Download factores asociados al aborto recurrente

ABORTO RECURRENTE ó HABITUAL
FACTORES ASOCIADOS
Se define al aborto recurrente (AR) ó aborto habitual como la aparición
de tres abortos espontáneos consecutivos. Los abortos espontáneos son
la complicación más frecuente del embarazo registrándose un episodio
en el 10 al 15 % de los embarazos.
Aquellas mujeres que presentan abortos previos poseen un riesgo
mayor en el embarazo siguiente, respecto a las primográvidas (5,6 %).
La probabilidad de aborto sobre el embarazo en curso resulta
significativamente aumentada según los antecedentes de la paciente: un
aborto (11.5 %), dos (29.4 %) y tres (36.4 %).
La pérdida de un embarazo genera un trastorno emotivo muy
importante para la paciente y su familia, a lo que se agrega la
incertidumbre por el desconocimiento de la causa y la cada vez más
probable recurrencia del episodio.
El presente artículo intenta acercar información acerca de las causas del
aborto recurrente y del aporte que brinda el laboratorio para el
diagnóstico. Si bien existe un porcentaje considerable de aborto
recurrente cuya causa es desconocida, es posible llegar al diagnóstico en
un elevado número de parejas y consecuentemente instaurar
tratamientos eficaces.
ETIOLOGIA DEL ABORTO RECURRENTE (AR)
Muchas dificultades existen en el estudio de los factores etiológicos del
aborto recurrente:
 Definir protocolos de trabajo consensuados.
 Falta de controles normales.
 Tiempo
limitado por el periodo del embarazo, para realizar los
estudios.
 Embarazos que no son reconocidos clínicamente como pérdidas
fetales precoces inmediatamente después de la implantación.
1
Todo ello ha contribuido que el diagnóstico y manejo de las parejas con
aborto recurrente continúe siendo crítico. Las causas de AR pueden ser
divididas para su estudio en siete grandes grupos, según se observa en
la tabla junto a las frecuencias relativas de aparición:
FACTOR CAUSAL DE
ABORTO RECURRENTE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Anatómico
Genético
Endocrinológico
Infeccioso
Inmunológico-Aloinmune
Inmunológico-Autoinmune
Desconocido
FRECUENCIA (%)
10-15
3-5
20-30
1-3
N/D
10-15
35-40
Cabe destacar que de modo relativamente frecuente suelen coparticipar
más de una causa en el AR. Aproximadamente el 15 % de los casos
presentan dos causas asociadas. Además existe un porcentaje elevado,
entre 35 a 40 % de los casos, en el que no es posible llegar al
diagnóstico.
1. FACTORES ANATÓMICOS
Debido a que el diagnóstico de las patologías aquí mencionadas son
realizadas mediante prácticas médicas, nos limitaremos a la
enumeración de dichas técnicas. Existe gran controversia respecto a su
clasificación, pero dentro de ella se destacan:

Anomalías uterinas congénitas:
Existen algunas teorías que
explican la asociación. Una de ellas sostiene que el volúmen
luminal se encuentra reducido y una vez superado el límite de
expansibilidad uterina, no es posible acomodar a la gesta. Una
segunda teoría sostiene que una vascularización insuficiente,
puede comprometer a la placenta implantada. El método de
elección para su diagnóstico es la Histerosalpingografía (HSG).
Como métodos complementarios a ellas pueden solicitarse:
laparoscopía, histeroscopía, y la Resonancia Magnética Nuclear
(RMN).

Incompetencia cervical: Es la imposibilidad del cuello uterino para
mantener un embarazo ortotópico hasta su término, por un
defecto en el esfínter del orificio interno. De esta manera el
incremento del peso de una gestación en progreso, puede forzar la
salida de las membranas amnióticas y estas membranas
2
prolapsadas tomar contacto con un medio relativamente hostil
como el pH y flora vaginal. Esta causa de pérdida fetal se da
principalmente en el segundo trimestre. No existen criterios
universalmente aceptados para su diagnóstico, por lo que la
historia clínica permite establecer una elevada sospecha si
presenta pérdidas repetidas en el segundo trimestre, agudas e
indoloras, sin hemorragias ó contracciones uterinas y que ocurren
a igual edad gestacional en embarazos sucesivos. Para pacientes
no embarazadas se emplean la inspección del cuello uterino, el
pasaje indolodoro de bujía de Hegar Nº 8-10, la medición
ecográfica del canal cervical resultando durante el embarazo de
gran importancia el grado de dilatación presentado desde la
semana 10 de amenorrea y la histerosalpingografía.

