11850. México, D.F.
Correo electrónico: [email protected].
00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
Angioedema y broncoconstricción paradójica secundarios a bromuro de ipratropio/salbutamol administrados por inhalador de dosis medida en pacientes alérgicos a la soya
KEYWORDS:
Angioedema,
paradoxical bronchoconstriction,
ipratropium bromide/salbutamol, soy
lecithin, vehicles,
preservatives,
Mexico.
Angioedema and paradoxical bronchoconstriction secondary to ipratropium
bromide/salbutamol administered by metered dose inhaler in patients with soy
allergy
Abstract
Introduction: There are some reports on the association between the use of ipratropium
bromide/salbutamol and paradoxical bronchoconstriction and urticaria in patients with
soy allergy.
Methods: We describe four patients who displayed angioedema and paradoxical bronchoconstriction secondary to ipratropium bromide/salbutamol administered by metereddose-inhaler (MDI). In all of them soy allergy was demonstrated.
Results: Four patients, two children and two adults, exhibited paradoxical bronchoconstriction and angioedema secondary to ipratropium bromide/salbutamol administered by
MDI. In all of them, soy allergy was substantiated by skin prick test and IgG/IgE RAST.
The symptoms quickly disappeared with antihistaminics and nebulized salbutamol.
Conclusions: In the cases where paradoxical bronchoconstriction and angioedema associated with the use of ipratropium bromide/salbutamol in MDI an immediate hypersentivity reaction to soy was confirmed, which is used as an additive in the MDI, through
allergen-specific IgE determination and skin tests.
Introducción
El bromuro de ipratropio (BI) es un anticolinérgico
broncodilatador que ha sido utilizado por más de
35 años como tratamiento de rescate en las crisis
de asma,1 cuando se utiliza combinado con salbutamol, se obtiene un efecto broncodilatador aditivo.2
En 1982 se describió por primera vez el empeoramiento súbito en la obstrucción bronquial al
utilizar BI nebulizado con una caída del PEF entre 26% y 32% en tres pacientes adultos con asma
grave,3 postulándose que la broncoconstricción
podría ser secundaria a un incremento en la viscosidad del esputo.4 Dos años después se demostró
en un estudio doble ciego, que el BI disminuía la
cantidad de esputo, sin afectar la viscosidad o el
peso seco del mismo.5
Posteriormente se relacionó el broncoespasmo paradójico con una respuesta idiosincrática
del músculo liso al anticolinérgico,6 al ion bromuro,7 a los conservadores de la solución (cloruro de
benzalconio y EDTA),8 a la tonicidad,9,10 y al pH
ácido del diluyente.11 A la fecha, existen más de
30 informes sobre broncoconstricción relacionados a BI.11,12 En 1991, Fine describió un episodio de
220
broncoconstricción grave, laringoespasmo y anafilaxia en una paciente asmática adulta con alergia
a la soya; descubrió que uno de los ingredientes
inertes del BI era la lecitina de soya. El laboratorio
encargado de la manufacturación del broncodilatador aclaraba en el empaque que ‘el producto podía agravar la tos en tres de 100 pacientes tratados’,
pero no especificaba que contenía soya.13 Recientemente se relacionó el uso de BI con urticaria y
alergia a soya.14
Presentación de los casos
Caso 1: Niña de cuatro años, con antecedentes de
asma y rinitis alérgica secundarios a alergia a la
leche, trigo, ácaros y soya. Acudió a urgencias por
presentar exacerbación de asma. En la sala de espera, el padre le aplicó la combinación de bromuro
de ipratropio/salbutamol en IDM con aero-cámara, lo que unos segundos después incrementó las
sibilancias, la frecuencia cardiaca y respiratoria, y
la dificultad respiratoria. Minutos después presentó edema de labios, párpados y puente de la nariz,
por lo cual le aplicaron un antihistamínico y nebulizaciones con salbutamol, con buena respuesta
de broncodilatación rápida y sin efectos adversos.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Morfin-Maciel BM. et al.
Caso 2: Masculino de 10 años con diagnóstico
reciente de asma leve persistente y alergia a leche,
soya, encino, capriola, ácaros del polvo y gato. Presentó exacerbación de asma relacionada a exposición a un gato. Al aplicar los padres tratamiento
de rescate ambulatorio con bromuro de ipratorio/
salbutamol en IDM presentó rápidamente angioedema facial y empeoramiento de los síntomas
de asma, por lo cual suspendió los medicamentos
inhalados. Acudió a urgencias, donde se administró antihistamínico inyectado y salbutamol nebulizado, con mejoría inmediata de los síntomas respiratorios y resolución del angioedema (Figura 1).
