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Tema 19 (II). Inmunología. Visión global.
1. El sistema inmunitario.
Nuestro organismo presenta una serie de defensas constitutivas que se
oponen a la entrada de cualquier microorganismo o sustancia tóxica, y una
serie de defensas inducibles y específicas que se ponen en funcionamiento al
detectar un determinado agente extraño.
Estos mecanismos de defensa implican sustancias como los anticuerpos
(defensa humoral), células como los linfocitos y macrófagos (defensa celular) y
sistemas para marcar las células y agentes extraños para, de esta forma, ser
destruidos (defensa opsónica).
Se denomina inmunidad a la resistencia que presentan los organismos
frente a la invasión de sustancias extrañas o de microorganismos. Un individuo
es inmune frente a un agente extraño cuando se es capaz de anularlo sin
presentar reacción patológica.
La inmunidad puede ser:
 Inmunidad congénita o innata. Es aquella que se hereda. Puede ser
propia de un individuo, de una raza o de una especie. Es una inmunidad
natural (se tiene sin ser provocada).
 Inmunidad adquirida o adaptativa. Es la que se adquiere durante la vida.
Puede ser:
o Natural. Se adquiere sin ser provocada. Puede ser:
 Pasiva. Se adquiere durante el desarrollo embrionario y
lactante al adquirir el embrión o el niño los anticuerpos
maternos.
 Activa. Se adquiere tras superar una enfermedad infecciosa
como consecuencia de los linfocitos de memoria.
o Artificial. Se adquiere mediante tratamiento médico (tratamiento
de inmunización):
 Pasiva. Mediante sueros. El individuo no desarrolla
respuesta inmune. Solo recibe los Ac.
 Activa. Mediante vacunas. El individuo sí desarrolla
respuesta inmune
2. LAS DEFENSAS CONSTITUTIVAS (RESISTENCIA INNATA).
Las defensas constitutivas o no inducibles (designadas en conjunto como
resistencia o inmunidad innata) son aquellas que están presentes y son
operativas frente a los microorganismos aún antes de que estos aparezcan.
Incluyen:
1. Barreras mecánicas. Representadas por la piel (cuya estructura
histológica impide, cuando está intacta, la entrada de microorganismos) y
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las mucosas (cuyas secreciones retienen e impiden la entrada de muchos
microorganismos).
2. Barreras químicas. Representadas por el pH ácido de la piel producido
por la actividad microbiana, el pH ácido del estómago producido por la
secreción gástrica, el pH ácido de la vagina producido por flora vaginal, la
lisozima de saliva, lágrimas y mucus, etc.
3. Barrera ecológica. Representada por la flora bacteriana normal, que
impide que los microorganismos patógenos ocupen esos nichos.
4. La actividad fagocitaria realizada por los macrófagos que existen en
órganos y tejidos, y por los leucocitos de la sangre.
3. EL SISTEMA INMUNITARIO.
El sistema inmunitario tiene como objetivo la destrucción de los microbios
y de las sustancias extrañas que han entrado en el organismo.
La respuesta inmunitaria es inducible, altamente específica y es capaz de
distinguir entre moléculas propias y moléculas extrañas.
Existen fundamentalmente dos tipos de respuestas inmunitarias:
 Respuesta mediada por anticuerpos (respuesta humoral). Los
anticuerpos circulan por la sangre y penetran en los fluidos corporales
donde se unen al antígeno que ha inducido su síntesis, de modo que:
o Bloquean a los microorganismos y sustancias tóxicas, impidiendo
que se unan a los receptores de las células huésped.
o Marcan los microorganismos invasores para que sean destruidos
por células fagocíticas o por el complemento.
 Respuesta mediada por células (respuesta celular). Proliferación y
activación de células especializadas que reaccionan con los antígenos
situados en la superficie de otras células para:
o Matar una célula propia infectada por microorganismos antes de
que el agente se replique en ella e infecte a otras células del
organismo.
o Segregar señales químicas que activan a los macrófagos para
que destruyan a los microorganismos invasores.
Los linfocitos son responsables de la respuesta inmunitaria humoral y de
la celular.
