Download Antiinflamatorios no Esteroides. Farmacología I. Medicina. UBA

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Antiinflamatorios no Esteroides
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (AINES)
CLASIFICACION:
BÁSICOS
Derivados de la Anilina: Paracetamol o acetaminofeno.
Sulfonilidas: Nimesulida.
ENOLICOS Y CETONICOS:
Alcanonas: Nabumetona
Pirazolonas: dipirona
Oxicanos: piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam
ACIDOS CARBOXILICOS
Der. De acido benzoico:
*Salicatos: acido acetilsalicílico
diflusinal
Der. Del ácido antranílico (fenamatos): Ácido mefenámico y niflumico
Talniflumato
Clonixinato de lisina
Der. De ácidos alifáticos
Der. Del ácido acético
Der. Heteroalilaceticos: Diclofenac
Ketorolac
Der. Indolicos: Indometacina.
Etodolac
Der. Arilpropionicos: Ibuprofeno
Naproxeno
Flurbiprofeno
Ketoprofeno
ASPECTOS FARMACODINÁMICOS Y TOXICOLOGICOS COMUNES.
Mecanismo de acción:
Inhiben la actividad de las ciclooxigenas (efecto antiinflamatorio).
La mayoría de los aines inhiben competitivamente a la COX.
Ácido acetilsalicílico es – irreversible (acetila el sitio activo de la enzima, serina530 en COX1 y
serina 516 en COX2)
La indometacina, el flurbiprofeno, y compuestos halogenados (ácido meclofenamico) actuán
como - competitivos y después como - irreversibles tiempo dependiente.
La mayoría de los AINES tiene una parte de su molécula una estructura espacial similar a la zona
de las dobles ligaduras del 11-HPETE.
Clasificación de los AINES según su grado de selectividad por las isoenzimas COX.
Inhibidores selectivos de la COX 1: Ácido acetilsalicílico a bajas dosis (antiagregante)
Inhibidores no selectivos de la COX: Acido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias
Indometacina
Piroxicam
Tenoxicam
Naproxeno
Ketoprofeno
Ibuprofeno
Diclofenac
Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2: Salicato
Nimesulida
Meloxicam.
Inhibidores altamente selectivos de la COX 2: Celecoxib
DuP697, MK 966.
Duración del efecto
Depende de la dosis administrada, de su t1/2 de eliminación y del tipo de inhibición de COX.
Acciones farmacológicas
Acción antiinflamatoria: Las PG son mediadores determinantes de los procesos inflamatorios,
manteniéndolo y sosteniéndolo. Algunos además de inhibir a la cox, disminuyen la
concentración de RLO e inhiben la síntesis de leucotrienos.
Los AINES inhiben la síntesis de PG¨no antagonizan su efecto.
Acción analgésica: los ácidos o básicos son eficaces analgésicos en dolores leves a moderados.
Los AINES no cambian la percepción de otras modalidades sensoriales que no sean el dolor. No
controla el dolor visceral, si el dolor crónico postoperatorio y el dolor derivado de procesos
inflamatorio.
Si el dolor deriva de u proceso inflamatorio importante son más eficaces las drogas ácidas
Si el dolor es x traumatismos, x procesos degenerativos con escasa inflamación o x otras causas
los derivados de anilina = a ácido.
Los opiáceos y los AINES se potencian entre sí (x tener mecanismos diferentes)
Acción antipirética: x la inhibición de las PG. En 1 paciente con fiebre, se produce
vasodilatación y sudoración que determinan la perdida de calor. La temperatura vuelve en el
ámbito basal.
Efectos a nivel del tubo digestivo: desde molestia gástrica hasta hemorragias severas o
perforaciones gástricas o intestinales. Las PG tienen efectos gastroprotectores que no están
cuando se - su síntesis.
Factores q pueden potenciar el riesgo a complicaciones:
Eventos digestivos previos, uso concominante de glucocorticoides, tiempo de tto (menos de 1
mes más riesgo q el de más de tres meses??), edad, estado previo de la mucosa gástrica,
alcoholismo, droga utilizada.
