Download TUBERCULOSIS CUTANEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLOGICOS
Document related concepts
Transcript
TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 1. Resumen La tuberculosis, al igual que la lepra, está producida por una micobacteria. Las micobacterias son patógenos intracelulares que han desarrollado esta estrategia para no ser dañadas por los anticuerpos séricos y que los granulocitos no puedan removerlas. Es pues la inmunidad celular la que se induce con estos patógenos, al igual que con los hongos, los parásitos y los virus. La presencia de linfocitos T sensibilizados y macrófagos activados, es la base de la defensa orgánica. Los antígenos microbianos se expresan en la superficie de los macrófagos después de ser procesados con productos del complejo mayor de histocompatibilidad. En esta configuración, los macrófagos interactúan con los linfocitos T para producir factores de activación como el interferón-γ. Se requiere esta serie compleja de procesos para expresar una inmunidad efectiva contra estos patógenos intracelulares. El género Mycobacterium es un grupo único de bacterias caracterizadas por una pared rica en lípidos que contiene el ácido N-glucolilneuramínico De ellas el Mycobacterium tuberculosis es la cepa patógena principal. La tuberculosis ha sido desde antaño uno de los principales azotes infecciosos de la humanidad y permanece como un problema sanitario mundial, agravado por la aparición de las cepas multirresistentes. Una razón es que pese a las intensas investigaciones no se haya encontrado una vacuna eficaz. El bacilo de Calmette-Guérin (BCG) es una cepa atenuada del Mycobacterium bovis usada por varias décadas, que confiere hipersensibilidad cutánea retardada pero no inmunidad efectiva. No existe una correlación directa entre las pruebas cutáneas y la inmunidad. Por otro lado el desarrollo de drogas tuberculostáticas no recibe la suficiente atención que merece y además no parece bastar para contener la infección de vastos sectores de la población mundial. La prevalencia de la tuberculosis en coinfectados por el VIH pero también la acentuación de asimetrías socioeconómicas de la población mundial son dos factores que Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 1 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS confieren renovada importancia a la tuberculosis en general y con ella también a las localizaciones cutáneas de esta infección. La realización de este trabajo implica una exhaustiva revisión de la bibliografía disponible, a través de libros, revistas y publicaciones; para ello se contó con el gentil consejo del Prof. Dr. Oscar Bottasso, titular de la Cátedra de Inmunología Facultad de Ciencias Médicas UNR. La bibliografía se ha obtenido principalmente de su búsqueda en Internet, en bases de datos científicas: Medline, New England Journal of Medicine, Scielo, Pubmed, Rima y otros. El interés de este trabajo reside en la corroboración bibliográfica, de la existencia de un paralelismo entre la inmunología de la afectación cutánea de las dos principales micobacterias, la de la tuberculosis y la de la lepra, y los factores que pueden influir en su patogenia. Comprender a fondo los factores involucrados resulta crucial para lograr solucionar en un futuro este problema sanitario. 2. Objetivos 2.1. Objetivo General Realizar una exploración actualizada de la bibliografía accesible sobre la tuberculosis cutánea, ya que a pesar de su escasa frecuencia en la consulta dermatológica, es parte de un problema sanitario mundial y sigue vigente en nuestra sociedad, por lo que conviene tenerla presente. Destacar sus aspectos inmunológicos, ya que la gran variedad de manifestaciones clínicas dependen en gran parte de la competencia inmunológica del paciente. 2.2. Objetivos Específicos Exponer características generales, historia, epidemiología, patogenia, clasificación, diagnóstico y tratamiento. Analizar el mecanismo inmunológico que interviene en ésta enfermedad. Intentar el desarrollo de un paralelismo entre la respuesta inmunológica frente al Mycobacterium tuberculosis y el Mycobacterium lepræ Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 2 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS para explorar coincidencias y discrepancias respecto del esquema bipolar de la inmunología en ambas micobacteriosis. 3. Aspectos generales de la tuberculosis La Tuberculosis es una enfermedad que acompaña al hombre desde la prehistoria, constituye un problema sanitario mundial; la incidencia global de la enfermedad alcanza los diez millones de pacientes. Esto es vinculable sólo en parte a la pauperización creciente y al desarrollo de la pandemia de SIDA (a partir de la década 1980-1990); también expresa la reciente aparición de cepas multirresistentes. En la Argentina se producen alrededor de 13.000 casos nuevos todos los años. Esto da una tasa de 40 casos por 100.000 habitantes; un 16% de los pacientes con SIDA padecen simultáneamente de tuberculosis, con predominio de formas extrapulmonares, entre ellas la cutánea. Las formas cutáneas de tuberculosis son poco comunes, constituyendo 1% de los casos de tuberculosis extrapulmonar y entre el 0,015% y 0,1% de todas las consultas dermatológicas. Es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis, las Micobacterias son agentes de enfermedades infecciosas que han acompañado al hombre a lo largo de la historia, Mycobacterium tuberculosis y M. lepræ son los agentes etiológicos más frecuentes de las dos enfermedades más conocidas de este género. Se conoce que una minoría de las personas que son infectadas por M. tuberculosis es capaz de progresar a enfermedad clínica. Se puede decir, en términos generales, que el 90% de las personas tendrán controlados los bacilos en estado latente para toda la vida, por medio de su sistema inmunológico. Un 5% presentará TBC primaria progresiva y el otro 5% presentará la enfermedad en estados tardíos de la vida, lo que se denomina TBC de reactivación o post-primaria. En los individuos resistentes, el control de la infección o de los bacilos tuberculosos que se encuentran en la región alveolar requiere principalmente del desarrollo de una respuesta de inmunidad celular (RIC) del tipo Th1. Este tipo de respuesta incluye la participación de los macrófagos alveolares, los linfocitos T CD4+ y CD8+, principalmente los linfocitos T y la producción de citocinas como: IL-2, IFN Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 3 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS gamma, IL-12, IL-18 y TNF-α. A un lado están las quimiocinas como RANTES, MCP-1, MIP-1e IL-8 que juegan un papel muy importante en la migración de las diferentes subpoblaciones celulares al sitio de infección para la formación del granuloma. Además, es primordial el papel de las células “natural killer” (NK), y de las células epiteliales como parte de la respuesta de inmunidad innata. La reacción inflamatoria histopatológica a M. tuberculosis puede ser organizada a lo largo de un espectro inmunopatológico semejante al de la lepra y está representada por un gran abanico de formas clínicas que, dependiendo de la competencia inmunológica del paciente, va desde un polo de alta resistencia (complejo cutáneo primario y TBC verrugosa) a otro de baja resistencia (TBC orificial, gomas y aguda miliar diseminada), y en el medio del espectro, formas intermedias (representada fundamentalmente por el lupus vulgar). Los individuos con inmunidad celular eficaz presentan formas clínicas localizadas, con PPD (+) y granulomas tuberculoides sin necrosis, ni bacilos en la histopatología. Por el contrario, en el polo opuesto del espectro, habitualmente en pacientes inmunocomprometidos, se observan lesiones cutáneas diseminadas, PPD (-) e infiltrados inflamatorios inespecíficos con abundantes bacilos en la biopsia cutánea. Es evidente que no es fácil predecir el rumbo patogénico de una infección debida al MT, ya que la concurrencia sobre el proceso es multifactorial. 3. 1. Aspectos Históricos La tuberculosis (TB) tiene una larga historia, que ha dejado su huella en la creatividad humana, la música, el arte y la literatura, y ha influido en el avance de las ciencias biomédicas y de salud. Su agente causal, el Mycobacterium tuberculosis, pudo haber matado a más personas que cualquier otro patógeno microbiano, se presume que el género Mycobacterium se originó hace más de 150 millones de años y que es un antepasado remoto contemporáneo y co-evolucionado de los primeros homínidos en el éste de África, hace tres millones de años.(1) La tuberculosis se ha documentado en Egipto, India y China ya en 5000, 3.300 y 2.300 años atrás, respectivamente, típicas anomalías esqueléticas, incluyendo deformidades de Pott, se encontraron en momias Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 4 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS egipcias, en la Comunidad Andina y se representaba también en el arte egipcio. Mycobacterium tuberculosis es un miembro de un grupo de organismos estrechamente relacionados con el complejo M. tuberculosis: Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium microti, y M. tuberculosis. En 1882, Robert Koch descubrió y aisló el bacilo de la tuberculosis (M. tuberculosis) y fue reconocida como una enfermedad contagiosa en el momento de Hipócrates (400 a C), cuando fue llamada "tisis" (griego de phthinein, a los residuos de distancia). La epidemia de tuberculosis en Europa, más tarde conocida como la "Gran Plaga Blanca", probablemente se inició a principios del siglo 17 y continuó durante los siguientes 200 años. La muerte por dicha enfermedad era considerada inevitable y en 1650 fue la causa principal de mortalidad. La alta densidad de población y las malas condiciones sanitarias generaron la epidemia que se propagó poco a poco, por la exploración y la colonización. La tuberculosis existía en América, antes de la llegada de Colón, pero fue poco común entre los nativos, los brotes entre la población nativa de América del Norte comenzó en 1880, después de que se establecieron en reservas y obligados a vivir en los cuarteles y en campos de prisioneros. En el caso de la Tuberculosis Cutánea la forma clínica Escrofuloderma, fue descrita por los antiguos franceses quienes la llamaron “goma escrofulosa” y junto con el lupus vulgar y otras formas de tuberculosis extrapulmonar se consideraban curables al simple contacto con un monarca reinante, por ende, fue conocido como “el mal de los reyes.”(2) La forma TB cutánea Verrugosa, fue recién descrita en 1869 con el nombre de «escrofulide verrugosa», pero su origen en relación a la tuberculosis, pudo establecerse después. (3) En 1886, en las formas de TB cutánea ulcerosas de boca y labio, existen descripciones muy antiguas, pero es Kaposi quien definió esta variedad. Posteriormente Darier adiciona a la nomenclatura descrita, la denominación «tubercúlide», que involucra a un grupo de desórdenes diversos Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 5 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS relacionados con la TB, destacándose el liquen escrofuloso, la tubercúlide papulonecrótica, eritema indurado de Bazin. Pero, el concepto de tubérculo miliar se remonta a comienzos del siglo XIX, describiéndose la evolución de la lesión hasta la caseificación. (4) En 1885, Foster muestra el hallazgo de células gigantes y epitelioides al estudiar biopsias de piel de lupus vulgar, hecho que más tarde fue confirmado por Langhans en 1888. Friedlander en 1873 es quien sostiene que existe relación estrecha entre el lupus vulgar y la Escrofuloderma, haciendo énfasis en la similitud tisular de estas formas clínicas con la TB, y los considera tipos cutáneos de la TB. (3)(4) El Mycobacteriun lepræ fue descubierto en 1871 por Gerhard H.A. Hansen en Bergen, Noruega. 3. 2. Epidemiología e Incidencia La TB es un problema de salud universal y no está limitado sólo a los países del tercer mundo, ya que en los países desarrollados se reporta recientemente un incremento de este daño (5) tanto que la TB está entre las seis primeras enfermedades infecciosas declaradas por la OMS peligrosas para la vida del ser humano. (6)(7) La misma OMS ha conducido un estudio publicado en 1998, que revela que un tercio de la población mundial (2.000 millones), ha sido infectada por el M. tuberculosis y tiene riesgo de desarrollar posteriormente la enfermedad. (8) Se acepta que es más frecuente en las etapas temprana de la vida y que parece tener preferencia por el sexo femenino. A pesar de que esta enfermedad pareciera ser patrimonio de los países pobres, se presume que anualmente, aproximadamente 3 millones de personas mueren de TB, con una proporción en niños cada vez mayor que en los adultos. (9) Así mismo, siendo la TB cutánea frecuente en el tercer mundo, ahora, en los países ricos su incidencia está aumentando como se muestra en Europa occidental y los EEUU, en quienes se los creía libre de esta forma clínica. (7)(10) Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 6 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS De lo expuesto hasta ahora, puede afirmarse que la TB cutánea tiene una distribución en todo el mundo, aunque representa menos del 1 % de todos los desórdenes cutáneos en Europa. (11) La literatura describe informes de países como India, Pakistán, sudeste de Asia y África, que informan una frecuencia creciente de TB cutánea, siendo mayor en los trópicos y en los climas húmedos con pocas horas de luz. (12)(13) En Argentina, la incidencia estimada de todas las formas de TBC es de 15.231 casos (672 en pacientes HIV) y 2.043 individuos fallecieron como consecuencia de la misma (157 padecían HIV). La TBC cutánea, no obstante, es infrecuente y representa tan solo del 1 al 4% de las formas extrapulmonares. 