Caso 3: Masculino de 28 años con datos clínicos de asma persistente moderada que no había recibido tratamiento. Al practicar una espirometría
en el consultorio y posterior a la aplicación de BI/
salbutamol en IDM como broncodilatador, presentó tos incoercible seca, taquicardia, taquipnea y
caída inmediata del FEV1 de 33%, con sibilancias
audibles en todos los campos pulmonares, que cedieron rápidamente al administrar salbutamol nebulizado, adrenalina y oxígeno. Una hora después
del procedimiento presentó angioedema de párpados y labios, que remitió con la administración de
un antihistamínico IM. Los paraclínicos demostraron IgE total de 875 UI/mL con RAST positivo clase
4a fresno, capriola y der p, una IgE específica para
soya de 34.2 mcg/mL (clase 4), e IgG específica
para soya de 6.5 mcg/mL (clase 1).
Caso 4: Mujer de 58 años con asma persistente
moderada quien después de inhalar BI/salbutamol
en IDM presentó broncoconstricción súbita y una
hora más tarde edema de párpados, frente, puente
de la nariz y conjuntiva ocular, motivo por el cual
acude a consulta (Figura 2). Todas las manifestaciones cedieron rápidamente con la inyección de
un antihistamínico vía IM y salbutamol nebulizado. Una exploración oftalmológica descartó incremento de la presión intraocular.
Discusión
Las reacciones adversas al BI son poco frecuentes.
En un lapso de 35 años de uso continuo, se han
publicado solamente 30 casos de broncoconstricción paradójica secundaria,11,12 un choque anafiláctico y dos casos de urticaria.13,14 En un estudio
de farmacovigilancia realizado con adultos en un
hospital de enseñanza, se encontraron reacciones
◊ Figura 2. Mujer de 58 años con alergia a la soya, presentó edema palpebral, de puente de la nariz y conjuntiva ocular secundario al uso de bromuro de
ipratropio/salbutamol en inhalador de dosis medida.
◊ Figura 1. Masculino de 10 años con alergia a la soya y angioedema secundario al uso de la combinación bromuro de ipratropio/salbutamol en inhalador
de dosis medida. Presenta edema blando facial con signo de Godet o fóvea
positivo en la frente.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
221
Angioedema y broncoconstricción paradójica secundarios a bromuro de ipratropio/salbutamol administrados por inhalador de dosis medida en pacientes alérgicos a la soya
adversas leves al BI en tres de 63 prescripciones
(4.8%), pero ninguno de ellos presentó broncoconstricción paradójica.15
Un estudio reciente valoró las alteraciones intraoculares que pudieran ocurrir por absorción
inadvertida de BI/salbutamol usando aero-cámara
o nebulizador en 20 niños, sin encontrar ningún
efecto farmacológico secundario en el tamaño o
respuesta de la pupila o en la presión intraocular.16
En este trabajo documentamos un caso de edema
conjuntival relacionado al uso de BI/salbutamol en
IDM en un adulto con alergia a la soya.
La lecitina de soya utilizada como vehículo
y conservador en el BI/salbutamol en IDM, fue
reconocida como ‘posible’ agente causal de broncoconstricción y anafilaxia en 1991,13 desde entonces
se ha relacionado con dos casos más de urticaria.14
La mayoría de episodios de broncoconstricción
paradójica desencadenados por BI/salbutamol en
IDM se han relacionado a los conservadores, vehículos y aditivos contenidos en la solución,17 y se
presentan en pacientes sin alergia a la soya.18 Actualmente se cuestiona el uso de conservadores, ya
que los dispositivos estériles con volúmenes y dosis fijas, como el IDM, previenen la contaminación
del medicamento, evitando desarrollo bacteriano;18 sin embargo la broncoconstricción paradójica
se presenta, aún en productos libres de conservadores y vehículos.11,19
Con base en la escala de Naranjo,20 la probabilidad de que un efecto adverso se relacione a medicamentos puede ser definitiva, probable, posible
o dudosa.
Una reacción ‘definitiva’, es la que sigue a una
secuencia temporal razonable, y se confirma con
la mejoría al suspender el medicamento, y reaparición del evento con la re-exposición. En la reacción
‘probable’, existe una secuencia temporal y mejoría
al suspender el medicamento, pero no se efectúa una re-exposición. Una reacción ‘posible’, sigue
una secuencia temporal, pero podría explicarse
por las características propias de la enfermedad
del individuo. Una reacción es ‘dudosa’ cuando
puede relacionarse con diversos factores diferentes
al medicamento recibido.20
En los casos clínicos descritos la reacción
fue ‘probable’ pues existió una secuencia temporal y mejoría al suspender el medicamento, pero
los pacientes no autorizaron una re-exposición al
mismo. El hecho de que todos los pacientes hayan
presentado resolución de la broncoconstricción al
222
utilizar salbutamol nebulizado, confirma la sospecha de alergia al vehículo del IDM, ya que la soya
no está contenida entre los conservadores y vehículos del sabutamol.17
El dispositivo Respimat®, un MDI que combina BI/salbutamol, es una nueva generación de
inhaladores, que aumenta el depósito pulmonar
de medicamento, aun en pacientes con pobre esfuerzo inhalatorio y no contiene lecitina de soya.