Influencia de la dosis, las vías de administración y la forma farmacéutica.
Relación dosis-riesgo. Se debe alcanzar el efecto máximo con dosis no demasiado altas.
La vía parenteral disminuye el riesgo y/o complicaciones digestivas. Este hecho puede explicarse
por el atrapamiento iónico.
Efectos a nivel vascular y plaquetario: Los AINES ácidos - la agregación plaquetaria x - la
síntesis de TxA2 en las plaquetas. En el endotelio vascular se - la síntesis de PG2.
Efectos a nivel renal: pueden producir insuficiencia renal aguda.
Insuficiencia renal aguda. En situaciones fisiopatologicas las PG son importantes para el
mantenimiento del flujo renal. Hay aumento de las concentraciones intrarrenales de angiotensina
II, que produce 2 efectos a nivel renal: Vasoconstricción: disminuyendo el filtrado glomerular y
del flujo sanguíneo renal.
-Aumento de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2, PGI2), antagonistas
funcionales del efecto de ANGII.
Se mantiene el filtrado con una disminución del flujo sanguíneo renal. La ANGII esta acoplada
con prot. Gq-FLP que + la producción de IP3 con aumento de Ca+ y la vasoconstricción. La - de
la síntesis de PG vasodilatadoras por los AINES ácidos, lleva a diversos grados de disminución
del filtrado (cuidado con ancianos en el verano)
Nefropatía por consumo de analgésicos: en pacientes que consumen en forma crónica, se
describió cuadro de nefritis intersticial de diversa gravedad, llegando hasta la papilitis
necrotizante y la insuficiencia renal. (10 años o más o consumo total de 3 Kg)
Hipoxia prolongada de la médula renal, debido a la inhibición crónica de la síntesis de PGs
vasodilatadoras.
La COX, por su actividad de peroxidasa, puede originar metabolitos tóxicos apartir de los
derivados de anilina.
Efectos a nivel bronquial: por la inhibición de la COX hay más AA que se metaboliza por la
vía de 5-LOX. Hay leucotrienos que son bronco-constrictores, que puede llevar a pacientes
asmáticos a una crisis (asma sensible a la aspirina)
Efectos sobre el útero. Riesgo fetal y neonatal: al disminuir las prostaglandinas por el uso de
AINES se disminuye la motilidad uterina y retardo en el trabajo de parto.
Primer trimestre de embarazo: malformaciones
Período perinatal: Las PG mantienen el conducto arterioso permeable. Los AINES ácidos
inducen el cierre precoz del conducto. Es el riesgo del uso del AINE en el último trimestre.
ASPECTOS FARMACOCINETICOS COMUNES
Absorción y biodisponibilidad: los AINES ácidos tienen elevadas Bd cuando se los
administra x V O. Los compuesto de aluminio y bloqueantes H2 retardan la absorción.
Unión a proteínas plasmáticas los AINES posee una elevada fracción unida a proteína.
Interacciones
Sulfonilureas: son desplazadas por los aines de su U a la albúmina, aumentando la potencia
hipoglucemiante.
Anticoagulante orales: idem anterior. Facilitan su salida hacia el hepatocito, en donde actúan y se
eliminan. Disminuye t1/2 con aumento de su efecto.
Metotrexato: idem anterior.
Eliminación La mayoría se biotransforman en el hígado. La minoría por excreción renal. Se
secretan por el mecanismo sodio dependiente del túbulo proximal (diferentes efectos)
Hiperuricemia: por competición con la secreción tubular de ácido úrico. Los salicatos y la
fenilbutazonaa pueden también inhibir la reabsorción del ácido úrico.
Metotrexato: compiten por la eliminación del antineoplásico, se genera toxicidad con riesgo para
la vida. Si se tiene q combinar no deben ser Aines ácido, se usa paracetamol, opiáceos y
glucocorticoide
Tiazida y diurético del asa: estos para actuar tiene que llegar a la luz tubular. Los AINES ácidos
compiten por la secreción, pudiendo prolongar la duración del efecto diurético.