3.3. Etiología El M. tuberculosis, bacilo de Koch o bacilo tuberculoso, tiene gran ubicuidad, puede afectar cualquier órgano o tejido del cuerpo, existiendo marcada diferencia en la susceptibilidad entre un órgano u otro, los más invadidos son pulmones, ganglios regionales, pleura, bronquios y laringe; resistiendo a la invasión el miocardio, músculo esquelético y estómago. Los demás tejidos tienen una susceptibilidad intermedia, entre ellos la piel. (14) Probablemente, la piel, que está constituida por tejido conectivo, no es un medio propicio para el crecimiento del bacilo tuberculoso, además, es probable que intervengan otros factores como la oxigenación de los tejidos, el número de bacilos que llegan a piel, su virulencia, la resistencia natural del huésped, como la susceptibilidad del mismo. Esta variedad de factores descritos contribuyen a determinar los diferentes tipos de tuberculosis de la piel. Es necesario dejar sentado que otros agentes causales son el M. bovis y el bacilo Calmette-Guerin. (14) Las micobacterias son aerobias facultativas, no formadoras de esporas, no móviles, barras curvas intracelular de medición 0.2-0.5 por 2.4 mm. Sus paredes celulares contienen glicolípidos micólicos de cadena larga de ácidos ricos, que protegen a las micobacterias de los ataques de células lisosomales y también mantienen el tinte rojo fucsina básico, después de enjuagar el ácido (tinción ácido-resistente). La tinción de Ziehl-Neelsen ácidoalcohol resistente , si bien es muy específica Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología para las micobacterias, es Página 7 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS relativamente poco sensible, y para la detección se requieren por lo menos 10.000 bacilos por mililitro , los laboratorios clínicos, utilizan actualmente un fluorescente auramina-rodamina más sensible (auramina O) y un medio de cultivo no selectivo, de huevo, (Lowenstein-Jensen o Middlebrook 7H10) que requiere más de 3-4 semanas para crecer, porque el tiempo de duplicación de bacilo es de 22 horas , el cultivo radiométrico (sistema BACTEC radiométrico) de las muestras, reduce significativamente el tiempo (10-14 hs) para la recuperación de micobacterias. En el tejido, la reacción en cadena de polimerasa (PCR) se puede utilizar para detectar secuencias de ADN específicas de M. tuberculosis y, por tanto, se detecta un pequeño número de micobacterias en las muestras clínicas. (15) 3.4. Fisiopatología 3.4.1 Transmisión de la enfermedad La tuberculosis es una enfermedad contagiosa de ordinario transmisible en el aire, después de la inhalación de gotitas infecciosas expulsadas de los pacientes con tuberculosis laríngea o pulmonar al toser, estornudar o hablar. Cada tos puede generar más de 3000 gotitas infecciosas, pequeñas (1-5 mm) que permanecen en el aire durante horas, de allí la importancia de las condiciones de hacinamiento en las viviendas donde moran enfermos bacilíferos. La probabilidad de que ocurra la transmisión de enfermedades depende de la capacidad de infección del paciente tuberculoso, el entorno en el que la exposición se lleva a cabo, y la duración de la exposición. Aproximadamente el 20% de las personas en contacto, desarrollan una infección (prueba cutánea de la tuberculina positiva). Se han producido microepidemias en entornos cerrados, tales como los vuelos intercontinentales y submarinos, donde desarrollan la sensibilidad a la tuberculina 2-10 semanas después de la infección y por lo general es de por vida. (16) Sin tratamiento, existe aproximadamente un 10% de probabilidad de desarrollar la enfermedad activa de por vida después de la infección de TB (5% en los primeros 2 años). El aumento del riesgo de contraer la enfermedad activa se produce con la infección por el VIH (riesgo total de 100 veces, 10% de Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 8 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS probabilidad por año), el abuso de drogas intravenosas, diabetes mellitus, silicosis, tratamiento inmunosupresor, cáncer de cabeza y cuello, malignos hematológicos, enfermedad renal en etapa terminal, tumores cirugía de bypass intestinal o gastrectomía, síndromes de mala absorción crónica, bajo peso corporal, y en los lactantes menores de 2 años. Debido a que induce una fuerte respuesta inmune, las personas con reacciones de la tuberculina positiva tienen un riesgo significativamente menor de contraer una nueva infección de TBC. En las personas infectadas por el VIH, la tuberculosis activa, es más probable que se produzca a partir de la reactivación de la enfermedad existente, que de superinfección con una cepa de micobacteria nueva. (16) La forma de introducción de la micobacteria en la piel y las propiedades de los componentes tisulares afectados son también factores patogénicos esenciales. Respecto de su mecanismo de infección, de las tuberculosis cutáneas, pueden ser: A) Endógenas. Éstas provienen de focos primitivos extracutáneos preexistentes que invaden la piel: a) por contigüidad (lesiones óseas o articulares) b) por vía hematógena por descargas de bacilos o de sus productos antigénicos. B) Exógenas. Éste es el mecanismo más frecuente especialmente en los primeros años de la vida. La primoinfección cutánea es rara, no así las reinfecciones o sobreinfecciones por inoculación directa del bacilo a través de productos contaminados: a) Del propio enfermo (infección autógena), si éste sufre una tuberculosis extracutánea y los productos de ésta: esputos, secreciones nasales o vaginales, etc., contaminan el tegumento cercano a los orificios naturales; en estos casos la variedad humana del bacilo es la responsable. b) De fuentes ajenas al paciente (infección heterógena), por productos de otros enfermos (bacilo humano) o de animales contaminados: leche, carne, cueros, etc., (bacilo bovino), en los que los traumatismos facilitan la penetración del organismo causal. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 9 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Por último, debe tenerse en cuenta la estructura y la irrigación vascular del tejido invadido por las micobacterias. Las lesiones que se producen en la dermis superior presentan un aspecto y una evolución clínica diferentes de las que se desarrollan en los tejidos subcutáneos. La alteración de la irrigación sanguínea regional puede tener un efecto aditivo importante, y el daño local puede actuar como un factor focalizador. Luego de la infección por M. tuberculosis, se establece un balance entre huésped y patógeno, y el tipo de respuesta inmune que se desarrolle influenciará fuertemente el curso de la enfermedad. Figura adaptada de Nature Reviews Immunology (2001; 1:20–30). 3.5. Inmunología de la piel 3.5.1. Inmunidad Innata y Adaptativa en la piel Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 10 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS La piel es el órgano más grande del cuerpo y, por lo tanto, del sistema inmunitario. El mecanismo de resistencia a infecciones puede dividirse en respuesta inmunitaria innata y adaptativa. (17) La inmunidad innata, también conocida como natural, es la protección con la cual nacemos; se considera la primera línea de defensa y está compuesta por células que reaccionan inespecíficamente contra ciertos agresores, e incluye barreras naturales como la piel y las mucosas. Este tipo de respuestas carece de memoria inmunológica y entre las células de la epidermis queratinocitos,(18) células de Langerhans, melanocitos, linfocitos T y NK, existen sistemas de reconocimiento para los microorganismos que pueden dispararse y producir o activar varios agentes antiinfecciosos, como los factores de complemento de las vías clásica y alterna, los péptidos antimicrobianos (19)(20) (defensinas, catelicidinas e histatinas), las citocinas, las quimiocinas y las especies reactivas del oxígeno y óxido nítrico (NO). Existen otras funciones protectoras asociadas con el estrato córneo de la piel, como son la capacidad de recuperación derivada del movimiento mecánico vinculado con la integridad, la cohesión y la descamación, así como su pH ácido, el almacenamiento de IL-1, las serina-proteasas y su capacidad de servir de barrera de hidratación por su característica de repelencia al agua. Los componentes de la inmunidad adaptativa de la piel son una serie de mecanismos antígeno-específicos realizados por varios componentes celulares de la epidermis y la dermis, también utilizados por el sistema inmunitario en otros órganos y sistemas, y cuyas características claves son la especificidad y la memoria. (21)(22) Los sitios fundamentales de ocurrencia de la protección inmunológica de la piel son la unidad perivascular dérmica y la epidermis. (23) En la unidad perivascular dérmica, la extravasación de leucocitos al sitio del estímulo antigénico cutáneo se produce en manera escalonada y requiere interacciones secuenciales entre los leucocitos y el endotelio, las cuales son dirigidas por una cascada de adhesión. La secuencia de los eventos puede dividirse en adhesión primaria (unión y encajado), adhesión firme o secundaria (activación y fijación) y diapédesis. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 11 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Las quimiocinas producidas por las células endoteliales o epidérmicas promueven la diapédesis y hacen que el linfocito sujeto al epitelio responda a éste migrando a la epidermis y, luego, al foco de inflamación. Otras células de la unidad perivascular dérmica, como los mastocitos, pueden contribuir al proceso de extravasación leucocitaria al secretar neuropéptidos y aminas que inducen la vasodilatación. Los linfocitos T activados toman preferentemente una localización perivascular, lo cual es característico de la piel normal y reflejo del permanente reconocimiento del antígeno en el endotelio o de la activación continua de las células endoteliales por medio de las células T, que inducen el aumento de la eliminación del antígeno por el endotelio de la piel. En la piel normal, los leucocitos existentes en el sistema inmunitario cutáneo son principalmente linfocitos T y no se observan los de tipo B. (24) En la epidermis, las células de Langerhans y los queratinocitos participan en la generación del proceso inflamatorio expresando MHC-II y moléculas de adhesión, ambas necesarias para promover la migración, el anidamiento y el contacto con las células proinflamatorias. Además, se establece un mecanismo de control por retroalimentación entre la respuesta epidérmica y los infiltrados dérmicos con la participación de citocinas. Los linfocitos CLA+ de la piel son CD4+ o CD8+; los CD4+ predominan en la dermis y se localizan principalmente alrededor de los vasos, mientras que los CD8+, en la epidermis.(25) 3.6. Respuesta Inmune del Huésped contra M. Tuberculosis 3.6.1 Respuesta Inmune Innata: La respuesta innata frente al bacilo de la tuberculosis no ha sido aún completamente dilucidada, pero la misma es sumamente importante, ya que algunos individuos con exposición primaria a M. tuberculosis no resultan infectados (26) Los macrófagos alveolares residentes, son el primer tipo celular involucrado en la fagocitosis de M. tuberculosis (26), que han sido reclutados por citocinas proinflamatorias como TNFα, IL-1, IL-6 y por quimiocinas.(27)(28) Estas moléculas son producidas en conjunto, por células epiteliales, endoteliales y macrófagos alveolares. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 12 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Las quimiocinas también pueden dirigir a los linfocitos T cooperadores (CD4+) hacia los sitios donde se está iniciando una respuesta de hipersensibilidad retardada que culmina con la formación del granuloma, esto se logra mediante la expresión selectiva de receptores de quimiocinas en linfocitos, durante las diferentes fases de la respuesta inmunitaria.(29) Se ha sugerido que las quimiocinas son quienes regulan la hipersensibilidad retardada en la tuberculosis, diferenciando este tipo de respuesta de la inmunidad mediada por células. (30) Es decir, las quimiocinas participan en la prevención de la diseminación del bacilo tuberculoso, favoreciendo la migración y activación de células fagocíticas circulantes, dirigiendo además, la migración de los linfocitos T cooperadores tipo 1 (Th1, T helper 1), todo este proceso se conoce como hipersensibilidad de tipo IV. Mientras que la acción efectora de los linfocitos Th1 depende del reconocimiento del antígeno a través de su TCR (T Cell Receptor) y de la activación posterior con producción de citocinas (IL-2, TNF-α e IFN-γ principalmente), generando de esta forma la inmunidad celular necesaria para la eficaz eliminación del bacilo. Las citocinas proinflamatorias regulan positivamente la expresión de moléculas de adhesión como CD54 (ICAM-1), CD106 (VCAM-1) y CD62-E (selectina E) en el endotelio y en los leucocitos, de esta forma los leucocitos circulantes pueden migrar al sitio de lesión mediante un proceso inflamatorio finamente regulado. (31) Luego de este primer encuentro, las células dendríticas (CD) y los macrófagos derivados de monocitos también forman parte del proceso fagocítico. Posterior a la fagocitosis, M. tuberculosis es incluido en un fagosoma para formar el fagolisosoma donde, en un proceso dinámico, es destruido por los mecanismos bactericidas y proteolíticos de los macrófagos con la consecuente generación de péptidos y otros antígenos. Los antígenos micobacterianos de naturaleza proteica son acoplados a moléculas del complejo de histocompatibilidad tipo I (MCH I) y presentados por los macrófagos a linfocitos T CD8+, o bien, acoplados a moléculas del complejo de histocompatibilidad tipo II (MCH II) y presentados a los linfocitos T CD4+, Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 13 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS mientras que los antígenos de naturaleza glicolipídica (fosfatidil manósidos, lipoarabinomananas, ácidos micólicos y hexosil-1-fofoisoprenoides) son acoplados con moléculas CD1 y presentados a los linfocitos CD8+ y dobles negativos (CD4-CD8-). El proceso de presentación de antígenos constituye un paso importante en la transición de la respuesta inmune innata a la respuesta inmune adaptativa, que se basa en el reconocimiento específico de antígenos por los diferentes tipos celulares. En estudios recientes se ha observado que M. tuberculosis inhibe la expresión del gen HLA-DR, la cual está regulada normalmente por INF-γ, lo que puede dar lugar al desarrollo de una infección latente (32); el por qué de que algunos individuos puedan presentar MHC I y controlar la infección mientras otros tantos son susceptibles a la inhibición de la expresión del gen por M. tuberculosis, necesita ser estudiado. M. tuberculosis es reconocido por los receptores tipoToll (TLR), específicamente por el TLR2/1/6, TLR9, y posiblemente por TLR4 (33) (34), generando de esta forma la inmunidad celular necesaria para la eficaz eliminación del bacilo. Trabajos recientes sugieren que el TLR1, TLR6 y TLR9 cooperarían con el TLR2 para el reconocimiento de la micobacteria por la célula presentadora de antígeno (CPA). (35) Existen otras citocinas que favorecen la respuesta de linfocitos T CD4+ Th1, como IL-12 e IL-18, producidas por los macrófagos reclutados y activados, ambas inducen la producción de IFN-γ en las células asesinas naturales (NK, natural killer) el que a su vez activará a más macrófagos. IL-12 e IL-18 incrementan la actividad citotóxica de las células NK favoreciendo la eliminación de los patógenos intracelulares. En resumen, esta respuesta inicial determina el crecimiento local de M. tuberculosis o la contención de la infección. Las células fagocíticas poseen un rol clave en el inicio de la respuesta local inflamatoria y en el comienzo de la inmunidad mediada por células. 