Download Actualización en Psicofarmacología 2015

Activo en todas las fases
del Trastorno Bipolar
En Esquizofrenia posibilita una mejora
rápida y sostenida en el tiempo
Perfil de tolerancia diferencial
Presentación
Rostrum 25: envases con
10 y 30 comp. recubiertos.
Rostrum 100: envases con
30 comp. recubiertos ranurados.
Rostrum 200: envases con
30 comp. recubiertos ranurados.
Actualización en Psicofarmacología 2015
Respuestas
positivas en
Trastorno
Bipolar
Actualización en
Psicofarmacología 2015
Compilación del XXIII Curso intensivo interactivo
de actualización en Psicofarmacología Clínica
Roberto Bronstein
Guillermo Dorado
Fernando González
Gabriel Handlarz
Marcelo Marmer
Myriam Monczor
Oscar Olego
Ana Quiroga
Emilia Suárez
FundoPsi
Fundación de Docencia
e Investigación Psicofarmacológica
Actualización en
Psicofarmacología 2015
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DERECHOS RESERVADOS © FUNDOPSI, 2015
Queda prohibida cualquier forma de reproducción, transmisión o archivos en sistemas recuperables del presente ejemplar, ya sea para uso privado o público, por medios mecánicos,
electrónicos, electrostáticos, magnéticos o cualquier otro, de manera total o parcial, con finalidad de lucro o sin ella.
Actualización en psicofarmacología 2015 : Compilación del XXIII Curso Intensivo
Interactivo de Actualización en Psicofarmacología Clínica / Patricia Frieder ... [et al.] ;
compilado por Patricia Frieder. - 1a ed. . - Ciudad Autónoma de Buenos Aires :
Fundopsi - Fundación de Docencia e Investigación Psicofarmacológica, 2015.
168 p. ; 22 x 16 cm.
ISBN 978-987-25235-4-1
1. Farmacología. I. Frieder, Patricia II. Frieder, Patricia, comp.
CDD 615.1
Queda hecho el depósito que establece la Ley 11.723
Compiladora: Dra. Patricia Frieder
Diseño y diagramación: DG. Elena Abugauch / Gonzalo Cortijo / Gonzalo Suárez de Moliner
Corrección: Rodolfo Loiacono
IMPRESO EN LA ARGENTINA
Se imprimieron 800 ejemplares en el mes de agosto de 2015
en Alfa Beta S.A., Rivera 5164, Buenos Aires, Argentina.
Advertencia: la medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos
conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han
esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con
lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos, y
cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la
preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha
información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido
cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es
de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso frecuente. También deberá
consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.
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COMPILACIÓN DEL XXIII CURSO INTENSIVO-INTERACTIVO
DE ACTUALIZACIÓN EN PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA
PASEO LA PLAZA, BUENOS AIRES, 2014
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ÍNDICE
1.
Nuevos antidepresivos: ¿nuevos targets?
13
Dr. Fernando González
2.
Nuevas Indicaciones de los nuevos antipsicóticos.
31
Dra. Emilia Suárez
3.
Trastornos Psiquiátricos en Atención Primaria.
49
Dr. Oscar Olego
4.
Cuestiones de la Práctica Psiquiátrica: Casos Clínicos Interactivos.
63
Dra. Myriam Monczor y Dra. Patricia Frieder
5.
Consecuencias en el cuerpo del trauma psíquico.
113
Dr. Roberto Bronstein
6.
Lo traumático y el ánimo. Su importancia clínica.
123
Dr. Marcelo Marmer
7.
Eventos traumáticos y manifestaciones sociales.
131
Psicóloga Social. Ana Quiroga
8.
Cannabis: alteraciones cognitivas y riesgo de psicosis.
137
Dr. Gabriel Handlarz
9.
Legalización de la marihuana ¿sí o no?
157
Dr. Guillermo Dorado
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CUERPO DOCENTE
ROBERTO BRONSTEIN
Médico psiquiatra graduado en la UBA (1983). Fue docente de Salud Mental (UBA)
y coordinador del equipo de urgencias del Servicio de Psicopatología del Hospital
Israelita. Es miembro del Capítulo de Psiquiatría Biológica (APSA), del American
Psychiatric Association (APA) y del Proyecto SUMA. Es docente de FundoPsi.
GUILLERMO DORADO
Médico psiquiatra graduado en la UBA (1985). Es director médico del Centro Terapéutico Gens. Fue docente de Salud Mental en la Facultad de Medicina de la UBA
y coordinador del equipo de Psicofarmacología del servicio de Psicopatología del
Hospital Israelita de Buenos Aires. Es miembro de la International Society for
Adolescent Psychiatry y de APSA. Es docente de FundoPsi.
PATRICIA DIANA FRIEDER
Médica psiquiatra graduada en la Universidad de Buenos Aires con Diploma de
Honor en 1977. Fue docente adscripta de Salud Mental en la UBA y médica en
los Servicios de Psicopatología de los hospitales Italiano, Israelita y Clínicas. Es
miembro del Capítulo de Gerontopsiquiatría de APSA y del Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Es presidente y docente de FundoPsi.
FERNANDO GONZÁLEZ
Médico especialista en psiquiatría y psicología médica graduado en la UBA (1983).
Fue residente en el Servicio de Psicopatología del Hospital Italiano de Buenos
Aires. Es Director Médico del Equipo de Psiconeurobiología; docente invitado a
cargo del Módulo de Psiquiatría del Curso Superior de Medicina. Interna de la
Universidad Católica Argentina (UCA). Es miembro fundador de la Asociación
Argentina de Trastornos de Ansiedad, de la Asociación Latinoamericana de Estrés Traumático Internacional, de la American Psychiatric Association (APA) y de
la World Federation of Biological Psychiatry. Es docente de FundoPsi.
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8|
GABRIEL HANDLARZ
Médico psiquiatra graduado en la UBA (1983). Es miembro Internacional de la
American Psychiatric Association y de la American Academy of Addiction
Psychiatry y del Proyecto Suma. Fue Coordinador de las Áreas de Internación,
Emergencias e Interconsultas Psiquiátricas de Salud Mental de OSDE y
Coordinador de Internación y Emergencias de Psiquiatría de la Obra Social Luis
Pasteur. Fue docente de Salud Mental en la Facultad de Medicina, UBA. Es docente
de FundoPsi.
MARCELO MARMER
Médico psiquiatra graduado en la Universidad de Buenos Aires (1981). Fue docente de salud mental en la UBA y coordinador del Equipo de Psicofarmacología en el Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Es docente en la
Escuela de Psicoterapia para Graduados y miembro del Capítulo de Psiquiatría
Biológica de APSA. Médico de planta del Poder Judicial de la Nación y docente
en la Escuela Judicial de la Asociación de Magistrados. Es docente de FundoPsi.
MYRIAM MONCZOR
Médica psiquiatra. Es docente en la Carrera de Gerontología y Geriatría de la Sociedad
Argentina de Gerontología y Geriatría; docente de la carrera de Psico-gerontología de
la Universidad Maimónides; coordinadora del Area de Adultos Mayores del Proyecto Suma; miembro del Capítulo de Gerontopsiquiatría de APSA y vicepresidente del
Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Es Coautora del libro Psicofármacos en
Geriatría. Es vicepresidente y docente de FundoPsi.
OSCAR OLEGO
Médico – Facultad de Medicina (UBA) - Diploma de Honor - Año 1969.
Ex Jefe Servicio de Psicopatología - Liga Israelita Argentina - CABA.
Ex Miembro Titular Asociación Psicoanalítica Argentina (APA).
Presidente Capítulo Psiquiatría Biológica - Asociación de Psiquiatras Argentinos
(APSA).
Profesor Adjunto - Maestría en Adicciones - Facultad de Medicina - Universidad del
Salvador (USAL).
ANA QUIROGA
Psicóloga Social. Directora de la “Primera Escuela Privada de Psicología Social
fundada por el Dr. Enrique Pichon-Rivière”. Buenos Aires, Argentina.
Docente e integrante del Comité Científico de la Maestría en Salud Mental y de
la Maestría en Trabajo Social, ambas en la Universidad Nacional de Entre Ríos.
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Docente e integrante del Comité Científico de la Maestría en Salud Mental en la
Universidad de la Patagonia Austral.
Docente y supervisora de la Maestría en Psicología Social: especialidad grupos e
instituciones. Facultad de Psicología. Universidad Nacional de Tucumán.
EMILIA SUÁREZ
Médica psiquiatra graduada en la UBA (1970), docente de Salud Mental (UBA)
y coordinadora del Equipo de Psicofarmacología del Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Miembro adherente de APdeBA (1998) con funciones
docentes (psicofarmacología y psicosis). Miembro de APSA (2000) y de IPA (International Psychoanalytical Association) desde 2002. Egresada del Master en
Neuropsicofarmacología (2006), Universidad Favaloro. Es tesorera y docente de
Fundopsi.
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INTRODUCCIÓN
Esta actualización en Psicofarmacología, se basa en el XXIII Curso Intensivo-Interactivo de Actualización en Psicofarmacología Clínica, que se llevó a
cabo en el Paseo La Plaza, Buenos Aires, en el año 2014. Es una reseña escrita y gráfica de las exposiciones científicas que en forma de presentaciones
interactivas, realizan desde hace 23 años los docentes de la Fundación de
Docencia e Investigación Psicofarmacológica (www.fundopsi.com.ar), con
otros destacados profesionales invitados.
El Dr. Fernando González se refirió al desarrollo de nuevos antidepresivos que posibilitarán un tratamiento más eficaz de la depresión. También
presentó el último antidepresivo aprobado por la FDA, la vortioxetina, que
además de sus efectos antidepresivos, podría mejorar los déficit cognitivos
asociados con el cuadro depresivo.
La Dra. Emilia Suárez presentó dos nuevos antipsicóticos: asenapina y
lurasidona, que se agregan al arsenal terapéutico. Además mostró el uso de
antipsicóticos en distintas patologías.
El Dr. Oscar Olego presentó los trastornos psiquiátricos en atención primaria, mostrando las enormes dificultades y falencias en cuanto al tratamiento
de los trastornos mentales.
La Dra. Myriam Monczor y la Dra. Patricia Frieder presentaron casos clínicos. La Dra. Monczor discutió las nuevas recomendaciones sobre el uso de
antidepresivos en el trastorno bipolar, los déficit cognitivos y las comorbilidades médicas asociados a este trastorno. También se refirió al controvertido uso de antidepresivos durante el embarazo, evaluando las evidencias
actuales que deben considerarse en la toma de decisiones que afectan a la
madre y al feto. La Dra. Frieder presentó las novedades en el tratamiento
de la depresión resistente y el uso de antiorexinas en el insomnio. También
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se refirió a la importancia de la detección de hiponatremia en los pacientes
que reciben IRSS.
En el siguiente módulo, sobre trauma, el Dr. Roberto Bronstein planteó las
consecuencias en el cuerpo del trauma psíquico y el Dr. Marcelo Marmer se
refirió a la importancia clínica de lo traumático sobre el ánimo. La psicóloga
social Ana Quiroga describió la relación entre los eventos traumáticos y sus
manifestaciones sociales.
En el último módulo el Dr. Gabriel Handlarz se refirió a la relación entre
consumo de marihuana, psicosis y deterioro cognitivo y el Dr. Guillermo
Dorado planteó la controversia actual sobre la legalización de la marihuana.
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Capítulo 1 | 13
c1.
Nuevos antidepresivos, ¿nuevos targets?
Dr. Fernando González
El tema que nos ocupa hoy está relacionado con la búsqueda de nuevas
moléculas que nos permitan ser más eficaces en el tratamiento de la depresión. Este es el desafío que tenemos que afrontar en nuestra práctica diaria.
Comencemos con definir las metas del tratamiento: la recuperación funcional, evidenciada, por ejemplo, con cambios en la escala de Sheehan es
lo que se acerca a lo deseado por los pacientes y no por las definiciones de
respuesta (50 % de mejoría con respecto al puntaje inicial en la escala de
Hamilton) o remisión (mejoría mayor al 80%) que se utilizan en la evaluación
de eficacia en la investigación y en la evaluación de tratamientos.
El estudio de Zimmerman de 2006 señala los factores identificados por los
pacientes como definidores de remisión (535 pacientes con estrés en tratamiento ambulatorio).
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14 | Capítulo 1
FACTORES IDENTIFICADOS POR LOS PACIENTES COMO
DEFINIDORES DE REMISIÓN
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
»
No solo ausencia de síntomas.
Ser capaces de cumplir con las responsabilidades.
Sentirse bien la mayor parte del tiempo.
Sentir satisfacción con la vida.
Sensación de control emocional.
Sensación general de bienestar.
Actitud positiva ante la vida.
Participar y disfrutar de las ocupaciones habituales.
Enfrentar las situaciones de estrés en forma adecuada.
Sentir optimismo, valor y confianza.
Participar y disfrutar de las relaciones con familiares y amigos.
Funcionar bien en lo social y lo laboral.
Como podemos observar, la funcionalidad en las distintas áreas es lo que
buscan los pacientes como objetivo del tratamiento.
La indicación de antidepresivos ha aumentado en los últimos años tal
como lo expresa la siguiente figura, en la que se midieron prescripciones de
médicos de atención primaria en Francia y se evidenció una evolución del
59,5 % en 1996 al 72,7 % en 2007, en el número de prescripción de los mismos.
FIGURA 1. ANTIDEPRESIVOS: EVOLUCIÓN DE INDICACIÓN
RESEARCH ARTICLE
Open Access
Understanding the prescription of
antidepressants: a Qualitative study among
French GPs
2007:
72.7%
Alain Mercier 1*, Isabelle Auger-Aubin,2 Jean-Pierre Lebeau,3 Paul Van Royen4and Lieve Peremans5
Abstract
1996:
59.5%
Background: One-tenth of France ’s population is prescribed at least one antidepressant, primarily by General
Practitioners. The reasons for this high prescription rate remain unclear. One-third of these prescriptions may not
comply with clinical practice guidelines, and 20% are potentially unrelated to any psychiatric condition. Our aim
was to explore how GPs declare they use antidepressants in daily practice and understand their reasons for
prescribing them.
Method: Six focus groups including a total of 56 rural and urban GPs, with four interviews were performed. The
topic guide focused on reasons for prescribing antidepressants in various primary care situations.
Phenomenological analysis was performed by four researchers.
24
Results: Antidepressants were seen as useful and not harmful. Personal assessment based on experience and
feeling determined the GPs’ decisions rather than the use of scales. Twenty-four “non-psychiatric ” conditions
possibly leading to prescription of antidepressants in primary care were found.
Conclusions: The GPs’ reported prescribing antidepressants for a wide range of conditions other than depression.
The GPs’ decision making process is difficult and complex. They seemed to prefer to focus on their difficulties in
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Capítulo 1 | 15
Lo adecuado a la hora de prescribir es tomar en cuenta las guías de atención especializadas en los distintos trastornos, en las que se recomiendan las
distintas opciones terapéuticas desde la mejor evidencia clínica disponible.
INDICADORES GENÉTICOS
Existen en la literatura estudios de calidad que asocian variaciones en el
gen transportador de serotonina en la aparición de cuadros depresivos. Por
ejemplo, la variación genética de alelos largos del SERT (gen transportador
de serotonina) no se asocia con la aparición de sintomatología depresiva
relacionada a eventos estresantes y esto sí ocurre con la variación genética
que presenta dos alelos cortos. La siguiente figura muestra el estudio neozelandés publicado en Nature en 2003.
FIGURA 2. SERT: ANSIEDAD Y DEPRESIÓN
847 HOMBRES DE UNA POBLACIÓN TOTAL DE 1.300 ESTUDIANTES NEOZELANDESES (MULTICULTURAL).
DETERMINACIÓN GENÉTICA DE DIFERENTES ALELOS DE SERT (L-L; L-X; X-X).
SOMETIDOS A ESCALAS DE EVENTOS ESTRESANTES, ENTRE 21 Y 27 AÑOS.
2 ALELOS LARGOS (32%): NO DEPRESIÓN POST ESTRÉS.
2 ALELOS CORTOS O MIXTOS (68%): SI DEPRESIÓN POST ESTRÉS.
Science, 2003
RESUMEN DE LA EVIDENCIA
Los estudios genéticos han demostrado desde el año 1998 los siguientes
resultados:
» Casi el 70% de la población nace con gen SERT de alelos cortos o mixtos.
» El SERT hipofuncionante predispone a la depresión.
» El SERT hipofuncionante se observa en varias patologías con sintomatología depresiva.
» La transcripción del SERT se vincula a factores gonadales y esteroideos.
» El SERT hipofuncionante es predictor de pobre respuesta a IRSS.
» Mutación del gen MAO-A en varones impulsivos violentos con CI bajo
(Brunner, 95).
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16 | Capítulo 1
»
»
»
Alteraciones en la codificacón de triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT)
en impulsivos suicidas violentos (Nielson, 98).
Polimorfismo del 5-HT1B (Lappalainen, 98).
Baja actividad del alelo de la COMT correlaciona con violencia (Siever,
2000).
NUEVAS MOLÉCULAS, NUEVOS MECANISMOS DE ACCIÓN
Los nuevos antidepresivos en desarrollo presentan distintos mecanismos
de acción, como lo muestra el siguiente gráfico: inhibidores de los receptores
glucocorticoides, inhibidores del glutamato, inhibidores de la triple recaptación, antagonistas de neuroquinina, antagonistas nicotínicos. Se encuentran
en distintas fases del desarrollo.
FIGURA 3. ANTIDEPRESIVOS EN DESARROLLO
FÁRMACO
LABORATORIO MEC. DE ACCIÓN
FASE
CLASIFICACIÓN
MIFEPRISTONE
CORCEPT
ACTH
THERAPEUTICS
III
ANTI-GLUCOCORTICOIDES
AZD6765
ASTRAZENECA NMDA
IIB
GLYX-13
NAUREX
NMDA (GLICINA)
II
RG157
ROCHE
MGLUR2
II
RG7090
ROCHE
MGLUR5
II
ESKETAMINE
JANSSEN
NMDA
II
BICIFADINE
DOV
NA, 5-HT, DA
II
ANTIGLUTAMATÉRGICOS
INHIBIDORES DE
TRIPLE REUPTAKE
(NA, 5-HT, DA)
APREPITANT
MERCK
NEUROKININA1
(SUSTANCIA P)
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II
ANTAGONISTAS
NEUROKININA 1
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Capítulo 1 | 17
FIGURA 3. CONTINUACIÓN
FÁRMACO
LABORATORIO MEC. DE ACCIÓN
FASE
MECAMYLAMINE
TARGACEPT
II
ANTAGONISTA
NICOTÍNICO
CLASIFICACIÓN
ANTAGONISTAS
NICOTÍNICOS
Nature Reviews. Drug Discovery, Volume 12, June 2013, 415.
CITOQUINAS Y DEPRESIÓN
Las citoquinas son un grupo de proteínas especializadas que tienen función transductora en el sistema inmune. En el SNC son producidas por astrocitos, microglía y neuronas. Se regulan en cascadas: “citoquinas tempranas”
inducen “citoquinas tardías” que generan IL-1ß, IL-2, IL-6, TNF. Poseen inteligencia biomolecular de alta complejidad, balance “proinflamatorio-antiinflamatorio. Protumor, antitumor. Se localizan en el SNC en: hipocampo,
hipotálamo, núcleo arcuato y núcleo paraventricular.
Las citoquinas inducen resistencia glucocorticoidea: la IL-1 provoca translocación y alteración de receptores de glucocorticoides, promueven down
regulation sobre la serotonina, provocan expresión génica aberrante sobre la
dopamina en ganglios basales, generando retardo psicomotor y anhedonia.
La activación inmune vía síntesis de la quinuremina y del Ac. quinolínico
provoca deterioro en la síntesis de la serotonina.
El incremento de IL-1, IL-6, IFN, TNF es un “state marker” de depresión.
La disminución de la concentración IL-1 es un marcador de estado favorable, por ejemplo, luego de 12 semanas de administrar sertralina. Los IRSS
serían efectivos solo cuando modifican IL-1, IL-6, TNF.
Un alto porcentaje de depresiones espontáneas (sin causa aparente) se
deberían a cambios “subclínicos” y “silenciosos” del complejo citoquinas (aumento en la concentración de citoquinas).
IL-1, IL-6, TNF provocan aumento de actividad del eje hipotálamo hipófisoadrenal y aumento de cortisol. La corrección con ATD está asociada a cambios en la network citoquínica.
En la siguiente figura vemos como el pesimismo acelera el acortamiento
del telómero e incrementa la concentración de IL-6.
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18 | Capítulo 1
Telomere Length (base pairs)
FIGURA 4. EL PESIMISMO ACELERA ACORTAMIENTO DEL TELOMERO E INCREMENTA LA CONCENTRACIÓN DE IL-6
7000
6500
6000
5500
5000
4500
4000
4
6
8
10
12
14
Dispositional Pessimism
DESARROLLO DE FÁRMACOS BASADOS EN EL EJE
HIPÓFISO-ADRENAL
El estrés biológico produce atrofia cortical promoviendo polimorfismo en
el BDNF (factor de crecimiento cerebral). Se pudo demostrar que 30 minutos
de estrés diarios durante 7 días restringen el largo y la ramificación dendrítica de las neuronas piramidales.
El alelo Met (Met66Net66) decrece el transporte de BDNF, provocando
atrofia y decrecimiento numérico de neuronas.
Los pacientes depresivos no tratados presentan disfunción en la conectividad entre el núcleo accumbens y la corteza prefrontal dorsolateral. Esta
situación se encuentra asociada al deterioro cognitivo.
La hiperactividad de las neuronas hipotalámicas sobreexpresan la producción de CRF.
Los pacientes deprimidos presentan una disminución de los receptores de
CRF1 en la corteza prefrontal.
El estrés interactúa con múltiples sistemas de neurotransmisores y produce desensibilización de receptores CRF 1.
Los ratones que sobreexpresan CRF tienen fenotipo de "alta ansiedad".
Los ratones con knockout CFR1 muestran fenotipos conductuales de ansiedad baja.
Los estudios animales evidencian que la administración de CRF produce
estado de ansiedad antagonizado por DMP696 (antagonista CRF1).
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Capítulo 1 | 19
El CRF aumenta la respuesta de sobresalto en ratones.
Los antidepresivos incrementan la glicoproteína p.
Aumentan el cortisol en el sistema nervioso central, equilibran el circuito
del transportador de cortisol pGP fuera del CNS.
Aminoglutehimide (Cytadren), metyrapone, ketoconazole inhiben la formación de cortisol, tienen alta toxicidad y efectos secundarios.
DISTINTAS ACCIONES EN EL EJE HIPOTÁLAMO ADRENAL
Antagonistas GR: bloquean acción de exceso de cortisol, up-regulation de
expresión de GR (retroalimentación negativa).
RU486 (Corcept) falló en estudio fase III, bloqueante selectivo de GR versus
MR bloqueante del receptor de progesterona PR.
Antagonistas CRH: bloquean CRH, la hipófisis reduce la liberación de
cortisol.
R121919 (Neurocrine/Janssen) tiene acción antidepresiva y ansiolítica, en
estudios clínicos (Journal of Psychiatric Research, 2000; 34, 171) indujo cambios enzimáticos reversibles.
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA,
NORADRENALINA Y DOPAMINA
Se basan en la teoría de que un mecanismo triple es más eficaz en su acción
sobre la conectividad funcional.
FIGURA 5. CONECTIVIDAD FUNCIONAL, TRES SISTEMAS MONOAMINÉRGICOS:
DOPAMINA, NORADRENALINA, SEROTONINA
Kennedy S.H. et al.: J. Affect. Disord.,
2011; 132 (1): S21-S23;
5-HT
5-HT1
A
-
+
Trivedi M.H. et al.: J. Clin. Psychiatry,
2008; 69 (2): 246-258.
+
2
NE
-
-
2
Neurona
postsináptica
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Interneurona
5-HT2A for NE neuronas
5-HT2C for DA neuronas
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20 | Capítulo 1
El trabajo publicado por Zhang R., Li X., Shi Y., Shao Y. et al. (2014): The
Effects of LPM570065, a Novel Triple Reuptake Inhibitor on Extracellular Serotonin, Dopamine and Norepinephrine Levels in Rats, demuestra la acción
de la molécula en los niveles de los neurotransmisores, con un importante
aumento extracelular de los mismos.
FIGURA 6. EFECTOS DE LPM570065, DESVENLAFAXINA Y PLACEBO, EN LOS NIVELES DE NE, LUEGO DE LA ADMINISTRACIÓN AGUDA
B
Oral solution of LPM570065
Oral solution of desvenlafaxine
Vehicle
NE (% change from baseline)
NE (% change from baseline)
A
200
150
100
50
0
-50
0
50
100
150
200
Oral suspension of LPM570065
Oral suspension of desvenlafaxine
Vehicle
200
150
100
50
0
250
-50
0
Time (min)
NE (% change from baseline)
C
F
group(1,14)=24.560
group(1,14)=31.045
100
F
***
####
Intravenous solution of LPM570065
Intravenous solution of desvenlafaxine
Vehicle
500
D
AUC 0-160 min (% change from vehicle)
F
***
####
50
150
200
250
Time (min)
F
group(1,14)=151.446
group(1,14)=45.936
Oral suspension
Intravenous solution
Oral solution
600
500
400
400
300
***
***
300
200
200
100
100
0
-50
0
50
100
150
200
Time (min)
F
***
####
2015_fundopsi_libro.indd 20
F
250
***
***
*** ***
0
Vehicle
LPM570065
Desvenlafaxine
group(1,13)=686.944
group(1,14)=201.435
8/9/15 8:55 AM
Capítulo 1 | 21
FIGURA 7. EFECTOS DE LPM570065, DESVENLAFAXINA Y PLACEBO, EN LOS
NIVELES DE DA, LUEGO DE LA ADMINISTRACIÓN AGUDA
B
Oral solution of LPM570065
Oral solution of desvenlafaxine
Vehicle
DA (% change from baseline)
DA (% change from baseline)
A
200
150
100
50
0
-50
0
50
100
150
200
Oral suspension of LPM570065
Oral suspension of desvenlafaxine
Vehicle
300
250
200
150
100
50
0
250
-50
DA (% change from baseline)
C
group(1,14)=9.379
F
***
Intravenous solution of LPM570065
Intravenous solution of desvenlafaxine
Vehicle
500
100
150
Time (min)
D
AUC 0-160 min (% change from vehicle)
F
***
50
0
Time (min)
group(1,14)=469.245
Oral suspension
Intravenous solution
Oral solution
600
500
400
***
400
300
300
200
200
100
***
100
0
-50
0
50
100
Time (min)
F
***
150
*
0
Vehicle
LPM570065
Desvenlafaxine
group(1,13)=423.175
El fármaco ha demostrado su eficacia medido con desvenlafaxina como
comparador activo en situaciones de estrés agudo, como la natación forzada
en roedores.
Se perfila como una molécula promisoria y eficaz en el tratamiento de la
depresión.
Recordemos que desde los conocimientos actuales de interconectividad
regional, los fármacos que aumenten la conectividad fronto-estriatal y el
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22 | Capítulo 1
núcleo accumbens-frontal presentan una importante acción antidepresiva.
En la figura siguiente se observa que con más de un mecanismo de acción,
la respuesta tiene posibilidades de ser más robusta.
FIGURA 8. ENFOCARNOS EN MÁS DE UN MECANISMO PARA LOGRAR UNA MEJOR
RESPUESTA
Estado
de ánimo
normal
Efecto
positivo
reducido
Estado de ánimo deprimido
Pérdida de felicidad (disfrute)
Pérdida de interés/placer
Pérdida de energía/entusiasmo
Menor estado de alerta
Menos confianza en uno mismo
Efecto
negativo
aumentado
NE
NE
un
ión
sf
NE
Di
SHT
sfu
Di
n DA
E
unció
nN
Disf
nc
ció
DA
T
5H
ción
un
Disf
Estado de ánimo deprimido
Culpa/fastidio
Temor/ansiedad
Hostilidad
Irritabilidad
Soledad
StahlSM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd Ed. New
York, NY: Cambridge University Press, 2008.
La desregulación de la conectividad núcleo accumbens - corteza prefrontal
dorsolateral produce alteraciones cognitivas típicas de la depresión y algunos antidepresivos mejoran la cognición.
La atrofia PFC (N. piramidales) es observada luego de una semana de 20-30
minutos de estrés diario.
La rutina en ambiente estresante promueve atrofia celular y pérdida de
densidad, con la consiguiente disminución del volumen del hipocampo.
El estrés crónico promueve hipotrofia en el núcleo accumbens y la amígdala, generando incongruencia afectiva: síndrome amotivacional y disminución de recompensa, anhedonia y depresión.
Los pacientes deprimidos presentan déficit cognitivos. La cognición se
relaciona con la funcionalidad del hipocampo.
El estrés crónico de la depresión se encuentra asociado a la disfunción
hipocampal y a los circuitos de la memoria. El Brain-Derived Neurotrophic
Factor (BDNF), está disminuido en pacientes deprimidos.
Se produce disminución del volumen del hipocampo.
En el 25º Congreso Europeo de Neuropsicofarmacología, celebrado en Viena, se presentó la encuesta IDEA (Impact of depression at work in Europe au-
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Capítulo 1 | 23
dit) de la Asociación Europea de Depresión (EDA): las personas con depresión
experimentan síntomas cognitivos, como dificultad de concentración, indecisión y olvidos el 94% del tiempo, lo que les causa impedimentos significativos
en el trabajo y en la productividad. Estos síntomas, aunque frecuentes, son
poco conocidos, se pasan por alto y no son un foco habitual de tratamiento.
CIRCUITOS Y FUNCIONES DEL LÓBULO FRONTAL
Circuito dorsolateral prefrontal: regula la función ejecutiva. Su disfunción genera pérdida de habilidades particulares vinculadas a los siguientes
aspectos: capacidad de organización, memoria, vocabulario, coordinación,
aprendizaje, etcétera.
Circuito lateral órbito-frontal: regula el comportamiento social. Sus disfunciones se relacionan en general con un comportamiento antisocial.
Circuito órbito-frontal lateral: otorga el contexto real a las emociones. Su
disfunción puede generar los siguientes trastornos: cambios en la personalidad, dependencias del entorno, trastornos del ánimo, trastorno obsesivo
compulsivo.
Circuito cingular anterior: regula el campo de la motivación. Se puede
asociar a los siguientes trastornos: deterioros de la motivación (mutismo
aquinético, apatía marcada, vaciamiento físico, reducción de la creatividad),
indiferencia al dolor, pobre respuesta a las inhibiciones.
Circuito órbito-frontal medial: regula las necesidades urgentes. Los trastornos que se pueden ocasionar por su disfunción son: cambios en la personalidad, cambios neurovegetativos, trastornos del ánimo, trastorno obsesivo
compulsivo.
ASPECTOS COGNITIVOS DE LA DEPRESIÓN
La disfunción cognitiva es evidenciable en el episodio depresivo y también
puede manifestarse en la etapa de remisión. Constituye una carga social
y económica. Es habitual la disminución en la concentración en distintas
tareas. Aparece dificultad en la toma de decisiones, alteración en la planificación y lentitud del pensamiento.
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24 | Capítulo 1
VORTIOXETINA
La FDA aprobó la utilización de vortioxetina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en septiembre de 2013.
Además de su acción como inhibidor de la recaptación de la serotonina
(IRS), la vortioxetina posee actividad directa sobre receptores serotoninérgicos, lo que le confiere propiedades farmacológicas particulares. Es agonista
del Receptor 5-HT1A, agonista parcial del Receptor 5-HT1B y antagonista del
Receptor 5-HT3A y 5-HT7. No obstante, la contribución de estas acciones al
efecto antidepresivo de la molécula resulta aún incierta.
In vivo, estudios de microdiálisis mostraron que la vortioxetina aumenta
las concentraciones extracelulares de serotonina (5-HT) más que los ISRS, en
las áreas asociadas con los trastornos depresivos, como la corteza prefrontal
medial y el hipocampo. La vortioxetina también incrementa las concentraciones extracelulares de noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina
en el cerebro de ratas.
FIGURA 9. EFICACIA EN PACIENTES CON DEPRESIÓN EN ESTUDIOS DE CORTO Y
LARGO PLAZO
STUDY NAME
DURATION,
WEEKS
HLU 11492A1,
PROOF OF
CONCEPT
(N=429)
6
SHORT TERM
STUDY
DESIGN, MG
PLACEBO
5
10
COUNTRIES
OVERALL
OUTCOME
EUROPE
CA, ASIA
POSITIVE
................................................................................
VENLAFAXINE XR
225 MG
HLU 11984A2,
PLACEBO
EUROPE
FAILED
DOSE FINDING
8
2,5
CA, ASIA
BUT
(N=766)
5
STRONGLY
10
SUPPORT-
................................................................................
IVE
DULOXETINE 60MG
2015_fundopsi_libro.indd 24
8/9/15 8:55 AM
Capítulo 1 | 25
FIGURA 9. CONTINUACIÓN
STUDY NAME
DURATION,
WEEKS
STUDY
DESIGN, MG
COUNTRIES
OVERALL
OUTCOME
TAK 3053,4
(N=560)
8
PLACEBO
1
5
10
EUROPE,
SA, ASIA
POSITIVE
TAK 3035,6
(N=600)
6
PLACEBO
5
USA
FAILED OR
NEGATIVE
TAK 3047,A
(N=611)
8
PLACEBO
2,5
5
USA
NEGATIVE
EUROPE,
CA, USA
POSITIVE
EUROPE,
SA
POSITIVE
USA
POSITIVE
USA
POSITIVE
COUNTRIES
OVERALL
OUTCOME
EUROPE
CA, ASIA
POSITIVE
................................................................................