T ½ de eliminación: hay diferencias entre los diferentes AINES ácidos.
DISTINTOS AINES
Ácido acetilsalicílico
Mecanismo de acción: Es un – irreversible no selectivo de la COX. A bajas dosis se comporta
como - selectivo de la COX-1 (x FC). El ácido salicílico (AS), metabolito es un - reversible 4
veces menos potente con efecto preferencial sobre la COX-2.
Con dosis de 0.3 a 2 gr. De ASS, la t1/2 de eliminación del AS es una 8 a 16 veces
mayor.
Acciones y efectos del AAS y del AS:
Analgesia: acción periférica para dolores leves a moderados.
Antipiresis: A dosis D. Terapéutica se consigue de forma rápida. A D. Tóxicas puede producir
fiebre medicamentosa.
Antiagregación plaquetaria: explicación
a.casi todo el ASS absorbido entra en contacto con las plaquetas en la vecindad de su sitio de
absorción y en la circulación portal e inhiben irreversiblemente la COX plaquetaria., a las bajas
dosis las concentraciones sistémicas de ASS y AS son muy bajas para inhibir la COX en otros
tejidos.
b. el endotelio recibe concentraciones muy baja de AAS porque su mayor parte fue desacetilada
a AS. = la actividad de la COX endotelial se ve mucho menos afectadas.
c. las plaquetas carecen de capacidad de sintetizar COX.
d.= la producción de TxA2 se encuentra virtualmente paralizada en las plaquetas afectadas, la de
PGI2 endotelial no se ve casi afectada y se afectase recupera cuando desciende los niveles de
AS.
e. casi todas las plaquetas pasan a nivel portal en 2 horas que se necesitan para la absorción de
AAS.
f.las células endoteliales tiene núcleo y pueden reemplazar la enzima irreversiblemente inhibida.
AAS se usa en a profilaxis secundaria del infarto agudo de miocardio y de accidentes cerebro
vasculares tromboembólicos, prevención de las reobstrucciones en cirugía vascular.
Acción antiinflamatoria y analgésica en procesos reumáticos, inmunitarios e inflamatorios y a
nivel del tejido conectivo: pueden suprimir la clínica, manifestaciones objetivas (6 g/día en fiebre
reumática) También pueden disminuir las reacciones antígeno anticuerpo y la liberación de
histamina inducida por antígenos.
Otros usos: AAS inhibe el desarrollo de cataratas por la acetilación de proteínas del cristalino.
Alteración del equilibrio ácido base: con dosis elevadas se observa alcalosis respiratoria que es
compensada con pérdida renal de bicarbonato, sodio y potasio. En intoxicaciones se ve alcalosis
inicial con posterior acidosis metabólica que termina en una acidosis respiratoria y metabólica
acompañada de deshidratación por sudor, hiperventilación y pérdida renal de H2O.
Efectos respiratorios: estimulan el centro respiratorio central de forma directa e indirecta (por
aumento de la pCO2). En d. Terapéutica aumenta el consumo de oxígeno y la producción de
CO2, por desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. Como hay + CO2 se + la respiración
alveolar por lo que la tensión plasmática de CO2 no varía. En dosis excesivas puede producir
depresión bulbar, hipoventilación, acidosis mixta, parálisis respiratoria central y colapso
circulatorio.
Efectos a nivel del SNC: altas dosis puede ocasionar convulsiones. , hipoacusia, tinnitus, psicosis
y confusión.
Efectos cardiovasculares: c/ dosis altas aumento del volumen plasmático asociado a mayor gasto
y trabajo cardíaco y un descenso del hematocrito.
Efectos en el tubo digestivo: molestias epigástricas, nauseas y vómitos. Anemia ferropénica por
pérdidas sanguíneas sintomáticas por materia fecal.
Efectos a nivel renal: retención de sodio y agua e insuficiencia cardiaca congestiva.