3.6.2 Respuesta Inmune Adaptativa Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 14 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS La respuesta inmune protectiva en tuberculosis puede ser definida como una respuesta Th1 ya que la inmunidad celular y la producción de IFN-γ por células T CD4+ y CD8+ es crítica para el control de la enfermedad.(36) Los linfocitos T CD4+ encabezan la respuesta inmunitaria protectora a través de tres mecanismos generales: el primero de ellos es el reconocimiento de los antígenos de la micobacteria mediante el TCR en el contexto de la molécula de histocompatibilidad de tipo II (MHC-II), así los linfocitos T CD4+ antígeno-específicos inician el segundo mecanismo general de la respuesta inmunitaria, el cual es la activación celular. Esta fase de la respuesta inmunitaria ha sido demostrada in vitro estimulando con PPD, células obtenidas en derrames pleurales de pacientes con tuberculosis, las células estimuladas incrementan la expresión de marcadores de activación celular (CD25 y HLADR). El tercer mecanismo general de la respuesta inmunitaria es la fase efectora, que consiste en la secreción de un patrón específico de citocinas. Así, la subpoblación Th1 producirá grandes cantidades de IL-2, TNF-α (linfotoxina) e INF-γ promoviendo la respuesta inmune celular y la activación de macrófagos. M. tuberculosis induce la expresión de TNF-α en los macrófagos, induciendo así la expresión de quemoquinas (37), que atraen a las células al sitio de infección y son importantes en la formación y mantenimiento del granuloma. El transporte de los antígenos micobacterianos desde los pulmones hacia el ganglio linfático es mediado por las CD pero no por los macrófagos (38). En las CD, M. tuberculosis estimula la producción de IL-12, (39) que activa a células NK y células T, creando un sistema de retroalimentación positiva que favorece la polarización Th1. En contraste, la subpoblación Th2 producirá grandes cantidades de IL4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, las cuales favorecen la respuesta inmunitaria contra patógenos extracelulares. IL-4, IL-10 e IL-13 tienen la capacidad de modular negativamente la respuesta Th1 y conforme a este esquema general, la protección contra organismos intracelulares como M. tuberculosis depende de la cooperación Th1. El IFN-γ es la principal citoquina activadora de macrófagos Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 15 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS y junto con el TNF-α, estimulan la producción de la oxido nítrico sintetasa inducible (NOS-2), responsable de los altos niveles de oxido nítrico y otros intermediarios reactivos del nitrógeno que poseen funciones bactericidas frente a M. tuberculosis. Por lo tanto, aunque el IFN-γ solo no puede controlar la infección por M. tuberculosis, es sin lugar a dudas necesario para la generación de respuestas protectivas. Por último, ha sido sugerido que la falla de la respuesta inmune en tuberculosis podría explicarse por una respuesta Th1 débil o suprimida más que por una fuerte respuesta Th2. Aunque la supresión de las respuestas Th1 podría ocurrir por la acción de citoquinas inhibitorias, en la mayoría de las respuestas frente a micobacterias se observa una fuerte producción de IFN-γ, y sin embargo no se logra eliminar definitivamente a M. tuberculosis. Por lo tanto, la respuesta inmune observada en tuberculosis no puede ser interpretada sólo en la base del paradigma Th1-Th2. A lo largo de los últimos cinco años, ha habido una importante evolución que condujo a los inmunólogos a revisar la hipótesis Th1. Esta búsqueda llevó a la identificación de las células productoras de IL-17 (Th17). La IL-17 es una citoquina pleiotrópica que induce la producción de citoquinas proinflamatorias, quemoquinas y metaloproteasas, induciendo infiltración y destrucción tisular. Ha sido demostrado que las poblaciones Th1 y Th17 son reguladas recíprocamente, donde las células Th1 actuarían como un freno anti-inflamatorio del daño inducido por las células Th17. En resumen, tres poblaciones diferentes de células efectoras Th han sido identificadas, células Th1, Th2 y Th17, las cuales pueden diferenciarse a partir de células T vírgenes mediante la inducción de programas genéticos diferentes. 3.7. Inmunopatogenia de la Lepra La enfermedad de Hansen es causada por el Mycobacterium leprae que es un patógeno intracelular obligado. Se caracteriza por una clínica proteiforme; esto estaría íntimamente relacionado a la inmunidad mediada por células (IMC) del huésped. En la lepra tuberculoide polar (TT), existe una Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 16 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS capacidad lítica eficiente del sistema inmune frente al bacilo, que se expresa clínicamente por una localización limitada a la piel y en menor grado al nervio periférico. La expresión histológica de la lepra TT son granulomas de células epitelioides, células gigantes y ausencia de bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR). La reacción de Fernández-Mitsuda en TT es positiva y la baciloscopía negativa. En el polo opuesto de IMC se encuentran los pacientes con lepra lepromatosa polar (LL), en ellos el compromiso es extenso debido a una anergia específica del huésped frente al bacilo, en LL se afectan piel, nervios periféricos y órganos internos, en la histopatología hay granulomas constituidos por histiocitos espumosos en los que proliferan millones de BAAR, en LL la reacción de Fernández-Mitsuda es negativa y la baciloscopía es positiva. En el medio de estos dos polos teóricos de IMC existe una infinita gama de grados de IMC que corresponden a la lepra “borderline” o dimorfa que se subdivide en “borderline” tuberculoide (BT), “Borderline-borderline” (BB) y “borderline lepromatoso” (BL) y que se caracteriza por compromiso de piel y de nervio periférico. En estas últimas la inmunidad puede variar y en consecuencia la clínica, por eso se las considera formas inestables. (40) La lepra indeterminada (LI) se considera la forma de inicio que aparece luego de un período de incubación que se estima entre 3 y 5 años, y luego según la capacidad inmunológica puede evolucionar a otras formas. Se caracteriza por máculas hipocrómicas hipo o anestésicas, variables en número, tamaño y localización, no hay engrosamiento de nervios, ni afección de órganos internos ni mucosas. Baciloscopía positiva o negativa. (40) En estudios de gran número de pacientes y contactos no se ha hallado relación entre el HLA y la predisposición a desarrollar lepra. Una vez declarada la enfermedad de Hansen se observa que los TT presentan mayor frecuencia de HLA-D3, HLA DR2 en niños con Lepra Tuberculoide, HLA MT 1 y los LL de HLA Dq1. A principios del 2003, un equipo internacional de científicos, realizaron un estudio del genoma de la Lepra en múltiples familias vietnamitas, y se encontró que la susceptibilidad a dicha enfermedad, está asociada a la región q25 del brazo largo del cromosoma 6. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 17 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Ahora, en la continuación de estos hallazgos, el equipo ha identificado en el locus del cromosoma 6, susceptibilidad a la región 5 del promotor de reglamentación compartido con la enfermedad de Parkinson, el gen PARK2 y su corregulador el gen PACRG. El gen PARK2 (parkin) es un producto del gen ubiquitina-proteína ligasa, que activa la deposición de ciertas proteínas intracelulares en los llamados cuerpos de Lewy. La falta de actividad de ubiquitina-ligasa en pacientes con mutaciones de PARK2 causa la acumulación de proteínas y produce neurodegeneración. El gen PACRG parece estar involucrado en el transporte de proteínas al proteasoma. En general, la Enfermedad de Parkinson es una compleja patología relacionada tanto, con factores genéticos como ambientales, y se ha sugerido que las infecciones pueden desencadenar su aparición. Un importante aspecto a determinar es, entonces, si PARK2 y PACRG se encuentran sólo en la lepra, o se asocian con otras infecciones por micobacterias, como la tuberculosis, y, si los polimorfismos asociados con la lepra también predicen el riesgo de EP. (41) El “toll like” receptor 2 (receptor tipo peaje) es importante en la inmunidad frente a las micobacterias, en los pacientes LL se detectó una mutación de este receptor y no en TT lo que se relacionaría esta mutación con la susceptibilidad a contraer LL. Esta respuesta inmune esta mediada por IL 12 y TNF-α (42) (43) (44) Estos receptores están presentes en el nervio periférico y tendrían un rol en el daño neural observado en la enfermedad de Hansen. (45) El bacilo de Hansen es considerado no tóxico y se acepta que el daño tisular del anfitrión es causado principalmente por su propia IMC. Luego de la infección, M. lepræ genera respuestas de IMC y de inmunidad humoral. La primera predomina en las formas cercanas a la lepra TT. En las formas LL, la IMC es ineficiente y se observa gran proliferación de bacilos; se considera que un paciente LL presenta 10 a 12 bacilos en su organismo. En LL predomina la respuesta humoral, que no es eficiente para detener la infección. Esta inmunidad humoral puede ser inducida por los polisacáridos presentes en la Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 18 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS membrana celular y en menor grado por proteínas citoplasmáticas del M. lepræ. El glicolípido fenólico 1 (PGL-1) es un polisacárido presente en la membrana celular. PGL-1 es el antígeno (Ag) mejor conocido de M. lepræ, y es específico de especie e inmunogénico. La respuesta inmune (RI) del anfitrión frente a M. lepræ puede dividirse en RI innata y RI adquirida La RI innata (46) está presente antes del contacto con el Ag, no aumenta por exposiciones previas y tiene reducida capacidad discriminatoria del Ag. Está integrada por diversos sistemas que tienen por objetivo neutralizar a los microorganismos "invasores". Entre los más importantes podemos mencionar: sistema del complemento, citoquinas, interferón, monocitos, macrófagos, células "natural killer", mastocitos y granulocitos polimorfonucleares. La primera línea de interacción entre M. lepræ y el hombre está mediada por receptores de la célula huésped que reconocen patrones moleculares de las micobacterias, el llamado receptores de reconocimiento de patrones. Ejemplo de tales receptores, son los receptores Toll (TLR) que son esenciales para el reconocimiento de microorganismos patógenos por los macrófagos y las células dendríticas, en la respuesta inmune innata. Actualmente diez TLR han sido identificados, de los cuales los heterodímeros TLR1-TLR2 y los homodímeros TLR2 y TLR4 parecen ser importantes para el reconocimiento de las micobacterias. (47) Éstos se encuentran en monocitos, macrófagos y células dendríticas. Por medio de vías intracelulares activan al factor nuclear kappa-B (NF-κB) regulando la expresión de genes para la síntesis de quimioquinas, citoquinas, defensinas, ICAM y selectina E, todos elementos necesarios para iniciar la respuesta inflamatoria.TLR2 y TLR1 median la RI innata frente a lipoproteínas triacetiladas del M. lepræ. Estudios comparativos muestran que la expresión de TLR2 y TLR1 es mucho mayor en TT que en LL. (48) Receptores TLR, especialmente TLR-2, son activados por las lipoproteínas de M. lepræ, y la capacidad para iniciar la respuesta de protección está Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 19 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS directamente relacionada con la IL-12/23. Las células Th1 producen interferón (IFN-γ), que inducen a los elementos de la respuesta inmune, responsables de la eliminación del bacilo, y también del control de la evolución enfermedad. En algunos estudios con M. tuberculosis, los TLR han sido identificados como necesarios para la producción óptima de IL-12(47) y de citoquinas proinflamatorias responsables de la inducción de la inmunidad celular (Th1) y el TNF-α, (49) de citoquinas que participan en la activación celular y la formación de granulomas, que también se asocian con la destrucción del tejido, asociado a los episodios reaccionales de la Lepra. En una población asiática se detectó una mutación del gen TLR2 en la secuencia del ADN que codifica para Arg 677 Trp. Su presencia sólo en pacientes LL, pero no en TT ni en controles, indicaría que las personas que presentan esta mutación son más susceptibles a padecer LL. (48)(50)(51) Aquellos pacientes LL, en los que se encuentra la mutación mencionada del gen TLR2, tienen francamente disminuida la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y de interleuquina 12 (IL-12) en monocitos y macrófagos. En estos individuos está abolida la activación del NF-kB mediada por TLR2 frente a la estimulación con Ag sintéticos de M. leprae y M. tuberculosis. (50)(52) La RI adquirida frente al M. lepræ (53) constaría de un primer paso (fase de reclutamiento) donde el M. lepræ es fagocitado por las células de Langerhans. Estas células de Langerhans liberan citoquinas: interferón gamma (IFN γ) e interleuquina 1(IL-1), que atraen macrófagos y linfocitos circulantes. Los queratinocitos se activan y adquieren capacidad fagocítica y presentadora del Ag. Las células de Langerhans y los queratinocitos, por medio de estas señales, inducen a los linfocitos y monocitos presentes en la adventicia vascular a llegar a la epidermis. En un segundo paso (fase de retención), los linfocitos T se unen a las células presentadoras de Ag: células de Langerhans, queratinocitos y macrófagos, mediante la molécula de reconocimiento del Ag en conjunción con la molécula CD4 en los linfocitos T cooperadores/inductores o con la molécula Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 20 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS CD8 en los linfocitos T citotóxicos/supresores. Los linfocitos T son activados al unirse la molécula de adhesión celular 1 (ICAM-1) con el Ag asociado a la función de los linfocitos (LFA-1). Finalmente, en la última etapa o fase de proliferación o expansión clonal, los linfocitos CD4 generan los linfocitos TH1 y TH2 y los linfocitos CD8 inducen los linfocitos supresores y citotóxicos. Los linfocitos TH1 producen INF-γ e interleuquina 2 (IL-2), que son citoquinas activadoras de los macrófagos. Los linfocitos TH2 liberan interleuquinas 4, 5 y 10 (IL-4. IL-5, IL 10), que estimulan a los linfocitos B que originan la respuesta humoral. El macrófago activado produce óxido nítrico, ión superóxido y peróxido de hidrógeno; esta RI actúa sobre la bacteria y provoca su destrucción en los pacientes TT, pero falla a medida que el paciente se aproxima a LL. Diversos autores han propuesto fallas en las fases de reclutamiento, retención o proliferación que podrían explicar la anergia frente a M. lepræ en el paciente LL, pero estos datos no son concluyentes. Cuadro I: Espectro inmunológico de la lepra. Gráfico extraído: N. L. Vaquero, C. Mussari y M. C. Girard Bosch Modelo natural de dicotomíaTH1-TH2 La enfermedad de Hansen Th1-TH2 balance. Natural model: Hansen's disease. Rev. Argent. Dermatol. vol.91 no.