Utiliza como conservador y estabilizador el cloruro de benzalconio y el ácido etilendiamina tetraacético (EDTA). Este dispositivo conteniendo BI/
salbutamol ocasiona una muy baja incidencia de
boncoconstricción paradójica19 y ofrece una buena
opción para sustituir el IDM en pacientes con alergia a la soya.
Conclusiones
La lecitina de soya es ampliamente utilizada como
emulsificante, excipiente o vehículo en diversos
medicamentos, por lo que puede ocasionar reacciones adversas severas en individuos alérgicos,
por exposición como alergeno ‘oculto’, ya sea por
vía oral, tópica, intravenosa o inhalada.13,14
El uso de BI en su nueva presentación (Respimat®), no contiene lecitina de soya, por lo que
puede ser utilizado, al igual que la combinación
de BI/salbutamol en solución para nebulizar,
con seguridad y eficacia en pacientes con alergia
a la soya.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Lightbody IM, Ingram CG, Legge JS, Johnston RN. Ipratropium bromide, salbutamol and prednisolone in bronchial asthma and chronic bronchitis. Br J
Dis Chest 1978;72:181-6.
Ward MJ, Fentem PH, Roderick SW, Davies D. Ipratropium bromide in acute
asthma. BMJ 1981;282:598-600.
Connolly CK. Adverse reaction to ipratropium bromide. BMJ 1982;285:934-5.
Crompton GK. Sputum viscosity and long-term ipratropium bromide nebuliser therapy. Lancet 1982;1:1243.
Ghafouri MA, Patil KD, Kass I. Sputum changes associated with the use of
ipratropium bromide. Chest 1984;86:387-93.
Jolobe OMP. Adverse reaction to ipratropium bromide. BMJ 1982;285:14256.
Rafferty P, Beasley R, Howart P, et al. Bronchoconstriction induced by nebulised ipratropium bromide: relation to the bromide ion. BMJ 1986;293:15389.
Beasley CR, Rafferty P, Holgate ST. Bronchoconstrictor properties of preservatives in ipratropium bromide (Atrovent) nebuliser solution. BMJ 1987;294:1198-9.
Schoeffel RE, Anderson SD, Altouyan RE. Bronchial hyperreactivity in response to inhalation of ultrasonically nebulised solutions of distilled water
and saline. BMJ 1981;283:1285-7.
Mann JS, Howarth PH, Holgate ST. Bronchoconstriction induced by ipratropium bromide in asthma: relation to hypotonicity. BMJ 1984;289:469-70.
O´Callaghan C, Milner AD, Swarbrick A. Paradoxical bronchoconstriction in
wheezing infants after nebulised preservative free iso-osmolar ipratropium
bromide. BMJ 1989;299:1433-4.
Rafferty P, Beasley R, Holgate ST. Comparison of the efficacy of preservative free
ipratropium bromide and Atrovent nebuliser solution. Thorax 1988;43:446-50.
Fine SR. Possible reactions to soya lecithin in aerosols. JACI 1991;87:600.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Morfin-Maciel BM. et al.
14.
15.
16.
Béliveau S, Gaudreault P, Goulet L, et al. Type I hypersensitivity in an asthmatic child allergic to peanuts: was soy lecithin to blame? J Cutan Surg
2008;12:27-30.
Jamali AN, Aqil M, Alam MS, et al. A pharmacovigilance study on patients of bronchial asthma in a teaching hospital. J Pharm Bioallied Sci
2010;2:333-6.
Watson WT, Shuckett EP, Becker AB, Simons EF. Effect of nebulized ipratropium bromide on intraocular pressures in children. Chest
1994;105:1439-41.
17.
18.
19.
20.
Beasley R, Fishwick D, Miles JF, Hendeles L. Preservatives in nebulizer solutions: risks without benefit. Pharmacotherapy 1998;18:130-9.
Facchini G, Antonicelli L, Cinti B, et al. Paradoxical bronchospasm and cutaneous rash after metered-dose inhaled bronchodilators. Monaldi Arch Chest
Dis 1996;51:201-3.
Hodder R, Pavia D, Dewberry H, et al. Low incident of paradoxical bronchoconstriction in asthma and COPD patients during chronic use of Respimat
soft mist inhaler. Respir Med 2005;99:1087-95.
Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239-45.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
223
REVISTA
ALERGIA
MÉXICO
Lista de Cotejo y Consentimiento de Autoría
Folio:
Título del trabajo:
Por favor verifique que su manuscrito cumple con las Normas para Autores de la Revista Alergia México de
acuerdo a la siguiente lista.