El sistema inmunitario humano está formado por millones de linfocitos que
se encuentran en la sangre, en la linfa y en los órganos linfoides (timo, bazo,
ganglios linfáticos, apéndice, etc). En masa, el sistema inmunitario es
comparable al hígado o al cerebro. Se distinguen:
 Órganos linfoides primarios (donde se desarrollan los linfocitos): médula
ósea y timo.
 Órganos linfoides secundarios (a los que llegan los linfocitos
procedentes de los órganos linfoides primarios y donde reaccionan con
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el antígeno): bazo (órgano situado junto al páncreas), nódulos linfáticos,
apéndice, amígdalas, piel, etc.
Los linfocitos se originan en los órganos linfoides primarios y reaccionan
con los antígenos en los órganos linfoides secundarios. Las células madres
hematopoyéticas que se encuentran en la médula ósea dan lugar en la propia
médula a los linfocitos B y en el timo (al que llegan por vía sanguínea) a los
linfocitos T.
La mayor parte de los linfocitos emigran del timo (situado bajo el
esternón) en las primeras etapas de desarrollo (por lo que su extirpación en un
adulto tiene poca importancia en la respuesta inmunitaria). La médula ósea, en
cambio, continua generando grandes cantidades de células B durante toda la
vida.
La mayoría de las células T y B circulan continuamente entre la sangre
(que abandonan atravesando la pared de los capilares) y los órganos linfoides
secundarios (pues penetran en los vasos linfáticos que las llevan a los nódulos
linfáticos y, de nuevo, a la sangre).
La población de linfocitos circulantes (en sangre y linfa) es mucho menor
que la que está asentada en los tejidos linfoides; ambas poblaciones se
encuentran en equilibrio dinámico.
4. LA SELECCIÓN CLONAL.
El sistema inmunitario actúa mediante selección clonal. El sistema
inmunitario puede responder a millones de antígenos diferentes de manera
específica porque genera una variedad extraordinaria de linfocitos;
posteriormente se seleccionan específicamente las células que reaccionan con
un antígeno concreto.
Durante su desarrollo, se producen cambios en cada linfocito de modo
que cada uno sólo producirá un tipo de anticuerpo o de receptor capaz de
unirse a un tipo de antígeno. Cada linfocito queda destinado a reaccionar con
un antígeno concreto como consecuencia de las proteínas de membrana que
presenta las cuales se unirán específicamente a un sólo tipo de antígeno.
El sistema inmunitario está formado por millones de clones celulares
diferentes que sólo pueden producir un tipo de proteína receptora de antígenos
(un clon es un conjunto de células iguales que proceden de una única célula
precursora). Todas las células de cada clon (B y T) tienen la misma
especificidad antigénica.
En ausencia de antígeno cada clon está formado por muy pocas células.
Un antígeno extraño se une exclusivamente al tipo de linfocito que presenta la
proteína complementaria; la unión del antígeno a estos receptores activa a la
célula haciendo que prolifere (crecimiento exponencial del número de células
de ese clon), madure y se vuelva activa.
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5. RESPUESTA INMUNITARIA PRIMARIA Y RESPUESTA INMUNITARIA
SECUNDARIA: LA MEMORIA INMUNOLÓGICA.
La respuesta primaria es la que se produce cuando la persona o animal
se expone por primera vez al antígeno: aparece tras varios días (periodo de
latencia).
La respuesta secundaria (cuando se
vuelve a exponer ese individuo al mismo
antígeno después de semanas, meses o incluso
años) es más rápida (periodo de retraso más
breve), es más intensa (se producen mayor
cantidad de anticuerpos) y es más duradera. La
respuesta secundaria refleja una memoria
inmunológica específica para cada antígeno.
Primera
exposición
al Ag
CÉLULA
VIRGEN
CÉLULAS ACTIVADAS
Segunda
exposición
al Ag
CÉLULAS ACTIVADAS
CÉLULAS DE MEMORIA
Cuando los linfocitos vírgenes se encuentran por primera vez con un
antígeno, proliferan y unos se transforman en células activadas y otros en
células de memoria:
 Las células activadas (B y T) desencadenan una respuesta
inmunológica celular y humoral. Estas células mueren por muerte
celular programada en unos pocos días. Si no murieran se acumularían
y originarían una inflamación crónica (con su correspondiente hinchazón
y fiebre) y, posiblemente, un estado de autoinmunidad.