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires jul./set. 2010. (54) Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 21 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 4. Variedades de TBC Cutánea Clasificación de las tuberculosis cutáneas TBC Primaria: Complejo primario cutáneo. TBC consecutiva a BCG TBC post-primarias: TBC Miliar Diseminada TBC Orificial o Úlcera tuberculosa TBC Colicuativa o Escrofuloderma Lupus Vulgar TBC Verrugosa Tubercúlides: Tubercúlide papulonecrótica Tubercúlide nodular Eritema Indurado de Bazin Eritema Nudoso Tuberculoso Liquen escrofuloso Existe un gran espectro clínico de formas de presentación de la TBC cutánea (Fig. 1), y al igual que en otras enfermedades infecciosas, se ubican según la interrelación entre el Mycobacterium tuberculosis, diversos factores del huésped (como la respuesta inmunológica frente al bacilo) y el ambiente (contexto socioeconómico, etc). Fig. 2: Variedades de TBC cutánea, según la resistencia del huésped. Gráfico extraído: G Pizzariello, P Fernández Pardal, G D´Atri, V Novac y A Uranga. Espectro Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 22 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS clínico de tuberculosis cutánea. Rev. Argent. Dermatol. v.89 n.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires jul. /sep. 2008. (55) 4.1. Presentaciones clínicas de la TBC Cutánea • Complejo primario cutáneo Se ubica en el polo de mayor resistencia. Es poco frecuente, y se presenta cuando el bacilo de Koch penetra en la piel de un huésped virgen de infección. Al tratarse de una primoinfección tuberculosa a nivel cutáneo, afecta principalmente a niños. Se produce por vía exógena, preferentemente en áreas expuestas (cara y extremidades) y en zonas donde la barrera cutánea se encuentra alterada. En un tercio de los casos compromete mucosas.(56) La lesión elemental es una pápula pequeña, que aparece alrededor de las tres semanas de la inoculación; tiende a persistir y luego se ulcera, originando una lesión de base indurada, indolora, con fondo hemorrágico (chancro tuberculoso).Dos semanas después de la lesión primaria se produce la adenitis regional. El proceso suele remitir espontáneamente en un año, dejando cicatriz. (57) La reacción de PPD, negativa antes de la aparición del chancro tuberculoso, se torna positiva a las 2 ó 3 semanas en el 100% de los casos. (58)(59) El cuadro histopatológico se caracteriza en su fase inicial por una reacción inflamatoria aguda con necrosis. Numerosos bacilos están presentes en la lesión. Tres a seis semanas después, el infiltrado adquiere la apariencia tuberculoide en la lesión y en el ganglio linfático regional, con presencia de células epitelioides, células gigantes multinucleadas tipo Langhans, rodeado de un anillo periférico de linfocitos. Puede desarrollarse necrosis de caseificación. El número de bacilos tuberculosos disminuye en las lesiones. (60)(61) El pronóstico en sí es favorable y depende del curso que tome la afección en el organismo, de la edad del paciente, del estado inmunológico y la virulencia del M. tuberculoso. El diagnóstico se verifica mediante el cultivo de la micobacteria. La reacción de PPD, negativa al inicio, se convierte en positiva durante la evolución de la enfermedad. El PCR es de utilidad en algunos casos de difícil diagnóstico. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 23 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS El diagnóstico diferencial de la TB por inoculación primaria incluye la sífilis primaria, tularemia, fiebre por rasguño de gato, esporotricosis y otras enfermedades úlcero-glandulares. La vacunación con BCG es una forma controlada y artificial de primoinfección tuberculosa con el bacilo de Calmette-Guérin. Es obligatorio aplicarla al nacimiento. Pero, en ocasiones la reacción se torna intensamente inflamatoria con el agregado incluso de periadenitis constituyendo la así llamada «becegeítis», la cual suele ser motivo de alarma para los padres. De todos modos hay que tener en cuenta que en la mayoría de las becegeítis, la causa es la vacunación en un infectado no reactor tuberculínico habitualmente proveniente de ambiente bacilífero. Aunque eventualmente pudiera constituir un cuadro muy grave –auténticas becegeítis según algunos (1:10.000.000 de vacunados) – habitualmente lo más aconsejable es efectuar solamente una observación periódica ya que el cuadro suele remitir espontáneamente en menos de dos años, y sobre todo: tranquilizar a los padres. (57) • TBC (aguda) Miliar Diseminada Se ubica en el polo de menor resistencia y constituye la forma más grave de TBC cutánea, habitualmente mortal. Ocurre frecuentemente en inmunocomprometidos y en lactantes anérgicos. Se produce por diseminación hematógena, a partir de focos pulmonares. Las lesiones cutáneas son múltiples, variables, inespecíficas y diseminadas por todo el tegumento. Consisten en pápulas eritematosas que pueden presentar en su superficie, vesículas o áreas necróticas. La dermatosis se acompaña de mal estado general y compromiso de otros órganos. (56) Las lesiones muestran microabscesos con necrosis tisular e infiltrado inflamatorio inespecífico. Las micobacterias son numerosas en el tejido y los espacios intravasculares. (58) Pacientes afectados gravemente, el pronóstico es malo, pero es posible un resultado favorable con el tratamiento específico. Puede cursar asociada a una primoinfección del lactante, pero también ocurre como patología post-primaria en adultos con severo inmunocompromiso, sobre todo en enfermos de VIH-SIDA. Cuando la terapia antirretroviral no Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 24 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS restaura sino parcialmente las defensas, a pesar de ser efectiva en otro tipo de infecciones, permitiría el desarrollo del MT. En estos enfermos, la concurrencia de TBC es de mal pronóstico. El diagnóstico diferencial más importante de la TBC miliar suele plantearse con la sífilis maligna precoz. (57)El desarrollo inusual de un exantema en una persona enferma con tuberculosis conocida, o contactos tuberculosos sugiere el diagnóstico, el cual debe ser confirmado por la biopsia y aislamiento de la micobacteria por cultivo. (62) El PPD es negativo. El tratamiento antituberculoso debe ser iniciado inmediatamente si hay fuerte sospecha. • TBC Orificial (TBC ulcerosa) Es la TBC de mucosas, semimucosas, y piel circundante a los orificios naturales del organismo. La localización más habitual es la peribucal y perinasal, siguiéndole en márgenes de ano y más raramente vulva. Es más prevalente en hombres mayores de 40 años. Se presenta en individuos afectados por TBC pulmonar en las localizaciones periorales o intestinal en las perianales. El inmunocompromiso del paciente, añoso o no, es un factor determinante. Al igual que el lupus miliar y los complejos ganglionares, las úlceras tuberculosas de piel (ya sean vecinas a los orificios naturales o que localicen en piernas) se mencionan como una de las presentaciones peculiares de TBC cutánea en enfermos VIH-SIDA. Junto con la TBC miliar diseminada, representa un polo de mínima resistencia del paciente al MT, la cual tarde o temprano deviene en una franca anergia. (57) Clínicamente se caracteriza por una úlcera (habitualmente única), redondeada u ovalada, de bordes eritematovioláceos y despegados, fondo sanioso con pequeñas granulaciones amarillentas conocidas como granos de Trélat (folículos de Köster), y muy dolorosa espontáneamente y a la palpación. (56) El cuadro histopatológico muestra un infiltrado tuberculoide con necrosis pronunciada en la dermis profunda. Los bacilos ácido alcohol resistentes son fácilmente demostrados. Existe ulceración y edema. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 25 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Las úlceras que no tienden a curar espontáneamente son signos de mal pronóstico, ya que aparecen en casos de tuberculosis avanzada y sin tratamiento. En pacientes con tuberculosis pulmonar las úlceras dolorosas en las mucosas, en especial bucales, deben hacernos sospechar el diagnóstico. En un frotis de una úlcera es posible encontrar bacilos ácido-alcohol resistentes. El cultivo es siempre positivo y el PPD usualmente negativo. Es importante la búsqueda del foco tuberculoso visceral y PCR para iniciar el tratamiento lo más temprano posible. (63) El diagnóstico diferencial de las lesiones orales incluye el chancro sifilítico, úlceras aftosas, carcinomas epiteliales. Las lesiones perineales y genitourinarias se deben diferenciar del Pioderma gangrenoso, enfermedad de Crohn, chancroide, sífilis, linfogranuloma venéreo, herpes simple y amebiasis. • TBC Colicuativa Se denomina así al proceso tuberculoso subcutáneo, cuya lesión elemental suele ser un nódulo o un ganglio reblandecido, el cual avena al exterior con compromiso de la piel suprayacente. Ocurre en personas muy jóvenes y es sin dudas la variante post-primaria de más asidua presentación. En niños, muy a menudo suele deberse a micobacterias oportunistas (M. avium, M. intracelulare y M. scrofulaceum). (57) Bajo su denominación se agrupan tres presentaciones clínicas: Escrofuloderma: es la forma más frecuente de TBC cutánea en nuestro país y de moderada resistencia. Es el resultado de la afección por contigüidad de la piel que recubre otro proceso tuberculoso, la mayoría de las veces linfadenitis tuberculosa, TB ósea y de las articulaciones o epididimitis tuberculosa. En ocasiones el M. tuberculosis puede llegar por vía sistémica o linfática a la piel. Los agentes causales son el M. tuberculosis variedad hominis y M. bovis; algunas veces por vacunación BCG (bacilo Calmette-Guérin). (64) Las lesiones de la escrofuloderma son nódulos y gomas subcutáneas, no dolorosas, que gradualmente crecen, se reblandecen y se abren al exterior, dejando salir pus de color amarillo claro y espeso o caseoso. Toda la región Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 26 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS afectada se convierte en un plastrón endurecido, con úlceras, orificios fistulosos, nódulos, gomas y abscesos fríos. (65) La localización habitual son los ganglios linfáticos de la región cervical. Usualmente están comprometidos los ganglios linfáticos cervical, tonsilar, submandibular, preauricular, postauricular, occipital y supraclavicular. También pueden afectarse los ganglios linfáticos de la axila, paraesternal, inguinal y epitroclear. En ocasiones pueden localizarse en la región del tronco, pubis y nalgas, en especial en adultos por diseminación hematógena y se puede presentar en forma de abscesos fluctuantes, fístulas y drenaje purulento semejante a la hidrosadenitis supurativa. (61) Después de semanas a meses, el ganglio linfático se encuentra grande, rojo, supurativo y fistulizado. La curación espontánea puede ocurrir, pero toma a veces años, con formación de cicatrices de aspecto queloide. Histopatológicamente se observa necrosis masiva, formación de abscesos y denso infiltrado inflamatorio granulomatoso. Las células epitelioides son los mayores componentes del infiltrado, numerosas células gigantes multinucleadas tipo Langhans están presentes. Pueden demostrarse bacilos en los cortes histológicos y los bacilos pueden aislarse de pus. La curación espontánea ocurre, pero la evolución es muy prolongada y toma varios años. Pueden ocurrir cambios malignos en la cicatriz, especialmente epiteliomas. El cuadro clínico de la escrofuloderma es tan característico que usualmente hace el diagnóstico. Se confirma con el examen bacteriológico. La prueba de PPD es altamente positiva. El diagnóstico diferencial incluye la sífilis terciaria, esporotricosis, actinomicosis, acne conglobata, hidradenitis supurativa y enfermedad granulomatosa crónica. Goma: es la TBC colicuativa, de baja resistencia. Afecta a individuos inmunocomprometidos y niños desnutridos. Se produce por diseminación hematógena a partir de un foco tuberculoso a distancia. Las lesiones (gomas) se localizan habitualmente en miembros. Pueden ser únicas o Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 27 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS múltiples, con distribución asimétrica y, a diferencia del escrofuloderma, no presenta relación con procesos tuberculosos vecinos. (56) En ocasiones puede causar síndrome del túnel del carpo. (60)(66) Con el advenimiento de la infección por HIV formas atípicas y abscesos múltiples han sido descritos. (67)Se manifiesta como abscesos subcutáneos, no dolorosos, fluctuantes, que aparecen en forma aislada o múltiple en el tronco, en las extremidades o en la cabeza. (60)(58)Las lesiones pueden invadir la piel con formación de úlceras y fístulas. La sensibilidad tuberculínica es menor que en las otras formas clínicas de TB cutánea o incluso pueden ser negativas en pacientes gravemente enfermos. En la histopatología se observa necrosis masiva y formación de abscesos, presencia de células inflamatorias crónicas, células epitelioides, células gigantes tipo Langhans. La coloración ácido - alcohol resistente revela gran cantidad de micobacterias. El curso es crónico y la evolución dependerá de la extensión del proceso y del estado inmune del huésped. El diagnóstico se basa en la historia clínica y los antecedentes epidemiológicos. La confirmación del diagnóstico clínico se obtiene por medio de la histopatología y el cultivo. En el diagnóstico diferencial