Verificado
por el autor
Verificado
Por RAM*
Carta de Consentimiento de todos los autores
Página frontal completa
Resumen en inglés y en español (con títulos y palabras clave)
Texto con todas sus secciones
Referencias en el formato de Revista Alergia México
Pies de figuras en página independiente
Figuras en los formatos originales
Todo el manuscrito a doble espacio
Páginas numeradas
Comentarios al editor
*Espacio para ser usado sólo por Revista Alergia México
Los autores firmantes declaran que este manuscrito es original, que no se ha enviado a publicar en otra
revista y que están acuerdo en el orden de la autoría.
Nombre
Primer autor
Coautor
Coautor
Coautor
Para anotar más autores agregue otra hoja
Firma y Fecha
REVISTA
ALERGIA
MÉXICO
Normas para los Autores
La Revista Alergia México es el órgano oficial del Colegio
Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A. C. y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. La
revista está abierta a los miembros del Colegio y de la comunidad médica para la divulgación del conocimiento médicocientífico, de acuerdo con las siguientes políticas editoriales:
El propósito principal de la Revista Alergia México, es publicar el conocimiento producto de la investigación original en
Alergia e Inmunología Clínica y difundir información actualizada y relevante en relación a las tendencias, metodologías y
técnicas que se utilizan en la investigación de enfermedades
inmunológicas.
El Comité Editorial evalúa, mediante el proceso de revisión por pares, trabajos de investigación original, aportaciones clínicas originales, casos clínicos, artículos de revisión,
guías clínicas, comentarios editoriales, cartas a los editores
y comunicaciones breves de interés general que contribuyan
a la educación médica continua de médicos especialistas en
Alergia, Inmunología y disciplinas afines.
Las imágenes en la Revista Alergia México son seleccionadas por los editores. Los comentarios editoriales, la sección
de controversias en alergia e inmunología clínica, los resúmenes comentados de la literatura y los artículos de revisión
se publican por invitación expresa del mismo Comité, aunque
en forma extraordinaria pueden ser aceptados para su publicación; si los resúmenes comentados de la literatura biomédica o los artículos de revisión contienen información original, relevante y actualizada. La Revista Alergia México es de
publicación trimestral y las aportaciones originales que son
aceptadas por el Comité Editorial serán publicadas y pasarán
a ser propiedad de la revista. Por lo tanto, queda prohibida su
reproducción total o parcial, sin la autorización escrita de los
editores y autores conforme al derecho de autor.
Características del manuscrito para Artículos originales
1. Página del título del manuscrito
Debe llevar el nombre de todos los autores, grados académicos, filiaciones (nombre de los servicios, departamentos e
instituciones a los que pertenecen, incluyendo ciudad, estado
y país) y la dirección del autor para correspondencia relacionada al manuscrito (nombre, dirección, teléfono, número de fax
y correo electrónico). No se aceptarán trabajos sin el correo
electrónico del autor responsable. Para identificar a los autores
y los departamentos o instituciones a las que pertenecen, se
deben utilizar números arábigos en superíndice, a seguir de
la puntuación.
2. Resúmenes
• Resumen en español. Deben incluir los siguientes apartados: antecedentes, objetivos, métodos, resultados y una
breve conclusión, cinco palabras clave y no más de 250
palabras en total.
• Resumen en inglés. Es responsabilidad de los autores escribir el título en Inglés y que el texto haya sido revisado
por un experto en ese idioma. Debe incluir los siguientes
apartados: “Background”, “Objectives”, “Methods”, “Results”
y “Conclusion”, con un máximo de 250 palabras y cinco palabras clave (“Keywords”). Su contenido deber ser el mismo
que el resumen en Español.
3. Texto
• Introducción (al final de este apartado, incluir el objetivo
del estudio).
• Métodos (al final de este apartado deberá incluir en análisis
estadístico).
• Resultados
• Discusión (al final de este apartado, incluir las conclusiones
de estudio).
4. Agradecimientos y declaraciones
• Agradecimientos a todas aquellas personas que contribuyeron a elaborar el artículo, pero cuya contribución no fue
suficiente para ser considerados como coautores.
• Anotar las fuentes de financiamiento, si existen.
• Anotar los posibles conflictos de interés, si existen.
5. Referencias (consultar la guía para la preparación de las referencias)
6. Tablas
7. Figuras
• Pies de figura (descripción detallada de cada figura). Con
una lista de abreviaturas, si se requiere.
Preparación del manuscrito para Informe de Casos
El manuscrito comprenderá los siguientes apartados:
1. Página del título del manuscrito
Nombre de todos los autores, grados académicos, filiaciones (nombre de los servicios, departamentos e instituciones a
los que pertenecen, incluyendo ciudad, estado y país) así como
la dirección del autor responsable de la correspondencia relacionada al manuscrito (nombre, dirección, teléfono, número
de fax y correo electrónico). No se aceptarán trabajos que no
indiquen el correo electrónico del autor responsable.
