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Tema 19 (II). Inmunología. Visión global. 1. El sistema inmunitario. Nuestro organismo presenta una serie de defensas constitutivas que se oponen a la entrada de cualquier microorganismo o sustancia tóxica, y una serie de defensas inducibles y específicas que se ponen en funcionamiento al detectar un determinado agente extraño. Estos mecanismos de defensa implican sustancias como los anticuerpos (defensa humoral), células como los linfocitos y macrófagos (defensa celular) y sistemas para marcar las células y agentes extraños para, de esta forma, ser destruidos (defensa opsónica). Se denomina inmunidad a la resistencia que presentan los organismos frente a la invasión de sustancias extrañas o de microorganismos. Un individuo es inmune frente a un agente extraño cuando se es capaz de anularlo sin presentar reacción patológica. La inmunidad puede ser: Inmunidad congénita o innata. Es aquella que se hereda. Puede ser propia de un individuo, de una raza o de una especie. Es una inmunidad natural (se tiene sin ser provocada). Inmunidad adquirida o adaptativa. Es la que se adquiere durante la vida. Puede ser: o Natural. Se adquiere sin ser provocada. Puede ser: Pasiva. Se adquiere durante el desarrollo embrionario y lactante al adquirir el embrión o el niño los anticuerpos maternos. Activa. Se adquiere tras superar una enfermedad infecciosa como consecuencia de los linfocitos de memoria. o Artificial. Se adquiere mediante tratamiento médico (tratamiento de inmunización): Pasiva. Mediante sueros. El individuo no desarrolla respuesta inmune. Solo recibe los Ac. Activa. Mediante vacunas. El individuo sí desarrolla respuesta inmune 2. LAS DEFENSAS CONSTITUTIVAS (RESISTENCIA INNATA). Las defensas constitutivas o no inducibles (designadas en conjunto como resistencia o inmunidad innata) son aquellas que están presentes y son operativas frente a los microorganismos aún antes de que estos aparezcan. Incluyen: 1. Barreras mecánicas. Representadas por la piel (cuya estructura histológica impide, cuando está intacta, la entrada de microorganismos) y 1 las mucosas (cuyas secreciones retienen e impiden la entrada de muchos microorganismos). 2. Barreras químicas. Representadas por el pH ácido de la piel producido por la actividad microbiana, el pH ácido del estómago producido por la secreción gástrica, el pH ácido de la vagina producido por flora vaginal, la lisozima de saliva, lágrimas y mucus, etc. 3. Barrera ecológica. Representada por la flora bacteriana normal, que impide que los microorganismos patógenos ocupen esos nichos. 4. La actividad fagocitaria realizada por los macrófagos que existen en órganos y tejidos, y por los leucocitos de la sangre. 3. EL SISTEMA INMUNITARIO. El sistema inmunitario tiene como objetivo la destrucción de los microbios y de las sustancias extrañas que han entrado en el organismo. La respuesta inmunitaria es inducible, altamente específica y es capaz de distinguir entre moléculas propias y moléculas extrañas. Existen fundamentalmente dos tipos de respuestas inmunitarias: Respuesta mediada por anticuerpos (respuesta humoral). Los anticuerpos circulan por la sangre y penetran en los fluidos corporales donde se unen al antígeno que ha inducido su síntesis, de modo que: o Bloquean a los microorganismos y sustancias tóxicas, impidiendo que se unan a los receptores de las células huésped. o Marcan los microorganismos invasores para que sean destruidos por células fagocíticas o por el complemento. Respuesta mediada por células (respuesta celular). Proliferación y activación de células especializadas que reaccionan con los antígenos situados en la superficie de otras células para: o Matar una célula propia infectada por microorganismos antes de que el agente se replique en ella e infecte a otras células del organismo. o Segregar señales químicas que activan a los macrófagos para que destruyan a los microorganismos invasores. Los linfocitos son responsables de la respuesta inmunitaria humoral y de la celular. El sistema inmunitario humano está formado por millones de linfocitos que se encuentran en la