Adherencias intrauterinas: Muchas veces designadas como
Síndrome de Asherman. Los síntomas varían según la magnitud de
la lesión, pero incluyen hipomenorrea, amenorrea ó abortos
recurrentes que aparecen luego del raspado uterino. Resultan de
utilidad la histerosalpìngografía y la histeroscopía para su
diagnóstico.

Fibromas: Son tumores comunes que ocurren en el 20-25 % de
las mujeres mayores de 30 años. La interferencia con el embarazo
está en relación con el número, ubicación y tamaño de los
fibromas y su diagnóstico puede realizarse por palpación del útero,
histerosalpingografía, ecografía e histeroscopía.
2. FACTORES GENÉTICOS
Ha sido ampliamente demostrado que las anomalías cromosómicas son
una de las principales causas de aborto recurrente. Alrededor del 60 %
de los abortos espontáneos del primer trimestre son cromosómicos
anormales y un 3 a 5 % de los abortos recurrentes se deben a esta
falla.
Las anomalías cromosómicas pueden originarse " de novo" durante la
espermatogénesis u ovogénesis, ó bien, provenir de uno de los
progenitores que posea un rearreglo cromosómico estructural
balanceado, dando origen a gametas desbalanceadas, determinando así
cigotas anormales que pueden ser abortadas espontáneamente. Las
anomalías cromosómicas más frecuentemente halladas sobre material
de aborto espontáneo son:
 Trisomías
52 %
 Monosomía X (45,X)
18 %
 Triploidías
17 %
 Tetraploidías
6%
 Otros (Traslocaciones, etc) 7 %
3
Según lo expuesto resulta esencial el estudio cromosómico (cariotipo)
de la pareja con el correspondiente asesoramiento genético. En caso de
resultar normal es probable que se corresponda con un error durante la
gametogénesis que puede estudiarse sobre el material de aborto.
Las mutaciones moleculares pueden ser una causa sustancial de aborto
recurrente euploide en teoría, pero se desconoce su verdadera
magnitud.
TEST DE LABORATORIO PARA EL DIAGNOSTICO DEL ABORTO
RECURRENTE (AR)
FACTORES GENÉTICOS



CONSULTA GENÉTICA
Asesoramiento genético a cargo de médicos y bioquímicos
especialistas.
ESTUDIO CITOGENÉTICO DE LA PAREJA
Se realiza un estudio citogenético con bandeo G en ambos
miembros de la pareja.
ESTUDIO CITOGENÉTICO DEL MATERIAL DE ABORTO
Se requieren células viables por lo que es importante un envío
inmediato al laboratorio.
3. FACTORES ENDOCRINOLOGICOS
Es conocida la asociación entre aborto recurrente y la disfunción
endócrina.