2. Resúmenes
• Resumen en español. Describirá brevemente la importancia
y relevancia del caso, no deberá exceder de 150 palabras a
renglón seguido y NO requiere de los apartados señalados
para los artículos originales. Se requiere de cinco palabras
clave.
• Resumen en inglés. Describirá brevemente la importancia
y relevancia del caso, no deberá exceder de 150 palabras a
renglón seguido y NO requiere de los apartados señalados
00025151/$ - see front matter © 2011 Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Publicado por Elsevier México.
Todos los derechos reservados.
Normas para los Autores
para los artículos originales. Su contenido debe ser el mismo que el resumen en español. Se requiere de cinco palabras clave (Keywords).
3. Texto
Deberá incluir: introducción, informe del caso y discusión. Su extensión no debe ser mayor a 1200 palabras y un
máximo de tres figuras.
4. Referencias
Deberá incluir de seis a 10 citas bibliográficas (consultar
la guía para la preparación de las referencias).
Preparación de Imágenes clínicas en Alergia
Esta sección pretende incluir imágenes de interés clínico
o de enseñanza. Se aceptarán como máximo cinco fotografías
en formato electrónico JPEG, EPS o TIFF de la mejor resolución
posible (300 dpi). El texto no debe exceder de 15 líneas a renglón seguido, las cuales se utilizarán como pie de fotografía(s)
o imagen(es). Se aceptarán imágenes con un máximo de tres
autores. No se requiere agregar referencias bibliográficas. No
se aceptarán imágenes impresas en papel de cualquier tipo.
Los editores se reservan el derecho de rechazar toda aquella
imagen cuya calidad o resolución no sea adecuada.
4. El cuerpo del artículo debe tener una extensión no mayor de
1200 palabras y una tabla, figura o ilustración.
5. Además, un número máximo de 10 referencias (consultar la
guía para la preparación de las referencias).
Preparación de Artículos de revisión (por invitación)
Son artículos que investigan, describen y analizan el
estado actual del conocimiento de un tema de interés en la
Alergia, Inmunología clínica o en disciplinas afines. Pueden
ser elaborados por uno o más autores en colaboración, bajo
petición expresa del Comité Editorial. Puede abarcar aspectos
de la fisiopatogenia, técnicas novedosas de diagnóstico, tratamientos experimentales, terapias emergentes y nuevas clasificaciones de una entidad nosológica.
Preparación de Cartas a los Editores
1. Página del título del manuscrito.
Debe contener nombre de todos los autores, grados académicos, filiaciones (nombre de los servicios, departamentos e
instituciones a los que pertenecen, incluyendo ciudad, estado y
país) y dirección del autor responsable de la correspondencia
relacionada con el manuscrito (nombre, dirección, teléfono, número de fax y correo electrónico). No se aceptarán trabajos que
no indiquen el correo electrónico del autor responsable. Para
identificación de los autores y los departamentos o instituciones a las que pertenecen se deben utilizar números arábigos en
superíndice.
1. La Revista Alergia México acepta Cartas a los Editores, en
relación con artículos publicados en la misma Revista
en los dos últimos números.
2. La Carta debe tener un título relacionado con el artículo
comentado y es responsabilidad de sus autores proveer el
título en español y en inglés.
3. La Carta debe iniciar con la frase “A los Editores:...”.
4. La extensión no debe exceder de 500 palabras. Se acepta
incluir datos propios si estos contribuyen a fortalecer el comentario del artículo en mención. En este caso se aceptan
un máximo de una tabla, figura o ilustración.
5. Debe incluirse un máximo de cinco referencias, incluyendo
la referencia obligatoria del artículo comentado (publicado previamente en la Revista Alergia México). Consultar la
guía para la preparación de las referencias.
6. Una vez recibida la Carta a los Editores, éstos la remitirán
a los autores del artículo comentado para darles la oportunidad de elaborar una Carta de Respuesta y las dos se
publicarán en el mismo número. En caso de recibir más de
una Carta, todas serán remitidas a los autores del artículo
para su respuesta.
2. Resúmenes
• Resumen en Español. Deben incluir los siguientes apartados:
antecedentes, objetivos, métodos (las fuentes empleadas
para su búsqueda bibliográfica como bases de datos, palabras clave, periodos y límites de búsqueda, así como el
empleo o no, de métodos no convencionales como búsqueda manual, comunicaciones personales, etc.), resultados,
conclusiones, cinco palabras clave y el número de palabras,
no debe exceder de 250.
• Resumen en Inglés. Es responsabilidad de los autores proveer
el título en inglés, así como que el texto del resumen haya
sido revisado por un experto en el idioma. Para todas aquellos artículos originales debe incluir los siguientes apartados:
“Background”, “Objectives”, “Methods” (las fuentes empleadas para su búsqueda bibliográfica como bases de datos,
palabras clave, periodos y límites de búsqueda, así como el
empleo o no de métodos no convencionales como búsqueda
manual, comunicaciones personales, etc.), “Results”, “Conclusion”, y no debe exceder de 250 palabras. Al final se agregarán un máximo de cinco palabras clave (“Keywords”). Su
contenido deber ser el mismo que el resumen en español.