sangre, en la linfa y en los órganos linfoides (timo, bazo, ganglios linfáticos, apéndice, etc). En masa, el sistema inmunitario es comparable al hígado o al cerebro. Se distinguen: Órganos linfoides primarios (donde se desarrollan los linfocitos): médula ósea y timo. Órganos linfoides secundarios (a los que llegan los linfocitos procedentes de los órganos linfoides primarios y donde reaccionan con 2 el antígeno): bazo (órgano situado junto al páncreas), nódulos linfáticos, apéndice, amígdalas, piel, etc. Los linfocitos se originan en los órganos linfoides primarios y reaccionan con los antígenos en los órganos linfoides secundarios. Las células madres hematopoyéticas que se encuentran en la médula ósea dan lugar en la propia médula a los linfocitos B y en el timo (al que llegan por vía sanguínea) a los linfocitos T. La mayor parte de los linfocitos emigran del timo (situado bajo el esternón) en las primeras etapas de desarrollo (por lo que su extirpación en un adulto tiene poca importancia en la respuesta inmunitaria). La médula ósea, en cambio, continua generando grandes cantidades de células B durante toda la vida. La mayoría de las células T y B circulan continuamente entre la sangre (que abandonan atravesando la pared de los capilares) y los órganos linfoides secundarios (pues penetran en los vasos linfáticos que las llevan a los nódulos linfáticos y, de nuevo, a la sangre). La población de linfocitos circulantes (en sangre y linfa) es mucho menor que la que está asentada en los tejidos linfoides; ambas poblaciones se encuentran en equilibrio dinámico. 4. LA SELECCIÓN CLONAL. El sistema inmunitario actúa mediante selección clonal. El sistema inmunitario puede responder a millones de antígenos diferentes de manera específica porque genera una variedad extraordinaria de linfocitos; posteriormente se seleccionan específicamente las células que reaccionan con un antígeno concreto. Durante su desarrollo, se producen cambios en cada linfocito de modo que cada uno sólo producirá un tipo de anticuerpo o de receptor capaz de unirse a un tipo de antígeno. Cada linfocito queda destinado a reaccionar con un antígeno concreto como consecuencia de las proteínas de membrana que presenta las cuales se unirán específicamente a un sólo tipo de antígeno. El sistema inmunitario está formado por millones de clones celulares diferentes que sólo pueden producir un tipo de proteína receptora de antígenos (un clon es un conjunto de células iguales que proceden de una única célula precursora). Todas las células de cada clon (B y T) tienen la misma especificidad antigénica. En ausencia de antígeno cada clon está formado por muy pocas células. Un antígeno extraño se une exclusivamente al tipo de linfocito que presenta la proteína complementaria; la unión del antígeno a estos receptores activa a la célula haciendo que prolifere (crecimiento exponencial del número de células de ese clon), madure y se vuelva activa. 3 5. RESPUESTA INMUNITARIA PRIMARIA Y RESPUESTA INMUNITARIA SECUNDARIA: LA MEMORIA INMUNOLÓGICA. La respuesta primaria es la que se produce cuando la persona o animal se expone por primera vez al antígeno: aparece tras varios días (periodo de latencia). La respuesta secundaria (cuando se vuelve a exponer ese individuo al mismo antígeno después de semanas, meses o incluso años) es más rápida (periodo de retraso más breve), es más intensa (se producen mayor cantidad de anticuerpos) y es más duradera. La respuesta secundaria refleja una memoria inmunológica específica para cada antígeno. Primera exposición al Ag CÉLULA VIRGEN CÉLULAS ACTIVADAS Segunda exposición al Ag CÉLULAS ACTIVADAS CÉLULAS DE MEMORIA Cuando los linfocitos vírgenes se encuentran por primera vez con un antígeno, proliferan y unos se transforman en células activadas y otros en células de memoria: Las células activadas (B y T) desencadenan una respuesta inmunológica celular y humoral. Estas células mueren por muerte celular programada en unos pocos días. Si no murieran se acumularían y originarían una inflamación crónica (con su correspondiente hinchazón y fiebre) y, posiblemente, un estado de autoinmunidad. Las células de memoria (B y T) no producen respuesta inmediata, pero ante un encuentro posterior con el antígeno proliferan dando lugar a células activadas y a nuevas células de memoria. Estas células (al igual que las vírgenes) pueden vivir durante meses o incluso años. La respuesta secundaria constituye el fundamento de las vacunas. 