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XIX. Metabolismo de los lípidos Metabolismo del coleste rol. Si bien la mayor parte de las células animales son capaces de sintetizar el colesterol, la ruta de síntesis del mismo se encuentra activa sólo en las células hepáticas. Parte de la función de las lipoproteínas es el envío del colesterol de la dieta y del que se deriva del hígado hacia el resto de las células del organismo. En los animales, el colesterol es un derivado del acetil-CoA citosólico. De hecho, la primera base de apoyo para la dilucidación de la ruta de síntesis del colesterol fue el descubrimiento de que todos sus carbonos provienen del acetil-CoA, un hecho que surgió de los primeros experimentos de marcado con radioisótopos. Otro descubrimiento importante fue el reconocimiento de que el escualeno, un hidrocarburo lineal de 30 carbonos, era un intermediario en la biosíntesis de la molécula de 27 carbonos del colesterol y que el escualeno mismo se forma a partir de la condensación de unidades de 5 átomos de carbono relacionadas con el isopreno. La estructura de estas moléculas isoprenoides se muestra en la figura siguiente. CH 3 H3C H3 C C CH2 C C H3C H DimetilAlilo CH3 CH3 H2 C Isopentenilo CH3 CH3 CH3 H3C CH 3 CH3 CH3 Escualeno De esta forma se encontró que las etapas de la biosíntesis del colesterol son al menos tres: Acetato (C2) à Isoprenoide (C5) à Escualeno (C30) à Colesterol (C27) Vamos a dividir entonces, nuestro examen de la síntesis del colesterol en las tres etapas que implican la síntesis de los intermediarios de 5-carbonos, de 30-carbonos y de 27carbonos. Etapa 1: de acetil CoA a isopentenil pirofosfato. El colesterol es sintetizado a partir del acetil-CoA citosólico el cual es transportado de las mitocondrias por el sistema de transporte del citrato que ya mencionamos. Debido a que el acetil-CoA citosólico se emplea también para la síntesis de los ácidos grasos, este metabolito es el punto de ramificación de las dos principales rutas biosintéticas de lípidos. La primera etapa en la formación del colesterol es similar a la biosíntesis de cuerpos cetónicos que ocurre en las mitocondrias. Esta etapa comienza con la condensación secuencial de tres moléculas de acetil CoA, con la formación de hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA). Las etapas de condensación son catalizadas por isozimas citosólicas de las enzimas mitocondriales que participan en la formación de cuerpos cetónicos. La HMG-CoA reductasa, la cual cataliza la reducción de HMG-CoA a mevalonato, es la enzima determinante de la velocidad de la vía general de la síntesis del colesterol. Es una enzima interconvertible que es inactivada por fosforilación. Además, la cantidad de enzima que existe en las células está estrechamente regulada. La insulina incrementa la actividad de HMG-CoA reductasa y el glucagón tiene el efecto inverso, aunque las etapas entre la recepción de la hormona y el estado de fosforilación sigue sin aclararse. A su vez, las moléculas de acil graso-CoA de cadena larga causan la inhibición de la enzima, que puede ser resultado de un efecto alostérico directo sobre la enzima y de un efecto sobre la kinasa que cataliza la fosforilación y la inhibición resultante de la HMG-CoA reductasa. Esta misma kinasa inactiva a la enzima clave en la biosíntesis de los ácidos grasos, la acetil-CoA carboxilasa. La actividad de la HMG-CoA reductasa es también modulada por la concentración de colesterol. Las concentraciones incrementadas de colesterol llevan a la formación de derivados del colesterol, que inhiben alostéricamente a la enzima. Además, niveles elevados de derivados de colesterol llevan a un aumento en la degradación y una disminución en la síntesis de la enzima. Por lo mismo el colesterol interviene tanto en el control fino como en el control grueso de la actividad enzimática. Tiolasa CoAS CoAS C O CoAS Sintasa C HO C C CH3 CoASH Acetil-CoA CoASH Acetoacetil-CoA H O CH2 2 NADPH + 2 H+ 2 NADP+ CH 3 H2C O C CH3 C CH 2 CH2 C Reductasa O CoAS CH3 Acetil-CoA O 2 HMG-CoA O HMG-CoA Acetoacetil-CoA CH 2 HO C CH 3 H2C OH C O OH O CoASH β-hidroxi- β-metilglutaril-CoA HMG-CoA Mevalonato El