FASE LÚTEA INADECUADA (FLI): Aparece como la principal causa
dentro de la disfunción endócrina. Una inadecuada secreción de
progesterona por el cuerpo lúteo en la segunda mitad del ciclo
menstrual y en los primeros estadíos del embarazo ha sido
asociada a mujeres con aborto recurrente, con una incidencia que
varía del 23 al 60 %.
Dado que no existen métodos comparables para diagnosticar la
deficiencia de la fase lútea en las pacientes embarazadas, el
diagnóstico se basa en el monitoreo de ciclos no fértiles:
o Monitoreo de la temperatura basal. Carece de sensibilidad y
especificidad.
o Dosaje de Progesterona sérica. Posee un valor predictivo
positivo para la FLI de 71 % comparado con el diagnóstico
efectuado por biopsia endometral.
o Estudio anatomopatológico de biopsia endometral. Permite
visualizar las modificaciones del epitelio durante el ciclo
menstrual. Se define como FLI a la discrepancia de 3 ó mas
días entre la fecha del ciclo y la cronológica, debiendo
observarse por lo menos dos ciclos. Presenta el
4
inconveniente de ser un método invasivo y su visualización
subjetiva.
o Hipersecreción de LH: La hipersecreción basal de LH ocurre
en mujeres con poliquistosis ovárica (PCO) en la que se
observa la presencia de por lo menos 10 folículos ováricos
con un diámetro mayor de 2 mm. en asociación con un
estroma hipertrofiado en ambos ovarios. Se denomina
síndrome de poliquistosis ovárica (PCOs) a este hallazgo
ultrasonográfico asociado con irregularidades menstruales,
hirsutismo, acne, obesidad, hipersecreción de LH y aumento
de andrógenos libre.Aproximadamente un 30% de los
embarazos logrados por induccion de la ovulación en
mujeres con PCOs culminan en abortos.
o Anomalías tiroideas: La disfunción tiroidea es una causa
frecuente de abortos espontáneos. La evaluación de la
función tiroidea forma parte de la rutina de evaluación de
mujeres afectadas pero su valor es dudoso. Se ha sugerido
que la presencia de anticuerpos anti-tiroideos estarían
asociados a un incremento de riesgo de abortos, aunque
esto parece ser secundario a un desorden autoinmune
generalizado.
TEST DE LABORATORIO PARA EL DIAGNOSTICO DEL
ABORTO RECURRENTE (AR)
FACTORES ENDOCRINOLÓGICOS




FASE LUTEA INADEACUADA (FLI)
 Progesterona
 Biopsia de endometrio
RELACION FSH/LH
HIPERANDROGENISMO EN EL PCOs
 4-andostenediona
 SDHEA
 Testosterona Total
 Testosterona Libre
ANOMALIAS TIROIDEAS
 T3
 T4
 TSH
 Anti-Fracción Microsomal
 Anti-Tiroperoxidasa
 Anti-Tiroglobulina
4. INFECCIONES
5
Para que un microorganismo sea causal de pérdidas gestacionales
repetidas debe persistir en el tracto genital por un largo período de
tiempo, no producir suficiente sintomatología para escapar al
diagnóstico y tratamiento, y ganar acceso al compartimiento fetal para
causar la pérdida ya sea por infección de tejidos fetales ó por
estimulación de una respuesta inflamatoria. El rol y la verdadera
incidencia de la infección en el aborto recurrente son muy discutidos. Se
cuestiona si el microorganismo es el verdadero responsable de la
pérdida, ó simplemente infecta de modo oportunista luego de la muerte
fetal por otra causa no infecciosa. La frecuencia elevada de colonización
en el tracto genital inferior, ha dificultado una evaluación objetiva,
aunque algunos microorganismos se los responsabiliza como una causa
de aborto recurrente.
 Ureaplasma urealyticum: Ha sido involucrado en desórdenes
reproductivos desde abortos espontáneos hasta parto pre-término.
En un estudio realizado sobre 43 abortadoras recurrentes el 28 % de
ellas portaba Ureaplasma urealyticum en el endometrio comparado
con el 5 % del grupo control.
 Mycoplasma hominis: Algunos autores destacan una importante
relación entre este microorganismo y el aborto recurrente.
 Chlamydia trachomatis: En las mujeres las infecciones de la uretra y
cervix son generalmente asintomáticas y por lo tanto no detectada, a
lo que se le suma su capacidad para evadir la respuesta inmune del
huésped y persistir por largos períodos. Se observó que una infeccion
por Chlamydia trachomatis puede incrementar la suceptibilidad a
pérdidas fetales durante el primer trimestre.
TEST DE LABORATORIO PARA EL DIAGNOSTICO DEL ABORTO
RECURRENTE (AR)
INFECCIONES