4 6. LAS CÉLULAS T (linfocitos T). Los linfocitos T se originan en el timo y son responsables de la inmunidad celular. Actúan directamente en otras células del cuerpo, a las que destruyen o marcan (a diferencia de los linfocitos B que actúan a distancia dado que segregan anticuerpos). Reconocen antígenos extraños sólo si se localizan en la superficie de una célula diana (infectada, alterada-tumoral, extraña-trasplantada o presentadora de antígenos). A diferencia de las células B (que reconocen antígenos intactos), las células T reconocen fragmentos de proteínas antigénicas que han sido parcialmente digeridas en el interior de la célula diana y han sido transportados hasta la superficie celular. De este modo detectan la presencia de microorganismos que proliferan en el interior celular (virus) y de antígenos que han sido ingeridos por macrófagos. Las células T presentan receptores de antígeno en su membrana, pero no los segregan. Los receptores antigénicos de las células T son similares a los anticuerpos. Los receptores de las células T reconocen el complejo antígeno-MHC lo cual produce su activación. Existen dos tipos principales de células T: CÉLULAS T CITOTÓXICAS. Se activan al reconocer un complejo antígeno-MHC I de cualquier célula del organismo (excepto de las células presentadoras de antígenos). Destruyen todas las células infectadas para que el microorganismo no se reproduzca en ellas e infecte a otras células. Al unirse a una célula diana, la célula citotóxica libera por exocitosis proteasas en el punto de contacto con la célula diana provocando su destrucción. CÉLULAS T COLABORADORAS. Se activan cuando reconocen un complejo antígeno-MHC II en la superficie de células presentadoras de antígenos (macrófago, célula dendrítica, linfocito B). Al activarse segregan interleucinas que provocan: - La proliferación de las células T colaboradoras y citotóxicas (al unirse a sus receptores de membrana). - La proliferación de las células B y su estimulación para que segregen anticuerpos. - La atracción de los macrófagos y linfocitos hasta el lugar de la infección. 5 7. LAS CÉLULAS B (linfocitos B). Los linfocitos B se originan en la médula ósea (y en la Bolsa de Fabricio del intestino en las aves). Son responsables de la inmunidad humoral pues cada tipo de célula B sintetiza un tipo de Ac. Los primeros anticuerpos producidos por una célula B no se secretan, sino que quedan insertados en la membrana plasmática, donde actúan como receptores para el antígeno. Las células B, al ser activadas por el antígeno, proliferan y dan lugar a un clon de células de memoria y un clon de células plasmáticas. Las células B activadas pueden empezar a segregar anticuerpos mientras todavía son linfocitos pequeños. Las células plasmáticas secretan anticuerpos a gran velocidad. Las células plasmáticas, que se forman fundamentalmente en los órganos linfoides (especialmente en los ganglios linfáticos), presentan un gran desarrollo de la maquinaria de síntesis proteica (retículo endoplasmático rugoso, ARNm, ARNt, ribosomoas, enzimas…), son incapaces de crecer y dividirse, y mueren al cabo de varios días. Los anticuerpos segregados por las células plasmáticas son recogidos por la linfa y transportados por ésta hasta la sangre. Las células B de memoria al ser activadas por el antígeno proliferan, maduran y dan lugar a células plasmáticas secretoras de anticuerpos y nuevas células de memoria. Las células B precisan para su activación la ayuda de las células T colaboradoras (helper) y las acciones mutuas de refuerzo entre ambas generan una respuesta inmunitaria intensa y altamente selectiva. En resumen las células madres hematopoyéticas están continuamente dividiéndose y generando los precursores de linfocitos y otras células sanguíneas: Los linfocitos B se forman en la médula