mevalonato es convertido en isopentenil-pirofosfato en una serie de etapas catalizadas por enzimas que dan como resultado la fosforilación del mevalonato, una segunda fosforilación y una descarboxilación. Mevalonato Kinasa ADP HO CH ATP O HO CH 3 O 3 CH OH C 2 CH2O C C C CH CH 2 HO 2 CH2 CH2 HO Mevalonato O Fosfomevalonato Kinasa ADP ATP O P OH C HO OH HO CH 3 CH2O C CH CH2 2 5-Fosfomevalonato O O P O P OH OH OH 5-Pirofosfomevalonato Fosfomevalonato Descarboxilasa O HO CH 3 CH2O C C CH2 CH2 H O O ATP O P O P OH OH ADP + Pi CH3 C OH CH2 CO2 C CH2 CH2O CH O O P O P OH OH OH CH2 O P O P OH OH OH Isopentenil-pirofosfato 5-Pirofosfomevalonato CH3 O CH2O Isopentenil-pirofosfato Isomerasa CH3 C CH3 CH O CH2O O P O P OH OH OH H Isopentenil-pirofosfato Dimetil-alil-pirofosfato Etapa 2: de isopentenil pirofosfato a escualeno. Una isomerasa cataliza la conversión del isopentenil pirofosfato a su isómero dimetalil-pirofosfato. Si consideramos la posición del átomo más oxidado como la cabeza de la molécula, y el otro extremo como su cola, entonces, el dimetilalil-pirofosfato se condensa, de forma que su cabeza reacciona con la cola de un isopentenil pirofosfato para formar la molécula de geranil-pirofosfato (C10). La condensación de las dos moléculas de C5 se hace por formación intermedia de un ion carbonio en el dimetilalil-pirofosfato por la eliminación del pirofosfato. Este carbonio es atacado por el isopentenil-pirofosfato lo que produce un arreglo en los dobles enlaces del mismo. Esta reacción básica de condensación se repite un vez más. La molécula de C10, el pirofosfato de geranilo, forma un carbonio análogo al anterior y se condensa de cabeza a cola con otro isopentenil pirofosfato para formar la molécula de C15, pirofosfato de farnesilo. Finalmente, dos moléculas de pirofosfato de farnesilo se condensan de cabeza a cabeza para formar la molécula de C30 del escualeno. El pirofosfato generado en cada una de las condensaciones se hidroliza a fosfato inorgánico, rompiendo un enlace de alta energía e impulsando de esta manera a la reacción de condensación. CH3 C CH2 O CH CH2O Isopentenil-pirofosfato Isomerasa O P O P OH OH OH H Isopentenil-pirofosfato HO O O P O P OH CH3 C CH3 O CH2 CH O OH OH CH3 O P O P OH OH C CH3 OH CH3 CH CH2 CH2 Dimetil-alil-pirofosfato CH2 CH CH2O O O P O P OH O HO Isopentenil-pirofosfato C CH3 CH CH3 CH2 C CH2 O CH CH2 O P OH O P O C OH CH3 OH OH CH3 CH CH2 C CH2 CH CH3 CH2 C CH2 O CH2 CH O P O O OH P OH OH P O O OH P OH OH OH HO P OH CH OH O O OH P OH Farnesil-pirofosfato HO O P OH OH CH3 P O HO P O O OH Geranil-pirofosfato O P O P O OH O CH O OH OH H CH3 O CH2 Geranil-pirofosfato CH3 C C P O CH2 O CH2 C CH3 NADPH + H + CH C CH2 CH2 CH CH2 CH3 C CH3 CH3 Farnesil-pirofosfato OH NADP + CH3 C CH3 CH CH3 CH2 C CH2 CH CH2 CH2 CH3 C CH CH2 CH CH2 C CH3 Escualeno CH2 CH CH2 C CH3 CH2 CH CH2 C CH3 CH3 Etapa 3: del escualeno al colesterol. Las etapas entre el escualeno y el colesterol son numerosas y complejas. Un intermediario, el lanosterol. se acumula en cantidades apreciables en las células que sintetizan de manera activa colesterol. Las etapas entre el escualeno y el lanosterol comprenden la adición de un átomo de oxígeno, seguida de la ciclación de la cadena para formar el núcleo esteroide de cuatro anillos. La ciclación se efectúa en una sola etapa de reacomodaciones concertadas de los electrones desde los dobles enlaces vecinos. La conversión de lanosterol en colesterol sucede por una vía que tiene etapas múltiples que incluyen corrimientos de grupos metilo, oxidaciones y descarboxilaciones. Se han implicado las actividades de muchas enzimas diferentes que proporcionan varias rutas posibles entre el lanosterol y el colesterol. Aun se desconoce la vía exacta. En la figura siguiente el escualeno ha sido reordenado para resaltar la similitud en la ubicación de los átomos con respecto a la estructura final del colesterol. Una vez que el escualeno oxidado se cicla, se genera un carbanión inestable, que se estabiliza por reordenamiento electrónico. Este reordenamiento implica el cambio de posición de dos hidrógenos, dos metilos y la generación de un doble enlace, con la liberación de un