Preparación de las Comunicaciones breves
3. Texto
– Introducción (al final de este apartado, incluir el objetivo de
la revisión).
– Métodos (las fuentes empleadas para su búsqueda bibliográfica como bases de datos, palabras clave, periodos y límites de búsqueda, así como el empleo o no de métodos no
convencionales como búsqueda manual, comunicaciones
personales, etc.).
El autor designará los apartados que considere conveniente
para el desarrollo de su tema.
– Conclusiones
1. Son informes breves de datos preliminares o limitados, correspondientes a investigaciones originales que se encuentran en proceso, observaciones o series de casos con datos
de la fisiopatogenia, diagnóstico, tratamiento o factores pronóstico de enfermedades alérgicas o inmunológicas.
2. Los autores son responsables de proveer el título en español
y su traducción al inglés.
3. Debe incluir un resumen no mayor de 150 palabras y resumen en inglés de la misma extensión.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Normas para los Autores
4. Agradecimientos y declaraciones
– Agradecimientos a todas aquellas personas que contribuyeron a la elaboración del artículo, pero cuya contribución no
fue suficiente para ser considerados coautores.
– Anotar las fuentes de financiamiento, si existen.
– Anotar los posibles conflictos de interés, si existen.
5. Extensión y referencias
Cada revisión tendrá una extensión mínima de 5000 y
máxima de 7500 palabras con apoyo de un mínimo de 75 referencias y un máximo de 150 referencias (estructuradas como
se indica en la guía de referencias, consultar la guía para la
preparación de las mismas).
6. Tablas y figuras
– Se contempla la inclusión de no más de seis tablas o figuras.
– Pies de figura (descripción detallada de cada figura).
– Lista de abreviaturas (si se requiere).
Preparación para los Resúmenes comentados (por invitación)
Guía para la preparación de Referencias
Los editores de la Revista Alergia México se reservan el
derecho de rechazar cualquier artículo que no contenga sus
referencias correctamente estructuradas. Es responsabilidad
del autor verificar que las referencias estén correctamente estructuradas y sean localizables para todos los lectores.
Las referencias deben enumerarse por orden progresivo
de acuerdo como aparecen por primera vez en el texto, tablas
y figuras, y deben estar escritas en números arábigos sin paréntesis en superíndice y luego de la puntuación.
Artículos de revistas
La redacción deberá ajustarse a las indicaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas al estilo
utilizado en el Index Medicus. La lista de las abreviaturas correctas de las revistas indizadas aparece en el número de enero del Index Medicus y también puede consultarse en PubMed.
Se deben incluir todos los autores (apellidos seguidos de
las iniciales de sus nombres propios en mayúsculas y sin puntos) cuando son tres o menos. Cuando sobrepasen este número se nombrarán los tres primeros, seguidos de la palabra “et
al.” en referencias en inglés. Cada autor debe estar separado
por comas y el último autor deberá estar separado del título del
artículo por un “punto y seguido”. Se respetará el título del trabajo en forma íntegra en el idioma original. NO se aceptarán
los títulos de la revistas completos; deben abreviarse conforme
al catálogo de Index Medicus y PubMed. El año de publicación
se colocará después de la abreviatura de la revista sin puntuación de por medio. Luego del año de publicación se colocará
“punto y coma” (;) para separarlo del volumen de la revista.
No es necesario colocar el número ni el mes de publicación en
aquellas revistas que publiquen sus números con paginación
continua. El volumen estará seguido de “dos puntos y seguido” (:) para separarlo de la página inicial y final del artículo
referido. Ambas páginas estarán separadas por un guión.
Ejemplos:
• Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma N Engl J
Med 1995;332:868-875.
• Bedolla-Barajas M, Hernández-Colín D. Sensibilización
a aeroalergenos en sujetos con rinitis alérgica que viven en la
zona metropolitana de Guadalajara, México. Rev Alergia Mex
2010;57:50-56.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
1. Son resúmenes de artículos destacados y de reciente publicación en las diversas áreas afines a la Alergia e Inmunología que se considere que aportan información relevante o
trascendente en su campo.
2. El resumen debe tener el título completo del artículo en el
idioma original y será responsabilidad del autor proveer
el título traducido al español.
3. Luego de los títulos se proporcionará la referencia completa
tal y como se indica en la “guía de preparación de referencias” (ver abajo).