han de incluirse todas las formas de paniculitis, infecciones nicóticas profundas, goma sifilítico e hidradenitis supurativa. Pseudomicetoma: al igual que las dos anteriores, es una forma de TBC colicuativa, de moderada resistencia, y la inoculación se produce por vía exógena. Generalmente es producido por S. aureus y P. æruginosa. El pseudomicetoma por Mycobacterium tuberculosis fue descripto por el Dr. Cabrera en 1972(68) y clínicamente es indistinguible del micetoma verdadero, aunque el material que elimina carece de granos. (56)(69) Localiza en extremidades, pudiendo o no tener compromiso óseo. El hallazgo del bacilo es habitualmente infrecuente. Se trata de una verdadera rareza. (57) ● Lupus vulgar Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 28 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Se ubica en el medio del espectro, siendo una forma de resistencia moderada. Es una forma de TB cutánea, crónica y progresiva, que se presenta en pacientes previamente sensibilizados, por diseminación del M. tuberculosis por vía hematógena, linfática, por contigüidad, y muy raramente, por inoculación o vacunación por BCG, caracterizado clínicamente por placas asintomáticas eritemato-parduscas, localización más frecuente en la cara, y que deja considerable desfiguración. (70)(71) Esta forma de TB cutánea era muy frecuente en el siglo pasado y en las primeras décadas de éste. En la actualidad su incidencia ha disminuido. (65)(71) La lesión elemental está constituida por pequeños tubérculos, que se extienden lentamente hasta confluir entre sí, formando placas infiltradas de color rojizo acastañado. La compresión del tubérculo lúpico (o lupoma), por supresión de la habitual tonalidad rojiza conferida por la congestión lesional, pone de manifiesto un tono amarillento acastañado superpuesto –color jalea de manzanas– sumamente característico, aunque no patognomónico. Si se realiza la punción de un tubérculo lúpico con un alfiler, éste queda adherido a la piel como las banderillas al lomo de los toros en el tercio medio de una lidia (signo de la banderilla de Aberastury). Generalmente, estos lupomas confluyen en placas tórpidas, rojizo acastañadas, con sectores atróficos sobre los cuales asientan tubérculos en actividad –que diferencia al lupoma de otros tubérculos, sin embargo, en algunos casos el lupus vulgar puede presentarse bajo otros aspectos: una infiltración turgente rojiza, ulcerada, con crecimiento papilomatoso de sus bordes, etc. El lupus eritematoso (sin relación etiológica con el «vulgar»), recibió este nombre porque, al describirlo por primera vez, Cazenave pensó que era otra variedad de tuberculosis. (57) Las características histopatológicas del Lupus Vulgar varían de acuerdo a las variedades clínicas de presentación. Una característica prominente es la presencia de granulomas tuberculoides, usualmente en la dermis superior, compuesta de células epitelioides, células gigantes multinucleadas de tipo Langhans, células mononucleares y linfocitos en la zona periférica. El M. tuberculosis es difícil de Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 29 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS encontrar. Están presentes cambios secundarios como atrofia, ulceración, acantosis e hiperplasia pseudocarcinomatosa. (61) Con el tratamiento, la curación se produce con formación de cicatrices atróficas o hipertróficas y contracturas deformantes. La complicación más grave es la aparición de tumores malignos sobre las cicatrices de Lupus Vulgar, más frecuentemente carcinoma epidermoide. Se han descrito carcinoma basocelular, melanomas, sarcomas y linfomas. (59)(70) El diagnóstico es a menudo difícil de establecer. El infiltrado granulomatoso no es específico, la presencia de bacilos es escasa y los cultivos positivos son sólo entre el 50 a 60% de casos. En muchos casos el diagnóstico se basa en la historia clínica (lesiones de consistencia blanda, color pardo – rojizo y la evolución lenta). Los nódulos en jalea de manzana son muy característicos. Una histopatología compatible, cultivo positivo, prueba tuberculínica fuertemente positiva y buena respuesta al tratamiento antituberculoso confirman el diagnóstico. Con la introducción del PCR se puede llegar al diagnóstico microbiológico hasta en el 100% de los caso. El Lupus Vulgar debe ser diferenciado de la sarcoidosis, lepra tuberculoide, Leishmaniasis, rosácea granulomatosa, lupus eritematoso discoide, linfocitoma cutis, enfermedades granulomatosas crónicas, nevus de Spitz y de otras infecciones por micobacterias atípicas. • TBC Verrugosa Es una forma clínica poco frecuente, al igual que el complejo primario cutáneo, de alta resistencia y de reinfección, en la que el bacilo ingresa a la piel por vía exógena. Se puede trasmitir a partir de animales infectados como ocurre en matarifes, ordeñadores de vaca, carniceros, veterinarios; o, por inoculación a partir de material biológico contaminado de pacientes bacilíferos. Asienta habitualmente en dorso de manos (es frecuente en individuos con TBC pulmonar activa que tienen el hábito de toser sobre sus manos; y en el caso que se trate de una zoonosis, por manipulación de animales infectados), aunque también puede hacerlo en plantas, región perianal y pliegue interglúteo. (56)(69) Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 30 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS La lesión elemental es un tubérculo que al crecer, termina por desarrollar una placa de superficie verrugosa (hiperqueratósica). Ésta se extiende cenfrífugamente, con resolución central espontánea, generando figuras anulares, policíclicas o serpiginosas. A la palpación es de consistencia friable con base infiltrada, supurando con la presión. Raramente ulceran e involucionan espontáneamente en meses o años. (57) Las características histopatológicas de la TB Verrugosa consisten en marcada hiperplasia pseudocarcinomatosa con hiperqueratosis y un denso infiltrado celular inflamatorio de neutrófilos, linfocitos y células gigantes multinucleadas. Los bacilos tuberculosos son vistos raramente y el foco tuberculoso de necrosis caseosa es poco común. La detección de la micobacteria puede ser difícil con el examen histopatológico de rutina. Puede ser necesario realizar biopsias repetidas. (72) Es una forma clínica muy crónica, no produce mayores molestias. Cuando hay estasis linfática o las lesiones son muy extensas, pueden impedir los movimientos libres y causar invalidez. (65) El diagnóstico de TB verrugosa cutis está basado en la historia, evolución de la enfermedad, las características morfológicas cardinales y las características histopatológicas. (72) Los diagnósticos diferenciales posibles incluyen infecciones granulomatosas como cromomicosis y sífilis tardía cutáneo-mucosa o neoplasias como el epitelioma espinocelular y el carcinoma verrugoso. (57) • Tubercúlides Darier agrupó a las tuberculosis cutáneas en dos categorías: las de etiología tuberculosa demostrada (que cumplían con los postulados de Koch) y las que los cumplían parcialmente o no estaban confirmadas etiológicamente, a las cuales llamó tubercúlides. (57) Las tubercúlides son un grupo de erupciones en la piel debidas a una reacción de hipersensibilidad o alergia al bacilo tuberculoso o a sus antígenos proteicos, caracterizado clínicamente por lesiones diseminadas recurrentes y simétricas, con tendencia a la involución espontánea o con el tratamiento antituberculoso. (60)(61)(70) Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 31 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Originalmente se pensó que las tubercúlides eran reacciones secundarias a toxinas de las micobacterias, sin embargo recientes opiniones y la identificación del ADN de las micobacterias por reacciones de amplificación del PCR en el tejido afectado, sugieren que las tubercúlides probablemente son debidas a la diseminación hematógena del bacilo tuberculoso en una persona con moderado a alto grado de inmunidad, donde el foco tuberculoso puede no estar activo clínicamente en el momento de la erupción, y el paciente a menudo tiene aparentemente un buen estado de salud.(61)(70)(58) Fluctuaciones en el estado inmunológico del paciente probablemente determine las características clínicas de la erupción.(70) 1. Tubercúlide papulonecrótica: La tubercúlide papulonecrótica (TPN) es una erupción simétrica crónica de pápulas necrotizantes que ocurre en racimos, afecta particularmente las extremidades. (60)(70) Se caracteriza por lesiones papulares de color rosado oscuro, asintomáticas y del tamaño de una arveja, de distribución simétrica. Presentan a menudo una depresión central y una costra adherente sobre una úlcera crateriforme. Las lesiones aparecen sobre las caras extensoras de las extremidades, nalgas y la parte inferior del tronco. Las piernas, rodillas, codos, manos y pies son los sitios de predilección. Algunas veces puede afectar las orejas, cara, nalgas, perineo y vulva. (70) Afecta predominantemente adultos jóvenes, pero se ha observado en infantes y niños. En dos tercios de los casos se observa por debajo de los 30 años. Las lesiones involucionan dejando una cicatriz atrófica rodeada de un discreto halo pigmentario característico. (57) Las TPN presentan ulceración y áreas de necrosis en forma de V, incluyendo un engrosamiento variable de la dermis y epidermis que la cubre. Alrededor existe una empalizada de histiocitos y células inflamatorias crónicas, y ocasionalmente un granuloma bien organizado. (73)El compromiso vascular se observa en lesiones tempranas. Consiste en una vasculitis leucocitoclástica o una vasculitis linfocítica, en cada caso se encuentra asociado con necrosis fibrinoide y oclusión trombótica de vasos individuales. (74) Existe necrosis folicular o supuración en el 20% de los casos. (73) Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 32 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS No se pueden demostrar bacilos utilizando los métodos de tinción habituales. El diagnóstico diferencial debe ser realizado con la pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda, con las vasculitis leucocitoclásticas necrotizantes, papulosis linfomatoide, acné necrótico, prurigo simple excoriado. La historia, el aspecto clínico y la histología ayudan a elaborar el diagnóstico. 2. Tubercúlide nodular: ésta tubercúlide puede prevalecer en pacientes con SIDA. El infiltrado es granulomatoso y se distribuye en el límite dermohipodérmico, manifestándose clínicamente como tubérculos o nódulos. No se trata probablemente sino de una variedad nodular de Tubercúlide papulonecrótica algo más profunda, la cual comparte también algunas características con el Eritema indurado de Bazin; por lo demás su curso no difiere demasiado de ambas tubercúlides. (57) 3. Eritema indurado de Bazin (EIB): es una condición crónica recurrente, caracterizado por induración subcutánea no dolorosa, el cual se extiende gradualmente a la superficie cutánea, formando nódulos o placas que a menudo se ulceran, localizadas en las extremidades inferiores, sobre todo en mujeres, cuyo patrón histopatológico es de una paniculitis lobular con vasculitis y la presencia de granulomas tuberculoides.(75)(76) Históricamente el EI se ha asociado a etiología tuberculosa, si bien han aparecido opiniones en contra de ésta afirmación, la detección del ADN del M tuberculosis por PCR ha provocado controversias. (77) Kuramoto y col. afirman que el Eritema indurado de Bazin representa una tubercúlide causada por una reacción de hipersensibilidad tipo retardada exagerada mediada por células T a componentes del bacilo tuberculoso liberados del foco de infección latente. (78) Los complejos inmunes pueden desempeñar un papel patogénico en el EI de Bazin. Se han encontrado antígenos micobacterianos. Esto explica la efectividad del tratamiento antituberculoso. Los linfocitos T de pacientes con EI de Bazin muestran una respuesta exagerada al PPD. Se caracteriza clínicamente por la presencia de nódulos o placas induradas que pueden progresar a la ulceración, en la parte posterior de las Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 33 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS piernas de mujeres jóvenes o de edad media. La eritrocianosis pre-existente puede predisponer a los pacientes a las lesiones de EI. Cutis marmorata es común y existe una prevalencia durante el invierno. (61) En la histopatología se observa una paniculitis nodular que comparte muchas características con la vasculitis nodular; se caracteriza con frecuencia por ulceración epidérmica, necrosis caseosa a menudo intensa de los lóbulos grasos, granulomas tuberculoides compuestos de células histiocíticas epitelioides, células gigantes multinucleadas adyacentes a las áreas de necrosis, vasculitis necrotizante de grandes y pequeños vasos. Las lesiones antiguas presentan fibrosis. (73)(79) Este tubercúlide es por lo demás indistinguible de la vasculitis nodular de Montgomery y O´Leary, y probablemente se trate de una variedad peculiar de ésta, respondiendo a una etiología tuberculosa. (57) El diagnóstico es hecho sobre la base de las características clínicas morfológicas, test de tuberculina positivo, evidencia circunstancial de tuberculosis en cualquier órgano del cuerpo, complementado por los hallazgos histopatológicos y detección del ADN del Mycobacterium por PCR. El diagnóstico puede ser confirmado con la terapia antituberculosa. (80) Es importante distinguirlo de otras condiciones que afectan las piernas entre ellas del eritema nudoso, que aparece predominantemente en el área pretibial, la lipogranulomatosis subcutánea de Rothmann- Makai, que se diferencia histológicamente por una vasculitis nodular, periarteritris nudosa cutánea que puede estar presente con tuberculosis, gomas de la sífilis terciaria y pernio nodular. 