Efectos uricosúricos: dosis dependiente
1 a 2 g/día disminución de la excreción urinaria de urato se incrementan las de ácido úrico en
plasma.
2 a 3 g/día no modifican la excreción de uratos
+ de 5 g/día inducen uricosuria.
Efectos sobre la sangre: antivitamina K y prolongan el tiempo de sangrado = no a pacientes con
déficit de vit. K, hemofilia, hipotrombinemia y daño hepático importante. Cuidado con
anticoagulantes orales e intervenciones quirúrgicas.
Efectos metabólicos: desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. Otros:
Efectos endocrinos: dosis altas x + hipotalámica, accionarían sobre la corteza suprarrenal con la
consiguiente secreción de esteroides.
Efectos locales: irritación de las mucosas, piel y destrucción de células epiteliales (acción
queratolítica)
Farmacocinética:
Absorción: V.O, el AAS se absorbe en estomago e intestino. Se detecta en sangre a los 30 min. Y
alcanza el Cmax a las 2 hs. se usa mecanismo de difusión pasiva, como AS o ASS no disociado.
El agregado de bicarbonato acelera la absorción porque el AAS es poco soluble el agua. X al
aumentar el pH, el AAS se disuelve, la fracción no ionizada disminuye pero, al aumentar la [ ]
total de droga disuelta, la [ ] absoluta de droga no ionizada aumenta. Los factores que influyen en
la absorción son el pH gástrico, la vel. De desintegración / disolución del comprimido, el tiempo
de vaciamiento gástrico y la superficie de la mucosa. Los alimentos retrasan la absorción
Distribución: parte pasa a la circulación como AS por a hidrólisis de estereasas a nivel GI y H.
Unión a proteínas del 80 al 90%
Biotransformación y eliminación: la fracción Bd. Es del 60% pero si se miden los salicatos
totales es del 100%. La desacetilación tiene lugar en varios + importante: mucosa intestinal,
sangre portal y el hígado.
Diagrama.
Aplicaciones terapéuticas y dosis:
Como antiinflamatorio, antipirético y analgésico se usan dosis 325, 500 y 650 mg c/ 4 a 6 hs. en
adultos y en dosis de 50 a 75 mg/kg/dia en niños, dividida en 4 a 6 tomas. Vía de administración
oral,
Para la profilaxis y tto. de tromboembolismos dosis de 40 a 325 mg/día.
Preemclamsia e hipertensión en el embarazo por exceso de TxA2 60 a 100 mg/día.
Reacciones adversas y toxicidad:
Intoxicación crónica: salicismo, cefaleas, zumbidos, hipoacusia, trastornos de la visión, etc.
Intoxicación aguda: trastornos a nivel del SNC y en equilibrio ácido base.
Según los niveles séricos de salicatos:
Leve:
Moderadamente leve:
Severa:
Letal:
Tratamiento: corrección de los síntomas y acelerar la eliminación de los ácidos
Síndrome de Reye: se puede producir en niños con fiebre de origen viral y que afecta al hígado y
al SNC.
Intoxicación aguda con Paracetamol:
Paracetamol
N-acetil-benzoquinoneimina (NABQ) + Glutation
Sino el glutation disminuye el NABQ reacciona con componentes celulares llevando a la
necrosis tisular ( H y R )
Con disponibilidad de glutation, las dosis tóxicas están en el orden de los 10 a 15 g. y la dosis
letal es el doble. Las dosis puede disminuir x aumentar la potencia tóxica:
Tto. Con inductores enzimáticos (aceleran la formación de NABQ)
Uso con drogas que consumen glutation. ( doxorrubicina, un antineoplásico)
Alcoholismo (muerte con dosis de 4 g.)
El tto. Es aportar grupos sulfhidrilos para facilitar la síntesis de glutation). Se usa NAcetilcisteína por vía intravenosa. Se tiene que dar antes de que aparezcan los síntomas ya que
son irreversibles.
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Martina Dupla
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