4. El resumen debe tener una extensión máxima de 250 palabras, no ser una copia fiel del resumen publicado en el
artículo original y debe apegarse a la siguiente estructura
sin excepción:
Objetivo(s): el punto central del estudio o hipótesis en uno o
dos enunciados. Diseño: en una sola frase describir el tipo de
estudio en cuestión (casos y controles, ensayo clínico controlado doble ciego, serie de casos, meta-análisis, etc.).
Sitio: describir el lugar donde se realizó el trabajo, v gr. hospital de 3er nivel de atención, clínica comunitaria de primer
contacto, etc. Pacientes o materiales: con especial énfasis
en los criterios de inclusión, de exclusión y eliminación.
Métodos: técnicas empleadas para evaluar a los pacientes y
los métodos novedosos deben describirse de la mejor forma
posible. Resultados: con los datos referentes a los pacientes en primer lugar (número de sujetos estudiados, género,
distribución por edad y duración del seguimiento. Los resultados principales o claves deben enunciarse en cuatro o
cinco enunciados positivos. Los resultados negativos sólo
deberán mencionarse cuando sean de gran relevancia.
Limitaciones: destacando los puntos débiles en la metodología de estadio como tamaño de muestra, falta de grupo
control, seguimiento breve, falta de evaluación con métodos objetivos, etcétera.
Conclusiones: en frases concisas, siempre en relación directa con los objetivos, a manera de contestación.
5. El comentario debe tener una extensión máxima de 250 palabras en las que debe incluir la aportación de artículo al
conocimiento médico actual, los defectos metodológicos, la
similitud o discrepancia con trabajos similares, la necesidad de estudios complementarios y su aplicación en nuestro
medio. Todo lo anterior incluido y apegado a la siguiente
estructura:
¿Qué sabemos sobre el tema? Donde el autor discute el estado del conocimiento actual del tema de investigación, los
aspectos controversiales y destacará el punto central del
estudio o hipótesis en breves enunciados.
¿Qué aporta al conocimiento? Donde el autor describe los
alcances de la investigación, la necesidad y posibilidad de
investigaciones futuras.
6. El comentario debe estar apoyado de un número máximo
de cinco referencias (consultar la guía para la preparación
de las referencias).
7. Debe colocarse al pie del resumen el nombre completo y filiación del autor, incluyendo dirección de correo electrónico.
8. No se contempla la aceptación de figuras o tablas en esta
sección.
Normas para los Autores
Capítulo en libro
Figuras
Se deben incluir todos los autores (apellidos seguidos de
las iniciales de los nombres en mayúsculas) cuando son tres o
menos. Cuando sobrepasen este número se nombrarán los tres
primeros, seguidos de la palabra “et al”. Cada autor debe estar
separado por comas y el último autor deberá estar separado
del título del capítulo por un “punto y seguido”. Se respetará
el título del capítulo en forma íntegra en el idioma original y se
colocará un “punto y seguido” al final del título. A continuación se colocará la palabra “In” para publicaciones en inglés
o “En” para publicaciones en español, seguida de “dos puntos
y seguido” (:). Se incluirán los nombres de los editores en el
mismo formato indicado para los autores. Luego del último
nombre se colocará la palabra “editor(es)” antecedido por una
coma (,) y seguido por un punto y seguido (.). Se colocará el
título del libro seguido de un punto y seguido (.). Luego se escribirá el número de la edición separado por “punto y seguido”
de la ciudad de edición. Ésta estará separada por dos puntos y
seguido (:) del nombre de la editorial. Se colocará un “punto
y coma” (;) seguido del año de publicación, dos puntos y seguido (:) para separar el número de página inicial y final del
capítulo separados por un guión (-). El año de publicación se
colocará después de la abreviatura de la revista sin puntuación
de por medio. Luego del año de publicación se colocará “punto
y coma” (;) para separarlo del volumen de la revista. No es necesario colocar el número ni el mes de publicación en aquellas
revistas que publiquen sus números con paginación continua.
El volumen estará seguido de “dos puntos y seguido” (:) para
separarlo de la página inicial y final del artículo referido. Ambas páginas estarán separadas por un guión.
Ejemplos:
• Plaut M, Rotrosen D. Tolerance induced by allergen immunotherapy. In: Lockey RF, Bukantz SC, Bousquet J, editors.
Allergens and Allergen Immunotherapy. 3rd ed. New York:
Marcel Dekker; 2004:681-682.
Las figuras deben diseñarse profesionalmente. Las fotografías clínicas, radiografías, piezas quirúrgicas deben
presentarse sólo en formato electrónico JPEG, EPS o TIFF y
con una resolución de alta calidad o su equivalente en 300
dpi. No se aceptarán dibujos originales, fotografías impresas de cualquier tipo ni radiografías. Si se mandan fotografías de personas, éstas deberán preservar su anonimato o en
caso contrario deberá enviarse una carta de consentimiento
para el uso de la fotografía. Mencione en el texto el lugar
donde quiera que aparezca la figura. Las gráficas están incluidas en esta categoría. Se sugiere el uso de gráficos 2D
para la representación de dos variables y 3D para la representación de tres variables.
