Download Informe Técnico de Evaluación de Asenapina

AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
.
ASENAPINA
(Sycrest
)
Tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves, asociados
con el trastorno bipolar tipo 1 en adultos.
Informe técnico de Evaluación de nuevos medicamentos
Fecha: Noviembre 2012
1.- IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME
Medicamento: Asenapina
Indicación clínica: tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves,
asociados con el transtorno bipolar tipo I (TBI) en adultos.
Autores / Revisores (orden alfabético): Aurelio Cabello Muriel, Emilia Montagud
Penadés, Mª Teresa Orviz Suarez.
Declaración conflicto de intereses de los autores: No existe conflicto de intereses.
Ver declaración en anexo al final del informe.
2.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Asenapina
Nombre comercial: Sycrest®.
Laboratorio: Lundbeck España.
Grupo terapéutico: Antipsicóticos: Diazepinas,oxazepinas, tiazepinas, y oxepinas.
Código ATC: N05AH.
Vía de administración: Oral.
Tipo de dispensación: Medicamento sujeto a prescripción médica. APORTACION
REDUCIDA (CICERO). Visado de inspección en mayores de 75 años.
Tabla 1. Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Sycrest® 5 mg comprimidos sublinguales
Sycrest® 10 mg comprimidos sublinguales
Unidades por
envase
60
60
Código
Nacional
665907
665908
Coste unidad
PVP con IVA
156,32€
156,32€
Coste unidad
PVL con IVA
1
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
3.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
3.1 Mecanismo de acción1.
Asenapina es un fármaco antipsicótico con estructura de dibenzo-oxepina-pirrol. Su
mecanismo de acción en el trastorno bipolar podría estar mediado por su actividad
antagonista de receptores 5-HT2A y D2. La asenapina se comporta además como un
antagonista de alta afinidad por otros receptores serotonérgicos, dopaminérgicos, alfa1 y 2 adrenérgicos y H1. Tiene una afinidad moderada por receptores H2 y muy baja
afinidad por receptores colinérgicos del tipo muscarínico.
3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.
AEMPS y EMA
Fecha de aprobación: 01/09/2010 EMA, 17/12/2010 AEMPS.
Asenapina está indicada para el tratamiento de los episodios maníacos de moderados
a graves, asociados con el TBI en adultos1.
3.3 Posología, forma de administración1.
La dosis de inicio recomendada de asenapina en monoterapia es de 10 mg dos veces
al día. Se debe tomar una dosis por la mañana y otra dosis por la noche. La dosis
puede reducirse a 5 mg dos veces al día según valoración clínica. En terapia
combinada se recomienda una dosis de inicio de 5 mg dos veces al día. Dependiendo
de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente individual, la dosis puede
aumentarse a 10 mg dos veces al día.
Debido a su forma de administración sublingual y a la baja biodisponibilidad de
asenapina ingerida (<2 % con una formulación oral en comprimidos) no se aconseja el
tratamiento en pacientes incapaces de utilizar la vía sublingual. Además, para
asegurar una óptima absorción del comprimido sublingual, éste debe situarse bajo la
lengua y dejar que se disuelva completamente sin masticarse ni tragarse. Se debe
evitar comer y beber 10 minutos después de la administración y cuando se toma con
otros medicamentos, debe tomarse el último.
2
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
Población pediátrica: no existen datos de seguridad y eficacia en niños menores de 18
años.
Pacientes de edad avanzada: se disponen de datos limitados de eficacia en pacientes
mayores
de
65
años.
Se
sabe
que
la
exposición
al
fármaco
aumenta
aproximadamente un 35% en estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con
insuficiencia renal. No hay experiencia con asenapina en pacientes con insuficiencia
renal grave con un aclaramiento de creatinina menor a 15 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis para pacientes
con insuficiencia hepática leve. No puede excluirse la posibilidad de un aumento de los
niveles de asenapina en plasma en algunos pacientes con insuficiencia hepática
moderada (Clasificación B de Child-Pugh) y se aconseja precaución. En sujetos con
insuficiencia hepática grave (Clasificación C de Child-Pugh), la exposición a asenapina
aumentó 7 veces. Por lo tanto, no se recomienda en pacientes con insuficiencia
hepática grave.
3.4 Farmacocinética1.
Absorción: se produce una rápida absorción tras su administración sublingual, con una
biodisponibilidad del 35%. La Cmax se alcanza entre 0,5-1,5 h, siendo este un tiempo
inferior al de otras alternativas como olanzapina o aripiprazol en sus formas
farmacéuticas de comprimidos. La ingesta de alimentos, incluso agua a los pocos
minutos
de
la
administración
de
asenapina,
reduce
considerablemente
su
biodisponibilidad, por lo que se recomienda no tomar nada hasta pasados 10 minutos
de la administración.
Distribución: se distribuye ampliamente por el organismo (Vd: 1700 L). Asenapina tiene
una alta unión a proteínas plasmáticas (95%).