4. Eritema nudoso tuberculoso: se informó por primera vez en 1916 su asociación con TBC, en Dinamarca. Suele aparecer simultáneamente sobre todo con primoinfecciones palmariamente virulentas. Es indistinguible de un eritema nudoso de otro origen, por lo cual no parece ser sino una manifestación inespecífica. (57) 5. Liquen escrofuloso (LE): es una erupción liquenoide de pápulas pequeñas agrupadas, a menudo perifoliculares, asintomáticas, que se produce en niños o adultos con enfermedad tuberculosa. (60)(70) Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 34 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Se le atribuye a una diseminación hematógena de micobacterias en una persona muy sensible al M tuberculosis. (60)Ocurre más frecuentemente en asociación con tuberculosis crónica de ganglios linfáticos, huesos o pleuresía específica. Raramente, el LE está asociado con tuberculosis pulmonar. Se ha observado después de la vacunación BCG. Es una afección crónica de pequeñas pápulas de aspecto liquenoide, ligeramente descamativas pero no pruriginosas, con distribución folicular; cursa con intradermorreacción de Mantoux francamente hiperérgica. Se la debe distinguir de otras erupciones liquenoides y de los prurigos crónicos por el característico «color jalea de manzanas» a la diascopía. Suele involucionar espontáneamente en meses. (57) Se caracteriza por la existencia de granulomas tuberculoides no caseificantes en la dermis más superficial, las lesiones tienen una localización perifolicular y ecrina. Los granulomas están compuestos de células epitelioides con algunas células gigantes tipo Langhans y periféricamente células linfoides. Los bacilos no se pueden demostrar. (73)(74) El diagnóstico se basa en la correlación de las características clínicas del LE, la asociación con tuberculosis crónica de los ganglios linfáticos, huesos o pleura, los hallazgos histopatológicos, la reactividad al PPD. Las pruebas de PCR pueden ser de utilidad en casos de dificultad diagnóstica. El diagnóstico diferencial del LE incluye todas las lesiones foliculares asintomáticas: liquen plano, liquen nítido, sífilis secundaria liquenoide, queratosis pilar, liquen espinuloso, pitiriasis rubra pilaris y sarcoidosis folicular. La correlación clínica, histopatológica y el PPD ayuda a diferenciar éstas entidades. 5. Espectro inmunopatológico de Tuberculosis Cutánea La reacción inflamatoria histopatológica a M. tuberculosis puede ser organizada a lo largo de un espectro inmunopatológico como en la lepra. Una secuencia desde granulomas de células epitelioides, sin necrosis, sin bacilos ácido alcohol resistentes (alta inmunidad), pasando a través de granulomas epitelioides, con necrosis, con algunos bacilos, hasta la posición de necrosis con abundantes bacilos (baja inmunidad). Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 35 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Así, la desviación patológica observada en los diferentes tipos de TBC cutánea parece formar un espectro (81) (82) (83) donde un polo está formado por la Tuberculosis Miliar Diseminada con una inmunidad comparativamente baja, negatividad del PPD, pequeño a moderado número de linfocitos en los granulomas, fácil demostración de los bacilos en las secciones tisulares y disminución en los niveles del C3. La Tuberculosis Verrugosa ocupa el polo opuesto con un alto grado de inmunidad, mostrando de moderada a alta positividad del PPD, abundantes linfocitos en el granuloma, con ausencia o marcada escasez de los bacilos tuberculosos, un cultivo negativo y ausencia de anormalidades inmunológicas. El Lupus Vulgar ocupa una posición intermedia mostrando positividad moderada al PPD, abundantes linfocitos en los granulomas y escasos bacilos y una elevación en el nivel de inmunoglobulinas. (Tabla I) Característica TBC Verrucosa Lupus Vulgar Grado de IMC* Alta Positividad del PPD Fuerte a moderado Moderado Leve a moderado Linfocitos en El Granuloma Abundantes Moderados Escasos a moderados Bacilos en los Granulomas Ausentes a escasos Escasos Abundantes Inmunoglobulinas Normales Elevadas Elevadas Complemento Normal Normal Disminuido C3 Moderada TBC-Miliar diseminada Baja *Inmunidad Mediada por Células. 6. Diagnóstico de Tuberculosis Cutánea: El diagnóstico de certeza de tuberculosis implica la identificación del agente causal en muestras de directo y cultivo de secreciones orgánicas o muestras de tejidos. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 36 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS En nuestro país, un 65% de las muestras pulmonares se confirman por bacteriología, de las cuales un 92% de dichas confirmaciones se basan en la baciloscopía. (84)(85) En la Tuberculosis Cutánea el diagnóstico de confirmación requiere la evidencia del bacilo en las secreciones o en las muestras de biopsia de las lesiones cutáneas o su aislamiento en el cultivo, hecho muy poco frecuente, dado que, al igual que las restantes formas extrapulmonares, son en su mayoría formas paucibacilares. Consecuentemente, es difícil el aislamiento del agente, por lo cual se han empleado otros criterios diagnósticos. Criterios absolutos: - Cultivo positivo para M. tuberculosis - Reacción en cadena de Polimerasa (PCR) para M. tuberculosis positiva Criterios relativos: - Historia clínica y exploración compatibles - TB activa en otra localización - PPD positiva - Histología compatible (granuloma folicular tuberculoide con necrosis de caseificación o sin ella) - BAAR presente en la lesión - Respuesta al tratamiento específico (86) (87) Para establecer el diagnóstico no es indispensable que todos estos criterios estén presentes. 6.1. CULTIVOS El más empleado sigue siendo el tradicional de Loewestein-Jenssen, medio que requiere de 4-8 semanas para obtener resultados, por ser micobacterias de lento crecimiento y los test de susceptibilidad a drogas pueden añadir 4 a 6 semanas más.(88)(89) Este largo proceso puede retardar el inicio de la terapia o dejar de recibir tratamiento adecuado en el caso de resistencia a drogas con la consecuencia de que quienes la padecen, continuarían transmitiendo la enfermedad. (88) 6.1.1. Métodos Rápidos de Cultivo: Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 37 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS * Métodos radiométricos: El método radiométrico Bactec 460 utiliza un medio con ácido palmítico marcado con C14, midiendo el CO2 producido por la bacteria. Es aun considerado el método de cultivo rápido de elección. Como desventaja, exige estrictas normas de bioseguridad en el manejo y desecho del material radioactivo. *Métodos no radiométricos: Se han diseñado métodos de cultivo que utilizan medios líquidos, con lectura automatizada continua y que poseen la ventaja de no utilizar material radioactivo. Algunos de ellos se encuentran en funcionamiento en nuestro país, estos son: MGIT 960 (Micobacteria Grown Indicator Tube) y BACTEC 9000. Mediante un sistema fluorescente detecta el consumo de O2 por la bacteria, por emisión de luminiscencia y lo transfiere para su lectura. MB Bact (Mycobacteria Detection): Es un método colorimétrico que detecta la producción de CO2 por la bacteria, con un umbral necesario para detección de 106 -107 UFC/ml. En ambos sistemas, se exige un mínimo de 42 días y un máximo de 56 días para considerarse el resultado como negativo. Los resultados obtenidos por estos métodos son comparables a los del sistema BACTEC 460 TB, pero aun no han sido evaluados suficientemente los métodos de identificación y las pruebas de sensibilidad se encuentran en estudio en centros especializados. El método mas utilizado y considerado el patrón de oro es el método de las proporciones en medio sólido de Lowestein Jensen, producido por Canetti y Grosset, aunque tiene como desventaja que requiere 40 días para su observación. Recomendado para centros de baja complejidad. El segundo método reconocido por la OMS es el BACTEC 460, que puede utilizarse a partir de medios sólidos o líquidos, y reduce la lectura a 5 a 11 días. (90)(91) Las pruebas de sensibilidad a rifampicina, primero, e isoniazida, en segundo lugar, son las más reproductibles, mientras que las pruebas a estreptomicina y etambutol evidencian la necesidad de un programa de mejoramiento de la calidad. (92) Recientemente el método no radiométrico BACTEC-MGIT 960 fue aprobado por la FDA por su eficiencia. (93) El tercer grupo de métodos reconocidos para evaluar la sensibilidad bacteriana son los marcadores de viabilidad bacilar. Por su sencillez y bajo Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 38 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS costo se recomiendan en centros que no tienen equipos de lectura automatizada, ya que permite adelantar resultados ante el método de las proporciones. Han demostrado ser muy precisas para evaluar actividad in Vitro de rifampicina e isoniazida, aunque los resultados para estreptomicina y etambutol son menos reproductibles. 6.1.2. Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) Técnica de amplificación de secuencias específicas del DNA. Prueba de alta sensibilidad y especificidad y de gran valor debido a que: 1. El número de organismos en piel no siempre es alto y por ende no detectables por examen microscópico convencional. 2. No todos los b.a.a.r son M. tuberculosis y la PCR permite discriminarlos. 3. Largos períodos de los cultivos tradicionales. (94)(95)(96) 6.1.3. Prueba de la Tuberculina Es la técnica habitual para diagnosticar la infección tuberculosa y constituye uno de los temas de los que más se ha escrito en la historia de la medicina y que mayor interés y polémica ha suscitado. (97); pone de manifiesto, tras la inyección de un derivado proteico un estado de hipersensibilidad previo del organismo frente a dicha sustancia. Inicialmente, la tuberculina de Koch se extraía de cultivo hervido de bacilos. En la actualidad se emplea la PPD (derivado proteico purificado) obtenido tras el filtrado de cultivo de Mycobacterium tuberculosis esterilizado y concentrado. La tuberculina utilizada en Europa es la PPD RT-23. En EEUU existen dos preparaciones, Aplisol y Tubersol, ambas con respuesta similar a la RT-23. El principal inconveniente de la PPD radica en que las proteínas utilizadas no son específicas del Mycobacterium tuberculosis, sino que son compartidas con otras Micobacterias no tuberculosas, hecho que disminuye la especificidad de dicha prueba. Últimamente se ha aislado la secuencia genética de PPD específica de Mycobacterium tuberculosis (PPD recombinante) (98) que pudiera detectar falsos positivos en infección por Mycobacterium no tuberculosis. Este método aún no se ha comercializado. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 39 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 6.1.3.1. Técnica de la prueba de la tuberculina Existen dos métodos: Mantoux y el test de pinchazos múltiples. (99) La técnica del Mantoux consiste en la inyección intradérmica con una aguja del calibre 27 en la cara anterior del antebrazo, (0,1 ml) de 2 unidades tuberculina PPD RT-23, en una zona donde no existan lesiones cutáneas. Debe producirse una pápula de 6-10 mm de diámetro para que la técnica sea correcta. Es el método más habitual de la prueba de la tuberculina (PT). El test de pinchazos múltiples se realiza también en el antebrazo con púas impregnadas en tuberculina. Dado que no se sabe la cantidad de tuberculina que penetra en la piel, se considera una técnica inadecuada. 6.1.3.2 BASE INMUNOLÓGICA DE LA PRUEBA DE LA TUBERCULINA. El individuo infectado con el bacilo tuberculoso reacciona a la PT con una respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por células (sobre todo linfocitos T) apareciendo a las 48-72 horas de la inyección, una induración en la zona. Esta respuesta de hipersensibilidad permanece de por vida aunque en el anciano así como en ciertas alteraciones clínicas puede verse disminuida. El hecho de realizarse PT de repetición en un individuo no sensibilizado, no desencadena por sí mismo la respuesta inmunitaria. 6.1.3.3. Lectura e interpretación de la prueba de la tuberculina. A las 72 horas de la inyección se realiza la lectura midiendo el diámetro transversal de la induración según el eje longitudinal del antebrazo. El resultado se da en milímetros. En el caso de no existir induración sino únicamente eritema, se interpreta como 0 mm. En la lectura diagnóstica se tendrá en cuenta, no sólo el tamaño, sino también la situación clínica del individuo. En España según la Sociedad de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) se considera positiva una induración: (97) En personas no vacunadas 5 mm. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 40 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS En personas vacunadas con BCG se plantea el problema de discernir ante una induración tuberculínica, el que se trate de una infección tuberculosa, o bien una respuesta a antígenos compartidos entre la vacuna de BCG (M. bovis) y PPD, dado que esta última presenta antígenos no exclusivos de Mycobacterium tuberculosis. En esta situación se tienen en cuenta determinadas condiciones clínicas, considerando PT positiva con diámetro >5 mm si además de vacunados son convivientes o mantienen contactos frecuentes con pacientes bacilíferos, portadores de radiología de tórax con lesiones sugestivas de tuberculosis antiguas y nunca tratados, infectados por VIH o silicóticos. En el resto de vacunados con BCG si el tamaño de la induración es >15 mm. 6.1.3.4 Indicaciones de la prueba de la tuberculina La PT, como toda prueba diagnóstica, tan solo debería ser usada en aquellas personas en que de su resultado pueda derivarse una intervención terapéutica. En la tuberculosis sólo existen dos posibilidades de intervención terapéutica, la del tratamiento de los enfermos y la de la quimioprofilaxis o tratamiento preventivo de los infectados con alto riesgo de padecer tuberculosis. (97) En la población general no sintomática no está aconsejada su utilización como método de cribaje. 6.1.4. Detección de la respuesta inmune contra M. tuberculosis 6.1.4.1. Cuantificación de interferón gamma en sangre Si bien la prueba tuberculínica ha sido utilizada por mas de cien años como instrumento básico para este fin, ha demostrado pobre especificidad como consecuencia de las reacciones cruzadas que presenta el PPD con la vacuna BCG. (100) Actualmente existen pruebas sanguíneas de desarrollo in vitro, cuyas bases son similares a la de la PPD: demostrar una respuesta celular de tipo H1 con producción de IFN-γ por los linfocitos CD4+ y CD8+, que favorezca la activación macrofágica, componente fundamental en la respuesta inmune frente al bacilo de Koch.