DULOXETINE 60MG
HLU 12541A8
ELDERLY
(N=453)
8
PLACEBO
5
................................................................................
DULOXETINE 60MG
HLU 13267A7,A
(N=608)
8
PLACEBO
15
25
................................................................................
DULOXETINE 60MG
TAK 3157,A
(N=614)
8
PLACEBO
15
20
................................................................................
DULOXETINE 60MG
TAK 3167,A
(N=462)
8
STUDY NAME
DURATION,
WEEKS
HLU 11985A9,
RELAPSE
PREVENTION
(N=639)
OLP: 12
DBP: 24-64
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PLACEBO
10
LONG TERM
STUDY
DESIGN, MG
PLACEBO
5
10
8/9/15 8:55 AM
26 | Capítulo 1
Una particularidad de esta molécula, sería su contribución a la mejoría de
la función cognitiva de los pacientes con trastorno depresivo. Un estudio desarrollado en pacientes mayores de 65 años mostró superioridad vs placebo
en velocidad de procesamiento, aprendizaje verbal y memoria. Estos hallazgos fueron replicados y reportados como un efecto directo de la vortioxetina
sobre la cognición, e independientemente de la respuesta antidepresiva
FIGURA 10. VORTIOXETINA: EFICACIA EN DEPRESIÓN
MADRS mean change from baseline
Randomised, double-blind, placebo-controlled, active-referenced
study in patients with MDDa (primary efficacy analysis)
0
Placebo (n=105)
Venlafaxine XR 225 mg (n=112)
Vortioxetine 5 mg (n=108)
Vortioxetine 10 mg (n=100)
-5
-10
-15
***
*
*
**
***
***
-20
-25
-30
2
Treatment week
Analysis
HLu 11492A study locations: Europe, Canada and Asia
*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placebo
a
***
***
***
4
OC
***
***
***
***
***
6
***
***
***
14
LOCF
MDD, major depressive disorder;
MADRS, Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale;
OC, observed case; LOCF, last observation carried forward
Alvarez E. et al. Int. J. Neuropsychopharmacol., 2012; 15: 589-600.
La vortioxetina también demostró ser eficaz en el tratamiento de mantenimiento del trastorno depresivo.
La dosis de comienzo recomendada es de 10 mg/día en una toma diaria,
pudiendo incrementarse a 20 mg. En situaciones especiales podrían considerarse 5 mg.
Los pacientes con alteraciones de la función renal o hepática no requieren
ajustes de dosis. No es necesaria la disminución gradual previa a su suspensión, ya que no se ha reportado síndrome de discontinuación. No obstante,
sería aconsejable cuando el paciente recibe 20 mg.
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Capítulo 1 | 27
FIGURA 11. VORTIOXETINA: EFICACIA EN DEPRESIÓN
Mean change from baseline MADRS total
score at Week 6 (difference to placebo)
Randomised, double-blind, placebo-controlled, active-referenced
study in patients with MDDa (primary efficacy analysis)
0,0
LOCF, ANCOVA
MMRM
-1,0
-2,0
-3,0
-4,0
-5,0
-6,0
-7,0
-8,0
***
***
***
***
Vortioxetine 5 mg (LOCF, n=108; MMRM, n=99)
Vortioxetine 10 mg (LOCF, n=100; MMRM, n=83)
Venlafaxine 225 mg (LOCF, n=112; MMRM, n=95)
***
***
HLu 11492A study locations: Europe, Canada and Asia
***p<0.001
MDD, major depressive disorder; MADRS, Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale;
LOCF, last observation carried forward;
a
Alvarez E. et al. Int. J. Neuropsychopharmacol., 2012; 15: 589-600.
La vortioxetina mostró buena biodisponibilidad luego de su administración oral (75%), con una tmax de 7-8 horas y una vida media (t1/2) de 57
horas. Alcanzó una concentración plasmática estable luego de 2 semanas
de administración. La proporción de unión a proteínas es del 96%. Es metabolizada por diversos sistemas enzimáticos hepáticos del citocromo P-450,
como CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, y CYP2B6. No
produce inhibición o inducción enzimática en ninguno de ellos. Su principal
metabolito es inactivo.
Los efectos adversos (EA) más prevalentes (≥5% de los pacientes tratados)
fueron: náuseas, constipación y vómitos, observados en relación directa a
las dosis más elevadas. Las tasas de discontinuación por EA fueron del 6 y
8% para 10 y 20 mg respectivamente. La incidencia de incremento de peso y
disfunción sexual resultó menor que la reportada con ISRS.
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FIGURA 12. EEFECTOS SECUNDARIOS
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN
DE ÓRGANOS
FRECUENCIA
REACCIÓN ADVERSA
TRASTORNOS DEL METABOLISMO
FRECUENTE
APETITO DISMINUIDO
Y DE LA NUTRICIÓN
TRASTORNOS PSIQUIATRICOS
FRECUENTE
SUEÑOS ANORMALES
POCO FRECUENTE
BRUXISMO
FRECUENTE
MAREO
TRASTORNOS VASCULARES
POCO FRECUENTE
RUBEFACCIÓN
TRASTORNOS
MUY FRECUENTE
NÁUSEAS
GASTROINTESTINALES
FRECUENTE
DIARREA, ESTREÑIMIENTOS
TRASTORNOS DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
VÓMITOS
TRASTORNOS DE LA PIEL
FRECUENTE
PRURITO GENERALIZADO
Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO
POCO FRECUENTE
SUDORES NOCTURNOS
La vortioxetina se perfila como una molécula eficaz para el tratamiento de
la depresión y los déficit cognitivos asociados al episodio depresivo.
2015_fundopsi_libro.indd 28
8/9/15 8:55 AM
Capítulo 1 | 29
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20. Cremers T. et al. Poster E004528, presented at APA, 2011.
2015_fundopsi_libro.indd 29
8/9/15 8:55 AM
30 | Capítulo 1
21. Alvarez E. et al. Int. J. Neuropsychopharmacol., 2012; 15: 589-600.
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215–223.
2015_fundopsi_libro.indd 30
8/9/15 8:55 AM
Capítulo 2 | 31
c2.
Nuevos antipsicóticos
Dra. Emilia Suárez
ASENAPINA
La asenapina es un antipsicótico atípico de segunda generación, aprobado desde agosto de 2009 por la FDA para el tratamiento de la EZQ, período
agudo, y la manía y/o los episodios mixtos del TB I.
En 2011 fue aprobada para el tratamiento de mantenimiento en la EZQ y
para la combinación con Li o Valproato en el TB I.
Se usa en dosis de 5-10 mg/dos veces por día, recomendándose el uso de
dosis de hasta 20 mg/d en la manía aguda.
Tiene un complejo perfil farmacodinámico con afinidad por muchos
receptores:
» Antagonista D2 (efecto en síntomas positivos, EZQ y manía).
» Antagonismo 5-HT1A; 5-HT1B; 5-HT2A; 5-HT2B; 5-HT2C; 5-HT5; 5- HT6 y
5-HT7 (efectos sobre síntomas depresivos y síntomas negativos).
» La potencia de unión a los receptores serotoninérgicos es mayor que a la
de los dopaminérgicos.
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32 | Capítulo 2
»
»
»
Tiene moderada afinidad como antagonista de receptores H1.
Tiene baja afinidad por receptores M1.
Posee antagonismo de receptores α1 adrenérgicos.
Su presentación es en forma de tabletas sublinguales de 5 y 10 mg que se
administran dos veces al día. Sus metabolitos son el resultado de mecanismos de glucuronización, desmetilación y oxidativos. El pico plasmático se
alcanza entre los 30-90 minutos.
Las rutas hepática y renal contribuyen por igual a su eliminación.
En cuanto a sus interacciones, son dos prácticamente a tener en cuenta: la
asenapina como inhibidor del CYP2D6 puede incrementar los niveles de paroxetina, fluoxetina, sertralina, duloxetina y fluvoxamina. A su vez, la fluvoxamina, inhibidora del CYP1A2 puede incrementar los niveles de asenapina.
La acción sobre el receptor 5-HT7 probablemente contribuya a efectos
procognitivos; el efecto sobre el receptor 5-HT2C también puede contribuir
a las mejorías cognitiva y del ánimo.
El antagonismo a nivel de receptores H1 y α1 adrenérgicos puede causar
sedación; además, el bloqueo H1 puede predecir aumento de peso, efecto que
comparativamente no es tan acentuado como con otros AA. El bloqueo α1
adrenérgico se asocia a hipotensión ortostática y a bradicardia refleja.
Otros datos emergentes de distintos estudios parecen demostrar que la
asenapina, a través de la inducción de receptores NMDA en neuronas piramidales de roedores y en córtex prefrontal, podría tener potencial efecto
terapéutico sobre síntomas negativos y cognitivos.
Absorción y metabolismo
Las tabletas se absorben vía sublingual en alrededor de 10 segundos. Con
la forma sublingual la biodisponibilidad es de alrededor del 35%. De ser ingeridas y debido al intenso primer paso hepático su disponibilidad puede
caer a menos del 2%; también cae la biodisponibilidad si se ingiere líquido
dentro de los 10 minutos posteriores a la toma de asenapina (12-20%), razón
por la cual se aconseja dejar pasar al menos 10 minutos antes de ingerirlos.
Del mismo modo, puede limitar la biodisponibilidad del fármaco la ingestión de una comida rica en grasas inmediatamente antes de la toma (puede
reducirla hasta en un 20%) o por comer dentro de las 4 h después de la toma.
De sus casi 38 metabolitos, ninguno es relevante en su acción clínica. La
metabolización es llevada a cabo por el CYP3A4, el CYP2D6 y el CYP1A2.
No está contraindicada en caso de daño hepático y/o renal de leve a mode-
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Capítulo 2 | 33
rado. Tampoco se han encontrado diferencias significativas debido a edad,
sexo o etnia.
Reacciones adversas
En la EZQ, las más frecuentemente reportadas han sido (= o > 5%): acatisia,
hipoestesia oral y somnolencia. En el TB: somnolencia, mareos, síntomas
extrapiramidales (excluyendo acatisia) y aumento de peso. Tanto en la EZQ
como en el TB la tasa de abandono del tratamiento por reacciones adversas
fue del 10%.
Otras reacciones adversas informadas con una frecuencia = o > 2% fueron:
fatiga, irritabilidad, hipertensión arterial, hipotensión ortostática, constipación, sequedad bucal, hipoestesia oral, hipersecreción salival, malestar estomacal, vómitos, dispepsia, odontalgia, aumento del apetito, aumento de peso,
artralgia, mareos, SEP, cefalea, somnolencia y sedación.
En cuanto al laboratorio, fueron informados aumentos leves de glucemia,
colesterol, triglicéridos, transaminasas y prolactina.
Sobredosificación
Se han informado tres casos de sobredosis, la más alta de 400 mg, con agitación y confusión, que remitieron con medidas generales de clínica médica.
No existe antídoto específico.
Resultados sobre la eficacia de la asenapina
Sobre la base de datos de OVID, MEDLINE, EMBASE e IDIS en artículos
publicados entre enero de 1996 y noviembre de 2011, y en estudios revisados
por expertos.
Estudio 1
EZQ: efectos a seis semanas, comparado con placebo y con RSP
Potkin y colab.: estudio hecho sobre el tratamiento de la EZQ aguda, doble
ciego, con asenapina 5mg/cada 12 h, comparado con placebo y con RSP 3 mg/c.
12 h. Las puntuaciones basales según la PANSS fueron de 96,5 en el grupo
asenapina; 92,2 en el grupo RSP y 92,4 en el grupo placebo. A las seis semanas
la puntuación total de la PANSS en el grupo asenapina se redujo significativamente con respecto al placebo (P<0,005), mientras que la diferencia con
RSP no fue significativa. Las diferencias con el placebo se observaron desde
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34 | Capítulo 2
la 2a semana.
En la subescala de síntomas negativos solo mejoraron significativamente
los pacientes tratados con asenapina comparada con placebo (P=0,01).
Estudio 2
EZQ: efectos a largo plazo en comparación con OLZ
Shoemaker y colab.: estudio multicéntrico de 52 semanas en pacientes con
EZQ y una puntuación total en la PANSS de = o > de 60. Las puntuaciones
basales en la PANSS fueron de 92,1 para el grupo asenapina y 92,1 para el
grupo OLZ. A la semana 6 las puntuaciones alcanzaron -17,9 con asenapina
y -19,0 con OLZ, aunque en la semana 52 la reducción de la puntuación total
fue significativamente menor con asenapina (-21) que con OLZ (-27,5).
Estudio 3
EZQ: prevención de recaídas frente al placebo
Trabajo de Kane y colab.: estudió la prevención de recaídas en pacientes
estables con la utilización de asenapina a lo largo de 52 semanas divididas en
dos fases, una abierta de dosis flexible de 26 semanas y otra aleatoria también
de 26 semanas, doble ciego, controlada con placebo. Las variaciones medias
de la puntuación total de la PANSS durante el período doble ciego en el que se
hizo el seguimiento de pacientes estables fueron de 1,3 en el grupo asenapina,
lo que indica que apenas hubo variación, mientras que en el grupo placebo
la puntuación de síntomas aumentó considerablemente, 12,1 puntos, lo que
sugiere que la asenapina logró un mejor control de los síntomas (P<0,001).
El tiempo hasta la recaída en el grupo asenapina, resultó significativamente
mayor que en el grupo placebo (0,001).
Estudio 4
Trastorno bipolar: efecto a las tres semanas en el tratamiento agudo de
la manía frente a placebo y OLZ
Trabajo de McIntyre y colab.: publicaron dos estudios similares en cuanto
a características y resultados con relación al tratamiento agudo de la manía.
El primero de ellos es un estudio multicéntrico de tres semanas, doble ciego,
controlado con placebo y OLZ. Se estudió la eficacia de la asenapina en el
tratamiento de episodios maníacos y mixtos del TB I. La puntuación basal
media en la escala de YMRS fue de 28,3; 28,6 y 29,0 en los grupos asenapina,
OLZ y placebo respectivamente. A los dos días del tratamiento la variación
de la puntuación fue de -3 con asenapina, -3,4 con OLZ y -1,5 con placebo, (en
los dos casos P< 0,01) Esta diferencia aumentó a las tres semanas y fue de
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-10,8 para asenapina, -12,6 para OLZ y -5,5 para placebo (en los dos casos P=
o < 0,0001).
Estudio 5
Trastorno bipolar: efectos a mediano y largo plazo frente a OLZ y placebo
Los pacientes que terminaron las tres semanas del estudio de MacIntyre
y col. se incluyeron en un estudio de 9 semanas de extensión, ciego, para
evaluar los efectos del uso prolongado de asenapina. Los pacientes que recibieron placebo se pasaron a asenapina y los demás se mantuvieron con
el fármaco previo, asenapina u OLZ. A lo largo de este período no hubo diferencias significativas entre los grupos. Las tasas de respuesta definidas
según YMRS fueron del 90% en los grupos de asenapina y del 92% en el
grupo OLZ, mientras que las tasas de remisión fueron del 80% y del 91%
respectivamente.
De los 308 pacientes que completaron la extensión de 9 semanas, 218 fueron incluidos en una nueva extensión de 40 semanas. Las dosis medias de
medicación fueron de 15,7 mg/d en el grupo que había pasado de placebo a
asenapina; de 16,3 mg/d en el grupo que siguió con asenapina y de 15,4 mg/d
en el grupo que siguió con OLZ. Las variaciones de la YMRS desde la evaluación basal hasta la semana 52 fueron de -25,8 para los pacientes tratados con
asenapina y de -26,1 en los tratados con OLZ.
Estudio 6
E.E. Michalak (Canadá, Univ. of British Columbia): Current Med. Research
and Opinion. Vol. 30, N° 4, 2014
Estudio basado en el tratamiento del episodio maníaco o mixto, diagnosticado por DSM-IV-TR, que incluyó a 960 pacientes con diagnóstico de TB
I y comparando asenapina con placebo y OLZ. Ensayo randomizado, doble
ciego, a dosis flexibles de tres semanas de duración. Escalas HRQoL y SF-36.
Conclusiones: la mejoría fue más notable en pacientes con cuadros mixtos, aunque a las tres semanas todos los pacientes tratados con asenapina
mostraban una mayor mejoría comparados con el grupo placebo y el grupo
tratado con OLZ
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36 | Capítulo 2
Resultados de seguridad
Perfil de acontecimientos adversos en EZQ y TB.
En los ensayos clínicos sobre pacientes con EZQ o con TB I los efectos adversos fueron similares y con frecuencias parecidas. En todos ellos las dosis
empleadas fueron de entre 5-10 mg/cada 12 h y por vía sublingual.
Los efectos más frecuentes en EZQ fueron: somnolencia (13-15%), SEP, sin
considerar acatisia (9-12%), acatisia (4-11%) e hipoestesia oral (5-7%).
Los efectos adversos más frecuentes en el tratamiento agudo de la manía
y de los episodios mixtos del TB I fueron: somnolencia (24%), mareos (11%),
SEP sin acatisia (7%), aumento de peso (5%), aumento del apetito (4%) e hipoestesia oral (4%).
Metabolismo, prolactina y otros efectos
En el primero de los ensayos en EZQ se encontró un aumento medio de
peso de 0,47 kg con asenapina y de 1,6 kg con RSP. En el segundo se encontró
una diferencia estadísticamente significativa (P<0,0001) entre el aumento
con asenapina (1,6 kg) y el aumento con OLZ (5,5 kg).
En la fase doble ciego del estudio de larga duración en EZQ con asenapina
se observó un aumento clínicamente significativo del peso (mayor del 7%)
únicamente en el 3,7% de los pacientes tratados con asenapina y en el 0,5 %
de los que recibieron placebo.
En cuanto a los niveles de prolactina, en uno de los estudios de tratamiento
agudo de la EZQ se encontró prolactina elevada por encima del doble de
los valores normales en el 79% de los pacientes tratados con risperidona,
mientras que este hallazgo sólo apareció en el 9% de los pacientes tratados
con asenapina y en el 2% de los que recibieron placebo.
En el estudio de larga duración sólo se encontró hiperprolactinemia en
el 2,8% de los pacientes tratados con asenapina, mientras que en el grupo
placebo este hallazgo estaba presente en el 4,2% de los pacientes.
También se halló una prolongación en el intervalo QTc en el 2,4% de los
pacientes tratados con asenapina y en el 1,3% de los pacientes tratados con
OLZ; no considerándose estos cambios clínicamente significativos.
En el tratamiento agudo de la manía, al cabo de tres semanas se encontró
un aumento de peso significativo (= o > 7%) con respecto a la situación basal,
en el 6% de los pacientes tratados con asenapina, mientras que en los trata-
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dos con OLZ el aumento se dio en el 12,9% de los pacientes.
Respecto al tratamiento de larga duración del TB, el 21,9% de los pacientes
que pasaron de placebo a asenapina sufrieron un aumento clínicamente significativo con respecto a la situación basal, mientras que esto ocurrió en el
39,2% de los pacientes del grupo asenapina y en el 55,1% de los del grupo de OLZ.
Durante la fase de prolongación del tratamiento de 40 semanas, en los
pacientes que pasaron de placebo a asenapina hubo un aumento mínimo
de glucosa.
En el TB, la asenapina aumentó menos los niveles de prolactina (3,31 ng/ml)
en el tratamiento agudo con respecto a OLZ, que aumentó los niveles a 12,13
ng/ml. En general en los estudios de extensión el aumento de la prolactina
y en los tres grupos fue mínimo.
En lo que respecta a otros hallazgos, en los tratamientos agudos se encontró
un pequeño número de casos con alteraciones del ST-T, un caso con bloqueo
de rama derecha, un caso de taquicardia y un caso de prolongación del QTc.
Su interrupción debe ser lenta.
En personas mayores puede ser necesario el ajuste de la dosis en menos,
excepto que la función renal sea normal. En general aún hay pocos datos, lo
mismo con insuficiencia hepática leve, no así en casos de gravedad moderada
a severa.
Debe ser usada con precaución en: enfermedad de Parkinson, SEP, DT, enfermedades cardiovasculares, prolongación del QT, pacientes de edad avanzada con demencia, enfermedad convulsiva, enfermedad cerebrovascular,
tromboembolismo venoso, hipoglucemia, aumento de peso, hipotensión
ortostática, en combinación con otros fármacos que alarguen el QT (antiarrítmicos, antihistamínicos, otros antipsicóticos, antidepresivos).
Sus niveles no se modifican con Litio, anticonceptivos o tabaquismo.
Interacciones
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Puede incrementar el efecto de fármacos antihipertensivos.
Puede antagonizar los efectos de la levodopa y otros agonistas dopaminérgicos.
Los inhibidores del CYP450 2D6 (fluvoxamina, paroxetina, fluoxetina)
pueden elevar los niveles de asenapina.
Por inhibición del CYP450 2D6 puede interferir en los efectos analgésicos
de la codeína y aumentar niveles de ß-bloqueantes y de atomoxetina.
Puede incrementar los niveles de tioridazina con aumento en la producción de arritmias cardíacas.
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Conclusiones
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La asenapina es eficaz en el tratamiento agudo de la EZQ en dosis de
5mg/cada 12 h.
La asenapina es eficaz en el tratamiento de la manía aguda o de los episodios mixtos del TB I en dosis de 5-10mg/cada 12 h.
La asenapina es eficaz en la prevención a largo plazo de las recaídas de
la EZQ y del TB.
Posee un perfil de seguridad razonablemente bueno.
Parece tener un perfil favorable en lo que respecta al aumento de peso,
los lípidos y la glucosa (faltan estudios).
No aumenta significativamente los niveles de prolactina.
Las tasas de SEP son bajas.
Actúa en una semana, pero pueden ser necesarias varias para conseguir
un efecto pleno (4-16 semanas), especialmente en la esfera cognitiva.
En general disminuye los síntomas positivos, pero no los elimina. Los
pacientes esquizofrénicos disminuyen los síntomas en ⅓, y los pacientes
hipomaníacos en ½.
Poca experiencia en niños y adolescentes.
En el embarazo: riesgo categoría B (no hay estudios en humanos pero en
animales los efectos teratogénicos resultaron negativos).
LURASIDONA
Es el último de los AA aprobado por la FDA (octubre 2010) para el tratamiento de la EZQ.
Su acción se debe:
» Al bloqueo de receptores D2, lo que contribuye a la atenuación o desaparición de los síntomas positivos y a la estabilización de los síntomas
afectivos.
» Bloqueo de receptores 5-HT2A que produce aumento en la liberación de
dopamina en ciertas áreas cerebrales, con disminución de efectos secundarios motores y mejoría probable de síntomas cognitivos y afectivos.
» Bloqueo potente de receptores 5-HT7, con mejoría del sueño, déficit cognitivo y síntomas negativos, en EZQ, TB y DM.
» Efecto agonista parcial de receptores 5-HT1A y α2c, lo que puede ser beneficioso para la mejoría del humor, la ansiedad y la cognición
» No tiene acciones potentes sobre receptores D1, M1 y H1 lo que también
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favorece la menor incidencia sobre el déficit cognitivo y el menor aumento de peso o sedación.
Antagonismo de α2A y α2C.
Su acción puede demorar de una a varias semanas hasta conseguir su pleno efecto sobre la conducta y la cognición. En general se recomienda esperar
de 4 a 6 semanas.
A menudo lo que se observa es la disminución de los síntomas positivos,
pero no su eliminación, los reduce habitualmente en 1/3. Puede mejorar síntomas negativos, agresividad y síntomas cognitivos y afectivos de la EZQ.
Probablemente después del 1er año de tratamiento la reducción sintomática sea mayor.
Efectos secundarios comunes
Sedación, somnolencia, acatisia (12,9%), náuseas, SEP -excluida acatisia(13,5%). Raramente se han reportado convulsiones o SNM. En cuanto a la
elevación de la prolactina, los aumentos son entre leves y moderados.
Dosis recomendadas
De 40-80 mg/d se puede llegar a 160 mg/d. Los comprimidos deben ingerirse
con la comida. Con el estómago vacío su absorción puede disminuir hasta
en un 50%; la dosis se administra una vez por día.
Sobredosis: la información es aún limitada, no se conoce antídoto. Se dispone de datos limitados en personas de edad avanzada y en menores de 18
años. En general, con insuficiencia hepática o renal leve no es necesario el
ajuste de la dosis. Los datos sobre su uso prolongado son aún insuficientes,
ya que no ha sido usada más allá de 52 semanas, al igual que sus efectos sobre
el embarazo y la lactancia.
La vida media es de 18-31 h y es metabolizada por el CYP450 3A4.
Interacciones
Con inhibidores del CYP450 3A4: nefazodona, fluvoxamina, fluoxetina, antivirales, claritromicina, ketoconazol.
» Con fuertes inductores del CYP450 3A4: carbamazepina, fenobarbital,
fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan.
» Puede aumentar el efecto de agentes antihipertensivos.
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Puede antagonizar el efecto de la levodopa y otros agentes dopaminérgicos.
Precaución cuando se prescribe con otros fármacos que puedan aumentar el QTc, por ejemplo antiarrítmicos (quinidina, disopiramida, amiodarona, sotalol), algunos antihistamínicos, otros antipsicóticos y algunos
antipalúdicos (mefloquina).
Con el jugo de pomelo.
En resumen
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En general se tolera bien.
Es uno de los pocos AA que no altera el metabolismo.
Efecto neutro en cuanto al aumento de peso, los lípidos o la glucemia.
No altera el QTc.
Categoría B para el embarazo.
Pocos efectos extrapiramidales.
Los efectos adversos más frecuentes son: somnolencia y acatisia (se minimizan administrándola a la noche).
Elevaciones bajas y generalmente transitorias de prolactina.
Probable acción antidepresiva (antagonismo 5-HT7) y procognitiva.
Potenciación de los IRSS e IRSN (por agonismo parcial 5-HT 1A).
Potenciación procognitiva por ausencia de antagonismo D1, H1 y M1.
No aprobada aún para el tratamiento de episodios maníacos, pero podría
ser útil.
Ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la depresión bipolar I,
en monoterapia o conjuntamente con Li o valproato.
Estudio 1
Salud y calidad de vida en pacientes tratados con lurasidona: George Awad,
Marian Hassan, Antony Loebel y colab. Bio Medical Central Psychiatry,
Canadá, 2014.
El ensayo se realizó en una población de 235 pacientes esquizofrénicos o
con trastorno esquizoafectivo, estables, de edad promedio de 50 años, que
durante 6 semanas fueron cambiados a lurasidona. El trabajo fue abierto,
multicéntrico y se usaron para la evaluación las escalas de PETiT (evaluación
personal de la transición en el tratamiento - 30 ítems) y Short Form 12 (SF-12).
Se incluyeron pacientes tratados con: quetiapina, risperidona, ziprasidona,
olanzapina y aripiprazol.
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En las dos primeras semanas de estudio los pacientes se dividieron en tres
grupos:
» Un grupo tratado con 40 mg/d durante dos semanas.
» Un grupo tratado con 40 mg/d la 1a semana y con 80 mg/d la 2ª.
» Un grupo tratado con 80 mg/d las dos semanas.
El antipsicótico previo en las dos semanas anteriores al inicio del ensayo
fue disminuido en un 50%, en la 1a semana y suspendido en la 2a.
Estadísticamente los pacientes mostraron mejoría dentro de las seis semanas de tratamiento, mientras otros permanecieron estables.
» Este estudio reconoce varias limitaciones:
» No fue comparado con grupo control.
» Seis semanas no parece un tiempo suficiente.
» Escasa discriminación de los subgrupos que integraron el estudio.
» Escasa información del estado previo sedativo de los pacientes.
Estudio 2
Lurasidona en monoterapia y en el tratamiento de la depresión bipolar
I: Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Robert Silva y colab. Am. J. Psychiatry, 2014
Estudio randomizado, multicéntrico (EEUU, Ucrania, República Checa, India,
Sud África, Rusia, Rumania, Francia), doble ciego, controlado con placebo, en
505 pacientes tratados durante seis semanas. Se dividieron en tres grupos:
» Pacientes tratados con lurasidona 20-60 mg/d (N=166).
» Pacientes tratados con lurasidona 80-120 mg/d (N=169).
» Grupo control, tratado con placebo (N=170).
Fueron evaluados según las escalas de MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) y CGI para el uso en TB (CGI-BP). La edad de los pacientes fue de 18-75 años y el diagnóstico fue, según el DSM-IV-TR, con o sin
ciclado rápido, sin síntomas psicóticos y con historia de, al menos una vez,
manía bipolar o episodio mixto.
Fueron excluidos si tenían un puntaje en MADRS de 0 o > al 25%, o pensamientos o riesgo suicida, o no respuesta adecuada a tratamientos con tres o
más antidepresivos con o sin estabilizadores.
Resultado
La lurasidona redujo significativamente el puntaje en MADRS en ambos
grupos tratados con ella y en comparación con el placebo.
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42 | Capítulo 2
También se redujo el puntaje evaluado con la CGI-TB en ambos grupos
tratados con lurasidona. Además, en ambos grupos se redujeron los síntomas de ansiedad. La discontinuación por efectos adversos (náuseas, cefaleas,
acatisia y somnolencia), tuvo ligero predominio en los pacientes tratados
con dosis mayores.
Fueron mínimos a moderados los cambios en el peso, los lípidos, la glucemia y el aumento de la prolactina en ambos grupos y similares al placebo.
La poca incidencia en el aumento de peso es para considerar, teniendo en
cuenta el aumento de peso en los pacientes bipolares debido al efecto de los
estabilizadores.
No hubo emergencia de manía ni ideación suicida. En general hubo disminución sintomática.
No queda claro si estos hallazgos pueden extenderse a los pacientes con
depresión bipolar II.
Faltan estudios a largo plazo para evaluar su eficacia.
Estudio 3
Lurasidona junto a la terapia con Li o con valproato en el tratamiento de
la DB I: Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Robert Silva y colab. Am. J.
Psychiatry, Feb. 2014
Estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo. El estudio se
hizo con 183 pacientes que recibían Li o valproato (50% con cada agente),
controlados con placebo (165), durante seis semanas y evaluados con MADRS
y CGI-BP. Se usaron dosis flexibles de lurasidona entre 20-120 mg/d. En los
tres primeros días se adjuntó lurasidona a la dosis de 20 mg/d; entre el 3er
y el 6o día se aumentó la dosis a 40 mg/d, luego a 60mg/d a partir del 7o día.
Después de la 1ª semana la dosis se ajustó hasta 120mg/d, incrementando
según demanda de a 20mg/d. Se administró una vez al día, media hora después de la ingesta de alimentos.
Las edades de los pacientes evaluados oscilaron entre 18-75 años y provenían de EEUU, Asia, África y Europa.
Se excluyeron pacientes con ideación o riesgo suicida, o actitudes de injuria hacia sí mismos o hacia terceros, hospitalizados por cuadros maníacos
o mixtos, dentro de los 60 días previos al estudio. También los que habían
recibido al menos tres ATD distintos o FXT 28 días antes, o IMAO 21 días
antes. Tanto los niveles de Li como los de valproato fueron similares en los
grupos con lurasidona y con placebo.
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Los niveles de Li se mantuvieron entre 0,6-1,2 mEq/ml y los de valproato
entre 50-125 microg/ml.
Después del tratamiento hubo reducción significativa en las escalas de
evaluación así como en síntomas de ansiedad. La diferencia fue significativa
para la lurasidona en comparación con el placebo. La discontinuación por
efectos adversos osciló entre el 6% para la lurasidona y el 7,9% para el placebo.
Los más frecuentes fueron náuseas, somnolencia, acatisia, insomnio, mínimo
aumento de peso, de lípidos y de glucemia.
En resumen: durante las seis semanas y en depresión moderada, la lurasidona logró respuestas en el 53% de los pacientes a bajas dosis (20-60mg/d)
y en el 51% con altas dosis (80-120mg/d), comparados con el placebo (30%).
Episodios maníacos o hipomaníacos emergieron en el 1,1% de los pacientes
con lurasidona y en el 1,2% con placebo.
Estudio 4
Especificidad anatómica en la modulación regulada por genes después del
tratamiento agudo y crónico con lurasidona: Alessia Luoni, Fabio Rocha,
Marco Riva. Universidad de Milán. Progress in Neuro-Psyco¤armacology
and Biological Psychiatry, 2014
Comprueban en ratas que la actividad multireceptorial de la lurasidona
actúa de manera diferente, según las dosis, y en distintas regiones cerebrales.
La administración aguda activa zonas del hipocampo y del estriado, mientras que en el tratamiento prolongado también actúa a nivel de la corteza
prefrontal, sugiriendo la puesta en marcha de mecanismos neuroadaptativos que podrían contribuir a cambios funcionales en estructuras cerebrales
específicas.
Otros ensayos
En otros ensayos en el tratamiento de la EZQ (5 multicéntricos, comparados con placebo, doble ciego, seis semanas de duración, con dosis entre 40-160
mg/d y según escala de PANSS y CGI-G, la lurasidona mostró una eficacia
superior al placebo, ya desde el cuarto día.
En el largo plazo, en un ensayo de doce meses, la lurasidona en dosis entre 40-160 mg/d comparada con QTP de liberación prolongada, en dosis de
200-800 mg/d, no fue inferior a QTP en el tiempo hasta la recaída de la EZQ.
En otro ensayo a largo plazo la lurasidona en dosis de 40-120 mg/d fue
comparada con RSP en dosis de 2-6 mg/d. La tasa de recaída fue del 20% para
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la lurasidona y del 16% para RSP; sin embargo esta diferencia no alcanzó
significación estadística.