 Las células de memoria (B y T) no producen respuesta inmediata, pero
ante un encuentro posterior con el antígeno proliferan dando lugar a
células activadas y a nuevas células de memoria. Estas células (al igual
que las vírgenes) pueden vivir durante meses o incluso años.
La respuesta secundaria constituye el fundamento de las vacunas.
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6. LAS CÉLULAS T (linfocitos T).
Los linfocitos T se originan en el timo y son responsables de la
inmunidad celular.
Actúan directamente en otras células del cuerpo, a las que destruyen
o marcan (a diferencia de los linfocitos B que actúan a distancia dado que
segregan anticuerpos).
Reconocen antígenos extraños sólo si se localizan en la superficie
de una célula diana (infectada, alterada-tumoral, extraña-trasplantada o
presentadora de antígenos). A diferencia de las células B (que reconocen
antígenos intactos), las células T reconocen fragmentos de proteínas
antigénicas que han sido parcialmente digeridas en el interior de la célula
diana y han sido transportados hasta la superficie celular. De este modo
detectan la presencia de microorganismos que proliferan en el interior
celular (virus) y de antígenos que han sido ingeridos por macrófagos.
Las células T presentan receptores de antígeno en su membrana, pero
no los segregan. Los receptores antigénicos de las células T son similares
a los anticuerpos.
Los receptores de las células T reconocen el complejo antígeno-MHC
lo cual produce su activación.
Existen dos tipos principales de células T:
 CÉLULAS T CITOTÓXICAS. Se activan al reconocer un complejo
antígeno-MHC I de cualquier célula del organismo (excepto de las
células presentadoras de antígenos).
Destruyen todas las células infectadas para que el microorganismo no
se reproduzca en ellas e infecte a otras células. Al unirse a una célula
diana, la célula citotóxica libera por exocitosis proteasas en el punto
de contacto con la célula diana provocando su destrucción.
 CÉLULAS T COLABORADORAS. Se activan cuando reconocen un
complejo antígeno-MHC II en la superficie de células presentadoras de
antígenos (macrófago, célula dendrítica, linfocito B).
Al activarse segregan interleucinas que provocan:
- La proliferación de las células T colaboradoras y citotóxicas (al
unirse a sus receptores de membrana).
- La proliferación de las células B y su estimulación para que
segregen anticuerpos.
- La atracción de los macrófagos y linfocitos hasta el lugar de la
infección.
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7. LAS CÉLULAS B (linfocitos B).
Los linfocitos B se originan en la médula ósea (y en la Bolsa de Fabricio
del intestino en las aves). Son responsables de la inmunidad humoral pues
cada tipo de célula B sintetiza un tipo de Ac.
Los primeros anticuerpos producidos por una célula B no se secretan,
sino que quedan insertados en la membrana plasmática, donde actúan
como receptores para el antígeno.
Las células B, al ser activadas por el antígeno, proliferan y dan lugar a
un clon de células de memoria y un clon de células plasmáticas. Las células
B activadas pueden empezar a segregar anticuerpos mientras todavía son
linfocitos pequeños.
 Las células plasmáticas secretan anticuerpos a gran velocidad. Las
células plasmáticas, que se forman fundamentalmente en los órganos
linfoides (especialmente en los ganglios linfáticos), presentan un gran
desarrollo de la maquinaria de síntesis proteica (retículo endoplasmático
rugoso, ARNm, ARNt, ribosomoas, enzimas…), son incapaces de crecer
y dividirse, y mueren al cabo de varios días. Los anticuerpos segregados
por las células plasmáticas son recogidos por la linfa y transportados por
ésta hasta la sangre.
 Las células B de memoria al ser activadas por el antígeno proliferan,
maduran y dan lugar a células plasmáticas secretoras de anticuerpos y
nuevas células de memoria.
Las células B precisan para su activación la ayuda de las células T
colaboradoras (helper) y las acciones mutuas de refuerzo entre ambas generan
una respuesta inmunitaria intensa y altamente selectiva.