(101) Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 41 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS El QuantiFERON-TB y el Bovigam son las dos marcas registradas que miden la liberación de IFN-γ por linfocitos sanguíneos tanto en individuos infectados por el M. tuberculosis como el del ganado por el M. bovis, respectivamente, en respuesta a la estimulación por el PPD. (102)(103) En el año 2001, en EEUU, el CDC aprobó la utilización del QuantiFERON- TB (Cellestis-Australia) para la identificación de individuos con TB latente (inmigrantes de países endémicos, drogadictos intravenosos, personal de salud, personal militar, empleados de prisiones, etc.) (102)(103) y en el año 2003 el CDC publicó las guías para su uso en el diagnóstico de infección latente. La última versión del mismo, el QuantiFERON-TB Gold, incluye los antígenos RD1: ESAT-6 (early secretory antigen target 6) y el CFP10 (culture filtrate protein 10) solo presentes en el M. tuberculosis y ausentes en todas las cepas de M. bovis (BCG) y la mayoría de las micobacterias ambientales no TB, con excepción del M. marinum, M. sulzgai y el M. kansasii. Estas técnicas, que utilizan antígenos RD1, tienen la ventaja sobre el PPD de ofrecer una mayor especificidad, mejor correlación con la exposición previa al M. tuberculosis y menor reacciones cruzadas debidas a la vacunación por BCG o por exposición previa a las micobacterias no TB. (104)(105) Sin embargo aun no se han realizado los estudios adecuados que permitan recomendar la prueba en individuos con alto riesgo de desarrollar una TB activa una vez ya infectado, así como los ya infectados con SIDA, diabéticos, embarazadas, etc. El segundo método relacionado con la actividad celular es el ELISPOT (enzyme-linked immuno-spot) T-SPOT.TB, quien comparte el mismo principio del QuantiFERON: la i dentificación de linfocitos T que liberan IFN-γ al reconocer antígenos específicos del M. tuberculosis. (106)(107) Estas pruebas si bien poseen alta sensibilidad y especificidad en casos de infección latente, no alcanzan a distinguir infección de TB activa, son sumamente costosos y necesitan de más ensayos para determinar su utilidad en inmunocomprometidos y niños. (108) Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 42 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Finalmente quedaría en un futuro validar las técnicas en diferentes grupos étnicos, ya que el reconocimiento de los antígenos depende de los antígenos de histocompatibilidad HLA, los cuales presentan un gran polimorfismo en la población.(109) Si bien los avances en inmunología y biología molecular de la TB han permitido el diseño de una nueva generación de pruebas para la detección de TB latente, aun no existe una prueba que cumpla con las condiciones ideales de bajo costo, simplicidad, sensibilidad y especificidad.(109)(110) 7. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS CUTÁNEA El objetivo (70) (63) del tratamiento consiste en: - Curar rápido las lesiones existentes - Prevenir posibles recidivas - Evitar la resistencia del bacilo a las drogas antituberculosas. Se recomiendan siempre medidas no farmacológicas como el aislamiento del paciente para evitar la diseminación y el contagio. En la TBC cutánea se utilizan los mismos regímenes de tratamiento que para la TBC pulmonar. Se opta por la terapia con múltiples drogas (mínimo 3) para disminuir la posibilidad de resistencia. Las drogas de primera línea usadas en la TBC son: Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida y Etambutol. Las drogas de segunda línea más usadas son: Estreptomicina, Amikacina, Ofloxacina, Ciprofloxacina, Etionamida, Kanamicina, Capreomicina, Protionamida, etc. (58)(63) Es importante para el cumplimiento del tratamiento la administración supervisada. El tratamiento consta de dos fases: a) Fase Inicial o 1ª Fase - Elimina la mayor cantidad de bacilos en crecimiento. - Se administran cuatro drogas (Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida y Etambutol) - Duración 2 meses Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 43 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS b) Fase de Mantenimiento o 2ª Fase - Esteriliza las lesiones - Se administran sólo dos drogas (Isoniacida y Rifampicina) - Duración 4 meses Algunas situaciones requieren esquemas de hasta 9 meses, como en el caso de pacientes con VIH positivo y mujeres embarazadas (excluir Pirazinamida). En caso de TBC multidroga resistente (MDR) deberá realizarse cultivo y antibiograma, sustituyéndose los fármacos resistentes por otros de 2ª línea y con una duración mínima de 12 meses. En el caso de la Escrofuloderma y la TBC gomosa es necesario adicionalmente el desbridamiento quirúrgico. 8. CONCLUSIÓN La Tuberculosis (TBC) es una enfermedad infecciosa crónica producida por Mycobacterium tuberculosis o bacilo de Koch, descubierto en 1882 y se ha observado en las últimas décadas, una reemergencia de casos pulmonares y extrapulmonares. Esto es vinculable a la pauperización creciente, al desarrollo de la pandemia de SIDA y también expresa la reciente aparición de cepas multirresistentes. La TBC cutánea ha experimentado una evolución continua desde su primera mención en 1885, tiene una distribución en todo el mundo, aunque es infrecuente, constituyendo 1% de los casos de tuberculosis extrapulmonar y entre el 0,015% - 0,1% de todas las consultas dermatológicas. Según los datos informados en la bibliografía se acepta que es más frecuente en las etapas temprana de la vida y que parece tener preferencia por el sexo femenino. En la actualidad se han acumulado muchos conocimientos respecto de la respuesta inmunológica, tanto en TBC como en Lepra; a su vez muchos interrogantes, en ambas patologías participan una gran cantidad de poblaciones celulares y una amplia red de mediadores solubles, el éxito en la Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 44 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS eliminación del bacilo depende de una correcta integración entre ambos tipos de respuesta (innata o inespecífica y adquirida o específica). La variabilidad en los cuadros clínicos, puede ser influida por la virulencia del bacilo y por el estado previo del individuo que incluye, el estado nutrimental, enfermedades concomitantes y deficiencias intrínsecas en la respuesta inmunitaria. Similitudes de ambos mecanismos inmunológicos, de acuerdo a la bibliografía encontrada: Se desencadena una Inmunidad Mediada por Células y en el caso de LL predomina la respuesta humoral. La respuesta inmune protectiva puede ser definida como una respuesta Th1, que libera IL 2 e INF-γ con función activadora de macrófagos. M. tuberculosis induce también la expresión de TNF-α en los macrófagos. En la respuesta Th2 comparten la producción de IL-4, IL-5 e IL-10, responsables de producción de IgE y de reclutar eosinófilos. Ambas micobacterias son reconocidas por receptores Toll (TLR) 1,2 y 4. Histológicamente presentan una secuencia desde granulomas de células epitelioides, sin necrosis, sin bacilos ácido alcohol resistentes (alta inmunidad), pasando a través de granulomas epitelioides, con necrosis, con algunos bacilos, hasta la posición de necrosis con abundantes bacilos (baja inmunidad). Diferencias de ambos mecanismos inmunológicos, de acuerdo a la bibliografía encontrada: En estudios recientes se ha observado que M. tuberculosis inhibe la expresión del gen HLA-DR, la cual está regulada normalmente por IFN-γ, lo que puede dar lugar al desarrollo de una infección latente. (32) Una vez declarada la enfermedad de Hansen se observa que los TT presentan mayor frecuencia de HLA-D3, HLA-MT1, HLA DR2 en niños con Lepra Tuberculoide, y en los LL de HLA Dq1. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 45 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS M. tuberculosis en la respuesta Th2 presenta además IL Enfermadad de Hansen se asocia con los genes PARK2 y 6 y 13. PACRG. Actualmente hay 10 TLR identificados que reconocen a M. lepræ y en el caso de M. tuberculosis se agrega a los descriptos TLR 6 y 9. Tres poblaciones diferentes de células efectoras Th han sido identificadas, en la respuesta inmune observada en tuberculosis, Th1, Th2 y Th17. En la actualidad no existen publicaciones que hayan desarrollado plenamente un paralelismo entre la inmunología de la afectación cutánea de las dos principales micobacterias, de tuberculosis y lepra. Se desprende sin embargo de algunas (55) (57), una tendencia a categorizar a las TBC en dos polos: de alta resistencia y bajo inmunocompromiso (TBC verrugosa y complejo primario cutáneo, por ejemplo) y de baja resistencia y alto inmunocompromiso (TBC ulcerosa y TBC miliar diseminada) con variedades «interpolares» como el lupus vulgar y la escrofuloderma. Conforme se profundice más en la investigación de la respuesta inmunitaria durante la tuberculosis, éste se reflejará en un mejor manejo de los pacientes, como el empleo de agentes inmunomoduladores que contribuyen a una mejor respuesta de estos enfermos. De igual manera, mejorará la inducción de una adecuada memoria inmunológica protectora a través de la creación de nuevas vacunas. 9. BIBLIOGRAFÍA 1- Rothschild B, Martin L, Lev G, Bercovier H, Bar-Gal G, Greenblatt C, Donoghue H, Spigelman M, Brittain D, Mycobacterium tuberculosis complex DNA from an extinct bison dated 17,000 years before the present, Clin Infect Dis, volume 33, pgs.305-11(2001). 2- Grange JM.Lupus and Leprosy. Int J Dermatol 1988; 56:111-112 Editorial. Scrofula today. Lancet 1983; 1:335-336. 3- Sehgal VN. Cutaneous tuberculosis. Dermatol Clin 1994; 12:645-653. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 46 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 4- Sierra V. Historia de la tuberculosis cutánea. Piel 1995; 10:118-126. 5- Kivanc-Altunay I, Baysal Z, Ekmekci TR and Koslu A. Incidence of cutaneous tuberculosis in patients with organ tuberculosis. Int J Dermatol 2003; 42:197-200. 6- EllnerJJ, Hinman AR, Dooley SB, et al. Tuberculosis symposium: emerging problems and promise. J Infect Dis 1993; 168: 537-551. 7- Bhutto A M, Solangi A, Khaskhely N M, et al. Clinical epidemiological observations of cutaneous tuberculosis in Larkana, Pakistan. Int J Dermatol 2002; 41:159-165. 8- WHO. The world health report. Geneva: World Health Organization, 1998. 9- Kumar B, Rai R, Kaur I, et al. Childhood cutaneous tuberculosis: a study over 25 years from northern India. Int J Dermatol 2001; 40:26-32. 10- Mangtani P, Jolley DJ, Watson JM, et al. Socioeconomic deprivation and notification rates for tuberculosis in London during 1982-91.BMJ 1995; 310:963-966. 11-Tincopa Wong O, Jave-Morales B. Tuberculosis cutánea. Estudio clínico, histopatológico y de frecuencia. Dermatol Per 1999; 9:10-18. 12- Chong LY, Lo K-K. Cutaneous tuberculosis in Hong Kong: A 10 year retrospective study. Int. J. Dermatol 1995; 34:26-29. 13- Ramesh V, Misra Rs, Jain RK. Secondary tuberculosis of the skin. Clinical features and problems in laboratory diagnosis. Int J. Dermatol 1987; 26: 362-578. 14- Nicas M, Nazaroff WW, Hubbard A (2005). «Toward understanding the risk of secondary airborne infection: emission of respirable pathogens». J Occup Environ Hyg 2 (3): pp. 143–54. 15-Des Prez, R.M., Goodwin, R.A.: Mycobacterium tuberculosis. En: Mandell, G.L., Douglas, R.G., Bennett, J.E.: Principales and practice of infectious diseases. 20 ed. New York. Wiley medical publication. 1985; 1.3831.406. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 47 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 16-Tincopa Wong, Oscar W. and Sanchez Saldana, Leonardo. Tuberculosis Cutánea. Dermatol. Perú., Sept. /dic. 2003, vol.13, no.3, p.195214. ISSN 1028-7175. 17- Kipper TS, Fuhlbrigge RC. Immune surveillance in the skin: Mechanisms and clinical consequences. Nat Rev Immunol 2004; 4(3):211-22. 18- Pivarcsi A, Nagi I, Kemeny L. Innate immunity in the skin: How keratinocytes fight against pathogens. Curr Op Rev 2005; 1:29-42. 19- Castrillón RLE, Palma RA, Desgarennes MC. Péptidos antimicrobianos: antibióticos naturales de la piel. Dermatol Rev Mex 2007; 51:57-67. 20- Ganz T. The role of antimicrobial peptides in innate immunity. Integr Comp Biol 2003; 43:300-4. 21- Schwarz T. Skin immunity. Br J Derm 2003; 149:2-4. 22- Meyer T, Stockfleth E, Christophers E. Immune response profiles in human skin. Br J Derm 2007;157: 1-7. 23-Díaz NL, Ponce LV, Corado J, Tapia FJ. Células de Langerhans. Los inmunocitos viajeros de la piel. Dermatol Venezolana 1998; 36: 85-92. 24- Bos DJ, Zoneveld I, Das KP, Krieg RS, et al. The skin immune system (SIS): Distribution and immunophenotype of lymphocyte subpopulations in normal human skin. J Invest Dermatol 1987; 88:569-73. 25-Santamaría BL. El antígeno CLA: un receptor de asentamiento cutáneo para linfocitos T humanos. Act Dermatol 1997;7:539-43. 26- Van Crevel R, Ottenhoff TH and van der Meer J W. 2002. Innate immunity to Mycobacterium tuberculosis. Clin Microbiol Rev 15(2): 294-309. 27-Tsao TC, Hong J, Huang C, Yang P, Liao SK, Chang KS. Increased TNF-alpha, IL-1 beta and IL-6 levels in the bronchoalveolar lavage fluid with the upregulation of their mRNA in macrophages lavaged from patients with active pulmonary tuberculosis. Tuber Lung Dis 1999; 79: 279-285. 28- Law K, Weiden M, Harkin T, Tchou-Wong K, Chi C, Rom WN. Increased release of interleukin-1 beta, interleukin-6, and tumor necrosis factoralpha by bronchoalveolar cells lavaged from involved sites in pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 799-804. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 48 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 29- Sallusto F, Lanzavecchia A, Mackay C. Chemokines and chemokine receptors in T-cell priming and TH1/TH2-mediated responses. Immunology Today 1998; 19: 568-574.30- Orme IM, Cooper AM. Cytokine/chemokine cascades in immunity to tuberculosis. Immunol Today 1999; 20: 307-312. 31- Chávez R, Reyes J, Maldonado G, Vázquez L, Estrada S,Gorocica P, et al. Moléculas de cooperación y regulación durante la migración celular de la respuesta inflamatoria. Rev Inst Nal Enf Resp Méx 1994; 7: 67-75. 32- Wang Y, Curry HM, Zwilling BS, Lafuse WP. Mycobacteria Inhibition of IFN-γ Induced HLA-DR Gene Expression by Up-Regulating Histone Deacetylation at the Promoter Region in Human THP-1 Monocytic Cells. J Immunol. 2005; 9:5687-5694. 33- Yamauchi PS, Bleharski JR, Uyemura K, Kim J, Sieling PA, Miller A, Brightbill H, Schlienger K,Rea TH and Modlin RL. 2000. A role for CD40-CD40 ligand interactions in the generation of type 1 cytokine responses in human leprosy. J Immunol 165(3): 1506-1512. 34- Gong JH, Zhang M, Modlin RL, Linsley PS, Iyer D, Lin Y and Barnes PF. 1996. Interleukin-10down regulates Mycobacterium tuberculosis-induced Th1 responses and CTLA -4 expression. Infect Immun 64(3): 913-918. 35- Berrington WR and Hawn TR.2007.Mycobacteriumtuberculosis, macrophages, and the innate immune response: does common variation matter? Immunol Rev 219(167-186. 36- Flynn JL. 2004. Immunology of tuberculosis and implications in vaccine development. Tuberculosis (Edinb) 84(1-2): 93-101. 