Otros usos de antipsicóticos atípicos
Consenso, según revisión de la AHRQ (Agency of Helth-Care Research and
Quality). Revisión comenzada en 2006 y publicada en 2011
1. EZQ, trastorno ezquizofreniforme, trastorno psicótico breve, trastornos
delirantes, trastorno esquizoafectivo, trastornos psicóticos secundarios
a intoxicaciones, síntomas psicóticos de la enfermedad de Parkinson:
particularmente QTP y clozapina (dosis de 6,25-50 mg/d). También para
Parkinson, RSP hasta 1mg/d y OLZ, siempre en las menores dosis posibles
y observando cuidadosamente la emergencia de efectos adversos.
2. En la manía aguda, por su acción sobre D2: la risperidona y el aripiprazol se utilizan para la prevención de episodios maníacos. Con la
ziprasidona existe menos evidencia, siendo más eficaz junto al Ac.
valproico o el Li. También en hipomanía. La OLZ ha sido propuesta como droga de 1a elección para el período de mantenimiento.
Los pacientes que más responden a ella son aquellos que presentan rasgos atípicos tanto en la depresión cuanto en la manía y a menudo tienen
rasgos incongruentes con el estado de ánimo. Suelen tener síntomas residuales interepisódicos y presentan más manías que depresiones. También
es habitual la comorbilidad con el alcoholismo y el abuso de sustancias.
La RSP y el aripiprazol parecen ser eficaces en la prevención de manías.
La QTP parece eficaz en la prevención de cualquier tipo de episodios. La
ziprasidona, por ahora es eficaz como medicación coadyuvante junto al
Li o el Ac. valproico.
3. En la depresión bipolar por antagonismo 5HT2A, por agonismo 5HT-1A,
por bloqueo α2, por inhibición de la recaptación de 5-HT y NA: QTP (de
1ª línea para el tratamiento de la DB, en dosis de por lo menos 300mg/d),
además OLZ + IRS y la lurasidona (recientemente aprobada).
4. En depresión mayor: QTP en dosis de 150-300 mg/d; con este fármaco existe mucha evidencia, aún en monoterapia. Según algunos trabajos sería tan efectiva como los antidepresivos tradicionales, sin embargo no se la recomienda como tratamiento de 1a línea.
Amilsuprida 50 mg/d; sulpirida 150-300 mg/d. Con estas dos últimas en
general las muestras son escasas.
5. En depresión con síntomas psicóticos. En dosis menores a las que se usan
para el tratamiento de la EZQ. Al ceder los síntomas psicóticos se puede
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mantener el antipsicótico alrededor de 4 meses y después se puede intentar disminuirlo lentamente hasta suspender a lo largo de otros 3-4 meses.
Como potenciación de antidepresivos y en dosis relativamente bajas, sobre todo en la depresión unipolar sin síntomas psicóticos.
Una explicación de este efecto sería el bloqueo 5-HT2A que lleva al aumento de NA o el bloqueo α2 que también produce aumento de NA.
Como potenciadores, los más usados son QTP (150-300 mg/d), aripiprazol
(2,5-20 mg/d), OLZ (5-10 mg/d) y RSP (1-2 mg/d).
Tratamiento de la excitación psicomotriz y/o agresividad.
Síndrome confusional: siempre de base orgánica. Mientras se encuentra
la causa o se la corrige se pueden usar antipsicóticos atípicos.
Demencia: cuidado con la posibilidad de muerte en ancianos. Desenlace posible y advertido por la FDA desde 2005. Según metaanálisis de
17 ensayos clínicos controlados, los pacientes tratados con RSP, QTP,
aripiprazol y OLZ tenían aumentado el riesgo de muerte en comparación con el placebo. Las muertes ocurrieron por eventos cardiovasculares (insuficiencia cardíaca congestiva) e infecciones (neumonías). No se conocen bien las causas del compromiso cardiovascular.
En esta población también fue mayor el porcentaje de accidentes cerebrovasculares, tres veces más que en la población no tratada con antipsicóticos. Se observó en pacientes tratados con RSP, aripiprazol y OLZ.
Se desconoce el mecanismo. Otra complicación fue el tromboembolismo
venoso.
Trastornos de personalidad: tanto en T Borderline como en otros que presenten episodios de agresividad, impulsividad y/o destructividad hacia sí
o hacia terceros. Si no hay respuesta, suspender la medicación, si la hay,
usarla el menor tiempo posible.
TOC: potencian a los IRSS. Se usa QTP, RSP, OLZ, aripiprazol. También se
usan en casos de tics comórbidos, pero con cautela, porque también se
ha descripto la exacerbación de los síntomas del TOC. El probable efecto
benéfico tal vez se deba al bloqueo, en dosis bajas, de receptores α2 de las
terminales 5-HT, suprimiendo así un mecanismo de retroalimentación
negativa y facilitando aún más la neurotransmisión 5-HT.
TAG: se ha usado RSP en dosis de 0,5-1,5 mg/d, como medicación coadyuvante, también OLZ y QTP. Con QTP existe mayor evidencia, aún en monoterapia; con los otros dos los trabajos son pocos numerosos.
TEPT: los AA pueden tener alguna utilidad (OLZ, CZP, QTP, RSP) para
mejorar los flashbacks, la hipervigilancia y los síntomas intrusivos.
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46 | Capítulo 2
Retardo mental con descontrol: hay pocos datos, pero se utilizan en la
práctica clínica.
Síndrome de G. de la ToureÁe: tradicionalmente se ha usado y se usan
haloperidol y pimozida en dosis de 4 y 11 mg/d respectivamente. Ahora se
reconoce que los riesgos de la pimozida no superan los beneficios (riesgo de
prolongación del QTc). Con respecto a los atípicos parecen de utilidad OLZ,
QTP, RSP, y la ziprasidona.
Autismo: se usa RSP para controlar irritabilidad, heteroagresión, autoinjurias, arrebatos de ira y cambios rápidos del humor.
Trastorno por dependencia a sustancias: clozapina y QTP podrían disminuir los síntomas de abstinencia a opiáceos. Con OLZ y RSP los datos son
más limitados para la dependencia a cocaína. En pacientes con diagnósticos
duales los AA podrían disminuir las conductas adictivas.
Otras indicaciones de antipsicóticos: los bloqueantes D2 son potentes antieméticos.
El droperidol se usa para la leptoanalgesia, por su T1/2 muy corto, asociado
a un opiáceo.
Los ATP también se usan para controlar los movimientos coreoatetósicos
de enfermedades como Huntington y hemibalismo.
La CZP se usa para tratar las disquinesias inducidas por L-dopa (algunos
trabajos también mencionan a la ziprasidona).
La clorpromacina para el hipo intratable.
OLZ para la anorexia nerviosa.
Fenotiazidas, haloperidol, RSP, CZP y amilsuprida para el dolor crónico.
El haloperidol mejora el dolor por efecto a nivel de receptores sigma. El haloperidol se creó partiendo de la estructura química de la meperidina. Los
receptores muscarínicos colinérgicos desempeñan un papel en la analgesia
mediada por la procloperazina y los receptores antagonistas α2 están involucrados en el efecto analgésico de CZP y OLZ.
Otros datos sugieren que el efecto analgésico se debe al bloqueo D2.
PaÁ y colab. concluyeron en que el único antipsicótico con evidencia analgésica es la clorpromacina.
Hay pocos trabajos en dolor con AA.
Kiser y col. han realizado estudios en Fibromialgia refractaria con OLZ y
QTP; los resultados aún son escasos.
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Capítulo 2 | 47
BIBLIOGRAFÍA
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48 | Capítulo 2
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Capítulo 3 | 49
c3.
Trastornos psiquiátricos en atención primaria
Dr. Oscar Olego
Es una pregunta frecuente entre colegas: ¿por qué los pacientes psiquiátricos demoran tanto llegar al especialista? Este artículo intenta ofrecer
algunas explicaciones.
La prevención y el tratamiento de los trastornos mentales, así como la importancia de la salud mental no han recibido el nivel de atención necesario
de los gobiernos, ni de los profesionales médicos, ni del público en general.
Por siglos las enfermedades mentales han sido tratadas como un problema
social, no como un problema médico (1).
La Conferencia Internacional sobre Atención Primaria de la Salud, realizada en septiembre de 1978 en Alma-Ata, Kazajstan (URSS), fue el evento
de política de salud internacional más importante de la década del 70. Fue
organizada por la OMS/OPS y UNICEF. En ella participaron 134 países y 67
organizaciones internacionales.
Su declaración final y lema fue: "Salud para todos en el año 2000".
Casi treinta años después (2007), la revista The Lancet publicó una serie
de artículos para denunciar la preocupante falta de tratamiento de personas
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50 | Capítulo 3
con trastornos mentales en la mayor parte del mundo y, especialmente, en
los países de bajos y medianos ingresos. De los 450 millones de personas que
se estima sufren de un trastorno de salud mental en el mundo, menos de la
mitad recibe la atención que necesita.
La OMS reconoce: no existe salud sin salud mental. Y agrega que los objetivos de la salud pública pueden aplicarse de manera igualmente útil en el
campo de la salud mental, como lo fueron en su momento la prevención de
las enfermedades infecciosas y cardiovasculares (2).
Sin embargo, muchos países de bajo nivel de ingresos cuentan con pocos
psiquiatras para su población y muchos países desarrollados han recortado
la atención de la salud mental.
Observemos algunas estadísticas. (Pan. Am. J. Public Health, 18 (4/5), 2005)
FIGURA 1. RECURSOS INVERTIDOS EN LA ATENCIÓN DE LA SALUD MENTAL EN
PAÍSES DE AMÉRICA LATINA Y EL CARIBE, POR COMPARACIÓN CON CANADÁ Y
ESTADPS UNIDOS
PAIS
ANTIGUA Y
BARBUDA
PRESUPUESTO CAMAS PARA PSIQUIÁTRAS
PACIENTES
CON
TRASTORNOS
PSIQUIÁTRICOS
0,3
PSICÓLOGOS TRABAJADORES PERSONAL DE
SOCIALES
ENFERMERÍA
PSIQUIÁTRICO
17,9
2,0
3,0
...
4,5
ARGENTINA
2,0
6,0
13,3
106,0
11,0
...
BAHAMAS
11,0
12,0
4,7
3,0
3,7
21,6
BARBADOS
12,0
26,0
3,0
9,0
2,0
97,0
BELICE
1,0
2,3
1,3
0,0
4,3
0,5
BOLIVIA
0,2
0,8
0,9
5,0
...
...
BRASIL
2,5
2,6
4,8
31,8
...
...
CHILE
2,3
1,3
4,0
15,7
1,5
1,1
COLOMBIA
0,1
1,3
2,0
...
...
0,1
COSTA RICA
8,0
2,6
2,0
2,0
0,5
2,0
CUBA
5,0
7,4
10,0
9,0
12,0
2,7
DOMINICA
2,9
...
...
...
...
...
ECUADOR
...
1,7
2,1
29,1
0,1
0,5
0,0
EL SALVADOR
...
0,7
0,5
31,2
...
GRANADA
10,0
10,8
1,0
1,0
3,0
5,4
GUATEMALA
0,9
0,4
0,5
0,7
0,1
0,1
GUYANA
...
3,0
0,2
0,0
0,4
0,6
HONDURAS
2,3
0,6
0,8
0,5
0,3
0,0
JAMAICA
5,0
5,0
1,6
0,7
0,4
8,0
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Capítulo 3 | 51
PAIS
PRESUPUESTO CAMAS PARA PSIQUIÁTRAS
PACIENTES
CON
TRASTORNOS
FIGURA 1 CONTINUACIÓN
PSIQUIÁTRICOS
PSICÓLOGOS TRABAJADORES PERSONAL DE
SOCIALES
ENFERMERÍA
PSIQUIÁTRICO
MÉXICO
1,0
0,7
2,7
...
0,2
0,1
NICARAGUA
1,0
0,3
0,6
1,5
0,7
0,1
PANAMÁ
...
2,6
3,7
2,6
0,1
5,0
PARAGUAY
0,1
0,7
1,8
...
...
0,1
PERÚ
2,0
0,5
2,1
4,0
1,0
6,0
REPÚBLICA DOMINICANA 0,5
0,4
2,0
2,2
SANTA LUCÍA
4,0
10,7
1,9
0,0
0,4
2,6
SAN VICENTE Y
LAS GRANADINAS
4,6
10,6
0,9
1,8
2,7
14,2
SURINAME
4,2
5,2
1,3
0,2
0,6
15,0
TRINIDAD Y TABAGO
...
10,3
1,0
0,3
4,0
11,5
URUGUAY
8,0
5,4
22,9
15,1
62
0,9
VENEZUELA
...
2,5
24,0
...
...
...
CANADÁ
11,0
19,3
12,0
35,0
...
...
ESTADOS UNIDOS
6,0
7,7
13,7
31,1
35,3
6,5
Los datos aquí presentados provienen del Proyecto Atlas 2005 de la Organización Mundial de la Salud (55),
a no ser que se indique lo contrario. No hubo datos para Haití ni San Ki€s y Nevis.
FIGURA 2. BRECHA EN EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES MENTALES EN
AMÉRICA LATINA Y EL CARIBE, EXPRESADA EN TÉRMINOS DEL PORCENTAJE DE
PERSONAS QUE NECESITABAN TRATAMIENTO Y NO LO RECIBIERONA
ENFERMEDAD
SÃO PAULO
(MES PRECEDENTE)
CHILE
(6 MESES
PRECEDENTES)
MÉXICO
ENEP
MÉXICO
DF
(AÑO
PRECEDENTE)
(TODA
LA VIDA)
MÉXICO PUERTO RICO MEDIA MEDIANA
(AÑO
RURAL
(TODA
LA VIDA)
PRECEDENTE)
PSICOSIS NO
AFECTIVAS
58,0
44,4
...B
...
...
9,7
37,4
44,4
DEPRESIÓN
MAYOR
49,4
46,2
78,2
43,4
66,3
70,0
58,9
57,9
DISTIMIA
43,8
32,4
81,5
78,5
58,0
...
58,8
58,0
TRASTORNO
BIPOLAR
46,0
50,2
85,7
74,1
...
...
64,0
62,2
ANSIEDAD
GENERALIZADA
41,1
44,2
94,7
72,2
...
...
63,1
58,2
TRASTORNOS
DE PÁNICO
47,8
22,7
71,2
70,0
...
...
52,9
58,9
...
TRASTORNO
OBSESIVO-COMPULSIVO
27,6
...
92,1
...
...
59,9
59,9
ABUSO O DEPENDENCIA 53,3
DEL ALCOHOL
84,8
...
...
...
76,0
71,4
76,0
La encuesta WMH, realizada en Colombia, publicó datos que revelan la brecha en el tratamiento (durante el
año previo a la encuesta) de las siguientes afecciones exclusivamente: cualquier tipo de trastorno afectivo, 82,4%;
cualquier tipo de trastorno de ansiedad, 95,4%; y cualquier tipo de abuso de sustancias, 92,5%.
B
Las elipsis (. . .) indican que no hubo observaciones.
A
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52 | Capítulo 3
FIGURA 3. PRINCIPALES CAUSAS DE AÑOS VIVIDOS CON DISCAPACIDAD YLDS
Ambos sexos, todas las edades, estimado para 2010.
1. UNIPOLAR DEPRESSION
11,9%
2. HEARING LOSE, ADULT ONSET
4,6%
3. IRON-DEFICIENCY ANAEMIA
4,5%
4. CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
3,3%
5. ALCOHOL DEPENDENCE OR ABUSE
3,1%
6. OSTEOARTHRITIS
3,0%
7. SCHIZOPHENIA
2,8%
8. FALLS/ACCIDENTS
2,8%
9. BIPOLAR DISORDERS
2,5%
10. ASTHMA
2,1%
World Health Report, Geneva, World Health Organization, 2001.
Obsérvese que de las 10 enfermedades mencionadas, 4 corresponden a
psiquiatría.
FIGURA 4. EVOLUCIÓN DE LAS ALTAS HOSPITALARIAS CUYO DIAGNÓSTICO PRINCIPAL ES TRASTORNOS MENTALES. INE 1997-2007
120.000
117.862
115.759
115.000
No Altas
112.628
110.000
114.722
114.768
114.563
108.438
106.693
105.284
106.113
105.000
103.055
8,81%
100.000
95.000
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Trastornos mentales
Instituto Nacional de Estadísticas, España, 2015.
Y, por lo tanto, los costos originados por trastornos mentales son cuantiosos.
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Capítulo 3 | 53
COSTOS SANITARIOS DE LOS TRASTORNOS MENTALES
España
En España, según datos del año 2002, los trastornos mentales generaron
un costo económico aproximado de 7.019 millones de euros. Este costo representó el 7,3% del gasto sanitario público total, tan sólo superado por el cáncer
y las enfermedades cardiovasculares. Del total, los costos médicos fueron el
39,6% y el 42,7% por la pérdida de productividad laboral (3).
Inglaterra
Los costos indirectos de la depresión sobrepasan ampliamente los costos
de los servicios de salud para tratarla. Thomas y Morris (2003) señalan que
el efecto sobre pérdida de empleos y productividad fue 23 veces mayor que
los costos de su tratamiento.
Un estudio reciente (2010) del Centre for Economic Performance’s Mental
Health Policy Group estimó que la pérdida total en términos de ausentismo y
productividad por la depresión y ansiedad crónicas cuestan £ 12.000 millones
por año al gobierno del Reino Unido (4).
¿QUÉ OCURRE EN LA CONSULTA CLÍNICA GENERAL?
Trastornos psiquiátricos en la consulta médica general
En el clásico estudio realizado por Üstun y Sartorius sobre la presencia
de trastornos mentales en atención primaria, llevado a cabo en 14 países
(25.916 adultos) se encontró que el 24% de las personas que fueron atendidas
en atención primaria tenían un trastorno psiquiátrico. De ellas, un 40% no
estaban ni diagnosticadas ni tratadas (5). Al respecto, tomemos un artículo
al azar.
Alta prevalencia de los trastornos mentales en atención primaria
Bélgica
86 médicos generales - 2.316 pacientes ambulatorios.
Resultados: aunque sólo el 5,4% de todos los pacientes consultó por una
razón psiquiátrica, se detectó un trastorno psiquiátrico en el 42,5% de todos
los pacientes. Los trastornos más frecuentemente detectados fueron los del
estado de ánimo, en un 31,0% (13,9% MDD y la distimia 12,6%), los trastornos
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54 | Capítulo 3
de ansiedad en un 19,0% (GAD 10,3%), los trastornos somatomorfos en un
18,0% y probable abuso de alcohol/dependencia en un 10,1%.
Conclusión: el presente estudio confirma la alta prevalencia de trastornos
mentales en la práctica general. Las tasas de prevalencia de nuestro estudio
son incluso superiores a las obtenidas en los ensayos realizados anteriormente (6).
ATENCIÓN PRIMARIA Y TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
La atención primaria representa el primer contacto de las personas, la
familia y la comunidad con el sistema de atención de la salud. El médico de
atención primaria es quien tiene la posibilidad de una relación más continua
con el paciente.
Por ello, una de las tendencias más importantes que se está planteando a
nivel mundial es la descentralización de los servicios de salud mental, integrándolos en los servicios de atención primaria (7). Existen distintos países:
Chile, Brasil, Inglaterra y Australia que han demostrado que es posible la
incorporación de servicios de salud mental en atención primaria (8).
Se presentan dos problemas:
1. Diversos estudios señalan que las investigaciones para evaluar estas políticas son escasas y presentan poca evidencia sobre la eficacia de las
mismas.
2. En la atención primaria comenzaron a diferenciarse claramente dos categorías: “problemas mentales comunes o menores” y “trastornos psiquiátricos severos” (9).
Por ejemplo, en un libro de consulta en España sobre atención primaria
(Julio Vallejo Ruiloba: Psiquiatría en Atención Primaria. Ars Médica Editorial, España, 2005) se puede leer: “Los pacientes con trastornos adaptativos
o reactivos, así como con trastornos de ansiedad y depresivos, raramente
acuden al psiquiatra en primera intención y más bien se dirigen al médico
general. Los problemas psiquiátricos más graves se deben tratar y abordar
desde los primeros momentos en los niveles asistenciales específicamente
psiquiátricos. Los problemas más comunes y leves se deben afrontar desde
la atención primaria“.
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Capítulo 3 | 55
GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA
Las guías fueron creadas para el mejor manejo clínico del paciente. Al presente son muy cuestionadas, por 2 motivos:
1. La enorme cantidad año a año, casi 7000 a fin de 2013, de todas las especialidades y patologías (desde faringitis a IAM).
2. Más del 50% de sus autores tienen alguna relación con la industria farmacéutica, algunos con antigüedades mayores a 5 años.
Frente a esto, los gobiernos y estados buscan crear guías que respondan
a consensos científicos, sin el sesgo de la industria farmacéutica. Las más
representativas de este estilo son las Guías NICE.
Y veamos que dice con relación a los trastornos psiquiátricos:
The Nice Guideline on Identification and Pathways to Care.
National Institute for Care and Health Excellence (NICE).
Copublicada por el Real Colegio de Psiquiatras y la Sociedad Británica de
Psicología, 2011.
2.2 Los trastornos
Esta guía cubre los siguientes trastornos comunes de salud mental en los
adultos (18 años y mayores):
» depresión (incluyendo trastornos subsindrómicos);
» trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada,
trastorno de pánico, fobias, trastorno de ansiedad social, el TOC y el trastorno de estrés postraumático).
O sea, entre los trastornos mentales más comunes incluyen prácticamente
la mayoría de la patología psiquiátrica.
Stepped care (asistencia escalonada)
Actualmente la mayor parte del sistema de salud mental del UK está organizada sobre la base del stepped care. Este sistema está diseñado con la
finalidad de proveer una estructura para la mejor práctica clínica de la asistencia y aumentar la eficiencia en la provisión de servicios.
El principio básico es que los pacientes que se presentan con un trastorno
mental común irán “paso a paso” (step through) a niveles progresivos de
tratamiento según sea necesario, con la expectativa de que muchos de ellos
puedan mejorarse durante las fases menos intensivas. Los tratamientos de
alta intensidad se reservan para los pacientes que no se beneficien con los
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56 | Capítulo 3
de baja intensidad (10).
El stepped care ha sido recomendado en varias guías NICE, incluyendo
depresión (NICE, 2009a); y trastorno de ansiedad generalizada y trastorno
de pánico en adultos (NICE, 2011a).
ATENCIÓN PRIMARIA VS. PSIQUIATRÍA
La posibilidad de ingreso del paciente a servicios especializados en salud
mental ha originado diferentes criterios.
Desde el usuario que desea la intervención de un solo profesional en su
tratamiento, hasta la tradición de los médicos generales de familia que atendían a todo el núcleo familiar con todas las diferentes patologías, junto con
los gerenciadores de salud que quieren ahorrar gastos, han llevado a la tendencia de que la mayoría de los trastornos mentales sean atendidos por un
médico general en atención primaria.
En nuestra experiencia, el hecho de no ser derivados para su tratamiento
a un especialista en psiquiatría conduce a un alto porcentaje de recaídas y
nuevas consultas a su médico u otro, con los consiguientes costos para el
sistema y la cronicidad del trastorno.
Observemos lo que ocurre en España. El siguiente cuadro es el modelo
ideado en este país para la atención en salud mental.
FIGURA 5. CONSEJERÍA DE SANIDAD, MADRID. PLAN ESTRATÉGICO DE SALUD
MENTAL2010 - 2014. RED DE SALUD MENTAL
Recursos Sanitarios
Atención Salud Mental
Hospitales de día
Hospitales
Centros
Psiquiátricos
Unidades de
Referencia
Centros de
Salud Mental
Atención
Primaria
Recursos de Atención Social
Centros de día
Centros de Rehabilitación
Psicosocial
Centros de Rehabilitación
Laboral
Residencias
Pisos Supervisados/
Pensiones
Consejería de
Familia y Asuntos
Sociales
Recursos de Atención
Adicciones
Agencia Antidroga
y Ayto. Madrid
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Capítulo 3 | 57
Teóricamente el diseño es excelente. Ahora bien, veamos que sucede en la
práctica, (tomado de un artículo publicado 2 años después de la implementación del plan).
El tratamiento de problemas psicológicos y de salud mental en
atención primaria (11)
Realizado con 77 médicos de atención primaria, Córdoba, España.
Los médicos de atención primaria señalan que los problemas "menores" de
salud mental (principalmente síntomas de ansiedad y depresión) tienen una
prevalencia del 79.6% en su consulta.
Un 80% de los encuestados informa que no trabaja en equipo, no utiliza técnicas psicoeducativas y no realiza interconsulta con servicios especializados
para el abordaje de estos casos.
Más de 50% considera no tener conocimientos suficientes para diagnosticar
y/o tratar estos problemas.
DIAGNÓSTICO EN MEDICINA GENERAL Y PSIQUIATRÍA
En medicina general el diagnóstico es un paso esencial para indicar el tratamiento apropiado, pronosticar el curso futuro de una enfermedad y enseñar
al paciente y la familia acerca de la misma.
En psiquiatría, en cambio, el valor del diagnóstico se cuestiona constantemente. Con las continuas modificaciones de los sistemas diagnósticos internacionales y con la descalificación del valor del diagnóstico por parte de los
mismos profesionales de la salud mental, se generan debates permanentes
y una creciente confusión (12).
Motivos alegados para no consultar al psiquiatra (13)
El estigma asociado con la enfermedad mental, tales como ser vistos como
neuróticos o locos por la comunidad. (Sartorius, 2012)
Las razones mas comunes dadas por los pacientes son:
1. Piensa que nadie puede ayudarlo (28%).
2. Debería poder solucionarlo solo (27%).
3. No es necesario consultar a un médico por eso (17%).
4. El tiempo lo va a solucionar (15%).
5. Miedo a las consecuencias -tests, tratamientos, internación- (10%).
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58 | Capítulo 3
Por qué el médico generalista no deriva a psiquiatría (14)
Los médicos de atención primaria señalan entre otras cuestiones:
1. La escasa confiabilidad en la psiquiatría.
2. Los posibles efectos perjudiciales de diagnósticos estigmatizantes.
3. La lucha política y los intereses económicos de los sistemas de clasificación internacional de trastornos mentales.
4. el crecimiento desmesurado de nuevas categorías, algunas poco validadas.
5. la dificultad para definir claramente las fases iniciales de los trastornos
mentales lo cual hace imposible un diagnóstico precoz y por ende la
prevención.
El siguiente artículo ejemplifica estos temas:
Utilización de psicofármacos por médicos no psiquiatras (15)
El propósito de este trabajo es obtener datos sobre el manejo actual de
psicofármacos por médicos no psiquiatras y objetivar los psicofármacos más
prescriptos.
250 pacientes mayores de 18 años (sept. 2009 - abril 2010).
Resultados: psicofármacos: 66% BDZ
30% IRSS
Prescriptor: clínico: 34%
cardiólogo: 5%
otros (gastr., derm.): 24%
automedicación: 9%,
psiquiatra: 35 %.
El promedio en meses del uso de los psicofármacos fue de 53,41 (0,25 - 600
meses). De los pacientes que recibían psicofármacos, el 44% habían tenido
controles posteriores y el 56% restante continuaba tomando la medicación
sin control alguno.
De éstos:
» los diagnósticos más frecuentes por los que recibieron tratamiento con
psicofármacos fueron: ansiedad 40 %, depresión 24%, insomnio 12 %,
esquizofrenia 4% y otros, como taquicardia, arritmias, gastritis, dolor,
fibromialgia;
» el 40,5% de los pacientes reportaron efectos adversos, destacándose: 33
pacientes con notorias fallas atencionales, 5 con inestabilidad en la mar-
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Capítulo 3 | 59
cha, 8 con aumento importante de peso, 18 tolerancia y 6 con intolerancia
gástrica.
Entrenamiento en psiquiatría para médicos de atención primaria
Es necesario que el médico de atención primaria reciba formación psicofarmacológica y psicoterapéutica sobre diferentes trastornos psiquiátricos. En
nuestra experiencia, mejorar los conocimientos psiquiátricos de un médico
de atención primaria no se logra simplemente incluyendo clases magistrales sobre el tema en la formación médica universitaria o de posgrado. La
formación psiquiátrica específica se debe realizar básicamente durante una
pasantía en psiquiatría como parte de un plan de formación profesional y
con programas CME al respecto (16).
El siguiente artículo relata algunas experiencias al respecto.
Evaluación de una intervención educativa aplicada a médicos de
atención primaria en Bogotá, Colombia (17)
Sobre 48 médicos de AP. La evaluación se realizó dos meses después de la
intervención educativa.
La calificación promedio del conocimiento sobre psiquiatría antes del entrenamiento fue de 26,3 sobre 50. En el examen realizado dos meses después
dicha calificación fue de 33,2 sobre 50.
Al comparar la calificación total obtenida antes del entrenamiento y después de éste, la diferencia fue estadísticamente significativa (p = 0,003).
Conclusiones: existía un conocimiento deficiente sobre la patología psiquiátrica entre los médicos de atención primaria. No obstante, estas deficiencias se mejoraron mediante el entrenamiento en diagnóstico y tratamiento
de trastornos mentales (17).
Entrenamiento en psiquiatría a médicos de atención primaria
Estudio longitudinal en 3 etapas. Mediante screening, 1.117 pacientes con
predictores positivos para TDM fueron derivados a centros de atención primaria en 6 países (España, Israel, Australia, Brasil, Rusia y Estados Unidos).
A pesar del entrenamiento que realizaron los médicos generalistas para
diagnóstico psiquiátrico, no hubo un adecuado manejo del trastorno. Al ser
entrevistados nuevamente 6 meses después, se encontró que los pacientes
con síntomas depresivos persistentes que recibieron tratamiento fue de un
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60 | Capítulo 3
38% en SeaÁle, un 29% en Melbourne a un 0 % en San Petersburgo (18).
¿Qué ocurre en la práctica clínica diaria? (tomado de un hospital
general público)
Algunos ejemplos de consultas en atención primaria en la Argentina:
1. mujer, 33 años, hipertensa, concurre al consultorio con sus 2 hijos y su
exmarido (del cual se separó por violencia doméstica) para controlar su
presión y de paso charlar de cómo manejar la separación;
2. varón, 45 años, consulta por múltiples hematomas dolorosos. Solicita
analgésicos. Confiesa sexo masoquista con su esposa;
3. varón, 27 años, consulta por anorexia y marcado descenso de peso. Relata
ser adicto al sexo y trabajar como fotógrafo porno;
4. mujer, 40 años, consulta por dudas sobre medicación antidepresiva compartida con su sacerdote;
5. varón, 54 años, consulta por artritis. Cuenta con angustia que su hija de
25 años sale con un expedófilo.
¿Cuál fue la conducta con estos pacientes?
Ninguno fue derivado a psiquiatría ni hubo interconsulta.
Todos siguieron atendidos por el médico generalista.
Todos fueron medicados con bdz.
RECOMENDACIONES FINALES
En atención primaria se debe trabajar conjuntamente con equipos de salud
mental y mejorar la comunicación entre ambos equipos asistenciales.
Se debe promover y fomentar la actualización de conocimientos de salud
mental en los profesionales de atención primaria (difusión y utilización de
los consensos de expertos).
Establecer periódicamente ateneos clínicos y jornadas conjuntas.
Potenciar la participación e inclusión de las familias en el seguimiento de
los pacientes.
Desarrollar programas preventivos y de promoción de salud mental en
la comunidad.
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Capítulo 3 | 61
BIBLIOGRAFÍA
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Capítulo 4 | 63
c4.
Casos clínicos interactivos
Dra. Myriam Monczor
CASO R
Paciente de 32 años, R, consulta hace 8 años debido a que “se sentía deprimido”. Presentaba ánimo deprimido, tristeza, cansancio, desgano, e hipersomnia. Había engordado 7 kilos en los últimos 4 meses.
Decía que no podía cumplir con sus actividades habituales y que no se
reconocía a sí mismo, ya que siempre había sido muy activo, decidido, emprendedor y muy sociable. Frente a la pregunta responde que alguna vez se
sintió acelerado y especialmente activo.
Se define exitoso laboralmente, líder de los proyectos que crea. Decía de sí
mismo: “Las cosas me salían naturalmente”; “Soy soberbio y a veces agresivo,
aunque no me gusta”; “Yo ponía primera y aceleraba”. “Ahora vengo fracasando en lo laboral y en los vínculos”.
Vivía sólo y tenía una pareja estable, y relaciones ocasionales.
Hacía 6 años se había sentido “deprimido pero no tanto”, y luego hacía 3
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64 | Capítulo 4
años y también 1 año atrás.
De niño y adolescente era retraído y tímido; le costaba relacionarse socialmente. Su escolaridad fue buena.
Me cuenta que está preocupado porque su padre es bipolar y lo vio deprimido “la mayor parte de su vida”.
Diagnóstico: trastorno bipolar II, episodio depresivo.
El curso del trastorno bipolar
Lo que se infiere de lo relatado por el paciente es acortamiento de los ciclos,
cambios en su funcionalidad, cambio mínimo en su área cognitiva.
Ya Kraepelin (1899) describió el proceso de sensibilización por el cual el
período entre episodios se va haciendo más corto y las recurrencias mayores
con el progreso del trastorno, y señaló la importancia del estrés psicosocial
en este proceso.