Metabolismo: principalmente hepático, tanto por glucuronidación, oxidación, y
desmetilación. Sus metabolitos son inactivos. Asenapina se comporta como inhibidor
débil del CYP2D6.
Excreción: se elimina en un 50% en heces y un 40% en orina en forma de metabolitos,
y una pequeña proporción de forma inalterada en heces. Tiene un aclaramiento
plasmático elevado (52 L/h) y una vida media de 24h.
3
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
3.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma
indicación
Tabla 2. Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación.
Nombre
ASENAPINA
ARIPIPRAZOL
OLANZAPINA
Presentación Sycrest® 5 mg, 10 mg Abilify® 15 mg 28 comp
Zyprexa® 10 mg 56
60 comprimidos
comprimidos
sublinguales
Indicaciones
Posología
Característic
as
diferenciales
Tratamiento de los
episodios maníacos de
moderados a graves,
asociados con el
trastorno bipolar I en
adultos.
Tratamiento de la
esquizofrenia en adultos y
adolescentes de 15 años o
más.
tratamiento de los
episodios maníacos
moderados o severos en
pacientes con trastorno
bipolar I y en la prevención
de nuevos episodios
maníacos en pacientes que
presentaron episodios
predominantemente
maníacos y que
respondieron al tratamiento
con aripiprazol
10 mg dos veces al
15 mg administrada como
día. La dosis puede
una única dosis diaria
reducirse a 5 mg dos
independientemente de las
veces al día según
comidas en monoterapia o
valoración clínica. Para terapia combinada. Algunos
terapia de
pacientes podrían
combinación, se
beneficiarse de dosis
recomienda una dosis mayores. La dosis máxima
de inicio de 5 mg dos
diaria no deberá exceder
veces al día.
30 mg.
Dependiendo de la
respuesta clínica y
tolerabilidad de cada
paciente individual, la
dosis puede
aumentarse a 10 mg
dos veces al día
Administración dos
Administración una vez al
día.
veces al día.
Comprimidos
sublinguales.
Comprimidos
comprimidos
bucodispersables.
Tratamiento de la
esquizofrenia
Tratamiento del episodio
maniaco de moderado a
grave
Prevención de las
recaídas en pacientes
que presentan trastorno
bipolar que hayan
respondido al tratamiento
con olanzapina durante
el episodio maníaco
Dosis de inicio
recomendada es de 10
mg/día. la dosis diaria
puede ajustarse
posteriormente, dentro
del rango de 5 a 20 mg al
día en función del estado
Administración una vez
al día
o Comprimidos
comprimidos
bucodispersables.
o
Se debe evitar comer o
beber en los 10
Se puede administrar con o Se puede administrar
con o sin alimentos
minutos posteriores a
sin alimentos
la administración.
4
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA2,3,4,5,6,7,8,9
4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos randomizados de asenapina
en MEDLINE (PubMed).
4.2 Resultados de los ensayos clínicos
La eficacia de asenapina en el tratamiento del trastorno bipolar tipo I ha sido evaluada
mediante dos ensayos clínicos pivotales de diseño similar. Estudios de tres semanas
de duración aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, con
flexibilidad de dosis, y usando como comparador activo olanzapina. La variable
principal fue la disminución en la escala de Young para la Evaluación de la Manía
(YMRS) respecto a la basal en el día 21. Esta escala evalúa 11 items con
puntuaciones de 0-4 y 0-8. Una puntuación menor a 6 es compatible con eutimia, y
mayor a 20 compatible con episodio maníaco. A mayor puntuación, mayor gravedad
del episodio. Otras variables secundarias que se evaluaron fueron las escalas CGI-BP
para el desorden bipolar y MARDS para la depresión.
Además, se han evaluado dos ensayos de extensión, uno de nueve semanas y otro de
40 semanas.
2
Tabla 3. Estudio ARES 7501005
Descripción:
•
Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20.
•
Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas
anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de
convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina
en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome
neuroléptico maligno.
Los pacientes fueron randomizados al grupo de asenapina (dosis de 5-10 mg dos veces al día),
olanzapina (5-20 mg al día), o placebo en proporción 2:2:1. El número de pacientes randomizados fue 489
(57,4% hombres, y el 98,8% con edades comprendidas entre 18 y 64 años). Análisis por ITT.