ósea y abandonan la misma con un tipo de anticuerpo en su membrana plasmática. Cuando una célula B es activada por un antígeno y por una célula T colaboradora, se divide rápidamente y da lugar a células de memoria y células plasmáticas que segregaran grandes cantidades de anticuerpo con los que: - Inactivan virus y bacterias impidiendo que se unan a receptores de células huésped. - Forman redes antígeno-anticuerpo que son rápidamente fagocitadas y degradadas por los macrófagos. - Marcan las células infectadas y los microorganismos para que sean destruidos por células fagocíticas. - Activan el sistema de complemento que destruye a los microorganismos. Los linfocitos T se forman en el timo y aquí se diferencian en T colaboradores y T citotóxicos. Las células T colaboradoras se activan cuando una célula presentadora 6 de antígenos se une a ellos mediante el sistema antígeno-MHC II. Al ser activados secretan interleucinas que: - Provocan la proliferación de las células T citotóxicas y colaboradoras - Provocan la proliferación de las células B y la secreción de anticuerpos. - Atraen a los macrófagos y aumentan su actividad fagocítica Las células T citotóxicas se activan cuando se unen a una célula con un antígeno unido a MHC I. Las células T citotóxicas activadas destruyen las células infectadas. Los monocitos se forman en la sangre y cuando pasan a los tejidos se transforman en macrófagos que despliegan una extraordinaria capacidad fagocitaria. Así pues: - Los microorganismos extracelulares son neutralizados por los anticuerpos que desencadenan la acción del complemento e incrementan la actividad fagocitaria de los macrófagos, siendo de esta forma destruidos. - Los microorganismos intracelulares (fundamentalmente virus) desencadenan la acción de las células T citotóxicas que destruyen las células infectadas. 8. EL COMPLEMENTO. El complemento es un sistema formado por unas 20 proteínas que se producen en el hígado y circulan por la sangre y el líquido extracelular. La activación de estas proteínas se produce cuando se unen a los anticuerpos que están sobre la superficie del microorganismo invasor. Al activarse, las proteínas del complemento forman en la superficie del microorganismo un complejo de ataque de membrana que: - Provoca la lisis celular del agente extraño. - Induce la fagocitosis del agente extraño por macrófagos que reconocen a proteínas del complemento. El complemento es un mecanismo de defensa no inducible (las proteínas del complemento se encuentran en el plasma independientemente de la presencia el antígeno) y no específica (se unen a cualquier anticuerpo asociado a un microorganismo). A continuación se muestra un resumen de cómo interaccionan los distintos tipos de células para llevar a cabo de manera conjunta: La respuesta humoral mediante síntesis, secreción y actuación de anticuerpos La respuesta celular por actuación de células que directamente activan la proliferación de otras o destruyen células infectadas, extrañas o defectuosas. 7 LINFOCITO B ACTIVADO CÉLULA DE MEMORIA CÉLULAS MADRE HAMATOPOYÉTICAS DIVIDIÉNDOSE EN LA MÉDULA ÓSEA LINFOCITO B En médula ósea Inter leu CÉLULA PLASMÁTICA CÉLULA T COLABORADORA ACTIVADA T COLAB. LINFOCITO T MACRÓFAGO CÉLULA DE MEMORIA En timo T CITOT. CÉLULA CITOTÓXICA ACTIVADA Bacteria cubierta por anticuerpos Sangre Tejidos MONOCITO MACRÓFAGO Destrucción de microrganismos y sustancias extrañas 8 8. ANTICUERPOS: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN. Los anticuerpos o inmunoglobulinas son proteínas sintetizadas exclusivamente por los linfocitos B. Constituyen uno de los mecanismos de defensa más importantes frente a la infección. - Se unen a virus y bacterias inactivándolos e impidiendo que se adhieran a receptores de células huésped. - Se unen a toxinas bacterianas inactivándolas. - Forman redes antígeno-anticuerpo que son fagocitadas y degradadas por los macrófagos. - Marcan las células infectadas y los microorganismos para que sean destruidos por células fagocíticas. - Activan el sistema de complemento que destruye a los microorganismos. Los anticuerpos son proteínas del plasma sanguíneo cuya