Post (1992) formuló el fenómeno de sensibilización en los trastornos afectivos, y lo llamó kindling, ya que lo homologó a la sensibilización de los trastornos convulsivos. Los estresores psicosociales juegan un rol importante
en el desencadenamiento de los primeros episodios; los siguientes episodios
se desencadenan como consecuencia del estímulo anterior. Esto explica la
relación dinámica entre los estresores y la recurrencia afectiva. (1)
FIGURA 1. ESTRÉS PSICOSOCIAL Y SENSIBILIZACIÓN EN EL TRASTORNO BIPOLARL
Vulnerabilidad
Episodios
+
Estrés
Recurrencias
Disfuncionalidad
Sensibilización
+
Comorbilidad
Refractariedad
al tratamiento
Modificado de Post, J. Psychiatr. Res., 2012. (2)
Luego de su formulación inicial, Post describe la sensibilización del curso
del trastorno bipolar (TB) debido a la presencia de traumas tempranos o
traumas repetidos, lo cual además disminuye el BDNF. (3)
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Capítulo 4 | 65
El impacto del TB es importante. Más allá de los tratamientos adecuados,
hay recuperación incompleta luego de los episodios agudos y continuación
del riesgo de recurrencia del 90%. El 5% de los pacientes bipolares recuperados de un episodio recae por mes, y el 80% de las recaídas son depresivas. (4)
La depresión bipolar produce en la evolución una disfunción marcada,
tanto en las áreas familiar, social y laboral como en el área cognitiva. En un
estudio sobre el impacto de los síntomas maníacos y depresivos en la Escala
de Disfunción de Sheehan, se observa que los síntomas depresivos están más
frecuentemente relacionados con la disfunción que los síntomas maníacos. (5)
Los síntomas depresivos bipolares generan más impacto que los síntomas de la depresión unipolar y el deterioro psicosocial persiste luego de la
remisión sintomática, lo cual se explica por cuatro causas: la presencia de
depresión residual o subsindrómica, la presencia de déficit neurocognitivos,
la comorbilidad psiquiátrica o médica y el subdiagnóstico. (6)
Con relación a lo cognitivo, hay trastornos de la atención, de la memoria
de trabajo, de la memoria verbal y de la visual, de la fluencia verbal y de la
función ejecutiva. Los pacientes con alta recurrencia tienen más afectada
la memoria verbal. (7, 8, 9)
Un estudio recientemente publicado muestra el deterioro cognitivo presente en el primer año del trastorno y acentúa la importancia de la disfunción ejecutiva. (10) Los síntomas persisten en períodos de eutimia y son diferentes de acuerdo al episodio anímico predominante.
FIGURA 2. NÚMERO DE EPISODIOS DEL ÁNIMO ASOCIADOS A DISFUNCIÓN
COGNITIVA
EN PACIENTES
TIPO DE
NÚMERO
NÚMERO DE
EPISODIOS TOTALES
DISFUNCIÓN
DE MANÍAS
ATENCIÓN
DEPRESIONES
Atención y memoria
Memoria de trabajo
espacial (Clark y col., 2002)
Atención
(Denicoff y col., 1999)
APRENDIZAJE Y
MEMORIA
Memoria episódica
(Deckersbach y col., 2004)
Aprendizaje verbal y memoria
Memoria verbal
(Cavanagh y col., 2002;
Martínez-Aran y col., 2004;
Clark y col., 2002)
Comprensión
(Yates y col., 2011)
Memoria verbal
(Martínez-Aran y col., 2004)
Abstracción
(Denicoff y col., 1999)
Información y
simbolización
(Yates y col., 2011)
FUNCIÓN
EJECUTIVA
Función ejecutiva
(Zubieta y col., 2001)
Función ejecutiva
(Zubieta y col., 2001)
Función ejecutiva
(Robinson y col., 2006)
Tiempo de reacción
(MacQueen y col., 2001;
Deckersbach y col., 2004)
Cognitivo general
(Tham y col., 1997)
OTROS
Post y col., Journal of Psychiatric Research, 2012.
Decido medicar a R con lamotrigina hasta 200 mg/d y fluoxetina hasta 30 mg/d.
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66 | Capítulo 4
Elección de fármacos para el tratamiento del TB
Los fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de la depresión
bipolar aguda son antipsicóticos atípicos: la combinación olanzapina/fluoxetina, la quetiapina y la lurasidona.
La lurasidona es un antipsicótico atípico que ha mostrado eficacia en la
depresión bipolar en monoterapia o asociada al litio o al divalproato. Se observó eficacia sobre el ánimo, la ansiedad y en las escalas de calidad de vida.
La acatisia y las náuseas son los efectos secundarios más frecuentes. Suelen
ser transitorios y dosis dependientes. (11,12).
FIGURA 3. LURASIDONA ASOCIADA AL LI O DVP PARA EL TRATAMIENTO DE DEPRESIÓN BIPOLAR I: ESTUDIO DOBLE CIEGO, CONTROLADO, RANDOMIZADO
A. MARS total score
Week
2
Week
3
Week
4
B. CGI-BP depression severity score
Week
5
Week
6
-2
-4
-6
-8
-10
-12
***
-14
***
-16
Baseline Week
1
0
Least Squares Mean Change
Least Squares Mean Change
Baseline Week
1
0
*
Week
3
Week
4
Week
5
-1.0
-1.5
*
***
***
***
-2.0
-20
Lithium/valproate plus lurasidone (N=179)
Lithium/valproate plus placebo (N=161)
Week
6
-0.5
**
-18
Week
2
**
Lithium/valproate plus lurasidone (N=179)
Lithium/valproate plus placebo (N=161)
Acatisia y náuseas son los efectos secundarios transitorios. Dosis dependientes.
Loebel A. y col., Am. J. Psychiatry, 2014
La lamotrigina ha demostrado un efecto antidepresivo significativo en
el estudio de Calabrese y colaboradores de 1999 tanto con 50 cuanto con
200 mg/d en las escalas de depresión de Hamilton y de Montgomery-Asberg
(MADRS), y en la escala de funcionamiento global (CGI), con una eficacia del
51%: 200 mg/d, 41%: 50 mg/d y 26% para el placebo. (13)
El metaanálisis de Geddes y colaboradores de 2004 muestra que en el tratamiento de mantenimiento la eficacia del litio es menor en la depresión
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Capítulo 4 | 67
bipolar que para prevención de episodios maníacos. (14)
Igual conclusión sacaron dos estudios de 2003 de litio versus lamotrigina
en la prevención de la depresión bipolar. En el estudio de Calabrese y col. se
administró lamotrigina (50, 200, o 400 mg/d), litio (0,8-1,1 mEq/L) o placebo
por 18 meses a pacientes bipolares I con episodio depresivo reciente. La lamotrigina fue más eficaz en la prevención de la depresión, mientras que litio en
la prevención de la manía. (15) En el estudio de Bowden y col. se realizó igual
comparación en pacientes bipolares I con episodio hipomaníaco o maníaco
reciente con resultados similares. (16)
La quetiapina mostró mejoría de la depresión con 300 y 600 mg/d, no habiéndose observado diferencia significativa entre ambas dosis; evaluada con
MADRS en el estudio de Calabrese y col. de 2005 con pacientes bipolares I y II. (17)
Tohen y col. en 2003 estudiaron la eficacia de la olanzapina y de la combinación olanzapina-fluoxetina, y observaron eficacia en ambos grupos de
pacientes, siendo la combinación más eficaz en las semanas 4 y 8 del estudio. El índice de switchs maníacos no se incrementó con el agregado de la
fluoxetina. (18)
Otros fármacos utilizados para el tratamiento de mantenimiento del TB
son: risperidona en monoterapia y lamotrigina, aripiprazol, ziprasidona, quetiapina, olanzapina en asociación con litio o divalproato. Aprobados para la
manía aguda: olanzapina, aripiprazol, risperidona, asenapina y quetiapina
en monoterapia y carbamazepina, divalproato, litio, lurasidona y clorpromazina en asociación con litio o divalproato.
El paciente mejora gradualmente, y dice que recuperó sus ganas, su energía,
su iniciativa y su concentración, y volvió a trabajar.
Alteraciones neurobiológicas en el TB y efecto neuroprotector
de los psicofármacos
En el TB hay hiperactividad de la amígdala que se produce durante el
procesamiento de las emociones, de la regulación de las emociones y en el
rendimiento de objetivos no emocionales. Hay hipoactividad de la corteza
prefrontal ventrolateral y orbitofrontal durante el procesamiento de las
emociones, y hay conectividad funcional disminuida entre la amígdala y la
corteza prefrontal durante la regulación de las emociones. Otras anomalías
presentes son disminución de la corteza gris prefrontal, y anisotropía en la
sustancia blanca que conecta la corteza prefrontal ventrolateral y la región
temporal anterior. (19)
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68 | Capítulo 4
El BDNF (Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro), está implicado en
el comienzo, curso y tratamiento del trastorno bipolar. Los estresores repetidos en la infancia y en la adultez, y la enfermedad afectiva recurrente,
generan una disminución de BDNF que está relacionado con síntomas como
los trastornos disfuncionales y cognitivos. Durante los episodios depresivos
y maníacos hay disminución de BDNF que aumenta con la recurrencia y la
severidad del trastorno. Los polimorfismos del BDNF determinan variables
clínicas y evolutivas. Así, el polimorfismo valina-66-valina aumenta la vulnerabilidad al comienzo temprano y el ciclado rápido, mientras que valina66-metionina está asociada a atrofia prefrontal e hipocampal y disfunción
cognitiva. Además, los episodios aumentan el estrés oxidativo celular. Estos
eventos generan disfunción cognitiva y general, mayor refractariedad al tratamiento y una mayor posibilidad de demencia en la vejez en pacientes con
alta recurrencia depresiva. (3)
Hay activación de vías proapoptóticas y falta de activación de vías antiapoptóticas, y la migración de neuronas gabaérgicas es deficiente. (20)
Algunos de los fármacos utilizados para el tratamiento del trastorno bipolar tienen efecto neuroprotector y aumentan el BDNF: los estabilizantes de
ánimo: litio y valproato, y posiblemente carbamazepina; los antipsicóticos
atípicos; los antidepresivos: IRSS, duales, IMAO, la electroconvulsivoterapia,
la estimulación magnética transcraneal, los omega 3 faÁy acids y el ejercicio.
La asociación de estos fármacos potencia los efectos.
FIGURA 4. EL EFECTO NEUROTRÓFICO Y NEUROPROTECTOR DE
LOS PSICOFÁRMACOS
TrkB
TrkB
BDNF
Secretease
P13K
Ras
PDK
AKT
APP-Aß
GSK3
BA
Raf
Dishevelled
Tau
G1
A
AT
CBP
H
H
EB
EB
CR
CR
RSK
D
ERK
C
2
1-
BC
Mitochondria
MEK
Bcl-2,BDNF
Nucleus
RNA POLII
Hunsberger y col., Dialogues Clin. Neurosci., 2009.
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Capítulo 4 | 69
Un año después presenta recurrencia depresiva. Continuaba tomando 200
mg/d de lamotrigina, le había discontinuado la fluoxetina a los 6 meses ya
que presentaba una disfunción sexual.
Le indico aumentar la lamotrigina a 300 y luego 400 mg/d. Presenta una
mejoría parcial, pero se sigue sintiendo desganado y con baja energía.
Indico bupropión 300 mg/d.
ANTIDEPRESIVOS EN EL TB
La discusión riesgo-beneficio sobre la utilización de antidepresivos en el
tratamiento de la depresión bipolar se remonta a varios años atrás, y a pesar
de que la evidencia de eficacia a largo plazo de los antidepresivos en el trastorno bipolar es controvertida, se utilizan frecuentemente. (22)
FIGURA 5. RECOMENDACIONES DE LA SOCIEDAD INTERNACIONAL DE TRASTORNOS BIPOLARES PARA LA UTILIZACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS EN EL TB
Tratamiento agudo
1. La asociación de ATD puede ser usada para la depresión bipolar I o II
cuando hay antecedente de respuesta positiva.
2. La asociación de antidepresivos debe ser evitada para un episodio
depresivo agudo con presencia de síntomas maníacos, agitación
o ciclado rápido.
Tratamiento
de mantenimiento
3. La asociación de ATD puede ser considerada si hay una recaída luego
de la suspensión del ATD.
Monoterapia
4. La monoterapia con ATD debe ser evitada en BP I.
5. La monoterapia con ATD en bipolares I y II debe ser evitada si hay
síntomas del polo maníaco presentes.
Switch a manía,
hipomanía o estado
mixto y ciclado rápido
6. Pacientes bipolares que comienzan ATD deben ser seguidos
frecuentemente para detectar signos de manía o hipomanía o agitación; en
esos casos se debe discontinuar.
7. El uso de ATD debe ser evitado si hay historia de manía, hipomanía o
episodio mixto durante el tratamiento con ATD.
8. Los ATD deben ser evitados en pacientes con alta inestabilidad del ánimo
o historia de ciclado rápido.
En estados mixtos
9. Los ATD deben ser evitados durante episodios maníacos
y depresivos mixtos.
10. Los ATD deben ser evitados en pacientes con estados mixtos
predominantes.
11. Los ATD ya prescriptos deben ser discontinuados en pacientes que están
actualmente cursando cuadros mixtos.
Clase de drogas
12. La asociación con duales o tri o tetracíclicos debe ser considerada solo
después de la prueba con otros ATD y deben ser monitoreados de cerca.
Task force, Am. J. Psychiatry, Nov. 2013
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70 | Capítulo 4
Vemos en el Cuadro 5 las recomendaciones de la Sociedad Internacional
de Trastornos Bipolares para la utilización de antidepresivos en el TB publicadas en 2013. (22)
Son factores que aumentan el riesgo de switch: la indicación de antidepresivos tricíclicos, la historia de switch por antidepresivos, el temperamento
hipertímico, la presencia de alcoholismo comórbido o ansiedad comórbida,
el género femenino, la edad temprana: en peripubertad se presentan más
switchs que en la adolescencia, el polimorfismo s/s o s/l del 5-HTTLPR, y
los pacientes bipolares I presentan significativamente más switch que los
pacientes bipolares II.
Con la indicación de bupropión el ánimo mejora.
R comienza a tener dolores abdominales fuertes y frecuentes, y a partir de
ese síntoma comienza a presentar pensamientos obsesivos relacionados con
su cuerpo y con las enfermedades.
Consulta y le diagnostican colon irritable, y le indican trimebutina 400 mg/d.
Con el diagnóstico se incrementan sus síntomas obsesivos, “miedo a tener
cáncer”, aumenta el nivel de ansiedad y los síntomas somáticos remiten poco.
Su malestar se hace constante.
Comorbilidad médica del TB: colon irritable
El trastorno bipolar es un trastorno con muy frecuente comorbilidad con
otros trastornos psiquiátricos y con enfermedades médicas. El abuso de sustancias y alcohol, los trastornos por ansiedad y el trastorno borderline de la
personalidad se asocian habitualmente. (23,24)
En un estudio sobre la incidencia de 19 enfermedades crónicas somáticas
en pacientes con trastorno bipolar con seguimiento entre los años 1995-2007
se observó un incremento de diabetes, hemiplejía, demencia, enfermedad
hepática, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio. (25)
Leboyer y colaboradores plantean que la comorbilidad médica del TB
puede ser vista no sólo como consecuencia del descuido o del efecto de los
fármacos: puede ser una manifestación de un trastorno multisistémico inflamatorio, en el cual el estrés, la disfunción circadiana y del sueño, la asociación a enfermedades autoinmunes y la exposición a retrovirus disregulan
el sistema inmune y generan junto con los factores genéticos y del entorno
un estado de inflamación cerebral y periférica que promueve la enfermedad
vascular. (26)
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Capítulo 4 | 71
FIGURA 6. LA COMORBILIDAD MÉDICA DEL TB PUEDE SER MANIFESTACIÓN DE
UN TRASTORNO MULTISISTÉMICO
DISFUNCIÓN
CIRCADIANA
Y DEL SUEÑO
ESTRÉS
Factores de
riesgo genéticos
DESORDEN
AUTOINMUNE
INMUNO-INFLAMACIÓN
CEREBRAL Y PERIFÉRICA
Factores de
riesgo del entorno
Estrés oxidativo
Apoptosis
Obesidad
Diabetes
Enfermedad
cardiovascular
Hipertensión
TRASTORNO
BIPOLAR
Enfermedad
cerebrovascular
Leboyer y col., J. Affect. Disord., 2012.
Un estudio pequeño reciente muestra aumento de la apoptosis temprana
en células mononucleares plasmáticas (células relacionadas con la inmunidad: monocitos o linfocitos) en pacientes bipolares. (27)
En un estudio sobre el rol de las adversidades en la infancia en el desarrollo de comorbilidades médicas en el trastorno bipolar, Post y colaboradores
administraron cuestionarios acerca de abuso verbal, físico o sexual en la
infancia, o trastornos del ánimo o suicidio de los padres a 900 pacientes con
trastorno bipolar de 41 años de edad media. El puntaje de adversidad en la
infancia se relacionó con 30 enfermedades, entre otras: alergia, asma, artritis, colon irritable, migraña, hipertensión. Se observó que a mayor cantidad
de adversidades en la infancia, presentaban más comorbilidades médicas.
La prevalencia de colon irritable es del 3 al 15% en la población general
mundial. Afecta más frecuentemente a mujeres y jóvenes, y se ha visto mayor prevalencia en personas con ansiedad o trastornos del ánimo. Empeora
significativamente la calidad de vida. (28)
Se han estudiado para su tratamiento: amitriptilina, trimipramina, desimipramina, citalopram, fluoxetina, paroxetina, pregabalina y gabapentín.
En un review sobre la utilización de fármacos realizado entre 1950 y 2014,
se observó con respecto a los IRSS, que la fluoxetina y el citalopram tuvieron
eficacia controvertida, mientras que la paroxetina produjo mejoría sinto-
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72 | Capítulo 4
mática (29), lo que se confirmó en otro review reciente, que observó mayor
eficacia de la paroxetina, la amitriptilina y la pregabalina. (30)
No hay diferencia de eficacia a la paroxetina entre personas que tienen
historia de ansiedad o trastorno del ánimo y las que no. (31)
Indiqué paroxetina. El paciente continuó eutímico, y tuvo mejoría de sus síntomas gastrointestinales.
Su tratamiento actual es: lamotrigina 400 mg/d, paroxetina 20 mg/d y zolpidem 10 mg/d.
CASO M
Paciente de 30 años, en tratamiento desde sus 19 años por una depresión
doble recurrente. Refiere sentirse deprimida desde niña, a sus 18 años hizo
su primera consulta.
Tiene patrón estacional en otoño-invierno y cuando consulta en octubre
se encontraba eutímica.
Llega medicada con venlafaxina XR 150 mg/d y lamotrigina 100 mg/d.
Antecedente de mala respuesta a los IRSS.
Dice que con la medicación está bien, que mejora sustancialmente, y que
cuando intentó dejarla durante 7 meses para buscar un embarazo, decisión
que había tomado con su esposo, se deprimió.
Tiene antecedente de abuso sexual infantil, y disforia premenstrual desde
los 14 años.
Tiene una hermana que sufre también de depresión con diagnóstico de
distimia.
Hace 5 años con su esposo comenzaron a buscar un embarazo y no ha
quedado embarazada, por lo que tomaron la decisión junto con su obstetra
de realizar fertilización asistida.
Realiza psicoterapia individual y comenzaron con su esposo una psicoterapia de pareja “por episodios de violencia verbal de él” y “para trabajar los
acuerdos en relación a los tratamientos de fertilización”.
Consulta porque quiere saber como manejarse con la medicación.
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Capítulo 4 | 73
Depresión en el embarazo
El 8,3% al 12,7% de las mujeres embarazadas tienen depresión mayor, que
es más frecuente: en mujeres con antecedente de depresión, aún depresión
postparto, en el primer trimestre en mujeres con antecedente de discontinuar
el antidepresivo en el año anterior al embarazo y asociada a estresores psicosociales: embarazos no planificados, madres solas, conflictos en la pareja,
historia de abuso, baja contención social y tratamientos por infertilidad. (32)
Los síntomas habituales son: anhedonia, tristeza, desesperanza, ideas de
suicidio y asociación con ansiedad. Es significativa la presencia de depresión
subsindrómica en el embarazo. (37)
El embarazo implica cambios importantes en diferentes áreas: psíquicos,
positivos relacionados con la maternidad y también ansiedad, miedos, vulnerabilidad del ánimo y frente al estrés, de relación con el medio y físicos,
dentro de los cuales los cambios neuroendócrinos son importantes.
El riesgo de depresión postparto de mujeres que sufren depresión durante
el embarazo es del 19%, y el riesgo de recurrencia de depresión mayor durante
el embarazo es de un 43%: 26% con continuación de la medicación y 68% con
discontinuación. ((34,35)
La depresión no tratada en el embarazo genera pobre cuidado, riesgo de depresión postparto y riesgo de pobre apego madre-hijo luego del nacimiento.
Cuando se evaluaron el ánimo y las características bioquímicas de la madre, y las características bioquímicas y el electroencefalograma del bebé a
la semana de edad, se observó que los bebés de madres con depresión pre
y posparto tuvieron aumento de los niveles de cortisol y de noradrenalina,
disminución del nivel de dopamina, y asimetrías electroencefalográficas
frontales derechas, mayor en bebés de madres con depresión preparto. Las
diferentes áreas cerebrales parecen ser más vulnerables en diferentes momentos del desarrollo: programación fetal. (38)
Teniendo en cuenta el patrón estacional de la paciente, me comuniqué con
el obstetra y acordamos que se realizara la fertilización lo antes posible, y
retiré la medicación gradualmente, ya que la paciente y su esposo así me
lo pidieron. El primer tratamiento fue negativo, y en diciembre se realizó el
segundo y M quedó embarazada.
En el tercer mes del embarazo M comienza a sentirse desganada, sin energía,
sin entusiasmo por nada, ni por su embarazo.
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8/9/15 8:55 AM
74 | Capítulo 4
Los conflictos con su esposo se intensifican, la violencia y el consumo de
alcohol de él.
Indiqué venlafaxina gradualmente hasta llegar a su dosis habitual de 150
mg/d y unos días después agregué lamotrigina hasta 100 mg/d.
Utilización de antidepresivos durante el embarazo
En un estudio multicéntrico sobre utilización de fármacos en el embarazo
en América, Europa y Australia, se observó que en Norte América y Europa
occidental hubo aumento del uso de antidepresivos, más frecuentemente
antidepresivos IRSS, en los últimos años. (39)
Reviews y metaanálisis sobre utilización de antidepresivos en el embarazo realizados durante 2012 y 2013 no mostraron aumento consistente de
malformaciones con el uso de antidepresivos. Los IRSS son los antidepresivos más estudiados. Algunos estudios individuales sugieren asociación de
un antidepresivo en particular con malformaciones cardíacas: asociación
de paroxetina y malformaciones cardíacas (defectos septales A-V) en 1 de 5
metaanálisis. Sertralina, fluoxetina, citalopram y escitalopram no parecen
estar asociados a malformaciones. Con venlafaxina, duloxetina, mirtazapina
y trazodone hay pocos estudios y también con bupropión. Los IRSS se siguen
considerando de primera línea. (36, 40, 41, 42)
Otras conclusiones que sacaron es que si hay antecedente o respuesta actual
a un antidepresivo se debe continuar con el mismo fármaco, y utilizar la dosis
mínima útil evitando la polifarmacia a menos que haya una indicación clara.
La suspensión gradual en el último trimestre no mostró ser útil para el
síndrome de mala adaptación neonatal y puede desencadenar recaídas.
Algunos estudios han reportado una pequeña asociación entre el uso de
IRSS y la hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos y otros no.
Hay que indicar siempre psicoterapia y psicoeducación para la paciente y
su familia. (36,40, 41,42)
Recientemente se publicó un estudio sobre malformaciones cardíacas por
antidepresivos. Se incluyeron datos de 64.389 mujeres y bebés que habían
tenido exposición en el primer trimestre del embarazo. No se observó aumento significativo de malformaciones cardíacas. (43)
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Capítulo 4 | 75
FIGURA 7. USO DE ANTIDEPRESIVOS EN EL EMBARAZO Y EL RIESGO DE MALFORMACIONES CARDÍACAS
EXPOSURE GROUP
ACCORDING TO OUTCOME
UNADJUSTED ANALYSIS
RIGHT VENTRICULAR OUTFLOW TRACT OBSTRUCTION
ANY ANTIDEPRESSANT
1.11 (0.89−1.38)
SSRI
1.12 (0.87−1.45)
PAROXETINE
1.22 (0.74−2.00)
SERTALINE
1.03 (0.64−1.66)
FLUOXETINE
1.23 (0.75−2.01)
TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT
1.14 (0.57−2.28)
SNRI
1.47 (0.83−2.60)
BUPROPION
1.05 (0.58−1.91)
OTHER
0.96 (0.48−1.93)
VENTRICULAR SEPTAL DEFECT
ANY ANTIDEPRESSANT
1.23 (1.09−1.38)
SSRI
1.20 (1.04−1.39)
PAROXETINE
1.09 (0.81−1.47)
SERTALINE
1.24 (0.96−1.59)
FLUOXETINE
1.20 (0.90−1.59)
TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT
1.11 (0.74−1.66)
SNRI
1.56 (1.14−2.14)
BUPROPION
1.22 (0.89−1.67)
OTHER
1.21 (0.85−1.73)
OTHER CARDIAC DEFECT
ANY ANTIDEPRESSANT
1.35 (1.21−1.52)
SSRI
1.34 (1.17−1.54)
PAROXETINE
1.18 (0.89−1.57)
SERTALINE
1.39 (1.10−1.76)
FLUOXETINE
1.37 (1.05−1.79)
TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT
0.83 (0.52−1.32)
SNRI
1.54 (1.10−2.08)
BUPROPION
1.52 (1.14−2.02)
OTHER
1.79 (1.34−2.40)
0.2
0.3
0.4 0.5
0.7
1.0
1.5 2.0
ODDS RATIO (95% CI)
Huybrechts y col., N. Engl. J. Med., 2014.
.
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76 | Capítulo 4
FIGURA 7 CONTINUACIÓN
EXPOSURE GROUP
ACCORDING TO OUTCOME
DEPRESSION-RESTRICTED ANALYSIS
RIGHT VENTRICULAR OUTFLOW TRACT OBSTRUCTION
ANY ANTIDEPRESSANT
1.02 (0.78−1.34)
SSRI
1.06 (0.79−1.42)
PAROXETINE
1.09 (0.62−1.90)
SERTALINE
1.13 (0.69−1.84)
FLUOXETINE
1.02 (0.57−1.81)
TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT
1.10 (0.46−2.68)
SNRI
1.47 (0.82−2.62)
BUPROPION
1.10 (0.58−2.06)
OTHER
0.61 (0.25−1.47)
VENTRICULAR SEPTAL DEFECT
ANY ANTIDEPRESSANT
1.02 (0.88−1.19)
SSRI
1.01 (1.85−1.21)
PAROXETINE
0.77 (0.53−1.12)
SERTALINE
1.09 (0.82−1.45)
FLUOXETINE
1.14 (0.83−1.56)
TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT
1.08 (0.65−1.81)
SNRI
1.36 (0.97−1.92)
BUPROPION
0.93 (0.63−1.38)
OTHER
1.04 (0.70−1.53)
OTHER CARDIAC DEFECT
ANY ANTIDEPRESSANT
1.27 (1.10−1.47)
SSRI
1.25 (1.07−1.47)
PAROXETINE
1.11 (0.81−1.53)
SERTALINE
1.25 (0.96−1.64)
FLUOXETINE
1.26 (0.93−1.71)
TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT
0.95 (0.55−1.65)
SNRI
1.50 (1.08−2.09)
BUPROPION
1.34 (0.97−1.87)
OTHER
1.61 (1.17−2.22)
0.2
0.3
0.4 0.5
0.7
1.0
1.5 2.0
ODDS RATIO (95% CI)
Huybrechts y col., N. Engl. J. Med., 2014.
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Capítulo 4 | 77
FIGURA 7 CONTINUACIÓN
EXPOSURE GROUP
ACCORDING TO OUTCOME
DEPRESSION-RESTRICTED ANALYSIS
RIGHT VENTRICULAR OUTFLOW TRACT OBSTRUCTION
ANY ANTIDEPRESSANT
1.02 (0.78−1.34)
SSRI
1.06 (0.79−1.42)
PAROXETINE
1.09 (0.62−1.90)
SERTALINE
1.13 (0.69−1.84)
FLUOXETINE
1.02 (0.57−1.81)
TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT
1.10 (0.46−2.68)
SNRI
1.47 (0.82−2.62)
BUPROPION
1.10 (0.58−2.06)
OTHER
0.61 (0.25−1.47)
VENTRICULAR SEPTAL DEFECT
ANY ANTIDEPRESSANT
1.02 (0.88−1.19)
SSRI
1.01 (1.85−1.21)
PAROXETINE
0.77 (0.53−1.12)
SERTALINE
1.09 (0.82−1.45)
FLUOXETINE
1.14 (0.83−1.56)
TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT
1.08 (0.65−1.81)
SNRI
1.36 (0.97−1.92)
BUPROPION
0.93 (0.63−1.38)
OTHER
1.04 (0.70−1.53)
OTHER CARDIAC DEFECT
ANY ANTIDEPRESSANT
1.27 (1.10−1.47)
SSRI
1.25 (1.07−1.47)
PAROXETINE
1.11 (0.81−1.53)
SERTALINE
1.25 (0.96−1.64)
FLUOXETINE
1.26 (0.93−1.71)
TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT
0.95 (0.55−1.65)
SNRI
1.50 (1.08−2.09)
BUPROPION
1.34 (0.97−1.87)
OTHER
1.61 (1.17−2.22)
0.2
0.3
0.4 0.5
0.7
1.0
1.5 2.0
ODDS RATIO (95% CI)
Huybrechts y col., N. Engl. J. Med., 2014.
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78 | Capítulo 4
En reviews y metaanálisis de riesgo de hipertensión pulmonar en el recién
nacido por utilización materna de antidepresivos se observó que el riesgo es
pequeño pero significativo: 1%. (44)
Con respecto a la lamotrigina, hubo estudios que mostraron aumento de
malformaciones palatinas por su utilización durante el embarazo, en 2006.
Estudios posteriores mostraron que el aumento del riesgo no es significativo,
aunque los resultados son controvertidos.
Un estudio de 2012 concluyó que la lamotrigina, el topiramato, y el gabapentin parecen producir malformaciones de mandíbula o boca, pie varo y malformaciones cardíacas, mientras que otro recientemente publicado concluyó
que hay alto riesgo con divalproato y topiramato, pero no con carbamazepina
o lamotrigina aún a dosis altas. (46, 47, 48)
En el sexto mes de embarazo se diagnostica diabetes gestacional.
La relación de pareja se hace más conflictiva.
Depresión y diabetes gestacional
Hace unos años comenzaron a publicarse estudios sobre la relación de la
depresión con la diabetes y el mecanismo implicado, y la relación del estrés
durante el embarazo, el bajo peso al nacer y sus consecuencias.
El estrés produce disminución de la edad gestacional y bajo peso del bebé
al nacimiento, y la evidencia epidemiológica muestra una relación negativa
entre peso al nacimiento, resistencia insulínica y diabetes tipo 2 en el adulto.
Sería resultado del aumento de la exposición a glucocorticoides y de la restricción del crecimiento intrauterino (49, 50, 51, 52). Otros estudios muestran
alta incidencia de diabetes, hipertensión y dislipidemia. (49, 53)
Recientemente se publicó un estudio en el que se observó la evolución de
128.295 mujeres embarazadas; tuvieron diabetes gestacional 5.606 de ellas. La
historia de depresión aumentó el riesgo significativamente, aún cuando se
ajustó el riesgo según índice de masa corporal preembarazo. El mecanismo
está asociado a diferentes variables: la depresión está asociada a obesidad,
aumento del consumo de calorías, inactividad física y tabaquismo, abuso
de sustancias, hipertensión y preeclampsia; la activación del eje HHA y la
hipercortisolemia disminuyen la acción de la insulina y pueden llevar a aumento de la insulinoresistencia, y el aumento de catecolaminas y el estado
inflamatorio de la depresión también producen resistencia a la insulina. La
depresión puede ser un factor de riesgo tratable para diabetes gestacional.
(54)
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Capítulo 4 | 79
Unos años antes, se había publicado un estudio con similares conclusiones, que vemos en siguiente cuadro.
FIGURA 8. ESTUDIO PROSPECTIVO SOBRE FACTORES MODIFICABLES PARA
DIABETES GESTACIONAL
Actividad física
Estrés Psicosocial
Estrés Percibido
Ansiedad
Depresión
Variables primarias
Aumento de peso
Dieta inadecuada
Tabaquismo
Diabetes
gestacional
Mediadores
Evolución
Chasan-Taber y col., Journal of Women’s Health, 2010.
En el séptimo mes de embarazo M le plantea a su esposo que desea separarse.
Continúa en psicoterapia individual y de pareja.
En la semana 35 del embarazo M comienza con trabajo de parto y nace su bebé.
Depresión y parto pretérmino
Los datos evidencian altas tasas de complicaciones obstétricas y pobre
evolución neonatal en mujeres embarazadas con esquizofrenia, trastornos
del ánimo y trastorno por estrés postraumático: anomalías placentarias, hemorragias preparto, mayor exposición a tabaco, alcohol y drogas en el embarazo, scores de Apgar menores al nacimiento, parto prematuro, restricción
del crecimiento y menor peso al nacer. (56, 57)
Las mujeres con depresión tienen significativamente más riesgo de tener
partos prematuros y bebés con bajo peso al nacimiento: 39% y 49% respectivamente. (33, 58)
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80 | Capítulo 4
Los factores neuroendócrinos están implicados en el inicio, la continuación
y la terminación del embarazo. Durante el embarazo hay aumento de hormonas, neuropéptidos y factores de crecimiento en la unidad feto-placentaria
dentro del útero, con aumento de la hormona liberadora de corticotrofina
(CRH) por su presencia en la placenta.