Cultivo Endocervical
1. Ureaplasma urealyticum
2. Mycoplasma hominis
3. Chlamydia trachomatis
Inmunobeads en sangre
1. DNA (PCR)
2. Antígeno (ELISA)
3. Anticuerpos IgG/IgM (IFI)
5. FACTORES INMUNOLÓGICOS ALOINMUNES
La reproducción involucra a progenitores genéticamente diferentes de
una misma especie, a dichas diferencias se las denomina aloinmunes,
por ello el embarazo es un modelo único de injerto natural. Esto
determina que el embrión, el feto y trofoblasto sean blancos
inmunológicos naturales para el sistema inmune materno, debido a
6
aquellos productos de genes heredados del padre y antígenos
específicos de tejido de diferenciación. Los mecanismos que permiten la
tolerancia inmunológica del feto y garantizan el éxito del embarazo se
desconocen, aunque existen varias propuestas:
 Factores y células supresoras.
 Hormonas Inmunosupresoras (Progesterona)
 Restricción de la expresión de antígenos del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) de clase I y II por el trofoblasto.
 El trofoblasto como barrera física
 Produccion de factores bloqueantes: Esta teoría sostiene que una
inmuno - estimulación paterna, más que una inmunosupresión,
sería necesaria para la tolerancia del feto.
Esta hipótesis se fundamenta en tres conceptos:
 Que existe una respuesta inmune celular materna dirigida
contra el feto en todos los embarazos y debe ser bloqueada.
 Que los factores bloqueantes, presumiblemente anticuerpos, se
desarrollan en todos los embarazos exitosos, y que estos
evitarían el daño por otros efectores inmunológicos.
 Que la ausencia de estos factores bloqueantes se asociarían
con abortos espontáneos ó recurrentes.
Estos factores bloqueantes fueron identificados in vitro a través de
Cultivos Mixtos Linfocitarios (CML) y condujeron al concepto de que la
heterogeneidad, es decir que la histoincompatibilidad paterna es
necesaria para la producción de factores bloqueantes que garanticen el
éxito del embarazo.
Las mujeres con aborto espontáneo recurrente que carecen de niveles
adecuados de anticuerpos bloqueantes evaluados por el test CrossMatch de Pareja por Citometría de Flujo, pueden en la actualidad ser
exitosamente detectadas y monitoreadas.
El tratamiento consiste en un plan de inmunización con leucocitos
paternos, que permiten al sistema inmune materno el reconocimiento
indispensable para que se establezcan los mecanismos protectores del
embarazo.
TEST DE LABORATORIO PARA EL DIAGNOSTICO DEL
ABORTO RECURRENTE (AR)
FACTORES INMUNOLOGICOS ALOINMUNES


CROSS-MATCH DE PAREJA
(Citometría de Flujo) Se determina la respuesta de anticuerpos
maternos hacia antígenos de linfocitos T y B paternos.
Debe realizarse al comienzo para decidir el plan de
inmunización y como monitoreo de la respuesta obtenida.
PLAN DE INMUNIZACION
Se establece el plan de inmunización adecuado según los
haplotipos de la pareja a partir de las células mononucleares
7