síntesis aumenta exponencialmente en respuesta a la presencia de un antígeno y, además, reaccionan específicamente con él. Antígenos son aquellas moléculas que inducen la síntesis de anticuerpos en un determinado individuo. Todas las proteínas y gran parte de los polisacáridos pueden actuar como antígenos. La unidad estructural básica (unidad Y) de una molécula de anticuerpo está formada por dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas, unidas por interacciones no covalentes y por enlaces disulfuro. La unidad Y tiene dos centros de unión idénticos para el antígeno en sus extremos; el fragmento basal es responsable de que el anticuerpo quede anclado en la membrana plasmática de la célula que lo sintetiza o de que sea segregado por ella. Presentan conformación tridimensional en forma de Y. Las cadenas pesadas y ligeras están formadas por segmentos que se pliegan en el espacio formando dominios globulares tridimensionales parecidos (estabilizados por puentes disulfuro intracatenarios). Los anticuerpos presentan oligosacáridos unidos a las cadenas peptídicas. Existe una extraordinaria especificidad en la unión antígenoanticuerpo (que se produce por fuerzas no covalentes como interacciones iónicas, fuerzas de van der Waals, y es reversible). Dicha especificidad ha convertido a los anticuerpos en instrumentos fundamentales para el reconocimiento de sustancias. Se han fabricado y se están ensayando inmunotoxinas, esto es, toxinas unidas a anticuerpos para dirigirlas como un proyectil mágico y destruir un determinado tipo celular (como el canceroso) pero no alterar los demás. Dado que un anticuerpo presenta al menos dos centros de unión para el antígeno, cuando el antígeno tiene varios determinantes antigénicos se forman amplias redes antígeno-anticuerpo que determinan la precipitación de los complejos formados (cuando el antígeno es soluble) y aglutinación y sedimentación (cuando el antígeno es una célula). De esta forma se visualizan muchas reacciones antígeno-anticuerpo, o se determinan los grupos 9 sanguíneos (observando si se produce aglutinación en el porta). Existen cinco clases diferentes de anticuerpos o inmunoglobulinas (M, D, G, A, E): - Ig D (formada por una unidad Y). Sólo se presentan en la membrana plasmática de las células B. No son secretadas. - Ig M (formada por cinco unidades Y). Es el principal anticuerpo secretado a la sangre en las primeras fases de la respuesta primaria. - Ig G (formada por una unidad Y). Es la clase principal de inmunoglobulina que se encuentra en la sangre (80% de las inmunoglobulinas de la sangre). Se produce en grandes cantidades durante la respuesta inmunitaria secundaria. Las Ig G son los únicos anticuerpos que pueden pasar de la madre al feto a través de la placenta. También son segregadas en la leche materna y capturadas en el intestino del recién nacido para transportarlas a la sangre. - Ig A (formada por dos unidades Y). Principal tipo de anticuerpo presente en las secreciones (saliva, lágrimas, leche, secreciones respiratorias e intestinales). - Ig E (formada por una unidad Y). Se une a las células productoras de histamina. Cuando un antígeno se une a esta inmunoglobulina, se producen grandes cantidades de histamina. Las células B cambian la clase de anticuerpo que producen a medida que maduran (comienzan produciendo Ig M e Ig D, y tras ser activadas por el antígeno, producen las demás). Pero para cada linfocito, todas tienen el mismo tipo de centro de unión para el mismo tipo de antígeno. Centro de unión para el antígeno NH2 NH2 cadena ligera (L) Ig M cadena pesada (H) HOOC COOH Las personas pueden producir al menos 1015 moléculas de anticuerpos diferentes, un repertorio suficientemente amplio como para asegurar que exista un lugar de unión para cualquier antígeno posible. Sin embargo, el genoma humano contiene menos de 105 genes.¿Cómo se puede producir tan elevadísimo número de anticuerpos diferentes? La explicación se encuentra en los mecanismos genéticos de los mamíferos que, de forma muy económica para la célula, fusionan diferentes segmentos génicos separados entre sí para constituir genes funcionales. 10