H+ que se lleva la carga del carbanión. En la figura se muestra la posición de los hidrógenos que se desplazan en el intermediario inestable que se transforma en Lanosterol. Finalmente en la estructura de el Lanosterol, se muestran en color violeta, los átomos y los enlaces de esta molécula que son modificados para llegar a la estructura del colesterol. El metabolismo posterior del colesterol es la fuente de un gran número de otros constituyentes de las células. La ruta que lleva al colesterol y las vías que emanan del colesterol contribuyen a una multitud de constituyentes celulares. El isopentenil pirofosfato, el precursor de C5 del escualeno y del colesterol, es el precursor de un gran número de otros productos, por ejemplo las vitaminas solubles en lípidos. la A. la E y la K y de la ubiquinona en las células animales, y de los terpenos, la plastoquinona y del fitol, la cadena lateral de la clorofila en las plantas. El colesterol mismo es un precursor de las sales biliares, las cuales facilitan la digestión de las grasas; de la vitamina D, la cual estimula la captación de iones Ca+2 de los intestinos; de las hormonas esteroides que controlan las características sexuales, por ejemplo la testosterona y el β-estradiol; y los esteroides que controlan el equilibrio de sales. El principal producto de la síntesis de esteroles, es el mismo colesterol, el cual modula la fluidez de las membranas, y es un componente indispensable de la membrana plasmática de las células animales. H3C CH3 CH3 CH 3 CH3 H 3C H3C H + H CH3 CH3 H CH3 CH3 CH3 CH 3 HO CH3 Escualeno H3C CH3 Escualeno Monooxigenasa H+ H3C CH3 CH3 CH3 CH 3 H+ O Oxi-escualeno Ciclasa H3C H CH3 CH3 CH3 H3C CH3 Escualeno-2,3-oxido CH3 H CH 3 CH3 HO Muchas etapas H3 C CH3 Lanosterol H3C CH3 CH3 CH3 CH 3 HO Colesterol Metabolismo de otros terpenos. Todos los compuestos derivados de la condensación de los isoprenoides forman una familia de compuestos orgánicos denominados terpenos. Hay muchos terpenos en la naturaleza, casi todos derivan de reacciones de ciclación a partir de alguno de los intermediarios que mencionamos. Entre los terpenos más conocidos están el β-caroteno y el limoneno. Todos los terpenos comparten una gran parte de su ruta de síntesis. En particular, las etapas de la síntesis de mevalonato (etapa 1) y las de la condensación cabeza-cola de los isoprenos (etapa 2) señaladas más arriba son comunes para todos ellos. Después cada uno de ellos posee un conjunto de enzimas en su ruta de síntesis que la caracteriza. Por ejemplo en la síntesis del limoneno, el principal componente aromático de los limones, se produce una condensación interna (a diferencia de las condensaciones cabeza-cola o cabeza-cabeza de la biosíntesis del colesterol) que genera el esqueleto de la molécula. CH3 CH3 C C H2C CH H2C H2C CH2 H2C CH CH CH C C CH2 CH2O CH O O P O P OH CH2 CH CH2 O O O P O P OH CH H2C OH O O HO P O P OH C C CH2 H2C Isopentenil-pirofosfato CH3 H3C O O HO P O P OH H CH3 CH3 C H3C CH3 CH2 OH OH CH CH2 C H3C CH2 OH Limoneno OH H 2C OH C CH3 OH H CH CH3 CH2 C CH CH2 CH2 O O O P O P OH Sintasa OH OH OH Isopentenil-pirofosfato Isomerasa Dimetil-alil-pirofosfato Geranil-pirofosfato Otros terpenos comunes en la naturaleza son las vitaminas A (trans retinol) y K (filoquinona) que actúan como precursores de quinonas y del retinal (el cofactor de la rodopsina la proteína que permite la visión) y del ácido retinoico (un factor de desarrollo en los animales). El precursor más común del retinol es el β-caroteno, uno de los principales pigmentos de las membranas de los cloroplastos. En la figura de abajo se muestran también las estructuras del bactoprenol, un lípido bacteriano que juega un papel importante en la síntesis de la pared celular de las bacterias, y la hormona juvenil-1 que interviene en la regulación del desarrollo larvario en los insectos. H3C H3C CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2OH CH2OH CH3 CH3 Retinal Retinol CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2OH H3 C Bactoprenol H3C CH3 CH3 H3C H3C H3C H3C CH3 CH3 CH3 CH3 Hormona Juvenil-1 CH3 CH3 CH3 O C O CH3 β-Caroteno O CH3 H3C O CH3 CH3 CH3 CH3 O Vitamina K (filoquinona)