Grupo
Grupo
placebo
olanzapina
NNT
Grupo
asenapina
NNT
5
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
YMRS basal
Variable
Reducción media
principal
DIA21
CGI-BP BASAL
Reducción media
DIA21
MADRS BASAL
Variables
secundarias
Reducción media
DIA21
29,0±6,1
5,5±1,0
4,7±0,9
0,7±0,1
13,6±8,5
1,8±0,7
28,6±5,9
28,3±5,5
12,6±0,8
10,8 ±0,8
(p≤0,0001
(p≤0,0001
vs placebo)
vs placebo)
4,6±0,8
4,7±0,9
1,4±0,01
1,2±0,01
(p≤0,0001
(p≤0,002 vs
vs placebo)
placebo)
12,0±7,7
11,2±7,2
4,2±0,5
3,2±,5
(p<0,005 vs
(p>0,05 vs
placebo)
placebo)
50
%RESPONDEDORES*
%REMISIONES**
25,2
22,3
5
(p≤0,0001
42,3
6
(p≤0,01 vs
vs placebo)
IC:95%
placebo)
IC:95%
39,4
6
40,2
6
(p≤0,01 vs
placebo)
(p≤0,01 vs
IC:95%
placebo)
IC:95%
*Pacientes con una disminución en la escala de YMRS superior al 50% respecto a la basal.
**Pacientes con puntuación final menor a 12 en la escala de YMRS.
6
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
3
Tabla 4. Estudio ARES 7501004
Descripción:
•
Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20.
•
Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas
anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de
convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina
en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome
neuroléptico maligno.
Los pacientes fueron randomizados al grupo de asenapina (dosis de 5-10 mg dos veces al día),
olanzapina (5-20 mg al día), o placebo en proporción 2:2:1. El número de pacientes randomizados fue 488
(52,7% hombres, y el 98,0% con edades comprendidas entre 18 y 64 años). Análisis por ITT.
YMRS basal
Variable
principal
Grupo
Grupo
placebo
olanzapina
asenapina
28,3±6,3
29,7±6,6
29,4±6,7
7,8±1,1
14,6±0,8
11,5±0,8
(p≤0,0001
(p≤0,01 vs
vs placebo)
placebo)
4,5±0,79
4,6±0,77
4,6±0,79
0,8±0,13
1,5±0,09
1,2±0,10
(p≤0,0001
(p≤0,05 vs
vs placebo)
placebo)
11,1±6,7
10,6±6,8
10,5±6,9
1,9±0,6
4,1±0,4
3,0±0,4
(p≤0,01 vs
(p=NS vs
placebo)
placebo)
Reducción media DIA21
CGI-BP BASAL
Reducción media DIA21
MADRS BASAL
Variables
Reducción media DIA21
secundarias
34
%RESPONDEDORES*
NNT
%REMISIONES**
NNT
54,7
5
42,6
12
(p≤0,02 vs
IC:95%
(p=NS vs
IC:95%
placebo)
30,9
Grupo
placebo)
46,3
7
(p≤0,05 vs
placebo)
35,5
22
(p=NS vs
IC:95%
placebo)
IC:95%
*Pacientes con una disminución en la escala de YMRS superior al 50% respecto a la basal.
**Pacientes con puntuación final menor a 12 en la escala de YMRS.
7
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
En el estudio de extensión de nueve semanas4, en el que se incluyeron pacientes que
habían sido enrolados en alguno de los ensayos anteriores de tres semanas de
duración, se mantuvo la medicación en los casos del grupo de olanzapina o
asenapina, y a los pacientes que fueron incluidos en el grupo placebo en los ensayos
de tres semanas, se asignaron al grupo de asenapina en el de extensión, aunque
estos solo se tuvieron en cuenta para la evaluación de la seguridad. La variable
principal de eficacia en este estudio volvió a ser la reducción en la escala YMRS en el
día 84. Los resultados no mostraron diferencias significativas entre el grupo de
olanzapina y asenapina.
En el estudio de extensión de 40 semanas5 tampoco se encontraron diferencias entre
ambos grupos. La reducción media en la escala YMRS frente a placebo fue de
25,8±10,3 para asenapina y de 26,1±8,4 para olanzapina. Un empeoramiento de la
manía, expresado como un aumento en más del 25% respecto al valor basal en la
escala YMRS fue descrito en un 2,6% de los pacientes en el grupo de asenapina, y en
un 1,9% en el grupo de olanzapina.
Asenapina ha sido estudiada también como tratamiento adyuvante en pacientes que
estaban siendo tratados con litio o valproato, en un estudio cuya variable principal fue
la disminución en la escala YMRS en la semana 3. Los resultados mostraron una
disminución media de 9,7 en el grupo de asenapina frente a 7,7 en el placebo6.
Otras fuentes secundarias consultadas, sitúan a la asenapina como una alternativa
terapéutica más en el tratamiento del TBI con un perfil de eficacia y seguridad similar a
olanzapina6,7,8.
4.3 Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
TABLAS DE VALIDEZ INTERNA Y EXTERNA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
Referencia del ensayo evaluado:
2
McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week,
randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in
bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:673-86.
8
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
Análisis de validez interna del ensayo
ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD
(A. JADAD)
1)
PUNTUACIÓN
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*)
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)
TOTAL
(*) SÍ= 1 / NO= 0
(**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
1
1
1
1
1
5
2) Análisis de Aplicabilidad
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI/NO
¿Considera adecuado el
comparador?