No debe utilizarse el término “comunicación personal”.
Se permite en cambio, la expresión “en prensa” cuando se
trata de un trabajo ya aceptado para publicación por alguna
revista y debe especificarse el nombre de la misma.
Todos los demás casos referentes a resúmenes, libros,
publicaciones de conferencias, informes técnicos y científicos,
artículos periodísticos, páginas en internet o material electrónico, pueden consultarse directamente en www.nlm.nih.gov/
citingmedicine/
Tablas
Escriba cada tabla en una hoja por separado y enumérelas progresivamente con números arábigos. Incluya un título
breve para cada una y si fuera necesaria una nota, así como la
definición de los símbolo(s) que utilice. Para pie de cuadro se
deben utilizar números arábigos en superíndice. Es necesario,
para todos los casos, que las tablas estén en formato editable
de algún procesador de textos (v gr. Word); no se admitirá el
manuscrito que no cumpla con este requisito. Las tablas en
formatos Excel, data base, SPSS, Acces o similares, no serán
admitidas.
Pies de figuras
En una hoja por separado escriba los pies de figura a
doble espacio, iniciando cada una con número arábigo. Este
apartado debe describir en forma detallada la figura, no sólo
decir que se trata de una placa de abdomen o de tórax. Si en la
figura aparecen flechas, indicar qué están señalando. En gráficas indicar el significado de cada uno de los colores o patrones
de las barras, así como la significancia estadística, si aplica.
Consideraciones legales y éticas
La Revista Alergia México sugiere no someter varios artículos de un mismo estudio, ya que esto puede ser considerado como una publicación redundante. Lo más apropiado es
que los diferentes resultados se publiquen en un solo artículo.
Cada caso que presente esta práctica se evaluará en forma individual.
Los editores de la Revista tienen la capacidad de juzgar y
sancionar si el estudio de investigación y posible publicación
contiene problemas serios como:
1) Información errónea de manera intencional.
2) El mismo manuscrito ha sido publicado previamente por un
autor diferente (plagio).
3) El manuscrito se ha publicado previamente por el mismo
autor (publicación duplicada).
4) El manuscrito ha sido enviado a revisión editorial en dos
revistas al mismo tiempo (revisión simultánea).
5) Si el manuscrito es publicado en otra revista por el mismo
autor, sin el permiso de la Revista Alergia México.
Todos los manuscritos sometidos a publicación a la Revista Alergia México, deberán apegarse en sus aspectos éticos a
la Declaración de Helsinki, adoptada por la Asamblea Médica
de Helsinki en 1964 y revisada por la XXIX Asamblea Mundial
Médica en Tokio, Japón, en 1975. Asimismo, deberán informar
que el estudio de investigación fue aprobado por el Comité
de investigación para estudios en humanos o si se trata de
un estudio experimental, si fue aprobado por el Comité para
estudios de animales de experimentación.
Envío de manuscritos
• Sólo se acepta el envío electrónico de los trabajos.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011
Normas para los Autores
• La Revista Alergia México acepta aquellos trabajos que
sean sometidos a revisión única y exclusivamente por vía
electrónica.
• Los trabajos pueden registrarse en la página:
www.revistaalergiamexico.org o a través del acceso directo
a la Revista ubicado en la página del Colegio Mexicano de
Inmunología Clínica y Alergia, A. C. o a los correos
[email protected], [email protected]
• Se generará acuse de recibo vía correo electrónico al autor
y en tiempo oportuno se le comunicará el dictamen del Comité Editorial.
• NO SE ACEPTARÁ MATERIAL ENVIADO POR MENSAJERÍA O CORREO CONVENCIONAL
Aceptación de manuscritos
• Todos los trabajos son sometidos a revisión por pares. Aquellos trabajos en los que se genera una opinión discordante
son enviados a un tercer revisor.
• En caso de que el trabajo sea aceptado para publicación se
notificará al autor principal, anexando las modificaciones
que se consideren pertinentes. Los autores aceptan que la
única forma oficial de comunicación entre ellos y el Comité Editorial es el correo electrónico. Es responsabilidad
exclusiva de los autores mantener una dirección de correo
electrónico vigente y funcional.
• Los autores tienen un plazo máximo de un mes a partir de
la notificación para realizar dichos cambios y enviar nuevamente su trabajo. De lo contrario, su aportación será
rechazada.
• La Revista obsequiará al autor principal dos números completos por cada autor. No se contempla el obsequio de sobretiros. La distribución de sobretiros, por instituciones
comerciales, sólo podrá hacerse previo consentimiento escrito del autor y editor.
• Todo material aceptado para la publicación en la Revista
Alergia México, será propiedad de la revista, por lo que la
reproducción total o parcial, deberá ser autorizada por las
autoridades de la misma.
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 4, 2011