paternas ( ó bien de diversos donantes si los haplotipos son
similares).
Se deben realizar previamente Grupo Sanguíneo y marcadores
serológicos de HIV, anti HBc y HCV a ambos miembros.
HLA DQ (PCR) de la PAREJA
Se detectan los alelos DQA1 y DQB1 que permiten establecer el
grado de histocompatibilidad de la pareja.
CD56 (NK)
(Citometría de Flujo) Se evalúan los niveles de células NK que
serían responsables de ser efectoras en el momento de la
agresión sobre el feto. En caso de resultar elevado, se
recomienda la administración de Ig endovenosa.
6. FACTORES INMUNOLÓGICOS AUTOIMUNES
El Síndrome Antifosfolipídico es una entidad asociada con trombosis,
trombocitopenia y pérdidas fetales recurrentes. Los anticuerpos
antifosfolipídicos, presentes en dicho Síndrome, son un grupo
heterogéneo de anticuerpos que incluyen al anticoagulante lúpico (AL),
anticuerpos
anticardiolipinas (aCL) y anticuerpos contra otros
fosfolípidos aniónicos tales como fosfatidilserina, fosfatidilinositol y ácido
fosfatídico.
El AL interfiere con los test coagulométricos dependientes de fosfolípidos
(ej: APTT), sin inbibir especificamente ningún factor de la coagulación.
Los aCL y aFL se detectan por inmunoensayos en fase sólida.
Dado que el Síndrome Antifosfolípidico puede manifestarse por la
presencia de AL con ó sin aCL y/ó aFL un correcto diagnóstico requiere
la búsqueda de todos estos anticuerpos.
Las mujeres embarazadas portadoras del AL u otro anticuerpo aFL
tienen un riesgo aumentado de abortos recurrentes y muertes
intrauterinas. Estas complicaciones pueden asociarse ó no con trombosis
arteriales ó venosas. Se ha demostrado la existencia de infarto
placentario en pacientes con aborto espontáneo ó pérdida fetal que
poseían anticuerpos antifosfolipidicos (AL, aCL y / ó aFL). La prevalencia
de anticuerpos anti-fosfolipídicos entre abortadoras recurrentes es del
10 al 15%,mientras que la incidencia en la población obstétrica en
general es de aproximadamente un 2 %. Es muy importante identificar
a las mujeres con complicaciones obstétricas relacionadas con la
presencia de anticuerpos aFL, ya que existen terapéuticas (tratamientos
con aspirina ó heparinas) que disminuyen la incidencia de las mismas.
Han sido descriptas entidades de origen autoinmune órgano específicas
asociadas con pérdidas fetales tales como Tiroiditis de Hashimoto,
hepatitis autoinmune, artritis post-inmunización por rubéola, etc.
TEST DE LABORATORIO PARA EL DIAGNOSTICO DEL ABORTO
RECURRENTE (AR)
8
FACTORES INMUNOLÓGICOS AUTOINMUNES

ANTICOAGULANTE LÚPICO
Compuesto de:
 Tiempo de Quick
 Tiempo de Trombina
 APTT ( con 2 reactivos sensibles)
 drWT
 Pruebas de Neutralización con Plaquetas (PNP-APTT y PNPdrWT)

ANTICUERPOS ANTI CARDIOLIPINAS ( IgG e IgM)

ANTICUERPOS ANTI-FOSFOLIPIDICOS (IgG e IgM)
Compuesto de:
 Fosfatidil-Serina (IgG e IgM)
 Fosfatidil-Inositol (igG e IgM)
 Acido Fosfatídico (IgG e IgM)

ANTICUERPOS ANTI-NUCLEARES

FAN (IFI)
Se emplea como test inicial para evaluar la presencia de
desorden de tipo autoinmune (ej: lupus, artritis reumatoidea).
test de FAN con bajo título (alrededor de 1/40 ) y patrón
marcación moteado, es lo que mas comúnmente se encuentra
pacientes con abortos recurrentes.
En pacientes FAN positvo se debe determinar
o Anti - ENA
o Anti - SSA/SSB
o Factor reumatoideo (FR)
o Anticuerpos anti - DNA de doble cadena
o Anticuerpos anti - DNA de simple cadena

BIBLIOGRAFIA
un
Un
de
en
1. Mary D. Stepherson. Frequency of factors associated with
habitual abortion in 197 couples.
2. Robert H. Glass, Mitchell S. Golbus: Recurrent Abortion. Chaper
29. Pgs: 445-452.
3. Coulan CB: Workshop A: Unification of Immunotherapy
protocols. Am. J. Reprod. Innumol. 25:1, 1991.
4. Speroff L. Glass R, Kase N. Recurrent early pregnancy losses
in: Gynecologic Endocrinology and Infertility. 5 th de
Baltimore,
9
Williams and Wilkins, 1994:841-51.
5- Tulppala M. Palasvo T, Ramsay T, et al. A prospective sydy of
63 couples with histopry of recurrent spontaneus abortion;
cobuting factors and autcome of subsequent pregnancies. Hum
Reprod. 1993; 8:764-77.
6- Wolf Gc, Horger EO: Indications for examination of spantaneus
abortion especimens: a reassessment. Am. J. Obstet Gynecol.
1995; 173: 1364-8.
10