SI
JUSTIFICAR
Se compara con olanzapina, una alternativa
terapéutica habitual en el tratamiento de la indicación
evaluada.
Los resultados de la variable para medir la eficacia son
similares en ambos grupos.
¿Son importantes clínicamente los
resultados?
SI
¿Considera adecuada la variable de
medida utilizada?
SI
Es una variable ampliamente utilizada en este tipo de
estudios.
¿Considera adecuados los criterios
de inclusión y/o exclusión de los
pacientes?
¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica
clínica?
SI
Bien definidos y elegidos adecuadamente
NO
Se requiere más información para establecer el
adecuado posicionamiento del fármaco en la
terapéutica.
SI
El ensayo es de corta duración. 21 días parece poco
tiempo para evaluar la eficacia de este tratamiento, Si
bien es cierto que posteriormente se han realizado
estudios de extensión.
Otros sesgos o limitaciones
encontradas en el estudio
Referencia del ensayo evaluado:
3
McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the treatment
of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal
of Affective Disorders.2010; 122:27-38.
1) Análisis de validez interna del ensayo
ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD
(A. JADAD)
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*)
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)
TOTAL
(*) SÍ= 1 / NO= 0
(**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
PUNTUACIÓN
1
1
1
1
1
5
9
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
2) Análisis de Aplicabilidad
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI/NO
JUSTIFICAR
¿Considera adecuado el
comparador?
SI
¿Son importantes clínicamente los
resultados?
SI
Se compara con olanzapina, una alternativa
terapéutica habitual en el tratamiento de la indicación
evaluada.
Los resultados de la variable para medir la eficacia son
similares en ambos grupos.
¿Considera adecuada la variable de
medida utilizada?
SI
Es una variable ampliamente utilizada en este tipo de
estudios.
¿Considera adecuados los criterios
de inclusión y/o exclusión de los
pacientes?
¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica
clínica?
SI
Bien definidos y elegidos adecuadamente
No
Se requiere más información para establecer el
adecuado posicionamiento del fármaco en la
terapéutica.
SI
El ensayo es de corta duración. 21 días parece poco
tiempo para evaluar la eficacia de este tratamiento, Si
bien es cierto que posteriormente se han realizado
estudios de extensión.
Otros sesgos o limitaciones
encontradas en el estudio
5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 1,5
5.1 Descripción de los efectos adversos más significativos
Tabla 5: Resumen reacciones adversas.
Clasificación por
órganos y sistemas
Muy
frecuentes
(≥ 1/10)
Frecuentes
(≥ 1/100 a <
1/10)
Poco
Frecuentes (≥
1/1.000 a <
1/100)
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Trastornos del
sistema
inmunológico
Trastornos del
Sistema Nervioso
Trastornos
cardiacos
Frecuencia
no conocida
Neutropenia
Reacciones
alérgicas
Peso
aumentado
Apetito
Aumentado
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Trastornos
psiquiátricos
Raras
(≥ 1/10.000 a <
1/1.000
Hiperglucemia
Ansiedad
Distonía
Acatisia
Discinesia
Somnolencia Parkinsonismo
Sedación
Mareo
Disgeusia
Síncope
Crisis
Trastorno
extrapiramidal
Disartria
Síndrome
Neurolèptico
Maligno
Bradiacardia
sinusal
Bloqueo de
rama
Aumento QT
10
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
Trastornos
vasculares
Trastornos
gastrointestinales
Trastornos
hepatobiliares
Trastornos
músculoesqueléticos
Hipoestesia
oral
Hipotensión
ortostática
Hipotensión
Lengua
hinchada
Disfagia
Glosodinia
Parestesia oral
ALT elevadas
Rigidez
muscular
Disfunción
sexual
Amenorrea
Trastornos del apto
reproductor
Trastornos
generales
Rabdomiolisis
Ginecomastia
Galactorrea
Fatiga
Reacciones adversas esperadas como síntomas extrapiramidales, alteraciones
analíticas, alteraciones en el electrocardiograma, y ganancia de peso fueron evaluadas
en el estudio de extensión de 40 semanas5. No se encontraron diferencias entre los
grupos
ni
resultados
clínicamente
significativos
respecto
a
los
síntomas
extrapiramidales, alteraciones analíticas ni cardiacas. Respecto a la ganancia de peso,
el porcentaje de pacientes en los que se observó de forma significativa (>7% de
incremento respecto al peso basal) fue mayor en el grupo de olanzapina (55,1% vs
39,2%). El incremento de peso medio en ambos grupos fue 3,5±6,7 Kg vs 6,0±6,6 Kg.
El NNH de olanzapina respecto a asenapina fue de 7. Sin embargo, estos datos son
poco concluyentes debido al bajo número de pacientes que completaron el estudio (52
en el grupo de asenapina y 68 en el de olanzapina).