El CRH placentario es idéntico al hipotalámico en estructura, inmunorreactividad y bioactividad, pero se diferencia en que es regulado positivamente y de una manera dosis dependiente por los efectores del estrés,
incluyendo cortisol, catecolaminas, oxitocina, angiotensina II, interleukina
1 e hipoxia. Estimula directamente la secreción de dehidroepiandrosterona
(DHEA) por las células adrenales del feto, que actúa en el útero y en el cérvix aumentando los cambios inducidos por los estrógenos en estos tejidos.
También estimula la liberación de prostaglandinas de la placenta, y por lo
tanto potencia la acción de la oxitocina en el miometrio. Por lo tanto, el CRH
placentario estimula y mantiene la contractilidad uterina a término y durante el parto. Se midió aumento del CRH desde la semana 15 del embarazo, y su
aumento progresivo durante el mismo. Mujeres con parto postérmino tienen
menos nivel de CRH, y una curva de CRH más chata durante el embarazo.
Sería como un “reloj placentario” para el parto. (59)
La evidencia es consistente con un aumento del riesgo de parto pretérmino
en mujeres que toman antidepresivos en el segundo y tercer trimestre. Los
datos no fueron significativamente diferentes cuando se estudiaron los IRSS
u otros grupos de antidepresivos. (43)
Tanto el tiempo de exposición a la depresión cuanto a los antidepresivos
puede aumentar los partos pretérmino un 20%. Cuadro 9. (60)
M y su bebé están bien; el bebé necesitó cuidados intensivos durante 15 días.
Se suspendió la lactancia.
Están contenidos por la familia materna. M realiza psicoterapia y continúa
tomando su medicación habitual.
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Capítulo 4 | 81
Dra. Patricia Frieder
CASO J
Motivo de la consulta
Se trata de la paciente JA, de 75 años, casada, dos hijos, psicóloga, que consulta por primera vez hace diez años. En ese momento se le realizó un “lifting”
de párpados y mejillas y a los dos días presentó una “queratitis punctata, por
ojo seco” (queratitis punctata o punteada. Es la más frecuente y se caracteriza
por pequeñas lesiones dispersas diseminadas por la superficie de la córnea).
Durante el procedimiento quirúrgico le dañaron accidentalmente los lagrimales. A partir de ese momento refiere mucho dolor, que le impide dormir y
descansar adecuadamente. Presentaba una disminución de la visión del 50%.
Refiere sentirse deprimida, con angustia, llanto, insomnio, dificultades para
levantarse a la mañana, irritabilidad, desgano, pérdida de interés, miedo a
quedar ciega, no puede concentrarse ni trabajar.
Antecedentes personales
Refiere un episodio depresivo anterior, a los 40 años, cuando muere la madre (que también presentaba depresiones). Fue tratada con imipramina, con
buena respuesta. A los 50 años presentó otro episodio depresivo, luego de la
menopausia, y fue tratada con fluoxetina con buena respuesta.
Antecedentes médicos
Es hipotiroidea desde los 30 años, medicada con levotiroxina 100 µg y actualmente presenta hipertensión arterial, medicada con amlodipina y candesartán.
Tratamiento
Se le indica nuevamente fluoxetina 20mg, por la buena respuesta anterior,
clonazepam en el día y zolpidem 5mg para el insomnio. La paciente no mejora y se va incrementando la dosis hasta 60mg de fuoxetina, sin respuesta,
y además empeora el insomnio. Se suspende la fluoxetina y se comienza con
paroxetina 20mg. Presenta mejoría parcial con 40 mg de paroxetina.
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82 | Capítulo 4
¿Cómo seguimos? ¿Cuál es el próximo paso, luego de que un primer antidepresivo fracasó y con un segundo antidepresivo obtuvimos una mejoría
parcial?
Como venimos planteando (Depresión resistente, en Actualizaciones en
Psicofarmacología 2009), “la depresión resistente al tratamiento es uno de
los mayores desafíos clínicos que debe encarar el psiquiatra, por lo que es
muy importante evaluar las distintas opciones disponibles en pacientes con
depresión resistente al tratamiento. ¿Cómo se definen los resultados a un
tratamiento psicofarmacológico? Se efectúa una evaluación basal, antes de
comenzar el tratamiento, en las distintas semanas que dura el tratamiento y
una evaluación al finalizar el mismo. En base a las variaciones en los puntajes
de las escalas, se considera:
NO RESPUESTA: cuando hay menos de un 20% de mejoría. No hay reducción significativa o hay empeoramiento de la severidad de la sintomatología.
RESPUESTA PARCIAL: cuando hay una mejoría entre el 25 y el 50%.
RESPUESTA: cuando hay más del 50% de mejoría pero persisten síntomas
residuales.
REMISIÓN: cuando hay resolución total de la depresión, con ausencia de
síntomas y restauración del funcionamiento psicosocial/ocupacional.
En un metaanálisis donde se evaluaron 25 estudios randomizados, controlados con placebo, con 4.016 pacientes, se encontró que aproximadamente un
30% de los pacientes no alcanzaban los criterios para ser considerados con
respuesta al tratamiento y un 50% no alcanzaban los criterios para remisión.
Un 35% de los pacientes son considerados no respondedores, y un 11% sólo
presenta una respuesta parcial.”
¿Cómo se define la resistencia al tratamiento?
Si bien no existe un consenso definitivo, diversos autores han delineado
criterios que consideran estadios o grados crecientes de resistencia. En la
Fig. 9 se muestran los diferentes métodos de estadificación y en la Fig. 10 se
ejemplifica uno de los más utilizados.
Es difícil definir la depresión resistente. Como ocurre en oncología, sería
conveniente contar con marcadores biológicos o psicopatológicos que permitan predecir y pronosticar la respuesta al tratamiento en los pacientes
con DRT y poder elegir mejor el paso siguiente.
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Capítulo 4 | 83
FIGURA 9. MÉTODOS DE ESTADIFICACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN RESISTENTE
THE ANTIDEPRESSANT TREATMENT HISTORY FORM1
THASE AND RUSH MODEL2
EUROPEAN STAGING MODEL3
MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL STAGING MODEL4
MAUDSLEY STAGING MODEL (MSM) 5
Ruhé H. Staging methods for treatment resistant depression. A systematic review. Journal of Affective
Disorders ,Volume 137, Issues 1-3, p35–45, March 2012
¹Sackeim et al., 1990, ² Thase and Rush, 1997, ³ Souery et al., 1999, 4 Fava, 2003, 5 Fekadu et al., 2009
FIGURA 10. CRITERIOS PARA DEPRESIÓN RESISTENTE AL TRATAMIENTO
ESTADÍO I
FRACASO DE ≥1 ENSAYO ADECUADO DE MONOTERAPIA CON ANTIDEPRESIVO
ESTADÍO II
ESTADÍO I + FRACASO DE ENSAYO ADECUADO DE ANTIDEPRESIVO DE DIFERENTE CLASE
Lue
ESTADÍO III
go d
el p
e
nsa
ESTADIO II + FRACASO DE ENSAYO ADECUADO CON TRICÍCLICO
rim
yo r
er
e
3
0
-40% mite e
ESTADÍO IV
l
ESTADÍO III + FRACASO DE ENSAYO ADECUADO CON IMAO
ESTADÍO V
ESTADÍO IV + FRACASO DE TEC
Thase ME, Rush AJ. When at first you don‘t succeed: sequential strategies forAntidepressant nonresponders. J
Clin Psychiatry, 1997;58(suppl 13): 23-29
En este momento del tratamiento se plantea el diagnóstico de depresión
resistente. Las estrategias de tratamiento estudiadas en depresión resistente
son:
» Incremento de dosis
» Sustitución
» Combinación
» Potenciación
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84 | Capítulo 4
Incremento de dosis
FIGURA 11. INCREMENTO DE DOSIS: ESTUDIOS ABIERTOS
DOSIS ALTAS DE IMAO Y TRICÍCLICOS HAN MOSTRADO EFICACIA EN ESTUDIOS
ABIERTOS
LOS EFECTOS ADVERSOS PUEDEN SER UN PROBLEMA
DOSIS ALTAS DE IRSS SE TOLERAN BIEN
DOSIS ALTAS DE VENLAFAXINA HAN DEMOSTRADO EFICACIA EN DEPRESIÓN
RESISTENTE (450-600 MG/D EN 5 PACIENTES)
PRIMERA RECOMENDACIÓN DE LA GUÍA DE TRATAMIENTO DEL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR FRENTE A RESPUESTA PARCIAL O FALTA DE RESPUESTA (2006)
Rosenbaum JF et al, 2001
Fredman SJ et al, J Clin Psychiatry 2000;61:403-407
Mbaya P Hum Psychopharmacol 2002;17:335-9
Sustitución
FIGURA 12. SUSTITUCIÓN POR VENLAFAXINA
META-ANÁLISIS DE 34 ESTUDIOS DOBLE CIEGO
4191 PACIENTES TRATADOS CON VENLAFAXINA (151 MG/D) VS. 3621 PACIENTES TRATADOS
CON IRSS
FLUOXETINA
SERTRALINA
PAROXETINA
CITALOPRAM
FLUVOXAMINA
RESULTADO: 5.9% > DE REMISIÓN CON VENLAFAXINA
Nemeroff CB et al. Biol Psychiatry 2008 Feb 15;63(4):424-434
2015_fundopsi_libro.indd 84
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Capítulo 4 | 85
Combinación
FIGURA 13. REVISIÓN DE COMBINACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS EN DRT
BÚSQUEDA EN MEDLINE DE LOS ÚLTIMOS 15 AÑOS
SE ENCONTRARON 27 ESTUDIOS: 5 DOBLE-CIEGO, CONTROLADOS CON PLACEBO
Y 22 ESTUDIOS ABIERTOS
CONCLUSIÓN
TASA PROMEDIO DE RESPUESTA PARA LA COMBINACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS EN DRT:
62.2%
Lam et al. J Clin Psychiatry, 2002
Potenciación
FIGURA 14. ESTRATEGIAS DE POTENCIACIÓN
LITIO
HORMONA
TIROIDEA
MODAFINILO
ESTIMULANTES
2015_fundopsi_libro.indd 85
FOLATO, SAMe,
ÁCIDOS GRASOS
ω3
ANTIEPILÉPTICOS
ANTIPSICÓTICOS
ATÍPICOS
AGENTES
DOPAMINÉRGICOS
» pramipexol
» amantadina
ESTRÓGENO
ESTRATEGIAS
5HT1a
» pindolol
» buspirona
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86 | Capítulo 4
FIGURA 15. FÁRMACOS UTILIZADOS EN POTENCIACIÓN
FÁRMACO
NIVEL DE EFICACIA O
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
A (ARIPIPRAZOL,QUETIAPINA XR
EVIDENCIA EN DRT
OLANZAPINA/FLUOXETINA)
LITIO
B
BUPROPIÓN O MIRTAZAPINA
B
T3
B
MODAFINILO
B
TESTOSTERONA
B-
LAMOTRIGINA
C
PINDOLOL
C
METILFENIDATO
C
BUSPIRONA
C
INOSITOL
C
A: ≥ 2 estudios doble-ciego controlados con placebo con número adecuado
B:≥ 1 estudio doble-ciego controlado con placebo ( o múltiples estudios menores)
C: evidencia positiva de estudios abiertos o series de casos
FIGURA 16. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
META-ANÁLISIS DE 16 ESTUDIOS DOBLE-CIEGO CONTROLADOS CON PBO DE POTENCIACIÓN EN DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE (N=3480)
CONCLUSIÓN:
RESPUESTA 57.2% VS. 35.4%
REMISIÓN: 47.4% VS. 22.3%
Nelson JC, Papakostas GI Am J Psychiatry, 2009 ;166:980-991
2015_fundopsi_libro.indd 86
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Capítulo 4 | 87
FIGURA 17. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS APROBADOS POR LA FDA
FÁRMACO
ADYUVANTE EN DEPRESIÓN
DÓSIS
MAYOR UNIPOLAR RESISTENTE
AL TRATAMIENTO
ARIPIPRAZOL
X
DOSIS INICIO: 2 MG
APROBADO POR
2-20 MG
LA FDA 11/2007
QUETIAPINA XR
X
DOSIS INICIO: 50MG
APROBADO POR
150-300 MG
LA FDA 12/2009
OLANZAPINA/FLUOXETINA
X
3,6,12/25-50 MG
APROBADO POR
LA FDA 3/2009
RISPERIDONA
ZIPRASIDONA
Se decidió agregar olanzapina 2,5mg y la paciente mejoró en una semana.
FIGURA 18. COMBINACIÓN DE OLANZAPINA/FLUOXETINA ANÁLISIS INTEGRAL DE
5 ESTUDIOS
5 ESTUDIOS
ABIERTOS
DE 8 SEMANAS
CON FLUOXETINA
N= 1146
FASE DOBLE-CIEGO
DE 8 SEMANAS:
OLZ/FLX:462
FLX: 342
OLZ:342
RESPUESTA: 38.1%
VS. 26.9% VS. 22.2%
REMISIÓN: 25.5%
VS. 17.3% VS. 14%
La combinación O/F fue superior en producir una mejoría temprana y
la ausencia de esta mejoría temprana es predictiva de no respuesta
Mejoría temprana antes de las 2 semanas (mitad de la 1er semana)
Trivedi MH et al, An Integrated Analysis of olanzapine/fluoxetine combination in clinical trial of treatmentresitant depression J Clin Psych 2009: (70) 3: 387-396
Tohen M et al. Olanzapine/Fluoxetine combination in patients with treatment- resistant depression: rapid
onset ot Therapeutic Response and its predictive value for subsequent overall response in a pooled analysis of
5 studies J Clin Psych 2010:71(4):451-462
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88 | Capítulo 4
Las evidencias muestran que los antipsicóticos atípicos han sido incorporados al tratamiento de la depresión y se utilizan cada vez más, pero también está apareciendo la importancia de considerar el rol de la psicoterapia
en el tratamiento de estos pacientes, aunque existen pocos estudios por el
momento.
FIGURA 19. TENDENCIAS EN EL USO ADJUNTO DE ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
PARA LA DEPRESIÓN NO PSICÓTICA (EEUU)
SE EXAMINARON 7677 PACIENTES DIAGNOSTICADOS CON DEPRESIÓN ENTRE 1999 Y 2010
DE 1999-2000: 4,6% UTILIZARON AA
DE 2009-2010: 12,5% UTILIZARON AA
LOS AA SE UTILIZAN CADA VEZ MÁS EN EL TRATAMIENTO AMBULATORIO DE LA
DEPRESIÓN NO PSICÓTICA EN ADULTOS
EN LOS PACIENTES EN PSICOTERAPIA, EL USO DE AA FUE DE UN 30% MENOR
Gherard T et al, J Clin Psychiatry 2014;75(5):490-497
FIGURA 20. LA PSICOTERAPIA COMO POTENCIACIÓN EN DRT
COGNITIVE BEHAVIOURAL THERAPY AS AN ADJUNCT TO PHARMACOTHERAPY FOR PRIMARY
CARE BASED PATIENTS WITH TREATMENT RESISTANT DEPRESSION: RESULTS OF THE COBALT
RANDOMISED CONTROLLED TRIAL
469 PACIENTES (18-75 AÑOS) CON DRT RANDOMIZADOS A UN GRUPO CON TCC O SEGUIMIENTO HABITUAL, SEGUIDOS DURANTE 12 MESES
RESULTADOS: 46% RESPONDIERON VS. 22% (ODDS RATIO 3·26, 95% CI 2·10—5·06,
P<0·001)
CONCLUSIONES: PRIMER ESTUDIO CONTROLADO A GRAN ESCALA QUE MUESTRA LA
EFICACIA DE LA POTENCIACIÓN DE LA FARMACOTERAPIA ANTIDEPRESIVA CON LA TCC
COMO PASO SIGUIENTE PARA LOS PACIENTES CUYA DEPRESIÓN NO HA RESPONDIDO
A LA FARMACOTERAPIA.
Wiles N, Thomas L, Abel A et al, Lancet 2013;381(9864):375-384.
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Capítulo 4 | 89
FIGURA 21. ¿QUÉ NOS DEPARA EL FUTURO?
PREDICTORS OF REMISSION IN DEPRESSION TO INDIVIDUAL AND COMBINED TREATMENTS
(PREDICT): STUDY PROTOCOL FOR A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL¹
INTERNATIONAL STUDY TO PREDICT OPTIMIZED TREATMENT FOR DEPRESSION (ISPOT-D), A
RANDOMIZED CLINICAL TRIAL: RATIONALE AND PROTOCOL²
NUEVA ESTRATEGIA ANTIDEPRESIVA PARA CONTRARRESTAR LA RESISTENCIA: INHIBIDORES DE TRIPLE RECAPTACIÓN: AMITIFADINE, BICIFADINE, TESOFENSINE, IRSND
¹Dunlop BW, Binder EB, Cubells JF, Goodman MM Nemeroff CB et al. 2012 ²Leanne M Williams, A John Rush et al. 2011
The triple reuptake inhibitors (TRIs): SNDRI
En general, luego de un primer tratamiento remite el 30-40% de los pacientes. En el STAR D, después 4 tratamientos solamente el 67% remitió. La
Agencia Europea de Medicamentos definió como fracaso dos ensayos con
antidepresivos de diferente clase. Y a medida que pasan los tratamientos
disminuye la chance de remitir. Hay que considerar también, variables como
la duración del episodio, el subtipo depresivo, la severidad de la depresión y
la comorbilidad física o psicopatológica.
Actualmente hay dos estudios en marcha que van a investigar: la resonancia magnética funcional, el TEST de dexametasona, la genética molecular
(polimorfismos), el nivel cognitivo, comorbilidades, marcadores inflamatorios: interleuquinas IL-6 y proteína C reactiva. Por ejemplo, del 40% al 50%
de los pacientes que reciben tratamiento crónico con alfa interferón, que
induce la producción y liberación de IL-6, IL-1b, desarrollan depresión a los
3-6 meses de iniciado el tratamiento. Las citoquinas proinflamatorias son
potentes activadores del CRH; inhiben el funcionamiento del receptor glucocorticóideo y disminuyen la actividad serotoninérgica por reducción de la
disponibilidad de triptófano y por aumento de la recaptación presináptica.
De esta manera, se podrá contar con más elementos a la hora de elegir un
antidepresivo y se podrán encontrar marcadores y predictores de respuesta y remisión, y facilitar la elección del antidepresivo teniendo en cuenta
también las características del paciente: personalidad, eventos estresantes
infantiles, eventos estresantes actuales.
La paciente refiere que se está despertando temprano (4 a.m.) y no puede
volver a dormirse. Y se está quedando dormida alrededor de las 7 p.m.
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90 | Capítulo 4
Novedades en el tratamiento de los trastornos del sueño
»
»
40 al 70% de los pacientes con insomnio presentan un trastorno psiquiátrico coexistente.
20 al 80% de los pacientes psiquiátricos presentan quejas por insomnio,
según el diagnóstico.
FIGURA 22. INSOMNIO: FACTOR DE RIESGO PARA TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
*
INCIDENCIA % EN 3.5 AÑOS
*
Insomnio n=240
Sin Insomnio n= 739
*
*
0
DEPRESIÓN
ANSIEDAD
ABUSO DE
ALCOHOL
ABUSO DE
SUSTANCIAS
Breslau. Biol Psychiatry,1996
El ciclo sueño-vigilia es un sistema altamente regulado y dos procesos
subyacentes son los principales. La relación entre ambos procesos determina cuándo las personas duermen y cuando están despiertas. El proceso
homeostático se denomina proceso S, e implica que mientras más tiempo
se está despierto, mayor es el deseo de dormir. Durante un día normal, el
proceso S se va intensificando y se reduce cuando uno duerme. Por ejemplo,
una siesta reduce el proceso S y puede interferir con el sueño nocturno. Por
el contrario, si hay deprivación del sueño, el deseo se incrementa. El proceso circadiano C se relaciona con el momento de dormir, en relación al reloj
interno, reseteado por la luz, y regula no solo el ciclo sueño-vigilia sino la
liberación de hormonas, la regulación de la temperatura corporal y todos los
sistemas fisiológicos. Estos procesos compiten entre sí. Los sistemas neurológicos que promueven el sueño incluyen: adenosina, GABA, galanina y melatonina, y los sistemas del despertar incluyen las orexinas, NA, histamina,
5HT y acetilcolina. El insomnio podría producirse por déficit gabaérgico o
por aumento de las orexinas.
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Capítulo 4 | 91
Las orexinas están implicadas en el sistema promotor de la vigilia. Son péptidos producidos por las neuronas del hipotálamo lateral, y se proyectan a los
mismos targets que el GABA. Se sugirió inicialmente que el sistema orexina/
hipocretina estaba implicado en la estimulación de la toma de alimento.
FIGURA 23. CICLO SUEÑO-VIGILIA Y EL ROL DEL GABA Y OREXINA EN EL SUEÑO Y
EL INSOMNIO
SISTEMA HOMEOSTÁTICO: REGULA LA CANTIDAD DE SUEÑO
SISTEMA CIRCADIANO: REGULA EL MOMENTO DEL SUEÑO
LA RELACIÓN ENTRE AMBOS PROCESOS DETERMINA CUANDO LAS PERSONAS DUERMEN Y
CUANDO ESTÁN DESPIERTAS.
EL PROCESO HOMEOSTÁTICO IMPLICA QUE MIENTRAS MÁS TIEMPO SE ESTÁ DESPIERTO,
MAYOR EL DESEO DE DORMIR
EL PROCESO CIRCADIANO SE RELACIONA CON EL MOMENTO DE DORMIR, EN RELACIÓN AL
RELOJ INTERNO, RESETEADO POR LA LUZ Y REGULA NO SOLO EL CICLO SUEÑO-VIGILIA SINO
LA LIBERACIÓN DE HORMONAS, REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA CORPORAL Y SISTEMAS
FISIOLÓGICOS
J Clin Psychiatry 2013;74 (Suppl 1)
Sistema de orexinas
Fueron descubiertas en 1998 por dos grupos independientes, que las llamaron hipocretina 1 y 2 (por producirse en el hipotálamo lateral) y orexina
A y B (por su relación con la toma de alimentos). La orexina A tiene alta
afinidad por el receptor OX1R y la orexina B tiene afinidad por ambos receptores: OX1R y OX2R. Ambos péptidos derivan de un precursor común,
el péptido prepro-orexina. Cuando se realiza el knock out en ratones tanto
del precursor prepro-orexina como de los receptores OX1R/OX2R se produce
narcolepsia/catalepsia, enfermedad descripta en humanos y perros que se
caracteriza justamente por la ausencia de neuronas productoras de orexina
en el hipotálamo lateral y muy bajos niveles de orexina en el LCR. Las orexinas tendrían un rol fundamental en la regulación del ciclo sueño-vigilia,
con alta actividad de las neuronas durante el despertar y ninguna actividad
durante la noche. Los antagonistas OX1R -y posiblemente OX2R- presentan
efectos antiadictivos en modelos animales en alcoholismo, tabaquismo y
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92 | Capítulo 4
autoadministración de drogas. Se está investigando el rol de las orexinas
en numerosas áreas como el dolor, la ansiedad, el ánimo, las migrañas y las
enfermedades neurodegenerativas.
Como las orexinas son péptidos excitatorios y promueven el despertar, los
antagonistas de las orexinas inhiben el input excitatorio y crean las condiciones para que ocurra el sueño, a diferencia de lo que ocurre con las drogas
gabaérgicas, que actúan por sedación. Por lo tanto, no promueven el sueño,
sino que inactivan el estado de vigilia. Los antagonistas de las orexinas carecen de los efectos adversos de las BZD como el abuso, la dependencia, la
sobredosis y no modifican el sueño REM y NoREM, produciendo un sueño
similar al sueño fisiológico.
FIGURA 24. DIFFERENTIAL SLEEP-PROMOTING EFFECTS OF DUAL OREXIN RECEPTOR ANTAGONIST AND GABAA RECEPTOR MODULATORS
NREM
% Average mean time
(versus Inactive phase vehicle)
150
REM
100
50
0
50
100
150
0
50
100
150
Time a€er treatment (min)
Eszopiclone 10 mg/kg (Active Phase)
Inactive Phase Vehicle
Active Phase Vehicle
DORA-12 30 mg/kg (Active Phase)
Anthony L Gotter, et al. BMC Neurosci. 2014; 15: 109
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Capítulo 4 | 93
FIGURA 24. ÁREAS DEL CEREBRO IMPLICADAS EN LOS PROCESOS DE SUEÑO Y
VIGILIA
CORTEZA
FRONTAL
Promuev
en el sueñ
o:
adenosin
a, GABA
,
galanina,
melaton
ina
N. Tuberomamilar
(histamina)
rtar:
l despe
even e
mina,
ta
Promu
is
h
,
as, NA
olina
Orexin
acetilc
5HT y
HIPOTÁLAMO
Área Perifornical,
HL,HDM (Orexina)
HIPOTÁLAMO
NPOVL
GABA
Sustancia gris
periacueductal
ventral (dopamina)
N.Dorsal
del Rafe
(serotonina)
+
Tegmento
Pedunculopontino
(acetilcolina)
Locus
Coeruleus
(NA)
NPOVL: NÚCLEO PREÓPTICO VENTROLATERAL DEL HIPOTÁLAMO
HL: HIPOTÁLAMO LATERAL, HDM: HIPOTÁLAMO DORSOMEDIAL
J Clin Psychiatry 2013;74 (Suppl 1)
En agosto de 2014 la FDA aprueba el primer antagonista dual de los receptores de la orexina: el suvorexant (belsomra). Se recomienda comenzar con
10 mg y en caso necesario aumentar a 20 mg, media hora antes de acostarse.
Los efectos adversos más frecuentes fueron: somnolencia, cefaleas, debilidad
muscular, sueños anormales.
FIGURA 25. SUVOREXANT (DORA)
AGOSTO 2014, FDA APRUEBA EL SUVOREXANT (BELSOMRA) PARA EL TRATAMIENTO DEL
INSOMNIO
DOSIS RECOMENDADA: 10MG (DOSIS MÁXIMA: 20MG), MEDIA HORA ANTES DE ACOSTARSE
MECANISMO DE ACCIÓN: ANTAGONISMO DE RECEPTORES DE OREXINA
DORA: Dual orexin receptor antagonist
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94 | Capítulo 4
En un estudio doble-ciego, publicado en mayo del 2014 se evaluó la eficacia del suvorexant durante un año de tratamiento: 322 pacientes recibieron
suvorexant 40 mg (menores de 65 años), o suvorexant 30mg (mayores de 65
años) vs. 162 pacientes que recibieron placebo. Los resultados demuestran
la eficacia del suvorexant en el largo plazo. El efecto adverso más común fue
la somnolencia, en el 13% de los pacientes.
En una revisión publicada en abril de 2015 se evaluaron 3 estudios dobleciego con placebo, con dosis de 10-20 mg durante 4 semanas. Los resultados
muestran eficacia para iniciar y mantener el sueño y pocos efectos adversos.
Trastornos del ritmo circadiano del sueño
En los trastornos del ritmo circadiano las personas no duermen cuando lo
necesitan o desean y el despertar se produce en un horario inadecuado, con
lo que pueden presentar insomnio o somnolencia excesivas. Incluyen: síndrome de fase adelantada del sueño, síndrome de fase retrasada del sueño,
jet lag, cambios de turnos de trabajo o trabajos nocturnos.
El síndrome de la fase retrasada del sueño se caracteriza porque las horas
de sueño se retrasan de tres a seis horas con respecto a los horarios deseados
o socialmente aceptables. Los pacientes suelen reportar dificultad para conciliar el sueño antes de las 2-6 a.m. y cuando están libres de las obligaciones
sociales, como en los fines de semana y las vacaciones, preferirían despertarse entre las 10 a.m. y la 1 p.m. Cuando reanudan los horarios socialmente
aceptados, los pacientes presentan síntomas clásicos del insomnio crónico
y dificultad para despertarse por la mañana para el trabajo, la escuela o las
obligaciones sociales. En la población general la prevalencia es del 0,13-0,17%.
Es más común en los adolescentes, con una prevalencia del 6-17%.
El síndrome de la fase adelantada del sueño se caracteriza por tiempos
habituales e involuntarios de sueño (6-9 p.m.) y los tiempos de vigilia (2-5
a.m.) que son varias horas antes con relación a los horarios convencionales
y deseados. Los pacientes presentan insomnio de mantenimiento, despertar
temprano por la mañana y somnolencia en el final de la tarde o al anochecer.
La prevalencia es del 1% en la población de adultos mayores.
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Capítulo 4 | 95
FIGURA 26. TRASTORNOS DEL RITMO CIRCADIANO
SINDROME DE FASE
ADELANTADA DEL SUEÑO
-MÁS FRECUENTE EN
TERCERA EDAD
-INSOMNIO MATINAL
MELATONINA A LA MAÑANA
TERAPIA LUMÍNICA A LA TARDE/NOCHE
Zee PC. (2008). Melantonin for the treatment of advanced sleep phase disorder. Sleep. 31: 923
Barion A, Zee PC. (2007). A clinical approach to circadian rhythm sleep disorders. Sleep Med. 8: 566-77
FIGURA 27. TRASTORNOS DEL RITMO CIRCADIANO
SINDROME DE FASE
RETRASADA DEL SUEÑO
-MÁS FRECUENTE
EN ADOLESCENTES
-INSOMNIO INICIAL
-DIFICULTADES PARA
LEVANTARSE AM
-SOMNOLENCIA DIURNA
RESTABLECIMIENTO DE AGENDA
DE SUEÑO ADECUADA
MELATONINA ANTES DE DORMIR
TERAPIA LUMÍNICA A LA MAÑANA
EVITAR ESTÍMULOS LUMÍNICOS POR LA NOCHE
Zee PC. (2008). Melantonin for the treatment of advanced sleep phase disorder. Sleep. 31: 923
Barion A, Zee PC. (2007). A clinical approach to circadian rhythm sleep disorders. Sleep Med. 8: 566-77
Se indica melatonina a la mañana y exposición a la luz a la tarde/noche.
Melatonina: en teoría, si se administra a dosis bajas al principio de la mañana actuará como resincronizante induciendo un retraso de fase de los ritmos
circadianos, pero puede disminuir el nivel de alerta matutino. Además, aún
faltan estudios que avalen la eficacia y el manejo de esta terapia. Hay más evidencias sobre su uso en el síndrome de fase retrasada del sueño, indicándose
a las 19-21 h (5-7 h antes del horario en que se duermen). También está indicada en el insomnio de los adultos mayores, en los que hay menor secreción de
melatonina. La melatonina es secretada por la glándula pineal 2 h antes del
inicio del sueño, en coincidencia con el descenso de la temperatura corporal.
La temperatura corporal desciende en la franja horaria del inicio del periodo
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96 | Capítulo 4
del sueño, con un mínimo en la madrugada y luego comienza a ascender.
Otros usos de la melatonina: hay estudios que muestran que dosis bajas de
melatonina en pacientes de tercera edad, podrían prevenir el delirium luego
de un ACV y en postoperatorio. También interviene en la replicación del
plasmodium falciparum, lo que podría llevar al desarrollo de nuevas drogas
antimalaria.
En la Fig. siguiente se muestra el tratamiento actual del insomnio.
FIGURA 28. TRATAMIENTO DEL INSOMNIO: ABORDAJE SUGERIDO
UTILIZAR ABORDAJE
CONDUCTUAL ANTES
O EN COMBINACIÓN
CON MEDICACIÓN
RESTRICCIÓN DEL TIEMPO EN CAMA
FIJAR HORARIOS PARA DESPERTARSE
NO ACOSTARSE ANTES DE TENER SUEÑO
NO PERMANCER EN LA CAMA SALVO DURMIENDO
PRIMERA ELECCIÓN:
AGONISTAS DEL
RECEPTOR GABAA
(ZOLPIDEM, ZOPICLONA,
ESZOPICLONA,ZALEPLON)
SEGUNDA ELECCIÓN:
DOSIS BAJAS DE BZD,
TRAZODONE, MIANSERINA,
MIRTAZAPINA, AMITRIPTILINA
TERCERA ELECCIÓN:
CONSIDERAR COMBINACIÓN:
AGONISTAS GABAA, BZD, AD,
QUETIAPINA/OLANZAPINA
ANTICONVULSIVANTES,
ANTIHISTAMÍNICOS
Schutte-RodinS, Broch L, Buusse DJ et al. Clinical Guideline for the evaluation and managment of chronic
insomnia in adults. J Clin Sleep Med. 2008;4(5):487-504, Buysse DJ et al. American Psychiatric Publishing.
Review of Psychiatry, 2005
Drugs for Insomnia. Treat Guidel Med Lett 2009;7(79):23-26
Las BZD y los barbitúricos incrementan la fase 2 del sueño NoREM (fase
intermedia, sueño ligero), a expensan del sueño REM y producen abolición de
las fases 3 y 4 (sueño profundo). En cambio, los efectos de los BZRA (agonistas
del receptor benzodiacepínico GABAa) se parecen más al sueño fisiológico
(aunque también disminuyen el sueño REM), por los que son de primera
elección en el tratamiento de los trastornos del sueño. Sin embargo, en los
últimos años han surgido nuevas informaciones que deben tenerse en cuenta a la hora de indicar estos fármacos. En casos de insomnio más resistentes
se pueden agregar antidepresivos sedativos (que actúan por mecanismos
antihistamínicos y 5HT2) o antipsicóticos sedativos (actúan por mecanismos
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Capítulo 4 | 97
antihistamínicos) y anticonvulsivantes (pregabalina, gabapentín, valproato).
El sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA ha registrado
aproximadamente 700 informes sobre el uso de zolpidem y la disminución
de la capacidad de conducción y/o los accidentes de tránsito. Sin embargo,
la FDA no puede estar segura de que esos incidentes estén vinculados de
manera concluyente con el zolpidem. Muchos de esos informes carecían de
información importante, como la dosis de zolpidem y la hora en que fue tomada, el momento del accidente, y si también se había utilizado con alcohol
u otras drogas.
Como producen menor alerta mental, se recomienda no manejar al día
siguiente o no realizar actividades que requieran alerta. Las mujeres tenían
niveles más altos en sangre a la mañana siguiente, por una metabolización
más lenta, por lo que en abril de 2013 se modificó el prospecto, con dosis
diferentes para hombres y mujeres. Es conveniente tomar el zolpidem con
el estómago vacío, ya que mejora la absorción (se recomienda esperar 2 h
después de cenar). Utilizar dosis menores en los pacientes mayores de 65
años, ya que se incrementan las caídas.
FIGURA 29. DOSIS RECOMENDADA DE ZOLPIDEM PARA ADULTOS (NO ANCIANOS)
ZOLPIDEM
DOSIS RECOMENDADAS
MODIFICACIÓN DEL PROSPECTO:
EN EL PROSPECTO
NUEVAS DOSIS RECOMENDADAS
DEL ZOLPIDEM
POR LA FDA PARA ZOLPIDEM
HOMBRES Y MUJERES:
MUJERES:
10 MG UNA VEZ AL DÍA,
5 MG UNA VEZ AL DÍA,
JUSTO ANTES DE ACOSTARSE
JUSTO ANTES DE ACOSTARSE
HOMBRES:
5 O 10 MG UNA VEZ AL DÍA, ,
JUSTO ANTES DE ACOSTARSE
ZOLPIDEM CR
HOMBRES Y MUJERES:
MUJERES:
12,5 MG UNA VEZ AL DÍA,
6,25 MG UNA VEZ AL DÍA,
JUSTO ANTES DE ACOSTARSE
En mayores de 65 años:
Zolpidem 5mg
Zolpidem CR 6.25mg
JUSTO ANTES DE ACOSTARSE
HOMBRES:
6,25 O 12,5 MG UNA VEZ AL DÍA, ,
JUSTO ANTES DE ACOSTARSE
MENOR ALERTA MENTAL A LA MAÑANA: AL PARECER, LAS MUJERES SON MÁS SUSCEPTIBLES A ESTE
RIESGO PORQUE ELIMINAN EL ZOLPIDEM MÁS LENTAMENTE QUE LOS HOMBRES
Anuncio de seguridad de la FDA: 10 de enero del 2013, con modificaciones en el prospecto en abril del 2013
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98 | Capítulo 4
También hubo modificaciones en cuanto a las recomendaciones de la eszopiclona, de utilizar dosis menores e ir incrementándolas si no mejora el
insomnio. También se recomienda esperar 2 h luego de la cena para mejorar
la absorción y utilizar dosis menores en los pacientes mayores de 65 años ya
que se incrementan las caídas.
FIGURA 30. DOSIS RECOMENDADA DE ESZOPICLONA PARA ADULTOS (NO ANCIANOS)
DOSIS DE INICIO RECOMENDADA: 1 MG
DOSIS MÁS ALTAS PUEDEN PRODUCIR ALTERACIONES EN EL ALERTA (CONDUCIR, ETC.)
LA ABSORCIÓN SE REDUCE SI SE ADMINISTRA INMEDIATAMENTE DESPUÉS DE UNA COMIDA
RICA EN GRASAS (SE RETRASA 1 HORA)
NO HAY DIFERENCIAS ENTRE HOMBRES Y MUJERES
En mayores de 65 años:
Eszopiclona: 1 mg
Dosis máxima: 2mg
ANUNCIO DE SEGURIDAD DE LA FDA: 15 DE MAYO DEL 2014 UN ESTUDIO DE ESZOPICLONA ENCONTRÓ QUE LA DOSIS RECOMENDADA PREVIAMENTE DE 3 MG PUEDE AFECTAR EL MANEJO DE
VEHÍCULOS, LA MEMORIZACIÓN Y LA COORDINACIÓN, LO QUE PUEDE DURAR MÁS DE 11 HORAS
DESPUÉS DE HABER TOMADO UNA DOSIS NOCTURNA
»
»
»
»
2013: refiere sentirse confundida, mal de la memoria, desorientada, con
mareos, cefaleas, náuseas, se cayó y se golpeó la cabeza. Intentó levantarse
de una silla y no pudo. Se la interna para estudiarla.
9/2013: había agregado diuréticos. Se interna con Na+: 106 mmol/L. Externada a los 15 días con Na+: 132mmol/L.
10/2013: refiere estar muy decaída, desganada, cansada. Se decide comenzar nuevamente con paroxetina, con control semanal del sodio.
7/2014: estable, con Na+: 140mmol/L. Continúa con ionograma mensual.
Hiponatremia
La hiponatremia es el trastorno electrolítico más frecuente en la práctica clínica. Aunque la hiponatremia es un trastorno de electrolitos común, generalmente leve, y relativamente asintomático, la hiponatremia aguda grave puede
causar morbilidad y mortalidad sustanciales, particularmente en pacientes con
enfermedad concomitante. Además, la corrección demasiado rápida de la hiponatremia crónica puede causar severo déficit neurológico y la muerte.
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Capítulo 4 | 99
La hiponatremia se define como una concentración sérica de sodio (Na +)
<136 mmol/L.
La causa más común de hiponatremia hipotónica o por dilución es el síndrome de antidiuresis inapropiada (SIAD). La hiponatremia leve (suero [Na
+] 130-135 mmol/L) se ha estimado que ocurre en aproximadamente el 15-30%
de los pacientes hospitalizados, mientras que la prevalencia de hiponatremia
moderada a severa (suero [Na +] <130) es del 7 % entre los pacientes hospitalizados.
La hiponatremia representa un grave problema de salud con una morbi/
mortalidad significativa. La hiponatremia severa aguda es una emergencia
médica, acompañada de síntomas neurológicos graves debido a un edema
cerebral y puede ser mortal si no se reconoce y se trata adecuadamente. La
corrección de la hiponatremia puede representar un riesgo y una complicación rara pero potencialmente letal, es decir, el síndrome de desmielinización
osmótica puede ser el resultado de una corrección demasiado rápida. En
contraste, la hiponatremia crónica leve tradicionalmente se ha considerado
como una enfermedad asintomática o levemente sintomática. Sin embargo,
informes recientes indican que la hiponatremia crónica, incluso leve, puede tener efectos adversos a largo plazo, como el déficit en la marcha y la
atención, caídas, pérdida ósea y fracturas, especialmente en los ancianos.
La asociación entre la hiponatremia y la mortalidad hospitalaria se ha demostrado en numerosos estudios. Por ejemplo, un estudio de cohortes, que
incluía todas las hospitalizaciones de adultos (n = 53.236) en un centro médico
académico entre 2000-2007, demostró que incluso la hiponatremia leve se
asoció con mayor mortalidad hospitalaria, y que se aumentó el riesgo de
muerte en un 2,3% por cada 1 mmol/L de descenso de [Na +] en suero.
Los corredores de maratón pueden desarrollar hiponatremia severa debido a la ingesta excesiva de agua asociada con la secreción de HAD persistente. Las guías para deportistas recomiendan: "Si usted practica cualquier
deporte, tome líquidos como bebidas para deportista que contengan electrólitos. Beber sólo agua mientras esté activo puede llevar a una hiponatremia
aguda". La hiponatremia (<135 mEq/L) se halló en el 13% de los corredores
seleccionados al azar del Maratón de Boston de 2002. Dicha hiponatremia
puede evitarse limitando la ingesta de líquido a menos de 800 mL por hora,
como lo recomienda la International Marathon Medical Directors Association. Esta guía debe adaptarse a cada individuo y factores ambientales.
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100 | Capítulo 4
FIGURA 31. CLASIFICACIÓN DE HIPONATREMIA
NA+ SÉRICO NORMAL: 135-145 MMOL/L
LEVE: 130-134 MMOL/L
MODERADA: 120-130 MMOL/L
SEVERA: < 120 MMOL/L
SEGÚN VELOCIDAD DE INSTAURACIÓN:
AGUDA < 48 H
CRÓNICA > 48 H
HIPONATREMIA ES LA ANOMALÍA ELECTROLÍTICA MÁS FRECUENTE: INFRADIAGNOSTICADA Y
MULTIFACTORIAL
MUJERES, ANCIANOS HOSPITALIZADOS: AUMENTO DE LA MORBIMORTALIDAD (MARCADOR
INDEPENDIENTE DE MAL PRONÓSTICO)
FIGURA 32. INSUFICIENCIA RENAL: AGUDA/CRÓNICA
HIPONATREMIA
Hipovolémica
Pérdida Renal
Normovolémica
Hipervolémica
Insuficienca Cardíaca Congestiva
Cirrosis
Sindrome Nefrótico
Insuficiencia renal:
aguda crónica
Pérdida
Extrarrenal
Diuréticos
Diuresis osmótica
Insuficiencia suprarrenal
Nefropatía perdedora de sal
Cetonuria
Bicarbonaturia
Gastrointestinales
(vómitos, diarreas)
Sudoración excesiva
Pérdidas de sangre
Tercer espacio:
quemados
peritonitis
pancreatits
Diuréticos Tiazídicos
Hipotiroidismo
SIHAD
Insuficiencia Suprarrenal
Intoxicación con H2O:
potomanía
tratamiento EV
enemas de agua
EL SIHAD ES LA CAUSA MÁS FRECUENTE DE HIPONATREMIA
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Capítulo 4 | 101
FIGURA 33. SIHAD
DEFINICIÓN: EL SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE LA HORMONA ANTIDIURÉTICA (SIHAD) ES UN SÍNDROME CAUSADO POR LA LIBERACIÓN EXCESIVA DE LA HORMONA VASOPRESINA O ANTIDIURÉTICA EN AUSENCIA DE SUS ESTÍMULOS HABITUALES (HIPEROSMOLALIDAD, HIPOTENSIÓN E HIPOVOLEMIA)
LA HORMONA ANTIDIURÉTICA (ADH) SE PRODUCE EN EL HIPOTÁLAMO (NÚCLEO SUPRAÓPTICO), Y ES SECRETADA POR LA NEUROHIPÓFISIS (HIPÓFISIS POSTERIOR)
COMO CONSECUENCIA, EL INDIVIDUO CON AUMENTO DE ADH EN SU CUERPO, TIENE
HIPOOSMOLARIDAD, HIPOTENSIÓN Y LOS NIVELES DISMINUIDOS DE SODIO EN LA SANGRE
(HIPONATREMIA). ESTO PRODUCE QUE LA ORINA SEA MUY CONCENTRADA Y LA SANGRE
EXCESIVAMENTE DILUIDA.
Bartter y Schwartz describieron el SIADH en 1967
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FIGURA 33. CAUSAS DEL SIHAD
Enfermedades pulmonares:
Infecciones , TBC,
Neumonía
Asma
Fibrosis quística
EPOC
Insuficiencia respiratoria
aguda
Otros:
Carbamazepina, OCZ,
Ac. Valproico, Levetiracetam
clorpropamida, clofibrato,
ciclofosfamida, desmopresina,diclofenac,piroxicam
nicotina, tiazidas ,enalapril,
rosiglitazona, clofibrato,
tolbutamida Haloperidol,
omeprazol, ISRS, IRSN,
IMAO, ADT, Vincristina
Tumores:
Carcinomas (pulmón 11-46%),
GI, genitourinarios
Linfomas, Sarcomas
1-2% de pacientes oncológicos
Puede agravarse por QT que
estimula la ADH y/o vómitos
asociados
SIADH
Síntomas relacionados
con la Hiponatremia
Trastornos del SNC::
Infecciones (encefalitis,
meningitis)
Hemorragias , ACV,
Hematoma Subdural
Tumores
Esclerosis múltiple
Traumatismos
Otros:
VIH, mononucleosis
infecciosa
Idiopática
Dolor, Estrés
Postoperatorio,
Hiperhidratación iatrogénica
Náuseas severas
Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21
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102 | Capítulo 4
FIGURA 35. HIPONATREMIA ASOCIADA A IRSS
MAYORES DE 65 AÑOS
SEXO FEMENINO
USO DE DIURÉTICOS
HISTORIA DE NEUMONÍA
Solicitar Ionograma
BAJO PESO CORPORAL
NA+ BASAL ↓
12.5-30%
Jacob S, Spinler SA. Hyponatremia associated with SSRI in older adults. Ann Pharmacother 2006;40(9):16181622
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En pacientes que reciben antidepresivos, el riesgo de hiponatremia es mayor en mujeres, ancianos y con el uso concomitante de antidiuréticos. Está
más asociado al uso de IRSS/IRSN, pero puede ocurrir con cualquier antidepresivo. Habría menor incidencia con bupropión, mirtazapina y tricíclicos.
Cualquier grado de hiponatremia puede acompañarse de alteraciones neurológicas sutiles, que incluyen cefalea, dificultad de concentración, inestabilidad, aumento de las caídas, confusión y desorientación. En un estudio de 122
pacientes con hiponatremia por SIADH el riesgo de caídas fue cuatro veces
superior que en la población normonatrémica de control. El edema cerebral
constituye la base de los síntomas y signos neurológicos de la hiponatremia,
que suelen comenzar cuando la natremia es inferior a 125 mEq/l, que consisten en cefalea, debilidad, disminución de reflejos tendinosos, náusea, vómito,
letargia, convulsiones, coma y muerte.
Si el enfermo sobrevive, pueden aparecer demencia y otras secuelas neurológicas graves permanentes. La mielinosis pontina es una enfermedad desmielinizante caracterizada clínicamente por cuadriplejía aguda progresiva,
disartria, disfagia y alteraciones de la conciencia. Suele asociarse a desórdenes sistémicos como corrección brusca de la hiponatremia, alcoholismo crónico, falla hepática, quemaduras severas, neoplasias malignas, pancreatitis
hemorrágica, hemodiálisis y sepsis.
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Capítulo 4 | 103
FIGURA 36. CLÍNICA
AFECTA AL SNC POR EL EDEMA CEREBRAL → MOVILIZACIÓN H2O AL INTERIOR CELULAR POR
GRADIENTE OSMÓTICO
LAS FORMAS LEVES O CRÓNICAS PUEDEN SER ASINTOMÁTICAS
LA CLÍNICA SE RELACIONA DIRECTAMENTE CON LA SEVERIDAD DE LA HIPONATREMIA:
130-135 MEQ/L
SIN SÍNTOMAS
125-130 MEQ/L
ANOREXIA, NÁUSEAS, VÓMITOS Y DOLOR
ABDOMINAL, CEFALEAS, IRRITABILIDAD,
DEBILIDAD MUSCULAR
115-125 ME/L
AGITACIÓN, CONFUSIÓN, ALUCINACIONES,
INCONTINENCIA DE ESFÍNTERES
<115 ME/L
CONVULSIONES, COMA, HIPERTENSIÓN
INTRACRANEAL
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Conclusiones
Debe solicitarse un ionograma basal y sucesivos controles ya que los antidepresivos y anticonvulsivantes son fármacos que pueden producir SIHAD.
Muchas veces se instala lentamente y en forma asintomática, hasta que aparecen síntomas graves.
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104 | Capítulo 4
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112 | Capítulo 4
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Capítulo 5 | 113
c5.
Consecuencias en el cuerpo del trauma psíquico
Dr. Roberto Bronstein
INTRODUCCIÓN
Aun considerando arbitraria y desactualizada la concepción de la separación entre la mente y el cuerpo, lo psíquico y lo físico, cualquiera sea la
formulación que se utilice, no deja de plantearse la pregunta: ¿el “trauma psíquico”, incluso su posible consecuencia, el trastorno por estrés postraumático (TEPT), genera o es solamente un desorden psiquiátrico o psicológico?
Nadie dudaría, teniendo en cuenta las conceptualizaciones teóricas y clínicas actuales, en considerarlo un trastorno “psi”. Sin embargo, numerosas
publicaciones y la clínica nos obligan a ampliar este concepto. Es sabido que
quienes sufren de TEPT son pacientes que tienden a sufrir más padecimientos “somáticos” y el abuso de sustancias y/o alcohol, etc. También tienden a
utilizar los servicios médicos más asiduamente que la población sin TEPT.
Numerosos estudios publicados demuestran que los niños que han sufrido
adversidades o traumas infantiles tienden a tener más enfermedades médicas y psiquiátricas.
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114 | Capítulo 5
¿Cuáles son, entonces, el o los mecanismos implicados que favorecen este
tipo de evolución?
Inevitablemente esto vuelve una y otra vez a replantear las preguntas
alrededor de la relación entre la mente y el soma, el sistema nervioso central
y el resto del organismo, el entorno, el cerebro y el cuerpo.
COMENZANDO POR LA CABEZA
El traumatismo cráneo-encefálico (TCE) suele ser frecuente aun en la población civil y no únicamente en los combatientes de guerra. Si bien el 1,1%
de la población tiene problemas por TCE severos, la mayoría de los casos
son leves (concusiones). No obstante es elevada la frecuencia con que se
presentan TEPT por TCE.
Desde el punto de vista neurobiológico parecieran ser las regiones frontales y temporales las más vulnerables en los TCE. A nivel subcortical se
ven frecuentemente afectados el hipocampo, la amígdala y sus conexiones
corticales. Para algunos autores las alteraciones noradrenérgicas explicarían, vía el miedo condicionado, algunos síntomas postraumáticos debidos
al TCE. Otros investigadores hacen hincapié en la compleja relación entre
estos traumatismos y su relación con la amnesia. Los hay quienes sostienen
que la amnesia neurogénica podría ser un factor protector para el desarrollo
del TEPT. Sin embargo, existen pacientes con sintomatología del tipo de los
recuerdos intrusivos construidos a posteriori del TCE. Por ejemplo, accidentados con imágenes repetitivas intrusivas relacionadas con la espera de la
ambulancia y no con el traumatismo o el accidente en sí mismo.
Algunos consideran que los TCE afectan la regulación de la corteza medial
prefrontal sobre la amígdala como factor crucial para el desarrollo del TEPT.
No existe relación entre la gravedad del TCE y el desarrollo de la sintomatología “psi” postraumática ni con su intensidad cuando se presenta. En
la clínica se observan pacientes con traumatismos leves con intensa sintomatología de TEPT y pacientes que han estado en coma sin sintomatología
psicológica o psiquiátrica. Es decir, la relación entre el TCE y el TEPT es lo
suficientemente compleja como para no poder establecerse un vínculo lineal
entre ambas patologías.
Otro concepto que suele repetirse es que los pacientes con TEPT presentan
con mayor frecuencia evolución hacia la demencia. Quershi, en 2010, publicó un trabajo en el que demuestra que los veteranos de guerra con TEPT
presentaban una mayor prevalencia de demencia que los que no tuvieron
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Capítulo 5 | 115
TEPT, aun considerando los que hubieran tenido trauma de combate. Para
este autor no existía una relación causal, pero considera que podrían tener
factores de riesgo en común, citando como ejemplo la tendencia a un bajo
coeficiente intelectual (IQ). En este trabajo no discriminaban entre tipos de
demencia pero la mayor incidencia de hipertensión arterial y diabetes tipo
II podría explicar una mayor predisposición a la demencia vascular. Para
estos investigadores estaba menos clara la relación con las enfermedades
neurodegenerativas.
En otro artículo del mismo año, Yaffe y su equipo encontraron que los
veteranos con TEPT presentaron demencia en el 10,6% de los casos, mientras que los no TEPT el 6,6%. A simple vista esto llevaría a pensar que es
mucho más frecuente entonces la demencia. Sin embargo, el 90% de los ex
combatientes con TEPT no evolucionaron hacia la demencia y hubo un 7%
de los no TEPT que sí. Entonces, probablemente estén asociados en el riesgo
pero el estrés postraumático no es un factor necesario ni suficiente para el
desarrollo de demencia.
APARATO CARDIOVASCULAR
En años recientes se publicaron investigaciones que relacionan las llamadas adversidades infantiles con la aparición a posteriori de enfermedades
mentales y somáticas. Uno de estos trabajos es el de K. ScoÁ y equipo, publicado en 2011. Este estudio realizado en 10 países, con seguimiento de más
de 18.000 casos, demuestra una importante relación entre los traumas infantiles, particularmente, el abuso sexual con el estrés postraumático y las
enfermedades cardíacas sin dejar de considerar otras enfermedades como el
asma, la diabetes, la osteoartritis, los dolores de espalda y las cefaleas severas.
Vaccarino y Bremner (2013) publican un artículo subrayando una vez más
los daños cardíacos por estrés postraumático. Pero es interesante destacar
que el avance de la investigación en este tema comienza a correlacionar
información que permite inferir posibles mecanismos que expliquen esta
comorbilidad. Esta información quizás permita en un futuro no muy lejano
mejorar los tratamientos, la evolución y prevención de complicaciones de
ambas enfermedades. Un ejemplo de esto es el trabajo de J. Turner y colaboradores, que demostraron la presencia de alteraciones isquémicas cardíacas en pacientes con TEPT aún antes de la aparición de la clínica de la
enfermedad cardiovascular. En este trabajo el 17% de los pacientes con TEPT
presentó lesiones isquémicas al correr en la cinta durante la ergometría en
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116 | Capítulo 5
comparación con el 10% de los pacientes sin TEPT.
En otro trabajo sobre más de 600 veteranos de guerra sin enfermedad
coronaria, de los cuales 88 tenían TEPT, Ahmadi y col. demostraron mayor
riesgo de mortalidad, de calcificación coronaria, indicador de ateroesclerosis,
y más elevado el score de Framingham en los pacientes con TEPT comparado
con los que no sufrían el trastorno. Las diferencias no resultaron significativas para: hipertensión, diabetes, concentración de LDL y triglicéridos ni
antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares. La conclusión
es que los pacientes con TEPT presentan mayor calcificación, aterosclerosis
coronaria y riesgo de mortalidad, independientemente de los factores de
riesgo considerados habitualmente para las enfermedades cardiovasculares.
En otro trabajo, publicado en Cardiology (2014), A. Levine y colaboradores
presentan resultados que los lleva a considerar el TEPT y su relación con
el síndrome cardiometabólico. Estos autores relacionan algunos procesos
celulares (las alteraciones teloméricas, disfunciones mitocondriales proinflamatorias y prooxidativas y el estrés reticuloendoplásmico), la activación
neuroendócrina (el sistema glucocorticoideo, la insulinorresistencia, la
disminución de neuroesteroides como la DHEA, la pregnanolona y la allopregnanolona, la activación del sistema parasimpático y la disminución del
parasimpático, y las alteraciones del neuropéptido Y) con el estado proinflamatorio que implica el TEPT. (Fig.1)
FIGURA 1. ESTRÉS POSTRAUMÁTICO Y SÍNDROME METABÓLICO
Variable
PTSD
(n=11,420)
No PTSD
(n=196,534)
TG, mg/dl
HDL mg/dl
TG/HDL ratio
Insulin resistance, %
Fasting blood sugar
Metabolic syndrome
139±90
42±15
4.3±3.8
34.8
114±41
52.5
129±72
45±13
3.3±1.9
19.3
110±38
37.3
Levine yFig.
col. 1Cardiology
2014.
- Estrés postraumático
y síndrome metabólico. Levine y col. Cardiology, 2014.
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Capítulo 5 | 117
Estos estudios más recientes pueden comenzar a abonar teorías respecto
a esta relación entre TEPT y enfermedad cardiovascular ya postuladas en
2007 en el estudio prospectivo de Kubzansky. En este trabajo, alrededor de
mil pacientes con síntomas de TEPT sin antecedentes de ECV previos presentaron mayor riesgo de infarto de miocardio (IAM) a posteriori correlacionado
con los síntomas psiquiátricos.
Esta relación entre TEPT e IAM no está del todo aclarada aún. Dentro del
grupo de los trastornos por estrés postraumático desencadenados a partir
de una intervención o diagnóstico de enfermedad médica grave o de riesgo,
esta enfermedad presenta una alta prevalencia. Edmonson encontró que
entre el 12% y el 15 % de los pacientes que sufrieron esta enfermedad isquémica presentaron TEPT como resultante del problema coronario. Es decir,
nos encontramos en estos casos con la secuencia inversa: patología vascular
previa al TEPT.
Varios estudios se vienen realizando para identificar, dentro de la patología cardiovascular y oncológica, si existen distintas respuestas frente a
esta situación traumática. Así como en el caso del TCE, la gravedad de la
enfermedad somática no guarda relación con la intensidad de los síntomas
psiquiátricos o psicológicos. No está dilucidado si este aumento de los síntomas “psi” es por estrés o por el trauma. Para L. Wiedemar y su grupo, dentro
de los pacientes infartados que evaluaron, la intensidad del dolor referida y
la vivencia catastrófica resultaron predictores de desarrollo de TEPT a posteriori. En todos estos trabajos mencionados se descarta el factor depresivo
que pueda estar acompañando esta serie de trastornos. Es decir, se intentó
“aislar” el factor traumático considerándolo independiente de otros factores
de riesgo.
INFLAMACIÓN
En otros estudios, como el de J. Gill, se compararon niveles inflamatorios
de citoquinas, IL-6 en este caso, de pacientes con TEPT y pacientes que presentaron TEPT con depresión mayor (DM). En este trabajo el incremento
resultó más significativo cuando se hallaban presentes síntomas de ambas
patologías. En el caso de TEPT sin DM resultó más importante la disfunción
del sistema glucocorticoideo. (Fig 2)
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118 | Capítulo 5
FIGURA 2. - INFLAMACIÓN Y TEPT: IL-6, TEPT Y DEPRESIÓN
0.9
PTSD +MDD
PTSD
Healthy Control
0.8
0.7
0.6
IL-6(log)
0.5
0.4
0.3
0.2
7:0v0am
6:00am
5:00am
4:00am
3:00am
2:00am
1:00am
12:00pm
11:00pm
9:00pm
10:00pm
8:00pm
7:00pm
0.1
Time
Fig. 2 - Inflamación y TEPT: IL-6, TEPT y depresión. J. Gill y col., 2010.
J. GILL y col. 2010.
Otro síntoma que es más frecuente en los pacientes con TEPT poscombate
es la mayor presencia de dolor físico sin que esté esclarecida aún la fisiopatología de esta comorbilidad.
Otro trabajo de J. Gill demuestra la correlación de citokinas inflamatorias
y diferentes factores clínicos como la depresión, el TEPT y el TCE. (Fig. 3 y 4)
FIGURA 3. - IL-6, CALIDAD DE VIDA, TEPT Y DEPRESIÓN
IL-6 Concentration
Health related
quality of life
PTSD
B= -11.31, CI= -4.05- -54.11, p <0.01
Deppresion
B= -16.21, CI= -3.0- -68.67 , p <0.01
J. Gill y col.
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Fig. 3 - IL-6, calidad de vida, TEPT y depresión. J. Gill y col.
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Capítulo 5 | 119
FIGURA 3. - TCE, TEPT Y DEPRESIÓN
Control
TBI Alone
PTSD or Depression
TBI, PTSD, and Depression
140
120
100
80
60
40
20
ng
ue
ni
ig
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Fig. 4 - TCE, TEPT y depresión. J. Gill y col.
nc
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e
0
J. Gill y cols.
En otro artículo de 2014, R. Brackbill y su equipo investigaron la relación
entre evento traumático, heridas corporales con y sin TEPT en sobrevivientes del atentado a las Torres Gemelas de setiembre de 2011. Para estos autores
es suficiente la experiencia traumática para producir daño en la salud general a posteriori. Es decir, para ellos no es el trastorno psiquiátrico la causa del
empeoramiento o aparición de enfermedades somáticas sino que el evento
en sí genera condiciones que afectan la salud general.
Todos estos datos plantean nuevas preguntas con relación a los tratamientos:
¿Constituyen estos pacientes subgrupos diferentes de TEPT?
¿Implica la aparición de la enfermedad somática cambios en el tratamiento
del cuadro psíquico?
¿Los tratamientos para el TEPT, además de mejorar los síntomas psiquiátricos, cambian en algo el pronóstico o la evolución de los problemas somáticos?
Si bien estos interrogantes no están del todo dilucidados, respecto a esta
última pregunta J. Gill y su equipo publicaron un reciente estudio en mujeres
con TEPT, que luego del tratamiento psiquiátrico tuvieron buena respuesta,
no sólo mejoraron su calidad de vida, medida por las escalas correspondientes, sino que mejoraron sus niveles de IL-6 y de proteína C Reactiva, otro
marcador inflamatorio. Si bien este estudio fue realizado solo en mujeres y
con un N bajo, es auspicioso en cuanto a seguir realizando y evaluando la
utilidad de los tratamientos psicológicos y psiquiátricos.
Con relación a la psicoterapia, un estudio de M. Brooks demostró mejoría
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clínica y cambios favorables en variables biológicas (volumen hipocampal y
expresión de FKBP5) luego de la aplicación de terapia cognitivo-conductual
en pacientes con TEPT.
Es interesante destacar, con relación a los tratamientos de estos trastornos,
la utilidad que podría llegar a representar la utilización de técnicas complementarias como yoga, tai chi, meditación y otras, que evocan lo que se
denomina “respuesta de relajación”. Esta se interpreta como la contrapartida
de la respuesta al estrés. Se encuentran en curso múltiples estudios que intentan evaluar las implicancias biológicas de estas técnicas. En un estudio
reciente publicado se demostraron cambios positivos en dichas variantes
con mejoría en los valores cuanto más tiempo de práctica de esas técnicas
llevaban los sujetos evaluados.
En conclusión, el trauma y el trastorno postraumático son más que un
problema psiquiátrico y o psicológico. Es un problema psiconeuroendocrinológico y social que reclama la participación de varios agentes de la salud.
Tienen sus características propias, aún no del todo dilucidadas, por presentación clínica, su neurobiología, la vulnerabilidad, las particularidades del
evento traumático y del sujeto que lo padece. Todo esto debe ser considerado
en el momento de evaluar y tratar a un paciente con esta sintomatología y
antecedentes. En este sentido, el rol del psiquiatra va cambiando a la luz de
los nuevos conocimientos y él debe estar más atento a la aparición y prevención de signos y síntomas de distinta índole, convirtiéndose en protagonista
central de un trabajo interdisciplinario.
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Capítulo 5 | 121
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Capítulo 6 | 123
c6.
Lo traumático y el ánimo. Importancia clínica
Dr. Marcelo Marmer
INTRODUCCIÓN
Sigmund Freud en las conferencias introductorias al Psicoanálisis define lo traumático como aquellos sucesos que aportan a la vida psíquica, en
breves instantes, un enorme incremento de energía (S. Freud: Conferencias
introductorias al Psicoanálisis). Entendemos que Freud se refiere a energía
psíquica, por lo tanto lo traumático no es el acontecimiento exterior, tampoco
es el producto directo del estímulo externo; podemos decir que es la relación
entre el impacto recibido y la capacidad de ligar el influjo de energía por
parte del psiquismo. El trauma psíquico puede dar lugar a síntomas clínicos
en cualquier momento de la vida, no es algo que ocurre y se enquista. El
individuo afectado no siempre articula los efectos clínicos al trauma, por
la angustia que genera; el mecanismo defensivo común es la disociación,
que separa el contenido del acontecimiento de su componente afectivo, la
angustia. Otro elemento importante es la sorpresa con que se presenta, que
no da tiempo a que el individuo pueda explicarse lo sucedido.
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124 | Capítulo 6
Lo traumático no siempre produce el trastorno por estrés postraumático
(TEPT), por lo cual hablaremos de trauma y TEPT como dos cuadros posibles
en Psiquiatría con algunos síntomas en común. Según lo desarrollaremos
en este capítulo, la depresión es un cuadro muy frecuente en estos casos y
es muy importante su tratamiento precoz.
Es fundamental conocer la diferencia entre el trauma social y otro tipo
de traumas, por ejemplo por catástrofe natural. El desarrollo del cuadro es
diferente, lo que se incluye en el criterio “D” de TEPT en el DSM 5 como alteraciones cognitivas y del estado de ánimo, ideas de desesperanza y de culpa,
no tan manifiestos en casos de trauma de otro origen pero sí presentes en
la mayoría de los cuadros provocados por causas sociales. En estos casos el
componente colectivo es fundamental en la resolución del cuadro clínico. Su
atravesamiento requiere de intervenciones psicoterapéuticas y psicofarmacológicas, pero con la participación social y política de la comunidad.
En el DSM 5 el TEPT se encuentra dentro del capítulo de Trastornos relacionados con traumas y factores de estrés. Fue cambiado del capítulo de
Trastornos de ansiedad.
La justificación de este cambio por parte de los autores es por la diversidad
de presentaciones que pueden seguir a la exposición a eventos traumáticos.
Como dijimos, la consecuencia del trauma no es sólo un trastorno de ansiedad, capítulo del que formaba parte en el DSM IV.
LO TRAUMÁTICO, EL ÁNIMO Y LA TEORÍA INFLAMATORIA
Las citoquinas son un conjunto de proteínas que regulan interacciones de
las células del sistema inmune. Su función inmunorreguladora es clave en
la respuesta inmune, en la inflamación y en la hematopoyesis de distintos
tipos celulares. La teoría de las citoquinas se centra en el papel de disfunciones psiconeuroinmunológicas que activan el sistema de inflamación. La
depresión parece estar vinculada con complejos procesos inflamatorios y la
subsiguiente liberación de citoquinas.
Los pacientes con depresión muestran estado de ánimo deprimido, fatiga,
sueño, alteraciones cognitivas y supresión del apetito, síntomas que se observan en cuadros inflamatorios crónicos como la artritis reumatoidea y en
pacientes que toman las citoquinas para el tratamiento.