En resumen las células madres hematopoyéticas están continuamente
dividiéndose y generando los precursores de linfocitos y otras células
sanguíneas:
Los linfocitos B se forman en la médula ósea y abandonan la misma con
un tipo de anticuerpo en su membrana plasmática. Cuando una célula B es
activada por un antígeno y por una célula T colaboradora, se divide
rápidamente y da lugar a células de memoria y células plasmáticas que
segregaran grandes cantidades de anticuerpo con los que:
- Inactivan virus y bacterias impidiendo que se unan a receptores de
células huésped.
- Forman redes antígeno-anticuerpo que son rápidamente fagocitadas y
degradadas por los macrófagos.
- Marcan las células infectadas y los microorganismos para que sean
destruidos por células fagocíticas.
- Activan el sistema de complemento que destruye a los microorganismos.
Los linfocitos T se forman en el timo y aquí se diferencian en T
colaboradores y T citotóxicos.
Las células T colaboradoras se activan cuando una célula presentadora
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de antígenos se une a ellos mediante el sistema antígeno-MHC II. Al ser
activados secretan interleucinas que:
- Provocan la proliferación de las células T citotóxicas y colaboradoras
- Provocan la proliferación de las células B y la secreción de anticuerpos.
- Atraen a los macrófagos y aumentan su actividad fagocítica
Las células T citotóxicas se activan cuando se unen a una célula con un
antígeno unido a MHC I. Las células T citotóxicas activadas destruyen las
células infectadas.
Los monocitos se forman en la sangre y cuando pasan a los tejidos se
transforman en macrófagos que despliegan una extraordinaria capacidad
fagocitaria.
Así pues:
- Los microorganismos extracelulares son neutralizados por los
anticuerpos que desencadenan la acción del complemento e incrementan
la actividad fagocitaria de los macrófagos, siendo de esta forma
destruidos.
- Los microorganismos intracelulares (fundamentalmente virus)
desencadenan la acción de las células T citotóxicas que destruyen las
células infectadas.
8. EL COMPLEMENTO.
El complemento es un sistema formado por unas 20 proteínas que se
producen en el hígado y circulan por la sangre y el líquido extracelular.
La activación de estas proteínas se produce cuando se unen a los
anticuerpos que están sobre la superficie del microorganismo invasor. Al
activarse, las proteínas del complemento forman en la superficie del
microorganismo un complejo de ataque de membrana que:
- Provoca la lisis celular del agente extraño.
- Induce la fagocitosis del agente extraño por macrófagos que
reconocen a proteínas del complemento.
El complemento es un mecanismo de defensa no inducible (las proteínas
del complemento se encuentran en el plasma independientemente de la
presencia el antígeno) y no específica (se unen a cualquier anticuerpo
asociado a un microorganismo).
A continuación se muestra un resumen de cómo interaccionan los distintos
tipos de células para llevar a cabo de manera conjunta:
 La respuesta humoral mediante síntesis, secreción y actuación de
anticuerpos
 La respuesta celular por actuación de células que directamente activan
la proliferación de otras o destruyen células infectadas, extrañas o
defectuosas.
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LINFOCITO B ACTIVADO
CÉLULA DE MEMORIA
CÉLULAS MADRE HAMATOPOYÉTICAS DIVIDIÉNDOSE EN LA MÉDULA ÓSEA
LINFOCITO B
En médula ósea
Inter
leu
CÉLULA PLASMÁTICA
CÉLULA T COLABORADORA
ACTIVADA
T COLAB.
LINFOCITO T
MACRÓFAGO
CÉLULA DE MEMORIA
En timo
T CITOT.
CÉLULA CITOTÓXICA
ACTIVADA
Bacteria cubierta por anticuerpos
Sangre
Tejidos
MONOCITO
MACRÓFAGO
Destrucción de microrganismos y sustancias extrañas
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8. ANTICUERPOS: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN.
Los anticuerpos o inmunoglobulinas son proteínas sintetizadas
exclusivamente por los linfocitos B. Constituyen uno de los mecanismos de
defensa más importantes frente a la infección.
- Se unen a virus y bacterias inactivándolos e impidiendo que se adhieran
a receptores de células huésped.
- Se unen a toxinas bacterianas inactivándolas.
- Forman redes antígeno-anticuerpo que son fagocitadas y degradadas
por los macrófagos.
- Marcan las células infectadas y los microorganismos para que sean
destruidos por células fagocíticas.
- Activan el sistema de complemento que destruye a los microorganismos.