Otras fuentes secundarias evaluadas van en el mismo sentido, así en una revisión
publicada en 2009 en la que se describe el perfil de eficacia y seguridad de asenapina,
se menciona que parece tener un perfil favorable en cuanto a la ganancia de peso
respecto a otros antipsicóticos de segunda generación. También se menciona que
esta ganancia de peso parece ser inversamente proporcional al IMC basal del paciente
(IMC <23 kg/m2, NNH para olanzapina respecto asenapina: 3; IMC >27 kg/m2, NNH:
8). Los distintos estudios en los que se basa esta revisión, en su totalidad
proporcionados por el laboratorio, muestran NNH frente a placebo de asenapina y
olanzapina que oscilan entre 12:5, 35:9, o 19:8.
11
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
5.2 Precauciones de empleo en casos especiales
Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia: no se recomienda el
uso de asenapina en este particular grupo de pacientes.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM): con asenapina, al igual que con otros
antipsicóticos se han notificado casos de SNM. Si el paciente desarrolla alguno de los
signos o síntomas indicativos de SNM (hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad del
sistema nervioso autónomo, rabdomiolisis, fallo renal agudo, conciencia alterada y
elevados niveles de creatina fosfoquinasa en suero) se debe suspender el tratamiento.
Convulsiones: debe ser utilizado con precaución en pacientes que tengan
antecedentes de trastornos convulsivos o que tengan enfermedades asociadas a
convulsiones.
Suicidio: la posibilidad de intento de suicidio es inherente a las enfermedades
psicóticas y al trastorno bipolar, por lo que el tratamiento de los pacientes de alto
riesgo debe acompañarse de una estrecha supervisión.
Hipotensión ortostática: debido a sus propiedades antagonistas α1-adrenérgicas
asenapina puede inducir hipotensión ortostática y síncope, especialmente al inicio del
tratamiento. Los pacientes de edad avanzada tienen mayor riesgo de sufrirla.
Discinesia
tardía:
se
caracteriza
por
movimientos
rítmicos
involuntarios,
predominantemente de la lengua y/o la cara. Si aparecen los signos y síntomas de la
discinesia tardía en un paciente en tratamiento con asenapina, debe considerarse la
interrupción del tratamiento.
Hiperprolactinemia: se observaron aumentos de los niveles de prolactina en algunos
pacientes tratados con asenapina. En ensayos clínicos se notificaron pocas reacciones
adversas relacionadas con niveles anormales de prolactina.
Intervalo QT: La prolongación clínicamente relevante del intervalo QT no parece estar
asociada con asenapina. Sin embargo, al igual que con otros antipsicóticos, se debe
actuar
con
precaución
cuando
se
prescribe
a
pacientes
con enfermedad
cardiovascular conocida o historia familiar de prolongación del intervalo QT, y en uso
concomitante con otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT.
Hiperglucemia y diabetes mellitus: se aconseja el seguimiento clínico apropiado en
pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de
diabetes mellitus.
12
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
Disfagia: se han asociado dismotilidad esofágica y aspiración con el tratamiento
antipsicótico. Se notificaron esporádicamente casos de disfagia en pacientes tratados
con asenapina.
Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy: en ambos grupos de
pacientes puede estar aumentado el riesgo de SNM.
- Contraindicaciones1:
Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Interacciones1:
Alcohol y otros medicamentos que actúen sobre el sistema nervioso central (SNC): se
debe utilizar con precaución cuando se administre junto a otros medicamentos que
actúen sobre e SNC. Se debe evitar la ingesta de alcohol mientras se esté en
tratamiento con asenapina.
Fluvoxamina: durante la administración combinada con una dosis única de asenapina
5 mg y fluvoxamina 25 mg dos veces al día se produjo un aumento del 29% en el área
bajo la curva de asenapina. Es de esperar que la dosis terapéutica completa de
fluvoxamina produzca un aumento mayor en las concentraciones de asenapina en
plasma. Por lo tanto, la administración concomitante de asenapina y fluvoxamina debe
abordarse con precaución.
Antihipertensivos: asenapina puede aumentar los efectos de ciertos agentes
antihipertensivos a causa de su efecto anti α1-adrenérgico, por lo que puede inducir
hipotensión ortostática.
Levodopa y agonistas dopaminérgicos: asenapina puede antagonizar el efecto de
levodopa y otros agonistas dopaminérgicos, por lo que en caso de ser necesaria esta
combinación, se recomienda que se prescriba la menor dosis eficaz de cada
tratamiento.
Sustratos e inhibidores de CYP2D6: asenapina parece comportarse como inhibidor
débil del CYP2D6, por lo que deberá usarse con precaución cuando se administre
junto a sustratos o inhibidores de este enzima, como paroxetina o dextrometorfano.
13
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
6. ÁREA ECONÓMICA
6.1- Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales
Tabla 6: Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras
alternativas habitualmente empleadas en la misma indicación.