Los pacientes deprimidos tendrían aumentado el nivel de citoquinas periféricas, incluso en ausencia de enfermedad física, pero estos aumentos son
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mucho más modestos que en la enfermedad infecciosa o autoinmune.
Los hallazgos más consistentes se refieren a los niveles elevados de interleuquina-1 (IL-1), IL-6, factor alfa de necrosis tumoral (TNF) y la proteína
C reactiva (CRP) en pacientes con depresión mayor. Un hecho investigado
es que hay diferencias en el comportamiento de las citoquinas según haya
existido o no trauma en la infancia.
Un trabajo clínico evaluó el efecto del trauma en la infancia en los niveles
plasmáticos de citoquinas en pacientes con depresión mayor.
CUADRO 1.
Se evaluó el efecto del trauma en la infancia en los niveles
plasmáticos de citoquinas en pacientes con depresión mayor.
22 pacientes con depresión mayor con exposiciones a trauma en la infancia.
21 pacientes con DM sin atecedentes de trauma en la infancia.
22 controles sanos sin episodio traumático reconocible.
Trece (13) citoquinas fueron identificadas con diferencias altamente significativas entre pacientes con trastorno depresivo mayor y los controles
normales; IL-1Í es una de las citoquinas más informadas.
Las personas deprimidas con historia de trauma en la infancia fueron más
propensas a tener niveles más altos de citoquinas periféricas. La gravedad
de la depresión se asoció con niveles más altos de citoquinas periféricas.
El antecedente de trauma infantil puede desempeñar un papel importante
en la co-aparición de cambios en los niveles de citoquinas y en la aparición
de depresión.
Estos resultados son similares a hallazgos de incremento de niveles periféricos de proteína C reactiva (CRP), marcador de inflamación, en personas
con depresión mayor y antecedentes de maltrato infantil.
El trauma infantil actúa como un estresor crónico que induciría una persistente activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, con una desensibilización del receptor de glucocorticoides, elevado nivel de cortisol circulante
y aumento del factor liberador de corticotrofina central (CRF). Como consecuencia, habría una activación del sistema de la inflamación y la actividad
de las citoquinas.
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126 | Capítulo 6
Un trabajo investigó la relación entre el trauma de guerra, la alteración
del estado de ánimo y las conductas de riesgo en adolescentes. La asociación
entre la exposición a la guerra y las conductas de riesgo, como la agresión,
los intentos de suicidio y el abuso de sustancias está muchas veces mediado
por la depresión; de ahí la importancia del diagnóstico temprano y su tratamiento en el período que ocurre entre exposición a la guerra y múltiples
conductas de riesgo. Se observaron diferencias según el género, como se
observa en el Cuadro 2.
CUADRO 2.
En Mujeres
En Hombres
Son más jóvenes.
Violencia en las relaciones en general.
Mayor diagnóstico de depresión.
Abuso de sustancias.
Ansiedad.
Conductas agresivas.
Estrés postraumático.
Múltiples conductas de riesgo.
Mayor propensión a conductas de riesgo
y relaciones íntimas violentas.
Más intentos de suicidio.
Abuso de sustancias.
El estrés de guerra puede llevar en forma directa a conductas de riesgo,
pero muchas veces entre el trauma de guerra y las conductas de riesgo se
observa trastorno del ánimo.
Este tipo de estudios permitiría establecer mecanismos de prevención para
poblaciones de riesgo diferenciando el género. Es sabido que la depresión de
por sí, en presencia o no de trauma, es facilitadora de conductas de riesgo, si
no es diagnosticada y tratada tempranamente.
TRAUMA POR INJURIA CEREBRAL Y ESTADO DE ÁNIMO
Se estudió la prevalencia de síntomas depresivos en individuos con injuria
cerebral traumática con el objetivo de identificar predictores de síntomas
depresivos y de estrés psicológico.
Luego de una injuria cerebral los síntomas más frecuentes fueron depresión y ansiedad.
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La prevalencia de síntomas depresivos fue: 18% a los tres meses, luego se
observó un descenso a 13% al año, con un incremento a los cinco años con
un valor de 18% nuevamente. Se impone la pregunta sobre el por qué de este
incremento pasado el momento agudo.
Los autores concluyeron que las relaciones entre los trastornos psiquiátricos y trauma cerebral son multidimensionales, con factores biológicos,
psicológicos y sociales.
La depresión aguda estaría más relacionada con mecanismos biológicos, la
depresión crónica con factores psicosociales, que incluyen cuestiones subjetivas ante las consecuencias del trauma, las familiares y la situación laboral.
Conclusiones
CUADRO 3. CONCLUSIONES
Estresores psicosociales y la situación laboral son los que contribuyen a los
síntomas depresivos y los trastornos psicológicos a largo plazo.
La gravedad de la lesión no tendría valor predictivo de cronicidad.
La prevalencia de síntomas depresivos se mantuvo estable en el tiempo.
Importancia de reconocer el cuadro y establecer el tratamiento de la
depresión temprana después de la lesión, teniendo en cuenta los factores
psicosociales del individio como factores de riesgo.
Por otro lado la gravedad de la lesión no tendría valor predictivo de cronicidad. Las conclusiones figuran en el Cuadro 3.
Destacamos la importancia de reconocer el cuadro y de establecer el tratamiento de la depresión temprana después de la lesión, teniendo en cuenta
las características psicosociales de cada individuo como factores de riesgo
en el tratamiento a largo plazo.
CIRCUITOS CEREBRALES IMPLICADOS
La hiperreactividad de la amígdala estaría presente en pacientes con depresión mayor con antecedente de trauma en la infancia, pero no en pacientes con depresión mayor sin trauma.
En individuos expuestos a trauma y con depresión mayor, falla la inhibición de la amígdala por alteraciones en la función del cíngulo. Así como
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también habría una alteración de la corteza prefrontal medial. En individuos
no expuestos a trauma la inhibición está intacta.
El circuito y por lo tanto la inhibición de la amígdala, estarían intactos en
depresión mayor sin antecedente de trauma en la infancia.
Sobre la resiliencia en casos de trauma
El antecedente de trauma en la infancia guarda relación con la resiliencia.
La resiliencia se define como la capacidad de los seres humanos sometidos
a los efectos de una adversidad, de superarla e incluso salir fortalecidos de
la situación. Existe la creencia de que sería el acontecimiento traumático lo
que fortalece al individuo.
Aclaramos que desde nuestro punto de vista lo que permite el fortalecimiento no es el acontecimiento exterior, en concordancia con nuestra
posición sobre lo traumático, sino el desencadenamiento de los cuatro factores de la resiliencia de cada individuo (Cuadro 4). Es decir, que así como
el trauma psíquico es efecto de una relación entre el propio psiquismo y el
acontecimiento exterior (ver ut supra), la resiliencia también depende de
esa relación.
Un ensayo clínico investigó la asociación entre temperamento y resiliencia
en casos de depresión mayor con y sin trauma en la infancia.
CUADRO 4.
1
2
Temperamento
Capacidad intelectual y el
modo en que es utilizada
Factores de
Resilencia
3
4
Estructura familiar
Fuentes de apoyo externo
(personas e Instituciones)
Reconocemos en el término resiliencia diferentes propiedades. Por un lado
resiliencia tiene un aspecto esperanzador, pero tiene otro aspecto de resig-
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nación ante la realidad, promoviendo una resistencia a cualquier costo. En
este sentido, el ideal de la resiliencia parece ser la funcionalidad, la eficacia
de los sujetos y del sistema, que no es siempre el más favorabe ni deseable.
Se evaluó el temperamento afectivo por la escala TEMPS-A (Evaluation
of Temperament Memphis, Pisa, Paris and San Diego-Autoquestionnaire)
Temperament Questionnaire, y la resiliencia se evaluó con The Resilience
Scale for Adults (RSA)-Turkish version.
La presencia de trauma en la infancia fue determinado por la Early Trauma
Inventory.
En los individuos con depresión mayor sin trauma en la infancia se encontró correlación entre resiliencia y temperamento hipertímico.
En cambio en los casos de depresión mayor con antecedente de trauma en
la infancia hubo una correlación entre resiliencia y temperamento depresivo.
La relación entre temperamento depresivo y resiliencia fue observada en:
autopercepción - cohesión familiar - recursos sociales.
El trauma en la infancia fue identificado como el determinante principal
de la resiliencia psicológica.
Hay una fuerte relación inversa entre resiliencia y presencia de trauma
en la infancia (TI).
De los factores ambientales que afectan la etiología de la depresión mayor
(DM), el trauma infantil es uno de los factores determinantes. En sujetos con
DM la presencia de TI afecta el curso, la edad de comienzo y la severidad del
episodio.
El temperamento afectivo es uno de los factores estructurales y biológicos
que determinan el riesgo de depresión.
Existe una continuidad entre temperamento afectivo y trastornos del
ánimo, así como una correlación entre resiliencia y temperamento hipertímico, y una correlación inversa entre los temperamentos irritable, ansioso,
depresivo y la resiliencia.
Desde nuestro punto de vista, no sólo se trata de poder adaptarse y sobrellevar la realidad, en la adversidad se trata también de transformarla.
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130 | Capítulo 6
BIBLIOGRAFÍA
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Capítulo 7 | 131
c7.
Eventos traumáticos y manifestaciones sociales
Psicóloga Social Ana Quiroga
En esta presentación se planteará la cuestión del trauma social, es decir,
del trauma de una comunidad, del trauma de una sociedad. El concepto de
trauma social sirve para comprender los puntos comunes o diferentes, esto
es, una herida en el psiquismo que con distintos matices va a afectar a los
miembros de una comunidad.
Por las características de su intensidad es de muy difícil procesamiento
y también de muy difícil elaboración. Las características del trauma social
pueden tener por lo menos dos aspectos: lo súbito o lo inesperado, o ser
también una acumulación secuencial en el tiempo de desarrollo de esa comunidad. Deja huellas en las formas de interpretar la vivencia que tienen
en la experiencia cotidiana los miembros de esa comunidad; esto juega en
sus emociones, en sus pensamientos, en sus modos de comunicación, de relacionarse con los otros integrantes de la comunidad y sus efectos pueden
tener permanencia transgeneracional.
Son indicadores de la presencia del trauma ciertas conductas que se reiteran en esa comunidad con relación al hecho traumático: negación, asunción
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132 | Capítulo 7
de mandatos de silencio, versiones míticas sobre ciertos hechos vinculados
con el acontecimiento que generó el trauma, fragilización subjetiva y defensas de gran intensidad. El trauma social puede o suele estar ligado a la
vivencia de lo siniestro y su elaboración implica necesariamente procesos
colectivos, agrupamientos, organizaciones, etc. El trauma social implica que
lo que acontece en esa organización social o en esa comunidad gravita sobre
la configuración de subjetividad en quienes participan de esa comunidad, en
sus integrantes. Por ejemplo: la crisis social implica una desestructuración de
lo previo, una ambigüedad y desorganización; es decir, no se puede anticipar
ni percibir lo nuevo o lo que se viene, a la vez que hay una necesidad profunda de anticiparlo, por lo que los trastornos de ansiedad están muy ligados a
la estructura en ese momento y a la modalidad de vida o a la cotidianidad.
No se puede visualizar lo por venir y no hay apoyatura ni en el orden de lo
social, ni en lo previo porque ya está viejo, ni en lo nuevo porque todavía no
está organizado; y esta crisis social puede producir muchísimas veces, y esto
se ha visto en 2001, 2002, etc., crisis del sujeto.
En algunas situaciones sociales traumáticas en las que hubo la posibilidad
de intervenir de forma inmediata en esas comunidades, se apuntó al trabajo
del sufrimiento psíquico: Cromagnon, de la crisis social de 2001, 2002, en
torno a los desocupados, o la inundación en la ciudad de Santa Fe por el
desborde del Río Salado, que tiene una característica particular de lo súbito
porque se habla de una catástrofe que no es sólo una catástrofe como un sismo, sino que es también una catástrofe social, porque hasta último momento
se negó la existencia del avance de las aguas del Río Salado, y cuatro horas
después la gente que no había salido murió ahogada o tuvo que salir de la
zona de las riberas e instalarse en un techo con una gran fragmentación de
quiénes eran recogidos y quiénes no, o sea, con una gran desestructuración
de las redes sociales de esa zona.
Pero aún así esas situaciones críticas contaban con ciertas condiciones
sociales y políticas para su abordaje, es decir, que hay una posibilidad de contacto que permite ir estableciendo con los integrantes de esa comunidad lo
que se podría llamar un vínculo habilitante para intervenir y acompañarlos
de distintas maneras, y en una estrategia que va teniendo distintos pasos en
el procesamiento del sufrimiento.
Como en el caso del trauma individual, en el social se hace necesario conocer los antecedentes de la población, la historia, el contexto social y la situación en que se produce el hecho traumático. Para ejemplificar se describe la
situación de terrorismo de estado ocurrida en la ciudad de Tucumán y sus
efectos en la población. La autora ha mantenido contacto con esa población
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durante casi cincuenta años y ha podido ver la evolución y conocer los antecedentes de una situación traumática prolongada.
Pero primero se detallará cómo era Tucumán. Tucumán era en todo el siglo
XX, incluso hasta la llegada del peronismo, una provincia feudal. Persisten
muchos rasgos de ese feudalismo: una enorme concentración de riqueza, una
provincia muy rica con una enorme centralización de pocas familias, con
una economía de monocultivo que es la caña y el azúcar, con una situación
de explotación máxima que no se pagaba en dinero: se pagaba, por ejemplo,
con chapas; es decir, no recibían dinero por el duro trabajo que realizaban.
Había castigos físicos para los peones y obreros rurales, se usaban látigos
para que trabajaran, como también ocurrió en El Salvador y en Brasil ya que
son zonas muy cálidas y donde se hace muy difícil y agobiante la labor en
determinadas horas.
Ese autoritarismo a la vez tenía su contraparte: la combatividad. El hecho
de la rebeldía va a dar lugar a un mito. La inauguración de un mito o la creación de un mito tiene que ver con la situación traumática: aparece el mito
del familiar. ¿Quién era o qué era "el familiar"? Un perro negro gigante que
devora a los que eran insurgentes, a los que mostraban rebeldía, y un hecho
interesante es que "el familiar" no dejaba huellas de sus daños sino que hacía
desaparecer y va a estar investido con la significación de lo siniestro. Pero
además es muy peligroso nombrar a "el familiar", hay un mandato social de
silencio. Se podía conversar con una persona muy lúcida políticamente, una
persona de la clase popular tucumana y con conocimiento sobre la historia
de su provincia, sobre su situación actual; y cuando se planteaba el tema
de “el familiar", le cambiaba la cara y decía "ah no, del familiar no se habla",
transmitiendo la fuerza de ese mandato.
Años más tarde se encuentran huesos de desaparecidos en muchos de los
hornos de los grandes ingenios. Con el peronismo cambia sustancialmente la situación y hay avances en los aspectos sociales y reconocimiento de
derechos. En 1966 se produce algo que pasa a formar parte de la situación
traumática: el cierre simultáneo de dos ingenios. Se produce una crisis global de la economía tucumana que en forma directa o indirecta dependía del
azúcar, entonces aparece miseria y un altísimo grado de emigración a Buenos
Aires y a Rosario. Enrique Pichón Riviere y la autora viajaban en tren, y la
vuelta de Tucumán a Rosario era una explosión de síntomas; había que hacer
psiquiatría de urgencia por las crisis que presentaban las personas, por los
accidentes físicos que habían sufrido inesperadamente poco antes de subir
al tren. ¿Adónde emigraban? De la nada a la nada: a una ciudad desconocida.
Se debe recalcar, para comprender esta situación, cómo es el estilo comuni-
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cacional de los tucumanos: muy directo, muy frontal y también muy divertido, pero a veces tan directo y tan frontal que trabajando con grupos parecía
que se estaban por acuchillar; éste era el estilo comunicacional particular.
Después de eso se va creando un clima combativo que no se ciñe sólo a los
sectores más populares sino en el que se implican también los jóvenes, particularmente los de sectores medios, estudiantes, profesionales, y se asientan
en Tucumán las organizaciones armadas. La compañía del Monte, del ERP,
que se ubica en algo así como en Sierra Maestra, y que recluta sectores campesinos y está dirigido por intelectuales ligados al campo de la economía como
Santucho y otros. Montoneros actúa en la ciudad, hay adhesión y un reconocimiento popular en ese momento, como una imagen de Robin Hood pero con el
peronismo y el sostenimiento de la lucha armada, la población se va alejando.
Se instala lo que se llama “el operativo independencia” que es anterior al
golpe de estado de 1976 y apunta a la extinción de la guerrilla, estando el
General Vilas a cargo del operativo. Comienzan los secuestros, los rehenes,
había que bajarse frecuentemente de cualquier vehículo en que se iba y había allanamientos y múltiples acciones claramente destinadas a sembrar el
terror. Por ejemplo, era común observar salir un auto con cuatro personas
encapuchadas, que evidentemente querían ser vistas; no estaban encapuchadas para cubrir sus caras sino para instalar la situación persecutoria. En
realidad en ese momento se derrota la guerrilla, pero Bussi se hace cargo de
Tucumán y plantea la extinción de los subversivos.
La categoría de subversivo es absolutamente indefinida. ¿Quién puede
ser subversivo? Cualquiera, es decir a cualquiera le puede tocar, entonces
eso crea un clima de pánico absoluto porque se puede quedar expuesto por
un libro, un comentario, una agenda, etc., y la cantidad de desaparecidos
es enorme. En ese momento, en varios lugares de la ciudad había una frase
sumamente impactante que era "Tucumán cuna de la independencia, tumba
de la subversión". Interesante: cuna/tumba.
Se sabe que los “desaparecidos” solían ser arrojados en el dique El Cadillal,
y la gente refiere cómo era su salida de la casa, su entrada, cómo miraban
para ver si había algún operativo, todos los cuidados para salvarse, porque
le podía tocar a cualquiera. En ese momento no se hablaba de lo que ocurría
porque no se sabía quién era el otro. Ocurre un cambio en el estilo comunicacional, desaparece el estilo frontal, directo, sincero, y empieza un estilo
“vueltero” que ellos adjudicaban a los porteños, pero que había sido gestado
en esa situación.
En una negación máxima, Bussi va a elecciones y es elegido gobernador, y
la ciudadanía se divide en dos partes. Es otra vez la presencia de lo siniestro
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Capítulo 7 | 135
para la mitad de la población y en otros la identificación con el agresor.
Actualmente la autora trabaja con una generación nacida en democracia
que tiene una herida psíquica “transgeneracional”, porque la mayoría de ellos
no nacieron durante la dictadura, sino que nacieron después o eran muy
pequeños en ese momento. Al referirse a la situación que se había vivido en
Tucumán aparece en ese grupo toda la angustia que significó no saber de
qué se trataba, el qué pasó, y refieren recibir consignas que no entendían:
“que no se podía ir a la casa de tal, que no se podía hablar con tal, etc.”; así
continuaba la situación represiva y se empezó a hablar en este mismo grupo
acerca de qué hacer con los chicos: contarles o no la verdad. Hay un hecho
social que va a contribuir a la elaboración y fue un significativo salto cualitativo en la posibilidad de procesamiento: la apertura de la megacausa. Ahí
se dio la posibilidad de encontrarse al mismo tiempo y en el mismo espacio
la víctima y el victimario, el represor y el reprimido, y toda la población, y
ver que esas personas no eran más que personas y que no tenían el poder
omnímodo que se les había atribuido. Constituyó una posibilidad de abrir
más la puerta hacia la elaboración.
En diciembre de 2013 ocurrió que la policía se acuarteló y atacó en grupos
armados a la población. Fueron por distintos barrios desde los más pobres
a los más ricos y entraron en las casas; se produjeron saqueos. Entonces, la
población cambia la respuesta y hace una masiva y pacífica demostración
en la plaza; a la vez se organiza y se arma, y aparece mucho la frase "ya ni en
mi casa tengo posibilidad de refugio", es decir, no tengo seguridad si no es
en mi casa. Si bien hubo un cierto cambio, una de las cosas que más llamó
la atención fue la intensidad del dolor que estaban experimentando y el
asombro de haberse encontrado de la noche a la mañana en una situación
al borde de la guerra.
Hay situaciones en que se puede intervenir, y hay situaciones en las que por
su extensión y por las condiciones histórico políticas es muy difícil trabajar.
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Capítulo 8 | 137
c8.
Cannabis:
alteraciones cognitivas y riesgo de psicosis
Dr. Gabriel Handlarz
Más de 106 millones de ciudadanos estadounidenses han probado al menos
una vez en su vida marihuana o cannabis. Esta proporción probablemente
pueda replicarse en todo el mundo occidental. Es la droga ilegal de más alto
consumo en todo el mundo.
Se estima que 2 millones y medio de personas al año consumen, por primera vez cannabis solo en USA. (1)
Se ha aprobado su uso con fines recreacionales en varios estados de USA
(Colorado, Washington, Oregon, Alaska y Washington D.C.) y en Uruguay.
También hay programas de uso medicinal de la marihuana en Israel, Canadá, Países Bajos y 23 estados de USA. Solo en Israel hay más de 20.000
personas en tratamiento en el Programa de Marihuana Medicinal.
¿Qué implicancias tiene esto para la salud pública? ¿Aumentará esta creciente legislación el número de trastornos mentales en el mundo?
Las leyes sobre legalización, uso medicinal, ¿están basadas en evidencias
científicas?
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138 | Capítulo 8
¿Quién debe producir la marihuana, si se aprueban los programas para
su uso médico?
Por el momento, hay más preguntas que respuestas. Legislar sin conocimiento es un error. Pero esta es la realidad y debemos abordarla lo más
rápido posible.
Se presenta seguidamente un resumen actualizado de trabajos revisados
en el último año.
¿QUÉ ES LA MARIHUANA?
La marihuana o cannabis es una planta con más de 60 moléculas activas o canabinoides vegetales: los principales son el tetrahidrocanabinol o
THC, que posee una acción psicoestimulante , el canabidiol , cannabinnol
y cannabigerol, agonistas CB1 y CB2, y el cannabidiol (CBD) un antagonista
parcial CB1 que inhibe la recaptación e hidrólisis de la anandamida (ligando
endógeno natural): muestra propiedades neuroprotectoras con acción antioxidante. También posee acciones ansiolíticas y no produce alucinaciones. Se
estudian posibles propiedades antipsicóticas. Una característica importante
es que no altera la cognición.
Estas moléculas actúan sobre el sistema de receptores cannabinoideos
(CB) que, junto con los ligandos endógenos, forman el sistema endocannabinoideo (SEC).
Los receptores cannabinoideos estudiados al presente son el receptor CB1
(descubierto en 1988): es un receptor con alta concentración en ganglios de
la base, corteza prefrontal, corteza cingulada anterior e hipocampo (SNC); el
receptor CB2(1993): localizado en el sistema inmune e inflamatorio, en tejidos
periféricos, bazo, amígdalas, linfocitos B, linfocitos T, monocitos, microglía
y gliomas; el receptor CB3: GPR55 estimulado por la anandamida y la virodamina y el 2-AG; y el receptor CB4: huérfano GPR119, receptor de oleoiletanolamida, ubicado mayoritariamente en el tracto digestivo y el páncreas.
Los ligandos endógenos o endocannabinoides son la anandamida (agonista mixto CB1 y CB2 , el 2-araquidonoil-glicerol ó 2-AG (agonista mixto CB1 y
CB2 ), el N-araquidonoil-dopamina (NADA) y la virodamina.
La anandamida fue sintetizada por primera vez por Raphael Mechoulam,
químico e investigador del Instituto Weizman de Ciencias de Israel, en 1992.
Ya había sido este grupo quien aisló y descubrió la estructura química de
THC años antes.
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Capítulo 8 | 139
Algunos endocannabinoides pueden unirse a un tipo de receptor, vanilloides tipo 1 (TRPV1), canal catiónico no selectivo (permeable al Na+, Ca2+,
e H+) que pertenece a la familia de los receptores activados por potencial
transitorio (TRPs).
El TRPV1 media la sensación de dolor en respuesta al calor, ya que se estimula por temperaturas superiores a 42ºC. Farmacológicamente se activa por
la capsaicina, el componente picante de los pimientos rojos y del chile, por
cannabinoides endógenos y por metabolitos de la lipooxigenasa (2).
Los cannabinoides endógenos se sintetizan “a demanda”, en el momento
en que se necesitan, y se liberan al exterior inmediatamente después de su
producción. En este sentido son similares a otros moduladores, como prostaglandinas y leucotrienos y diferentes a los neurotransmisores clásicos, que
se almacenan en vesículas antes de ser liberados. Los cannabinoides endógenos se sintetizan y liberan en respuesta a un incremento en la concentración
intracelular de calcio, producida por una despolarización, o tras activación de
un receptor metabotrópico acoplado a Gq/11, lo que sugiere que se producen
en momentos de intensa actividad del Sistema Nervioso Central. (3)
El SEC tiene un rol fisiológico fundamental en la modulación de la señalización sináptica.
Los endocannabinoides participan en la regulación de la actividad motora,
del aprendizaje, la memoria y la nocicepción, en la regulación del apetito, así
como tienen un papel notable en el desarrollo cerebral. (4)
Además de unirse a receptores de membrana, los endocannabinoides son
ligandos potenciales de los receptores nucleares activados por proliferados
de peroxisomas (PPAR). Los PPAR son una familia de receptores nucleares
o factores de transcripción activados por ligandos, con gran relevancia en la
regulación del metabolismo lipídico, homeostasis de la glucosa y sensibilidad
a la insulina.
Hay tres subfamilias denominadas PPAR∞, PPARß y PPARð que presentan diferente distribución tisular (Stahel y cols., 2008). Estos receptores
dimerizan con el receptor de retinoides RXR para regular la transcripción
de aquellos genes con elementos de respuesta a PPAR (PPRE). Los ligandos
endógenos de estos receptores son ácidos grasos y derivados de eicosanoides.
Por lo que vemos, el campo abarcativo de este sistema endocannabinoide
es sumamente amplio, de donde se desprenden acciones en el SNC, inmunidad, y acciones sobre enfermedades autoinmunes, endocrinas, tumores,
dolor y por supuesto todo el complejo desarrollo de patologías adictivas y
sus consecuencias.
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140 | Capítulo 8
ABUSO DE SUSTANCIAS
Las preguntas que nos hacemos con relación al abuso de sustancias son
varias: ¿por qué alguien prueba drogas? ¿Por qué alguien abusa de ellas?
¿Qué consecuencias tienen para esas personas? ¿Produce el cannabis daño
cognitivo? ¿En todos o en algunas personas? ¿Aumenta la probabilidad de
psicosis? ¿Produce una psicosis en alguien predispuesto a desarrollarla o
la desencadena en aquellos que no la hubieran desarrollado sin consumir
marihuana? ¿Todos tienen riesgo de psicosis por consumo de cannabis?
¿Cómo influyen estas preguntas en las políticas públicas que se vienen
desarrollando actualmente en el mundo?
Los investigadores han respondido a estas preguntas diciendo que la gente
usa drogas para sentirse bien (conductas de búsqueda o cualquiera que busca experimentar con sensaciones de elevación del ánimo (“HIGH”) o experimentar sensaciones diferentes o bien búsqueda de sensaciones placenteras
que alivien sufrimientos (intentos de automedicación o individuos que intentan manejar mejor situaciones problemáticas: trauma, stress, depresión,
temores, ansiedad o desesperanza).
¿Por qué cannabis?
Como se planteó anteriormente los seres humanos tienen un sistema
endocannabinoide endógeno (SEC) bastante bien estudiado en los últimos
años, que interactúa con el cannabis exógeno consumido y hay gran presión
cultural y social por naturalizar este consumo de cannabis, mostrarlo como
algo natural y sin dimensionar sus efectos tóxicos, en los casos que estén
seriamente documentados.
El banalizar o demonizar el consumo de una droga sin fundamentos serios tiene un efecto igualmente inadecuado para el desarrollo de políticas
públicas y de reducción de daño.
Como se dijo antes la marihuana es una planta, no un medicamento ni un
ligando endógeno natural. Por otro lado, hay mucha confusión con relación
a las acciones ciertas e indubitables del cannabis.
Un aspecto fundamental por lo que los estudios sobre cannabis no son
concluyentes y generan tantas controversias, deriva de los serios problemas para diseñar modelos de investigación adecuados. La marihuana posee
varios principios activos, los más importantes son dos tipos, con distintos
efectos en los humanos, que cambian su concentración según la variedad
de cannabis que analicemos: el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol
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Capítulo 8 | 141
(CBD), los principios activos de más importancia.
El THC produce varias acciones farmacológicas; las más significativas a
nivel psíquico son: alteración en la atención, memoria y aprendizaje (cognición), alucinaciones e ideación paranoide en sujetos sensibles.
El CBD no es alucinógeno y posee propiedades ansiolíticas, produce somnolencia y antagoniza los efectos del THC. Cada vez se hace más evidente
que tendría acciones antipsicóticas.
Hay otro elemento a tomar en cuenta. La marihuana actual, la que se consume ctualmente sobre todo en occidente (como ejemplo, las variedades llamadas sinsemilla y SKUNK) posee mucha más concentración de THC y menor concentración de CBD. Estos principios activos mantienen una relación
inversa. Es decir, se hacen estudios sin tomar en cuenta el tipo de cannabis
utilizado, sin saber las concentraciones reales de los distintos cannabinoides
(estandarización de sus principios activos).
El efecto adverso más estudiado en el cannabis, es el aumento de riesgo
de psicosis.
Muchos estudios prospectivos demuestran una relación entre el consumo
de marihuana y el aumento de frecuencia en el desarrollo de la psicosis.
(Odds ratio +- 2)
¿Produce el cannabis realmente un incremento en el riesgo de desarrollar
un trastorno psicótico crónico? Este riesgo, mayormente aceptado por la
comunidad científica salvo excepciones, (19) ¿es común a toda la población?
CUADRO 1. DOES CANNABIS INCREASE THE RISK OF CHRONIC PSYCHOTIC ILLNESS?
Country
N
USA
Sweden
Netherlands
(95% CI)
OR
Study design
Reference
Tien et ai, 1990
4,494
NA
2.4
Population
based
50,053
25 yrs
2.1
Conscript
Cohort
Andreasson, et ai 1987
Zammit et ai, 2002
4,045
3 yrs
2.8
Population
based
Van Os et ai, 2002
2.0
Population
based
Weiser et ai, 2002
Fergusson et ai, 2003
9,724
Israel
Follow Up
4-15 yrs
New Zealand (Christchurch)
1,265
3 yrs
1.8
BirthCohort
New Zealand (Dunedin)
1,253
15 yrs
3.1
BirthCohort
Arsenault et ai, 2002
Ferdinand et ai, 2005
Netherlands
1,580
14 yrs
2.8
Population
based
Germany
2,436
3 yrs
1.7
Population
based
Henquet et ai, 2005
1.5
Population
based
Wiles et ai, 2006
United Kingdom
8,580
18 months
Murray et al 2007. Nature Reviews Neuroscience 8:885-95.
Murray et al 2007. Nature Reviews Neuroscience 8:885-95.
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142 | Capítulo 8
En estos estudios prospectivos se observa un aumento de alrededor de 2
odss ratio en la frecuencia de psicosis en la población estudiada que consume
cannabis.
Son estudios hechos en USA, Suecia, Holanda, Israel, Reino Unido, etc., con
seguimientos de 18 meses a 25 años.
Estos estudios si bien tienen gran validez, pueden ser cuestionables ya que
no estandarizan el tipo de cannabis que usa la población en estudio, o sea no
hay una estandarización del tipo de marihuana y porcentajes de THC y CBD.
En general son auto reportes de consumo por los sujetos parte del estudio.
En general tampoco se discrimina la frecuencia de uso si es ocasional, mensual, semanal o diaria.
El cannabis es la droga ilegal más ampliamente usada en todo el mundo.
Y su uso aumenta año a año.
¿Por qué no aumenta proporcionalmente la esquizofrenia si su consumo
aumenta la frecuencia de esta enfermedad?
El uso de marihuana en forma recreacional, trae aparejada la preocupación
del riesgo en la salud mental de los usuarios, específicamente los riesgos de desarrollar un trastorno psicótico o producir trastornos cognitivos por su uso.
Por otro lado, se difunde cada vez más que el uso de marihuana sería útil
para el tratamiento de distintas patologías médicas.
Dentro de estas patologías aparecen la esclerosis múltiple, el dolor refractario a distintos analgésicos, epilepsias refractarias, náuseas y caquexia en
cáncer avanzado, trastorno de Gilles de la ToureÁe, colon irritable, glaucoma.
Tomando estos datos, hay actualmente programas de Uso Medicinal del
Cannabis en distintos países: Israel, Canadá, Países Bajos y USA. En Estados
Unidos hay actualmente 23 estados que han aprobado su uso medicinal.
Si bien esto es absolutamente cierto, también lo es que no se trata de una
droga de primera elección en ninguna patología, que muchos protocolos de
investigación para aprobar su uso terapéutico han fallado (colitis ulcerosa,
por ejemplo) y otros que están en estudio, con cannabidiol para ansiedad y
psicosis, PTSD, y otras variedades para el tratamiento de tumores (gliomas),
en enfermedades neurodegenerativas (ELA es un ejemplo), hipertensión pulmonar, etc., aun no presentan resultados concluyentes.
La marihuana y sus derivados son productos de segunda o tercera elección
en personas que padecen alguna de las patologías resistentes y refractarias
a otras drogas, mencionadas anteriormente.
El sativex es uno de los derivados cannabinoides que produce la industria
farmacéutica y se vende en países como España y Canadá.