37- Algood HM, Chan J and Flynn JL. 2003. Chemokines and tuberculosis. Cytokine Growth Factor Rev 14(6): 467-477. 38- Salgame P. 2005. Host innate and Th1 responses and the bacterial factors that control Mycobacterium tuberculosis infection. Curr Opin Immunol 17(4): 374-380. 39- Ferraz JC, Melo FB, Albuquerque MF, Montenegro SM and Abath FG. 2006. Immune factors and immunoregulation in tuberculosis. Braz J Med Biol Res 39(11): 1387-1397. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 49 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 40- Escalada R, Tiscornia J, Recarte M, et. al. Curso nacional de lepra, Sociedad Argentina de leprología“Cura Brochero”. Córdoba, septiembre de 2007. Argentina. 41- Genes PARK 2 PACRG con variantes genéticas en la región promotora: mayor riesgo de susceptibilidad a la Lepra. E Schurr.Semin Inmunol. 2006 Dec; 18(6):404-10. Epub 2006 Sep 14. 42- Little D, Khanolkar-Young S, Coulthart A, Suneetha S, and Kang TJ, Chae GT. Detection of Toll-like receptor 2 (TLR2) mutations in the lepromatous leprosy patients. Immunol Med Microbiol. 2001 Jul; 31(1):53-8. 43- Bochud PY, Hawn TR, Aderem A. Cutting edge: a Toll-like receptor 2 polymorphism that is associated with lepromatous leprosy is unable to mediate mycobacterial signaling. : J Immunol. 2003 Apr 1;170(7):3451-4. 44- Kang TJ, Lee SB, Chae GT. A polymorphism in the toll-like receptor 2 is associated with IL-12 production from monocyte in lepromatous leprosy. Cytokine. 2002 Oct 21;20(2):56-62. 45- Oliveira RB, Ochoa MT, Sieling PA, Rea TH, Rambukkana A, Sarno EN, Modlin RL.. Expression of Toll-like receptor 2 on human Schwann cells: a mechanism of nerve damage in leprosy. Infect Immun 2003 Mar;71(3):1427-33. 46- Woscoff A, Troielli PA, Label M.Principios de inmunodermatología. Buenos Aires 2003, p.12. 47- Brightbill HD, Libraty DH, Krutzik SR, Yang RB, Belisle JT, Bleharski JR, et al. Host defense mechanisms triggered by microbial lipoproteins through toll-like receptors. Science. 1999; 285:732-6. 48- Tiscornia, J.E. Lepra, patogenia e inmunidad. Dermatología Argentina: 2005; 11(4); 301-306. 49- Underhill DM, Ozinsky A, Smith KD, Aderem A. Toll-like receptor-2 mediates mycobacteria-inducedproinflammatory signals in macrophages. Proc Natl Acad. Sci. USA.1999; 96:14459–63. 50- Kang TJ, Chae GT. Detection of toll–like receptor 2 (TLR2) mutation in the lepromatous leprosy patients. FEMS Immunol Med Microbiol 2001; 31:5358. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 50 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 51- Mutación del gen TLR 2 Arg 677 Trp por PCR Marcaría la susceptibilidad de padecer la forma LL de la enfermedad.Schroeder NW. J Mol. Med.2003, 81:368-372. 52- Bochud PY, Hawn TR, Aderem A. Cutting edge: a Toll-like receptor 2 polymorphism that is associated with lepromatous leprosy is unable to mediate mycobacterial. 53- Franco RJ. Aspectos inmunológicos de la lepra. Revista del Hospital Nacional Baldomero Sommer 1999; Vol 2, Nº1, 21-31. 54- Vaquero N.L., Mussari C y Girard Bosch M.C. Modelo natural de dicotomíaTH1-TH2 La enfermedad de Hansen Th1-TH2 balance. Natural model: Hansen's disease. Rev. argent. dermatol. vol.91 no.3. Ciudad Autónoma de Buenos Aires jul. /set. 2010. 55- Pizzariello G, Fernández Pardal P, D´Atri G, Novac V y Uranga A. Espectro clínico de tuberculosis cutánea. Rev. argent. dermatol. v.89 n.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires jul./sep. 2008. 56- Gatti JC, Cardama J y Pizzariello G. A propósito de las tuberculosis cutáneas. Ediciones Pablo Cassará. Buenos Aires. 1984; 1-40. 57- Fernández Bussy, R.A.; Porta Guardia, C.A. Enfermedades de la Piel. Bases para su atención primaria. 3ª ed. Rosario: Universidad Nacional de Rosario, 2006. 440 p. ISBN 950-673-541-7. 58- Meltzer MS, Nacy CA. Cutáneous tuberculosis. E-Medicine 2003. 59- Sah SP, AshokRaj G, Joshi A. Primary tuberculosis of the glans penis. Australas J Dermatol. 1999; 40:106-107. 60- Tappeiner G and Wolff K. Tuberculosis and other mycobacterial infections, in Fitzpatrick TB, Eizen Az. Wolff K, Fredberg MI, Austen KF. Dermatology in General medicine. 4th edition. New York:McGraw Hill, 1993; p:2370-2395. 61- Stezer JW, Barret TL. Cutaneous tuberculosis. En Military Dermatology. 355-398. 62- Chong LY, Lo K-K. Cutaneous tuberculosis in Hong Kong : A 10 year retrospective study. Int. J Dermatol 1995; 34:26-29. 63- Velasco M, Vilata JJ. Tuberculosis cutánea. Piel 1999; 14: 397- 410. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 51 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 64- Tan H, Karakuzu A and Arik A. Scrofuloderma after BCG vaccination. Pediatric Dermatology 2002;19:323-325. 65- Saul Amado. Dermatosis bacterianas: Enfermedades producidas por micobacterias. En Lecciones de Dermatología. 14ª edición. Mendez Editores. México 2002; 105-123. 66- Vidal D, Barnadas M, Pérez M, et al. Tuberculous gumma following venepuncture. Br J Dermatol 2001; 144:601-603. 67- Ishii N. Onoda M, Sugitaaa Y. A case of cold abscess due to disseminated tuberculosis in an AIDS patient. Br J Dermatol, 2000;142:387388. 68- Cabrera HN, Gatti JC, Avila JJ y Bianchi O. Tuberculosis exóticas. Rev Arg Derm 1972; 56: 17. 69- Lasa MF, Sturno M, Alonso R, Maldonado S y cols. Tuberculosis cutánea: revisión de diez años. Dermatol Argen 2000; 6: 375-386. 70- Gawkrodger DJ. Mycobacterial infectins. En Rook / Wilkinson / Ebling. Textbook of Dermatology. 6ta edición. Blackwell Science Ltd. 1998; 1181-1214. 71- Gorgojo López, Grasa Jordán MP. Lupus vulgar tuberculoso. Piel 1993:8:204-206. 72- Gruber PC, Whitam LR, du Vivier A. Tuberculosis verrucosa cutis on the sole of the foot. Clin. Exp. Dermatol. 2002; 27: 188-191. 73- Weedon D. Eds-Infecciones bacterianas y por rickettsias.: Patrones histológicos. En Weedon Piel. Patología 1ed. Marban libros SL.2002;519-542. 74- Lever WF, Elder D, eds. Bacterial Disease. En Lever’s Histopathology of the skin. 8ed. Philadelfia: J.B. Lippincott- Raven, 1997; 457502. 75- López de Maturana D, Delpiano AM, Parcha C, et al. Eritema indurado. Revisión de 40 casos. Piel 1995; 11:15-18. 76- Heinemann C, Kaatz M, Elsner P. Eruthema induratum of Bazin and Poncet’s disease – successful treatment with antitubercular drugs. J Eur Dermatol Venereal 2003; 17: 334-336. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 52 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 77- López de Maturana D, Delpiano AM, Parcha C, et al. Eritema indurado. Revisión de 40 casos. Piel 1995; 11:15-18. 78- Kuramoto Y, Aiba S, and Tagami H. Erytema induratum of Bazin as a type of tuberculid. J Am Acad Dermatol 1990; 22:612-616. 79- Hood A, Kwan TH, Mihn M. et al. Diseases of the subcutis. En Primer of Dermatopathology. 3rd ed. Phyladelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002: 487-511. 80- Jacinto SS, Nograles KB. Erythema induratum of Bazin: role of polymerase chain reaction in diagnosis. Int J Dermatol 2003; 42:380-381. 81- Sehgal, V.N., Wagh, S.A.: Cutaneous tuberculosis. Int. J. Dermatol. 1990; 29: 237-252. 82- Sehgal, V.N., Srivastava, G., Khurana, V.H., et al.: An appraisal of epidemiologic, clínica, bacteriologic, histopathologic and immunologicparameters in cutaneous tuberculosis.Int. J. Dermatol. 1987; 26: 521-526. 83- Sehgal, V.N., Wagh, S.A., Bhattacharya, S.N., Sharma, V.K.: Peripheral T lymphocytes and their subsets in cutaneous tuberculosis. Int. J. Dermatol, 1992; 31: 110-112. 84- Ministerio de Salud y Accion Social. ANLIS “Dr. Carlos G. Malbran” Programa Nacional de Control de Tuberculosis. Normas Tecnicas 2002. Santa Fe 2002. 85- INER E Coni. Encuesta diagnostico bacteriologico de TB. Republica Argentina 3er cuatrimestre 2003. D y R. TB. Doc. Tec.01/05. 86- Fanlo P, Tiberio G. Tuberculosis extrapulmonar. An Sist Sanit Navar 2007: 30 (Supl. 2): 143-162. 87- Almaguer-Chávez J, Ocampo-Candiani J, Rendón A. Panorama actual en el diagnóstico de la tuberculosis cutánea. Actas Dermosifilogr 2009; 100: 562-70. 88- Crawford JT. New Technologies in the Diagnosis of Tuberculosis. Seminar in Res-piratory Infectious 1994; 9: 62-72. 89- Tenova FC, Crawford JT, Hueboer RE, et al. The resurgence of tuberculosis: Is your laboratory ready? J Clin Microbiol 1993; 31: 767-70. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 53 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 90- Comite Asesor de OPS/OMS. Manual de Normas y Procedimientos para la Bacteriologia de la TB. Martinez 1993. 91- WHO Laboratory services in TB control WHO/TB/98.258. 92- Laszlo A, Rahman M, Espinal M, Raviglione M, and the WHO/IUATLD Network of Supranacional Reference Laboratories. Quality assurance programme for drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis in the WHO/IUATLD. Supranational Reference Laboratory Network: five rounds of proficiency testing, 1994–1998. Int. J. Tuberc Lung Dis 59 2002; 6:748–756. 93- Bemer P, Palikova E, Rush Gerdes S. Multicenter evaluation of fully automated Mycobacteria Growth Indicator Tube 960 System for Susceptibility Testing of Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 2002; 40: 150-154. 94- Penneys NS, Leonardi CL, Cook S, et al. Indentification of Mycobacterium tuber-culosis in five different types of cutaneous lesions by the polymerase chair re-action. Arch Dermatol 1993; 129: 1594-98. 95- Portillo PD, Murillo LA, Patarroyo ME. Amplifications of a speciesspecific DNA fragment of Mycobacterium tuberculosis and its possible use in diagnosis. J Clin Microbiol 1991; 29: 2163-68. 96- Faizal M, Jiménez G, Burgos C, et al. Diagnosis of cutaneous tuberculosis by polymerase chain reaction using a species-specific gene. Int J Dermatol 1996; 35: 185-88. 97- Caminero Luna JA. Guía de la tuberculosis para médicos especialistas. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, editor. 1-390.2003 Paris, Imprimerie Chirat. Ref Type: Serial (Book, Monograph). 98- Coler RN, Skeiky YA, Ovendale PJ, Vedvick TS, Gervassi L, Guderian J et al. Cloning of a mycobacterium tuberculosis gene encoding a purifed protein derivative protein that elicits strong tuberculosis-specific delayed-tipe hipersensitivity. J Infect Dis 2000; 182: 224-233. 99- ATS. Diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1376-1395)(ATS. Targeted Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 54 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: S221-S247. 100- Miceli I, Sequeira M y Kantor I. La tuberculosis infantil y su diagnostico en la Argentina. Medicina 2002; 62:585-592. 101- Mazurek GH, LoBue PA, Daley CL, Bernardo J, Lardizabal AA y col. Comparison of a whole-blood interferon gamma assay with tuberculin skin testing for detecting latentMycobacterium tuberculosis infection. JAMA 2001; 286:1740-7. 102- Katial RK, Hershey J, Purohit-Seth T, Belisie JT y col. Cell-mediated immune response to tuberculosis antigens: comparison of skin testing and measurement of in vitro gamma interferon production in whole-blood culture. Clin Diagn Lab Immunol 2001; 8:339-45. 103- Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health. QuantiferonR- Tuberculosis -P010033 [Letter]. Rockville, MD: Food and Drug Administration, 2002. Availablehttp://www.fda.gov/cdrh/pdf/P010033b.pdf. 104- Barnes PF. Diagnosing latent tuberculosis infection: the 100-year upgrade. Am J Respir Crit Care Med 2001; 63: 807-8. 105- Brock I, Punk ME, Kok-Jensen A, Andersen P. Performance of whole blood IFN-gamma test for tuberculosis diagnosis base on PPD or the specific antigens ESAT-6 and CFP-10. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5:462-7. 106- Whalen C. Diagnosis of latent tuberculosis infection. JAMA 2005; 293:2785-2787. 107- Pernille R, Munk ME, Andersen AB, Lundgren B, Lundgren JD, Nielsen LN, Kok- Jensen A,Andersen, Weldingh K Prospective evaluation of a whole blood test using Mycobacterium tuberculosis specific antigens ESAT-6 and CFP-10 for diagnosis of active tuberculosis Clin Diagn Lab Immunol 2005; 12: 491-496. 108- Kobashi Y, Mouri K, Obase Y, Fukuda M, Miyashita N. Clinical evaluation ofQuantiFERON TB-2G test for immunocompromised patients. Eur Respir J 2007; 30: 945-950. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 55 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 109- Lalvani A, Pathan AA, Durkan H, Wilkinson KA y col. Enhanced contact tracing andspatial tracking of Mycobacterium tuberculosis infection by enumeration of antigenspecific T cells. Lancet 2001; 357:2017- 21. 110- Madariaga M, Jalali Z, Swindells S. Clinical Utility of Interferon Gamma Assay in the Diagnosis of Tuberculosis. J Am Board Fam Med 2007; 20:540-547. Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 56 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 9. ÍNDICE 1. Resumen……………………………………………………………… 1 2. Objetivos………………………………………………………………. 2 2.1 Objetivo General……………………………………………………. 2 2.2 Objetivos Específicos……………………………………………... 2 3. Aspectos generales de la tuberculosis…………………………… 3 3.1. Aspectos Históricos……………………………………………….. 4 3.2. Epidemiología e Incidencia…………………………………… 6 3.3. Etiología………………………………………………………… 7 3.4. Fisiopatología……………………………………………………… 8 3.4.1 Transmisión de la enfermedad……………………………….. 8 3.5 Inmunología de la piel……………………………………………… 10 3.5.1 Inmunidad Innata y Adaptativa en la piel…………………… 10 3.6 Respuesta inmune de huésped contra M. tuberculosis…… 12 3.6.1 Respuesta Inmune Innata………………………………… 12 3.6.2 Respuesta Inmune Adaptativa……………………………… 14 3.7 Inmunopatogenia de la Lepra………………………………… 16 4. Variedades de TBC Cutánea………………………………… 22 4.1 Presentaciones clínicas de la TBC Cutánea…………… 23 5. Espectro Inmunopatológico de Tuberculosis Cutánea………. 35 6. Diagnóstico de Tuberculosis Cutánea………………………… 36 6.1 Cultivos……………………………………………………………… 37 6.1.1. Métodos Rápidos de Cultivo……………………………… 37 6.1.2. Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR)………....... 39 6.1.3. Prueba de la Tuberculina…………………………………… 39 6.1.3.1. Técnica de la Prueba de la Tuberculina…………………. 40 6.1.3.2. Base Inmunológica de la Prueba de la Tuberculina…… 40 6.1.3.3. Lectura e Interpretación de la Prueba de la Tuberculina.. 40 6.1.3.4. Indicaciones de la Prueba de la Tuberculina…………… 41 6.1.4. Detección de la respuesta inmune contra M. tuberculosis... 41 Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología Página 57 TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS 6.1.4.1. Cuantificación de interferón gamma en sangre…… 41 7. Tratamiento de la Tuberculosis Cutánea………………… 43 8. Conclusión…………………………………………………… 44 9. Bibliografía………………………………………………………… 46 10. Índice…………………………………………………………… Evangelina M. Buscemi Carrera de Especialización en Dermatología 57 Página 58