Asenapina
Aripiprazol
Olanzapina Flas
(Sycrest®) (Mismo
(Abilify®)
(Zyprexa)
precio 5 y 10mg)
(15mg)
(10mg)
60 comp
28 comp
56 comp
144,59 €
130,36 €
98,05 €
2comp/día
1-2comp/día
1-2comp/día
Coste tratamiento/día
4,82€
4,65-9,31 €
1,75-3,50€
Coste tratamiento/mes
144,58 €
139,67-279,34 €
52,53-105,05€
COSTE €/año/paciente
1.759 €
1.699-3.399 €
639-1.278 €
481-1.120 €
1.060-2.121 €
Precio envase
(PVP+IVA 4%-RD 8/2010 7,5%)
Posología habitual
Coste incremental frente
olanzapina €/año/paciente
Teniendo en cuenta únicamente el coste del tratamiento a las dosis habituales según
la ficha técnica, olanzapina es el fármaco de menor coste.
Este año 2012 se ha publicado un análisis coste-utilidad de asenapina vs olanzapina
en el tratamiento del TBIi, en el que no se concluye de forma clara qué tratamiento es
más o menos coste-efectivo en términos de AVACs en un horizonte temporal de 5
años. Para los propios autores, la validez de los distintos escenarios considerados es
discutible como consecuencia de la variabilidad y calidad de los datos de efectividad,
seguridad y costes usados para construir el modelo.
14
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
7.- ÁREA DE CONCLUSIONES
7.1 Resumen de los aspectos más significativos y lugar en la terapéutica
Asenapina es un nuevo antipsicótico con indicación para el tratamiento del TBI. Se
administra dos veces al día en forma de comprimidos sublinguales.
Los estudios que comparan asenapina con tratamientos actualmente utilizados para
esta patología son escasos.
Los ensayos pivotales fueron de corta duración, y aunque se utilizó olanzapina como
comparador activo, no fueron diseñados para comparar la eficacia de ambos
tratamientos. En estos ensayos asenapina obtuvo valores similares a olanzapina en la
variable principal que se utilizó para medir la eficacia. Aunque la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA) en su informe público cuestionó algunos de los resultados de
estos ensayos, finalmente concluye que los resultados obtenidos tienen significancia
clínicaii.
En estudios de extensión posteriores, asenapina mostró un perfil de seguridad y
tolerabilidad similar al de otras alternativas del mismo grupo. En el estudio de
extensión que compara asenapina vs olanzapina5 el porcentaje de pacientes con
ganancia significativa de peso fue mayor en el grupo de olanzapina. Sin embargo
estos datos son poco concluyentes debido al bajo número de pacientes que
completaron el estudio.
Respecto a la valoración farmacoeconómica, el coste del tratamiento por paciente/año
es superior al de otras alternativas como olanzapina y menor a aripiprazol si se usa
este a altas dosis.
Con los datos disponibles podemos concluir que asenapina es un antipsicótico que ha
mostrado ser eficaz en el tratamiento del TBI, tiene un perfil de seguridad similar al de
otros medicamentos utilizados con esta indicación y es bien tolerado. Sin embargo, no
están claras las mejoras que puede aportar frente a las alternativas existentes. Se
necesitan estudios complementarios que nos aporten información a largo plazo de su
perfil de seguridad y efectividad, y comparación frente a las alternativas disponibles,
para definir el lugar que le corresponde a este nuevo fármaco en la terapéutica actual.
7.2 Propuesta
Información insuficiente
15
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
8.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Ficha técnica Asenapina. Disponible en: http://www.aemps.gob.es (2012).
2. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week,
randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in
bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:673-86.
3. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the
treatment of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Journal of Affective Disorders.2010; 122:27-38.
4. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine versus
olanzapine in acute mania: a double-blind extension study. Bipolar Disorders 2009; 11:
815–26.
5. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine for
long-term treatment of bipolar disorder: A double-blind 40- week extension study.
Journal of Affective Disorders.2010; 126:358-65.
6. Szegedi A, Calabrese JR, Stet L, Mackle M, Zhao J, Panagides; for the Apollo Study
Group. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania associated with
bipolar disorder: Results of a 12-week core study and 40-week extension. J Clin
Psychopharmacol 2012; 32: 46-55.
7. NHS.Asenapine for manic episodes associated with bipolar I disorder. Jan 2010.
Disponible en www.nhsc-healthhorizons.org.uk
8.
Información
terapéutica
del
SNS.
[Noviembre 2012].
Volumen
35,
Nº4/2011.Disponible
en
http://www.msc.es/biblioPublic/publicaciones/recursos_propios/infMedic/docs/PAcompl
etoVol35n4.pdf [Noviembre 2012]
9. Evaluación farmacoterapéutica Región de Murcia. Número 23, 2012. Disponible en:
http://www.murciasalud.es/recursos/ficheros/244313-Asenapina.pdf. [Noviembre 2012]
10 Citrome L. Asenapine for schizophrenia and bipolar disorder: a review of the
efficacy and safety profile for this newly approved sublingually absorved secondgeneration antipsychotic. Int J Clin Pract. 2009;63: 1762-84.