Los anticuerpos son proteínas del plasma sanguíneo cuya síntesis
aumenta exponencialmente en respuesta a la presencia de un antígeno y,
además, reaccionan específicamente con él.
Antígenos son aquellas moléculas que inducen la síntesis de anticuerpos
en un determinado individuo. Todas las proteínas y gran parte de los
polisacáridos pueden actuar como antígenos.
La unidad estructural básica (unidad Y) de una molécula de anticuerpo
está formada por dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas
(H) idénticas, unidas por interacciones no covalentes y por enlaces disulfuro. La
unidad Y tiene dos centros de unión idénticos para el antígeno en sus
extremos; el fragmento basal es responsable de que el anticuerpo quede
anclado en la membrana plasmática de la célula que lo sintetiza o de que sea
segregado por ella.
Presentan conformación tridimensional en forma de Y. Las cadenas
pesadas y ligeras están formadas por segmentos que se pliegan en el espacio
formando dominios globulares tridimensionales parecidos (estabilizados
por puentes disulfuro intracatenarios). Los anticuerpos presentan
oligosacáridos unidos a las cadenas peptídicas.
Existe una extraordinaria especificidad en la unión antígenoanticuerpo (que se produce por fuerzas no covalentes como interacciones
iónicas, fuerzas de van der Waals, y es reversible).
Dicha especificidad ha convertido a los anticuerpos en instrumentos
fundamentales para el reconocimiento de sustancias. Se han fabricado y se
están ensayando inmunotoxinas, esto es, toxinas unidas a anticuerpos para
dirigirlas como un proyectil mágico y destruir un determinado tipo celular (como
el canceroso) pero no alterar los demás.
Dado que un anticuerpo presenta al menos dos centros de unión para el
antígeno, cuando el antígeno tiene varios determinantes antigénicos se forman
amplias redes antígeno-anticuerpo que determinan la precipitación de los
complejos formados (cuando el antígeno es soluble) y aglutinación y
sedimentación (cuando el antígeno es una célula). De esta forma se
visualizan muchas reacciones antígeno-anticuerpo, o se determinan los grupos
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sanguíneos (observando si se produce aglutinación en el porta).
Existen cinco clases diferentes de anticuerpos o inmunoglobulinas (M,
D, G, A, E):
- Ig D (formada por una unidad Y). Sólo se presentan en la membrana
plasmática de las células B. No son secretadas.
- Ig M (formada por cinco unidades Y). Es el principal anticuerpo secretado a
la sangre en las primeras fases de la respuesta primaria.
- Ig G (formada por una unidad Y). Es la clase principal de inmunoglobulina
que se encuentra en la sangre (80% de las inmunoglobulinas de la sangre).
Se produce en grandes cantidades durante la respuesta inmunitaria
secundaria.
Las Ig G son los únicos anticuerpos que pueden pasar de la madre al feto a
través de la placenta. También son segregadas en la leche materna y
capturadas en el intestino del recién nacido para transportarlas a la sangre.
- Ig A (formada por dos unidades Y). Principal tipo de anticuerpo presente en
las secreciones (saliva, lágrimas, leche, secreciones respiratorias e
intestinales).
- Ig E (formada por una unidad Y). Se une a las células productoras de
histamina. Cuando un antígeno se une a esta inmunoglobulina, se producen
grandes cantidades de histamina.
Las células B cambian la clase de anticuerpo que producen a medida
que maduran (comienzan produciendo Ig M e Ig D, y tras ser activadas por el
antígeno, producen las demás). Pero para cada linfocito, todas tienen el mismo
tipo de centro de unión para el mismo tipo de antígeno.
Centro de unión
para el antígeno
NH2
NH2
cadena ligera (L)
Ig M
cadena pesada (H)
HOOC
COOH
Las personas pueden producir al menos 1015 moléculas de anticuerpos
diferentes, un repertorio suficientemente amplio como para asegurar que
exista un lugar de unión para cualquier antígeno posible. Sin embargo, el
genoma humano contiene menos de 105 genes.¿Cómo se puede producir tan
elevadísimo número de anticuerpos diferentes? La explicación se encuentra
en los mecanismos genéticos de los mamíferos que, de forma muy económica
para la célula, fusionan diferentes segmentos génicos separados entre sí para
constituir genes funcionales.
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