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Capítulo 8 | 143
CANNABIS Y PSICOSIS
Es sabido que el uso del Cannabis puede producir una psicosis paranoide
aguda en algunas personas.
Tampoco hay dudas de que el uso de cannabis puede empeorar el curso de
un trastorno psicótico crónico preexistente, con empeoramiento de síntomas
positivos como alucinaciones y delirios, y requerir hospitalización.
Hay estudios clínicos que indican que pacientes con esquizofrenia con
una historia de uso de cannabis han tenido su primer episodio psicótico a
edad más temprana comparado con aquellos que no habían usado cannabis
previamente.
¿Pero esto significa que el uso de cannabis causa realmente esquizofrenia
o psicosis?
Se ha visto una asociación entre el uso de cannabis y síntomas psicóticos
y esquizofrenia.
Es evidente que asociación no es lo mismo que causa o causalidad.
Hay distintas explicaciones teóricas sobre este tema tan presente hoy día.
Una explicación que se ha intentado (Ferdinand) sería la de causalidad reversa entre uso de cannabis y psicosis (las personas con psicosis tendrían
una mayor tendencia a usar cannabis, quizás como una forma de automedicación) y habría mucha incidencia en los factores de confusión presentes en
los estudios de psicosis y uso de cannabis que producirían resultados falsos
o alterados en la asociación. (22)
De todas maneras la mayoría de los estudias clínicos no apoyarían esta
teoría de causalidad reversa.
La asociación entre uso de cannabis y esquizofrenia se mide en Odds Ratio
y su fuerza está en relación a la frecuencia del consumo, la cantidad que se
consume y el tipo de cannabis que se consume (concentración relativa de
THC y cannabidiol).
Es importante remarcar que la gente puede desarrollar una esquizofrenia
sin nunca haber consumido cannabis y millones de personas en el mundo
han usado cannabis y no han desarrollado ningún trastorno mental grave.
Es por esto que es muy atractivo el estudio del porque solo una porción
minoritaria de los consumidores de cannabis desarrollarán una psicosis.
La explicación a esta variabilidad serian los distintos genotipos de ciertas
enzimas y ciertos patrones genéticos que van a modular el riesgo de los
consumidores de cannabis para el desarrollo de una psicosis.
Es Caspi quien publica, en el año 2005, el primer trabajo sobre la asociación
entre el consumo de Cannabis y alteraciones psicóticas, donde se relaciona
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144 | Capítulo 8
la vulnerabilidad genética con este fenómeno.
Dicho trabajo muestra una asociación entre el polimorfismo de la Catecol
–O–Metil Transferasa (COMT) con la inducción de psicosis por consumo de
cannabis.
Se estudió una población joven con una menor actividad dopaminergica
por la presencia de una COMT menos activa (genotipo VAL-VAL) y ante el
consumo de cannabis precoz, se observo una mayor incidencia de trastorno
esquizofreniforme. (12)
Es decir se muestra que variaciones polimórficas del gen que codifica la
COMT, enzima fundamental en la vía dopaminergica determina una respuesta variable entre la asociación del uso de cannabis y psicosis.
Los estudios más recientes y más estructurados que señalan este fenómeno de variaciones polimórficas como determinantes en la vulnerabilidad de
desarrollar una psicosis con el consumo de Cannabis, fueron realizados por
de Di Forti y el de Ruud van Winkel.
Estudios hechos por dos grupos independientes, han observado una interacción entre el Cannabis y las variaciones polimórficas del alelo rs2494732
del gen que codifica la enzima intracelular AKT1. Esta enzima intermedia
entre receptores neurotróficos y ARNm hacia espinas dendríticas que involucran la vía dopaminergica que media la GSK3 beta.
Ambos estudios encontraron que el uso de cannabis en personas que poseían el genotipo CC (citosina citosina ) en el locus rs2494732 del gen que
codifica la enzima AKT1 tenían dos veces más chances de desarrollar una
psicosis que los que poseían el genotipo TT (tiamina tiamina) o CT (citosina
tiamina) ante el consumo de cannabis.
El trabajo realizado por Marta Di Forti y colaboradores, hecho en Inglaterra
y publicado en 2012, marca el camino que llevarán los estudios próximos en
relación a la vulnerabilidad y el cannabis con posibilidades ciertas de identificar personas en riesgo y que no podrán consumir cannabis por el riesgo
grande de desarrollar cuadros psicóticos.
Este trabajo publicado, en Biol Psychiatry, confirma la relación entre la
frecuencia y cantidad del consumo de cannabis y la variación genotípica
del gen que codifica una proteína (la AKT1) y la frecuencia de aparición de
síntomas psicóticos.(13)
En este estudio ingles se realizó una comparación de 489 pacientes con un
primer episodio psicótico y 278 sujetos sanos, como control, investigando la
variaciones dentro del gen que codifica la protein kinasa AKT1 en la porción
del nucleótido rs2494732 y su polimorfismo, siempre en relación al uso de
cannabis y el incremento de riesgo de psicosis.
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Capítulo 8 | 145
Los resultados fueron sumamente interesantes y concluyentes.
Se encontró que el efecto del uso de cannabis a lo largo de la vida y el riesgo
de psicosis estaba significativamente influenciado por el locus rs 2494732 del
gen de la AKT1 y sus variaciones polimórficas en dicho gen.
Este locus en sí mismo no está asociado con un incremento del riesgo de
psicosis, ni asociado con un aumento del uso de cannabis a lo largo de la vida.
El gen que codifica la protein kinasa AKT1 era una atractiva candidata
porque esta kinasa forma parte integral de la cascada de señalización y activación del receptor de dopamina en el estriado. La administración de THC
en la rata in vivo activa esta cascada de señalización vía fosforilacion.
En el estudio de di Forti se encontró que no había diferencias significativas
entre las personas que no habían consumido cannabis y los distintos genotipos del locus rs 2494732 del gen de la AKT1.
En cambio si había historia de consumo de cannabis los carriers con genotipo C/C tenían un OR de 2.18 mayor de presentar psicosis comparado con
el carrier T/T o C/T.
CUADRO 2. ODDS RATIO (OR) PSYCHOSIS FOR SUBJECTS WITH AKT RS 2494732 C/T
OR C/C GENOTYPE COMPARED TO T/T, ACCORDING TO THEIR CANNABIS USE.
2.5
Never used cannabis
History of cannabis use
2
1.5
OR
1
0.5
0
AKT1(T/T)
AKT1(C/T)
AKT1(C/C)
En un segundo análisis de este estudio, se observó las variaciones genotípicas del el locus rs 2494732 del gen de la AKT1, el uso de cannabis, focalizando
en la frecuencia del consumo y la psicosis.
Nuevamente no se encontró variación entre los tres genotipos del alelo en
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146 | Capítulo 8
cuestión si no había consumo de cannabis.
En cambio cuando se comparó el consumo de cannabis ocasional y el consumo diario se encontró un aumento del riego de psicosis en el alelo C/C muy
significativo no así en los otros genotipos.
Solo en los que consumían diariamente y poseían con el genotipo C/C (citosina/citosina) poseían un incremento de OR de 7.23. ¡Siete veces más frecuencia de psicosis que los otros genotipos con o sin consumo de cannabis!
CUADRO 3. ODDS RATIO (OR) PSYCHOSIS FOR AKT1 RS 2494732 C/T OR C/C CARRIERS COMPARED SUBJECTS WITH THE T/T GENOTYPE DEPENDING ON LIFETIME
FREQUENCY OF CANNABIS USE.
8
Never used cannabis
Used cannabis at week ends or less
Used cannabis everyday
7
6
5
OR 4
3
2
1
0
AKT1(T/T)
AKT1(C/T)
AKT1(C/C)
Siguiendo esta línea de investigación Van Winkel y colaboradores estudiaron 801 pacientes con esquizofrenia y encontraron que aquellos que poseían
dos copias del nucleótido citosina en el alelo del locus rs2494732 (polimorfismo C/C del gen AKT1) tenían especial riesgo de psicosis si consumían cannabis. (14)
¿En qué consiste este estudio?
Ruud van Winkel, publica en Neuropsychopharmacology en el año 2011 un
estudio sobre alteraciones cognitivas en personas con trastornos psicóticos
inducidos por cannabis y moderado por la enzima AKT1. (14)
Como se mencionaba antes una variación genotípica del AKT1 está asociada con un incremento del riesgo de psicosis ante el consumo de cannabis.
Estudiando los efectos del cannabis en la cognición se podría saber más
sobre el sustrato de este riesgo aumentado.
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Capítulo 8 | 147
Van Winkel realizó un estudio de la variación genotípica del locus antes
descripto del gen de la enzima AKT1 en pacientes psicóticos, uso de cannabis
y mediciones cognitivas como ser Memoria Verbal (Word Learning Task) y
Atención Sostenida (Continuous Performance Test, CPT).
Se encontró que el uso de cannabis previo al desarrollo de psicosis interactuó significativamente con una variación genotípica del locus de AKT1
rs2494732.
Se vió afectado tanto el tiempo de reacción del CPT como la certeza en las
respuestas. Esto se observo en los pacientes con una vulnerabilidad genotípica C/C mostrando respuestas más lentas y con menos adecuación en los
test que en el genotipo T/T donde las respuestas de pacientes psicóticos con
consumo previo de cannabis y sujetos control eran similares.
Este estudio no pretende determinar si los cambios cognitivos son permanentes o no, sino que muestran una población vulnerable al consumo
de cannabis
La mayoría de los estudios muestran una alteración aguda por el uso reciente de cannabis pero el resultado cognitivo a largo plazo es aun controversial.
Este estudio muestra una variación en la performance cognitiva particularmente en la atención sostenida y es asociada a un polimorfismo en AKT1
(rs2494732) que está asociado a su vez al riesgo de desarrollar un trastorno
psicótico luego del consumo de cannabis (17). Los usuarios de Cannabis con
un genotipo C/C fueron más lentos y menos efectivos en el CPT, mientras
que los usuarios de cannabis con el genotipo T/T tuvieron una performance
igual o mejor que los que no usaron cannabis nunca.
La performance de CPT depende en forma crítica del funcionamiento de
la dopamina prefrontal lo cual está en concordancia con el reporte del rol de
la AKT1 en el rol de modular las estructuras y funcionamiento de la corteza
prefrontal dopaminergica (18). Esto es especialmente interesante ya que el
gen que codifica la COMT, otro gen importante en la regulación de la disponibilidad de dopamina prefrontral fue estudiado y sugerido como moderador de los efectos del uso del cannabis ya sea en la expresión de psicosis y
en alteraciones cognitivas producidas por su consumo (16)
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148 | Capítulo 8
CUADRO 4. CONTINUOUS PERFORMANCE TEST (CPT) PERFORMANCE AS A
FUNCTION OF CANNABIS USE AND AKTI RS 2494732 GENOTYPE. (A) CPT MEAN
REACTION TIME (IN MS). (B) ACCURACY (% CORRECT).
AKTI Moderation of Cannabis-Induced Cognitive Alterations in Psychotic Disorder
a
No use
Use
450
440
430
420
410
400
390
T/T
b
C/T
C/C
No use
Use
96
95
94
93
92
91
400
89
T/T
C/T
C/C
LA EDAD DE COMIENZO DE CONSUMO
El riesgo que implica el uso de cannabis en términos de deterioro de la
salud mental depende según se observa en distintos trabajos, de la edad
donde las personas comienzan a consumirla.
Aparece un riesgo mucho mayor cuanto más temprano comienza el consu-
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Capítulo 8 | 149
mo de ella, sea esto en la adolescencia temprana o media. Esto de explicaría
por el impacto del cannabis en el desarrollo de trabajo neuronal que ocurre
en la adolescencia.
En la adolescencia habría una masiva reorganización del Sistema nervioso.
En los seres humanos esta reorganización ocurre en paralelo con el desarrollo del razonamiento abstracto, y con la emergencia de actitudes ligadas a
estilo de vida y la emergencia de pensamiento social, político y filosófico (22).
Aquí impactaría el uso temprano de cannabis como también en el desarrollo
de la inteligencia y otras funciones cognitivas como se ven en el estudio de
Meyer y col. (11)
Este estudio muestra claramente la caída del IQ ante el consumo de cannabis desde la adolescencia, hecho que no ocurre cuando el consumo comienza
en la edad adulta. (11)
EL TIPO DE CANNABIS
Un estudio hecho en el sur de Londres muestra un riesgo 7 veces mayor de
desarrollar psicosis en aquellas personas que consumían el cannabis llamado sin semilla (skunk) comparado con aquellos que usaban resina (Hash) (Di
Forti et al 2009). Esto se debería a la baja concentración de cannabidiol en
esta variedad de cannabis y la alta concentración de THC. (21)
Según Leweke y col 2012 (20) el CBD tiene propiedades antipsicóticas, y éste
es el mayor riesgo de la variedades de cannabis sin CBD, más que la acción
del THC por sí misma.
Es por ello que actualmente se está estudiando en varios ensayos, esta
potencial acción del cannabidiol.
GENETICA, ESQUIZOFRENIA Y CANNABIS
La predisposición genética a la esquizofrenia asociada con el incremento
del uso del cannabis fue abordado por Power y col. en un reciente estudio
publicado en 2014 en Molecular Psychiatry. (21)
Este estudio se realizó en dos partes. Por un lado tomando la base de datos del Australian Twin Registry Data se realizaron entrevistas a gemelos y
sus familias sobre el consumo de cannabis (entrevistas diagnósticas semiestructuradas telefónicas). Luego se realizaron estudios de genotipos (tres
tipos de polimorfismos de nucleótido simple).
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150 | Capítulo 8
CUADRO 5. SUMMARY STATISTICS OF SAMPLE FOR CANNABIS USE TRAITS.
N
Mean age (s.e.)
Percentage female (%)
Users
Non-users
1011
1071
41.3 (0.2.3)
53.0 (0.37)
46.5
56.0
Mean age at initiation (s.e.)
19.6 (0.06)
Mean number of uses over lifetime (s.e.)
62.7 (4.56)
Se compararon los consumos de cannabis, el riesgo de esquizofrenia por
análisis de GWAS y las variaciones entre gemelos uni y dicigotas.
El score de riesgo poligénico para esquizofrenia fue realizado usando el
estudio más amplio y reciente de GWAS (Estudio de Asociación de Genoma
Completo) para esquizofrenia. Es un metaanalisis del Psychiatric Genomics
Consortium’s . Este estudio con el adicional totalizan 13.833 casos de riesgo
aumentado para esquizofrenia y 18.310 casos controles (sin riesgo aumentado). Todos sujetos sanos.
Resultados
Siendo el cannabis la droga ilícita más ampliamente consumida en el mundo, y con el debate creciente acerca de su legalización con fines médicos y/ o
recreacionales las investigaciones sobre los riesgos en la salud pública que
implica su consumo son actualmente de suma importancia.
La asociación del uso de cannabis y la esquizofrenia está bien establecida.
Lo que aún no queda claro es si el uso de cannabis aumenta directamente
el riesgo de psicosis o los mismos genes que aumentan el riesgo de psicosis
también aumentan el riesgo del uso de cannabis. Sobre esto se trata este
artículo.
Se conoce que el uso de cannabis es mucho mayor en pacientes esquizofrénicos que en la población general.
También se conoce que el cannabis puede producir un episodio psicótico
agudo transitorio y puede exacerbar síntomas en una psicosis preexistente.
Los distintos meta análisis de muchos estudios prospectivos han encontrado que el cannabis incrementa a lo largo de la vida el desarrollo de psicosis
como un factor cercano a 2 (odds ratio =2)
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Capítulo 8 | 151
La respuesta es dosis dependiente y el uso en la adolescencia se asocia a
un incremento del riesgo.
El tipo de cannabis usado, la concentración de THC y cannabidiol también
van a modificar el riesgo.
De todas maneras pareciera ser que esta asociación entre esquizofrenia y
cannabis es aun más compleja.
Este estudio de Power se inclina más por la asociación reversa para explicar
la relación entre Cannabis y Psicosis. Y que ambos comparten variaciones
genéticas comunes.
Es decir que la psicosis es un factor de riesgo para el consumo de cannabis
(24 ) y la asociación seria bidireccional. Esto se evidencia en chicos con episodios psicóticos y que nunca han consumido cannabis y luego en el desarrollo
de la enfermedad tiene más incidencia de consumo que controles sanos.
También se podría argumentar que el uso de cannabis reduce los síntomas
negativos de la psicosis y también los síntomas afectivos.
¿Qué es el score de riesgo de esquizofrenia?
Se estudiaron a través de estudio de asociación genoma completo (GWAS)
los alelos de 13.833 esquizofrénicos comparados con 18.310 sujetos sanos o
controles estableciendo las diferencias de alelos y la mayor predisposición a
esquizofrenia. Lo que se observó es que las personas sanas con un score más
alto para esquizofrenia usaban cannabis más frecuentemente a lo largo de
la vida en más del 60 % y su iniciación ocurría cerca de los 20 años. También
se vió que el consumo era más importante, que las cantidades consumidas
eran mayores a lo esperable para el grupo. O sea consumían antes y más
cantidad de cannabis.
En una segunda revisión del estudio comparando el uso o no de cannabis
en gemelos uni y dicigotas se vió que había una concordancia entre el score
de riesgo poligénico para esquizofrenia y uso de cannabis. Cuando los dos
gemelos usaban cannabis ambos también tenían un score más elevado para
esquizofrenia.
En resumen, ¿qué intenta explicar este estudio?
La asociación entre el cannabis y la psicosis es evidente. Lo que no se puede
eludir es que hay que considerar el tipo de cannabis usado, las concentraciones de THC y Canabidiol. La edad del consumo, su frecuencia y lo más
importante: la vulnerabilidad individual.
Esta vulnerabilidad se está pudiendo estudiar a partir de los estudios de
asociación de genoma completo (GWAS).
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152 | Capítulo 8
CUADRO 6. MEAN STANDARIZED SCHIZOPHRENIA POLYGENIC RISK SCORES FOR
PAIRS OF TWINS WHEN NEITHER (N - 272), ONE (N - 273) OR BOTH TWINS (N - 445)
HAD REPORTED USE OF CANNABIS. AN ORDINAL REGRESSION REPORTED A SIGNIFICANT ASSOCIATION (P - 0.001).
Standardised polygenic risk score
0.2
0.1
0
- 0.1
- 0.2
es
us
in
tw
Bo
th
tw
ne
O
N
ei
th
er
tw
in
in
us
us
es
es
- 0.3
Este estudio refiere a un novedoso abordaje de investigación de genética
molecular a gran escala que ha generado, en los últimos años, contribuciones
mayores para el avance de nuestro entendimiento de muchas enfermedades
humanas comunes, y psiquiátricas
La variante principal que buscan los GWAS son los cambios de un solo par
de bases de un sector de un gen. Esta variabilidad es la llamada polimorfismo
de nucleótido simple (PNS)
Es lo que se planteó en las variaciones en AKT1 y en estos scores de riesgo
para esquizofrenia.
En este tipo de estudio se examina un número muy grande de polimorfismos de nucleótido simple (usualmente cientos de miles o millones) en un
número grande de individuos (típicamente muchos miles), con el objetivo
de proveer un aceptable nivel de información genética a través de todos los
cromosomas (el genoma completo) (25)).
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Capítulo 8 | 153
CUADRO 6. RESULTS OF POLYGENIC RISK SCORES FOR SCHIZOPHRENIA PREDICTING
VARIANCE EXPLAINED (R2) IN CANNABIS USE AS BOTH A BINARY TRAIT OF EVER
VERSUS NEVER, AND AS A QUANTITIVE TRAIT OF LIFETIME USE WITHIN ONLY USERS.
POLYGENIC SCORES WERE CREATED USING DIFFERENT CUTOFFS FOR THE INCLUSION OF RISK VARIANTS FOR SCHIZOPHRENIA, RANGING FROM P-0.0001 TO 1.0.
Schizophrenia polygene scores and cannabis use
0.2
0.0
Ever vs. never used
Quantity of lifetime use
P<0.02
P<0.02
P<0.021
P<0.013
P<0.054
P<0.002
P<0.003
P<0.002
P<0.002
P<0.12
P<0.04
P<0.032
P<0.05
0.4
P<0.003
0.6
P<0.049
P<0.0032.5
P<0.015
0.8
P<0.017
P<0.003
1.0
P<0.007
1.2
1e-04
0.001
0.01
0.05
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
1
CONCLUSIONES
¿El cannabis aumenta directamente el riesgo de psicosis?
¿O son los mismos genes que incrementan el riesgo de psicosis los que
aumentan el riesgo de uso de cannabis?
»
Se testeó el score de riesgo poligénico para ezquizofrenia y el uso de cannabis en 2081 individuos sanos. (Individuos con alelos con carga aumentada para ezquizofrenia-schizophrenia polygenic risk scores).
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154 | Capítulo 8
»
Se mostró que aquellos individuos con carga genética para ezquizofrenia
también consumían más cannabis y en más cantidad.
»
Esto no significa que el cannabis no aumente el riesgo de psicosis, sino
que hay alelos compartidos y causas bidirecionales aparentes
»
Según estos estudios se podría concluir que el riesgo de psicosis por consumo de cannabis para la poblacion general, excluyendo los sujetos vulnerables , está sobreestimado. (21)
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Capítulo 8 | 155
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156 | Capítulo 8
sis in Cannabis Users Marta Di Forti, Conrad Iyegbe, Hannah Sallis, Anna Kolliakou, M.
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Tiago Reis Marques, Rowena Handley, Valeria Mondelli, Paola Dazzan, Carmine Pariante,
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Capítulo 9 | 157
c9.
Legalización de la marihuana, ¿si o no?
Dr. Guillermo F. Dorado
INTRODUCCIÓN
De acuerdo a las últimas estadísticas, en nuestro país el consumo de marihuana se ha incrementado hasta transformarse en la tercera droga más
consumida por la población, sólo superada por el consumo de alcohol y de
tabaco. Si tomamos las estadísticas de la región, el consumo de marihuana
en la Argentina se ha visto drásticamente aumentado en los últimos años,
equiparándose actualmente al de Chile, que era hasta no hace mucho muy
superior. Este panorama se ve agravado por la mirada actual de la clase política, que imagina que la legalización de las drogas puede ser la solución
para todos los problemas sin medir la ingenuidad de semejante perspectiva.
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158 | Capítulo 9
¿DE QUÉ HABLAMOS CUANDO HABLAMOS DE MARIHUANA?
En los últimos años el contenido de THC se ha visto incrementado sustancialmente, en parte debido a la utilización de mejoras genéticas en las
semillas y en parte a las distintas técnicas de cultivo (estrés hídrico, estrés
lumínico, uso de fitohormonas) que buscan el desarrollo de plantas que tengan mayor contenido de THC, porque son las que generan más efectos a
nivel del SNC. De este modo nos encontramos con que en las marihuanas
de hace 10 años el contenido promedio de THC rondaba entre el 4 y el 6%,
siendo actualmente el contenido promedio de alrededor del 20%, pudiendo
inclusive ser mayor.
Del mismo modo, existen grandes diferencias en el impacto que recibe
una persona que utiliza el cannabis de acuerdo a distintos factores, como
la edad (personas más jóvenes son mucho más vulnerables), si utiliza una
planta femenina de cannabis que tiene mayor concentración de THC que las
masculinas. Asimismo, fumar picadura de las porciones más distales (flores)
aumenta la cantidad de THC, y fumar más profundamente y retener durante
más tiempo el aire inspirado en los pulmones es otro factor que modifica
sustancialmente el impacto en las personas.
Todo esto determina no sólo la mayor proporción del alcaloide THC y sus
consecuentes efectos; además disminuye la proporción de otros alcaloides
presentes en el cannabis como el Cannabidiol (CBD). De los más de 100 diferentes alcaloides que pueden encontrarse en el cannabis, y de los cuales
queda aún mucho por aprender, el CBD presenta acciones protectoras sobre
muchos de los efectos del THC, y en muchos casos antagónicas: tiene acción
ansiolítica y neuroprotectora, tiene una acción favorecedora de la cognición
y tiene efecto antipsicótico. De hecho, una variedad de marihuana utilizada
en Sudáfrica y conocida como “dagga”, que no contiene CBD, genera mucho
más rápidamente síntomas psicóticos en los usuarios en comparación con
otras variedades de marihuanas. Resulta interesante observar la muy pequeña diferencia en la estructura química entre el THC y el CBD, generándose
compuestos con actividad tan disímil a nivel del SNC.
Se desconoce hasta la fecha cómo actúa el CBD. Sabemos que el THC es
un agonista parcial de los receptores CB1 y CB2 y que tiene una potencia
superior sobre éstos en comparación con los endocanabinoides anandamida
y 2-araquidonioiglicerol (2-AG). Pero el CBD no actúa sobre los receptores
canabinoides, sino aparentemente sobre receptores a glicina y a adenosina.
Algunos autores especulan acciones sobre un nuevo receptor canabinoide
ligado a una proteína G y denominado por el momento GPR55; éste presenta
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Capítulo 9 | 159
FIGURA 1. CANNABIDIOL Y THC
OH
OH
HO
Cannabidiol
C5H11
O
C5H11
Δ9-tetrahydrocannabinol
una homología del 14% con los receptores CB1 y presenta una localización en
SNC similar a estos receptores. De todos modos, se especula con la utilización
del CBD como medicamento de probable utilidad como antipsicótico y como
mejorador cognitivo.
MARIHUANA Y SISTEMA ENDOCANABINOIDE
Se conocen actualmente algunas de las funciones del sistema endocanabinoide, del cual la anandamida y 2-AG son dos de los ligandos endógenos
más importantes.
Podemos resumir estas funciones en:
1. Regulación de la neurotransmisión.
2. Acciones neuroprotectoras.
3. Intervienen en el neurodesarrollo.
4. Regulación de mecanismos de memoria (“sintonía fina” del sistema glutamatérgico a nivel hipocampal).
5. Regulación del sueño.
6. Regulación del apetito.
7. Intervienen en la respuesta inflamatoria e inmunológica.
Obviamente que la administración de canabinoides exógenos, como el THC
de la marihuana, tendrá efectos sobre el sistema endocanabinoide y sobre
las funciones detalladas más arriba. Estos aspectos deberán ser tenidos en
cuenta no sólo cuando se utilice marihuana con fines recreativos; también
para quienes sostienen erróneamente el uso de la marihuana como medicamento ante ciertas enfermedades, como glaucoma, enfermedades neuro-
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160 | Capítulo 9
lógicas degenerativas, cáncer, HIV-SIDA, lupus, dolor neuropático y otras.
No puede considerarse el fumar marihuana como una vía idónea para
aliviar un padecimiento, ya que al fumar cannabis no sólo se incorporan el
THC y los demás alcaloides de desconocida acción; además no se cumplen
las condiciones farmacológicas básicas para considerar a la marihuana como
medicamento, ya que: no pueden medirse dosis administradas de principios
activos ni predecir si llegarán a órganos blanco en la forma y cantidad requerida. Seguramente podrán emplearse alcaloides naturales y/o sintéticos
del cannabis en el futuro para aliviar padecimientos, pero esto de ninguna
manera alcanza para sostener el fumar marihuana como medicamento. Resultaría tan absurdo como proponer el fumar opio para aliviar el dolor.
Actualmente se dispone de una serie de medicamentos derivados del
cannabis como el THC sintético dronabinol (Marinol®, Solvay), Cannador®
(spray para oromucosa), Sativex® (presentación 1:1 de THC y CBD), nabilona
(Cesamet®, agonista sintético del receptor CB1), y ha sido retirado del mercado el antagonista CB1 rimonabant (Acomplia®) que fuera lanzado para el
tratamiento de la obesidad y retirado al aparecer en algunos casos cuadros
depresivos con ideación suicida.
Otros antagonistas canabinoides tendrán seguramente futuros lanzamientos como medicamentos para tratar la abstinencia alcohólica y de otras
sustancias, trastornos cognitivos, trastornos de la alimentación y otras indicaciones.
EL IMPACTO DE LA MARIHUANA: HACIA EL CONCEPTO DE ESTADÍOS VS COMORBILIDADES
Ya hace tiempo algunos autores sostienen lo equivocado de pensar en términos de comorbilidades cuando se observa que las personas con uso problemático de sustancias (UPS) presentan síntomas de ansiedad, depresión o,
lo que es cada vez más frecuente, síntomas psicóticos. De hecho, se observa
que en lo que comúnmente se denominan “pacientes duales”, o sea, en aquellos que presentan UPS y otro diagnóstico en Eje I, se instalan diagnósticos
que reflejan un momento evolutivo pero que quedan cristalizados y muchas
veces no acompañan la evolución del paciente.
Esto es particularmente grave cuando aparecen síntomas psicóticos, se
diagnostica esta situación como esquizofrenia u otro diagnóstico similar,
y se perpetúa el uso de antipisicóticos como tratamiento farmacológico,
lo que muchas veces profundiza los trastornos cognitivos que presenta el
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paciente por el uso de sustancias. La Adicción significa, desde el punto de
vista fisiopatológico, que se instalan mecanismos neuroplásticos de manera
irreversible y que modifican el funcionamiento del cerebro. Este hecho se
ve invariablemente reflejado en el impacto sobre dos grandes sistemas: el
circuito de recompensa cerebral y las estructuras corticales, principalmente frontales y prefrontales, que regulan núcleos subcorticales y con ello la
expresión conductual.
Del impacto sobre el circuito de recompensa derivan las conductas primero impulsivas y luego compulsivas que presentan las personas con UPS,
así como el sesgo de la percepción de lo placentero hacia el consumo de
sustancias como fuente prioritaria y muchas veces única de satisfacción.
Del impacto sobre las estructuras corticales derivará toda una constelación
sintomática dependiendo de las estructuras comprometidas. Así, cuando
se afecta el funcionamiento de la corteza órbito-frontal (OFC) aparecerán
síntomas de impulsividad, agresividad, conductas psicopáticas, falta de adecuación al entorno y de capacidad empática; si se afecta la corteza frontal
dorsolateral (DLFC) aparecerán trastornos atencionales, dificultades en la
organización, planificación y anticipación, trastornos de la memoria de trabajo (working memory); y si el impacto es a predominio de la corteza frontal
medial (FMC) aparecerán síntomas depresivos, anhedonia, apatía y las muy
frecuentes vivencias de vacío que refieren los pacientes con UPS.
El concepto de estadíos puede permitir pensar en las diferentes constelaciones sintomáticas que presenta el adicto como situaciones dinámicas, muchas veces cambiantes, que deben ser acompañadas adecuadamente desde
el tratamiento farmacológico (Figura 2).
FIGURA 2. ESTADÍOS DE LA ENCEFALOPATÍA POR CANNABIS
1
2
3
4
Recreacional
Motivacional
Depresivo
Psicótico
1. Sin alteraciones volitivas. Comienzo de cambios neuroplásticos.
2. Predominio de impacto de la esfera volitiva. Alteraciones en neuroimágenes
y evaluaciones neurocognitivas.
3. “Comorbilidad” con TDM. Equivalentes psicóticos prodrómicos (irritabilidad,
desconfianza, susceptibilidad, intereses exóticos).
4. Aparición de síntomas psicóticos positivos.
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Sin embargo, la altísima prevalencia de funcionamiento dentro de lo que
se puede denominar como “espectro bipolar”, posiciona a la adicción como un
factor epigenético hacia el desarrollo de la enfermedad bipolar, generando
cuadros clínicos muchas veces confusos, inestables, con alta variabilidad
en el ciclado anímico y con evolución y presentaciones clínicas tórpidas y
complejas, donde los síntomas psicóticos deben ser considerados como parte
de un trastorno bipolar.
MARIHUANA Y PSICOSIS
El período psicótico está precedido muchas veces de síntomas prodrómicos, como anhedonia intensa, experiencias inusuales, suspicacia y desconfianza extremas, aparición de intereses nuevos y/o exóticos, impulsividad
y agresividad. Detrás de estos síntomas, que suelen aparecer luego de períodos de consumo intensos o prolongados, subyacen mecanismos neurobiológicos donde interviene la disfunción del sistema endocanabinoide
fundamentalmente a nivel de los receptores CB1.
De los numerosos estudios epidemiológicos basados en la observación de
la población bajo el impacto del uso de marihuana, sobresale un metaanálisis de un grupo británico de las universidades de Bristol, Cardiff, London y
Cambridge, basado en 35 estudios longitudinales poblacionales, dentro de
los cuales se destacan los elaborados en Suecia, Holanda y Nueva Zelanda.
Las conclusiones fueron: “incremento de riesgo de cualquier efecto psicótico en individuos que habían consumido cannabis alguna vez, con un
mayor riesgo para las personas que consumían cannabis con mayor frecuencia”. La existencia de evidencia tan poderosa contrasta con la liviandad
con la que se maneja la posibilidad de legalizar la marihuana en nuestro
medio, como ha ocurrido en Uruguay y en los estados norteamericanos de
Colorado, Nevada, Washington y California.
De hecho, se ha observado en Colorado un aumento de los siniestros viales
a partir del momento en que fue legalizada la marihuana, lo que refleja
la limitación existente para el cuidado de la población: no existe aún un
método en el mundo, equivalente a la medición de niveles de alcoholemia
con el uso del alcohol, que permita limitar las conductas imprudentes de
conducir vehículos bajo los efectos de la marihuana. En este contexto es
necesario ser cauteloso y evitar caer en facilismos que equiparan la legalización de la marihuana con una visión progresista y atribuyen a los que
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se oponen una mirada autoritaria que es, en verdad, una mirada realista:
evaluar adecuadamente riesgos y beneficios poniendo a la salud pública
como el objetivo principal.
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Se imprimieron 800 ejemplares en el mes de agosto de 2015
en Alfa Beta S.A., Rivera 5164, Buenos Aires, Argentina.
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