11 Castilla Rodriguez I, Cuellar Pompa L, García Perez L, Perestelo Perez L, Ramos
Goñi JL, Serrano Aguilar P, et al. Análisis coste-utilidad de la Asenapina versus
Olanzapina en el tratamiento del Trastorno Bipolar Tipo I. Disponible en:
http://www2.gobiernodecanarias.org/sanidad/scs/content/8b0849c9-53f3-11e1-92c39195656fdecf/Informe%20Asenapina_Enero_2012_FINAL.pdf [Noviembre 2012]
16
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
12. European Medicines Agency. Public assessment report for Sycrest. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/001177/WC500096898.pdf [Noviembre 2012]
17
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
ANEXO APARTADO 1 del informe. Declaración conflicto de intereses de los
autores/revisores
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS
AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN
Los autores/revisores de este informe, declaran:
-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen
registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que
compiten comercialmente con el mismo.
-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías.
-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda
influir en la valoración objetiva y científica del medicamento
Nombre, fecha y firma:
18
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
TABLA 7. Síntesis de la evidencia.
Referencia
(autor,
publicación)
2
McIntyre RS,
Cohen M,
Zhao J, Alphs
L, Macek TA,
Panagides J.
A 3-week,
randomized,
placebocontrolled trial
of asenapine
in the
treatment of
acute mania
in bipolar
mania and
mixed
states.Bipolar
Disorders
2009: 11:67386.
Tipo de
estudio y
objetivo
Estudios de
tres
semanas de
duración
aleatorizado,
doble ciego,
multicéntrico
, controlado
con placebo,
con
flexibilidad
de dosis, y
usando
como
comparador
activo
olanzapina..
Objetivo
principal:
Evaluar la
eficacia y
seguridad
de
asenapina
administrada
durante 21
días frente a
placebo en
pacientes
con TBI
usando
como control
activo
olanzapina
Población estudiada
(criterios de
inclusión/exclusión)
Pauta de
tratamiento
Variables de
medida (endpoint)
N=489
Valores medios basales de
la población:
YMRS:28,3±5,5
CGI-BP:4,7±0,9
MADRS:11,2±7,2
-Criterios de inclusión:
pacientes mayores de 18
años con diagnóstico de TBI
y YMRS>20.
-Criterios de exclusión:
mujeres embarazadas o en
edad de estarlo sin tomar
medidas anticonceptivas,
desórdenes psicóticos
distintos a TBI,
drogodependientes, historia
de convulsiones, VIH,
analítica alterada, participar
en otros ensayos con
asenapina, tomar clozapina
en los últimos 12 semanas,
hipersensibilidad a
olanzapina o asenapina,
historia de síndrome
neuroléptico maligno.
N=489
aleatorizados
(2:2:1)
3 grupos:
-asenapina
5-10 mg
-olanzapina
5-20 mg
-placebo
Duración: 21
días
Eficacia:
Variable principal
Reducción media
del índice YMRS
respecto al basal
(día 21)
Variables
secundarias
Reducción media
del índice CGI-BP
respecto al basal
(día 21)
Reducción media
del índice MADRS
respecto al basal
(día 21)
Tasa de
respondedores
Tasa de remisiones
Seguridad
Aparición de efectos
adversos (EA):
Resultados (tamaño del
efecto/ valores p/intervalos
de confianza)
Comentarios
Calidad del
estudio
(escala
Jadad)
.En las diferentes variables
utilizadas para medir la
eficacia se muestra que con
asenapina se consigue una
disminución similar a la
conseguida con olanzapina.
En ambos casos con
diferencias significativas
respecto a placebo.
Aleatorización: 1
Doble ciego: 1
Pérdidas: 1
Aleatorización
apropiada: 1
Ciego
apropiado: 1
Cambios en YMRS respecto al
basal:
Asenapina: 10,8±0,8
Olanzapina:12,6±,8
Placebo: 5,5±1,0
Diferencias entre grupos:
Tanto olanzapina como asenapina
respecto a placebo
p< 0.0001
Cambios en CGI-BP respecto al
basal:
Asenapina: 1,2±0,01
Olanzapina:1,4±,0,01
Placebo: 1,7±0,1
Diferencias entre grupos:
Tanto olanzapina como asenapina
respecto a placebo
p< 0.0001
Cambios en MADRS respecto al
basal:
Asenapina: 3,2±5
Olanzapina:4,2±0,5
Placebo: 1,8±0,7
Diferencias entre grupos:
Tanto olanzapina como asenapina
respecto a placebo
p< 0.0001
Total: 5 puntos
Porcentaje de respondedores:
Asenapina: 42,3
Olanzapina:50
Placebo: 25,2
Porcentaje de remisiones:
19
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
Asenapina: 40,2
Olanzapina:39,4
Placebo: 22,3
EA más frecuentes (≥5%) en el
grupo de asenapina (%
asenapina vs placebo):
Sedación 18;6% vs 4,8 %
Mareo: 11,9% vs 3,8%
Somnolencia: 8,8% vs 1,9%
Fatiga: 6,2% vs 1%
EA más frecuentes (≥5%) en el
grupo de olanzapina (%
asenapina vs placebo):
Sedación: 18%
Sequedad de boca: 14,3% vs
1,0%
Mareo: 8,5%
Somnolencia:7,4%
Incremento de peso: 6,9%vs 1%
3
. McIntyre
RS, Cohen M,
Zhao J, Alphs
L, Macek TA,
Panagides J.
Asenapine in
the treatment
of acute
mania in
bipolar
disorder: A
randomized,
double-blind,
placebocontrolled
trial. Journal
of Affective
Disorders.201
0; 122:27-38.
Estudios de
tres
semanas de
duración
aleatorizado,
doble ciego,
multicéntrico
, controlado
con placebo,
con
flexibilidad
de dosis, y
usando
como
comparador
activo
olanzapina..
Objetivo
principal:
Evaluar la
N=488
Valores medios basales de
la población:
YMRS:29,4±6,7
CGI-BP:4,6±0,8
MADRS:10,5±6,9
N=489
aleatorizados
(2:2:1)
Eficacia:
Variable principal
Reducción media
del índice YMRS
respecto al basal
(día 21)
3 grupos:
-Criterios de inclusión:
pacientes mayores de 18
años con diagnóstico de TBI
y YMRS>20.
-Criterios de exclusión:
mujeres embarazadas o en
edad de estarlo sin tomar
medidas anticonceptivas,
desórdenes psicóticos
distintos a TBI,
drogodependientes, historia
de convulsiones, VIH,
analítica alterada, participar
en otros ensayos con
-asenapina
5-10 mg
-olanzapina
5-20 mg
-placebo
Duración: 21
días
Variables
secundarias
Reducción media
del índice CGI-BP
respecto al basal
(día 21)
Reducción media
del índice MADRS
respecto al basal
(día 21)
Tasa de
respondedores
Tasa de remisiones
Cambios en YMRS respecto al
basal:
Asenapina: 11,5±0,8
Olanzapina:14,6±,8
Placebo: 7,8±1,1
Diferencias entre grupos:
Tanto olanzapina como asenapina
respecto a placebo
p< 0.0001
Cambios en CGI-BP respecto al
basal:
Asenapina: 1,2±0,1
Olanzapina:1,5±,0,09
Placebo: 0,8±0,1
Diferencias entre grupos:
Tanto olanzapina como asenapina
respecto a placebo
p< 0.0001
Se trata de un estudio de
metodología similar al
anterior y en el que se
obtienen resultados
parecidos.
.En las diferentes variables
utilizadas para medir la
eficacia se muestra que con
asenapina se consigue una
disminución similar a la
conseguida con olanzapina.
En ambos casos con
diferencias significativas
respecto a placebo.
Aleatorización: 1
Doble ciego: 1
Pérdidas: 1
Aleatorización
apropiada: 1
Ciego
apropiado: 1
Total: 5
puntos
Cambios en MADRS respecto al
20
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
eficacia y
seguridad
de
asenapina
administrada
durante 21
días frente a
placebo en
pacientes
con TBI
usando
como control
activo
olanzapina
asenapina, tomar clozapina
en los últimos 12 semanas,
hipersensibilidad a
olanzapina o asenapina,
historia de síndrome
neuroléptico maligno.
Seguridad
Aparición de efectos
adversos (EA):
basal:
Asenapina: 3,0±0,4
Olanzapina:4,1±0,4
Placebo: 1,9±0,6
Diferencias entre grupos:
Tanto olanzapina como asenapina
respecto a placebo
p< 0.0001
Porcentaje de respondedores:
Asenapina: 42,6
Olanzapina:54,7
Placebo: 34
Porcentaje de remisiones:
Asenapina: 35,5
Olanzapina:46,3
Placebo: 30,9
EA más frecuentes (≥5%) en el
grupo de asenapina (%
asenapina vs placebo):
Somnolencia: 11,9% vs 3,1%
Mareo: 10,3% vs 2%
Sedación 8,6% vs 3,1 %
Incremento de peso: 6,5% vs 0%
Vómitos: 5,4% vs 2%
EA más frecuentes (≥5%) en el
grupo de olanzapina (%
asenapina vs placebo):
Sedación: 14,1% vs 3,1
Somnolenciqa:11,2% vs 3,1%
Incremento de peso: 9,3% vs 0%
Mareo: 6,3% vs 2%
Incremento del apetito: 6,3% vs
1%
21
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
22