Download Mastocitosis (Dr. Pablo Rosso)

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO
CURSO UNIVERSITARIO SUPERIOR EN
DERMATOLOGÍA
TÍTULO: MASTOCITOSIS
Rosso, Pablo Joaquín
Mat 15.911
Tercer año en curso.
Hospital Provincial Rosario
TUTOR: Molteni, Ana Gabriela
1
ÍNDICE GENERAL
MASTOCITOSIS…………………………………………………………………… 3
OBJETIVOS………………………………………………………………………… 3
INTRODUCCIÓN…………………………………………...……………………… 4
CLASIFICACIÓN DE MASTOCITOSIS(WHO)…….…..………………………. 7
SUBCLASIFICACIÓN DE MASTOCITOSIS CUTÁNEA……………………... 7
EPIDEMIOLOGÍA…………………………………………………………………… 8
MANIFESTACIONES CLÍNICAS…..……………………………………………… 9
C-KIT................................................................................................................15
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA……………………………………………………19
DIAGNÓSTICO Y ESTUDIO DE MASTOCITOSIS……………………………. 20
CRITERIOS DE GRAVEDAD………………………..…………………………… 27
TRATAMIENTO……………………………………………………………………. 28
TRATAMIENTO DE LAS MASTOCITOSIS PEDIÁTRICAS………………..… 28
TRATAMIENTO DE MASTOCITOSIS DE ADULTOS………………………… 30
MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES……………………………… 30
MANIFESTACIONES ÓSEAS……………………………………………………. 31
PROTOCOLOS ESPECÍFICOS ………………………………………………… 32
MASTOCITOSIS Y ANAFILAXIA POR PICADURA DE
HIMENÓPTEROS………………………………………………………………… 34
DISCUSIÓN-CONCLUSIÓN…………………………………………………...… 35
BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………. 37
2
MASTOCITOSIS
En 1869, Nettership y Tay fueron los primeros que escribieron sobre las típicas
lesiones mastocíticas como una forma rara de urticaria: la llamaron urticaria
mastocítica. Inmediatamente después del descubrimiento del mastocito, Paul
Elrich en 1879; quien descubrió que estas lesiones contenían acúmulos de
estas células, sin embargo no fue hasta 1949 que Ellis describió variantes
sistémicas de esta enfermedad con compromiso de múltiples órganos (Allergol
et Inmunophathol 2008,36-3_154-63).
OBJETIVOS
 Explicar porqué una patología con base genética en células
mastocitarias, tiene expresión fenotípica variada tanto desde el punto
de vista cutáneo como sistémico a diferentes edades.
 Plantear un protocolo de estudio, dado que tiene múltiples órganos de
choque, es idóneo para el dermatólogo que dirija una evaluación clínica
exhaustiva en cada caso.
 Actualizar una terapéutica eficaz y posibles combinaciones ante casos
refractarios, teniendo siempre presente que en la fisiopatogenia de la
misma existe la liberación de mediadores químicos pre y neo-formados,
responsables de la sintomatología.
3
INTRODUCCIÓN
El término de mastocitosis denota un grupo heterogéneo de desórdenes
caracterizados por un anormal desarrollo, crecimiento y acumulación de
mastocitos en uno o más tejidos. (1)
La Mastocitosis se manifiesta clínicamente en sitios donde las células
mastocitarias se encuentran normalmente presentes. El órgano más
frecuentemente involucrado es la Piel, aunque el Aparato Gastrointestinal,
Médula Ósea, Tejido óseo, Bazo, Hígado y Ganglios linfáticos pueden estar
comprometidos. (2)
El mastocito es una célula que participa en gran cantidad de procesos
biológicos, desde la inflamación alérgica hasta la inmunidad innata contra
bacterias y helmintos. Cumple función fisiológica en la cicatrización de
heridas, remodelación de los tejidos y en la angiogénesis.
Se encuentran distribuidos en todo el organismo y una gran proporción, en las
superficies mucosas, donde están expuestos a estímulos extraños, como
“pastores inmunológicos” en sitos de contacto con el exterior: piel, mucosa del
aparato respiratorio y digestivo. En los tejidos inflamados aumentan en
cantidad. Los Mastocitos se localizan principalmente alrededor de los vasos
sanguíneos, nervios, linfáticos y en la unión dermoepidérmica con una
densidad entre 7.000 y 20.000 células por milímetro cúbico. (3)
Los mastocitos presentan gran afinidad por receptores de IgE, FcξRI, los
cuales al ser activados promueven la degranulación. La activación y
degranulación mastocitaria también puede ocurrir a partir de otros estímulos:
opiodes, componentes de la cascada del Complemento, neuropéptidos (péptido
intestinal vasoactivo, péptido relacionado al gen de la calcitonina y sustancia
P), superóxido aniónico, contraste radiológico, lipoproteínas de baja densidad,
factores liberadores de histamina, quemoquinas, bacterias patógenas,
parásitos, enterotoxina B, cambios en la osmolaridad, etc. Ha sido demostrado
que la Interleuquina 1(IL-1), catecolaminas e interacciones celulares
(mastocito-fibroblasto) pueden activar al mastocito y expresar sus citoquinas.
Otro estudio revela que los principales factores desencadenantes en niños son
los alimentos, seguidos por venenos y fármacos. Bussman et al. revelan que la
manipulación mecánica induce la degranulación mastocitaria con
desencadenamiento de síntomas sistémicos y elevación transitoria de la
triptasa sérica. (4)
Los mastocitos pueden ser identificados por su gran cantidad de gránulos,
presentan metacromasia de color violeta cuando se tiñen de colorante básico
azul de toluidina. La tinción metacromática de los gránulos se debe a la
4
presencia de proteoglucanos, heparina y condroitinsulfato. La diferencia entre
mastocitos depende del contenido de sus gránulos, siendo identificados por
inmuno-histoquímica y microscopía electrónica. Están los que sólo contienen
triptasa (Mastocito reactivo), predominando en mucosa intestinal y
parénquima pulmonar; y los que contienen triptasa, quimasa, y
carboxipeptidasa A (Mastocito tisular constitutivo), alojándose en piel y
submucosa de muchos tejidos. (3)
Estas células se originan a partir de las células madres hematopoyéticas
pluripotenciales (Stem Cells) de la médula ósea, y maduran y se diferencian en
tejidos específicos. Las células madres mononucleares CD 34+, c-kit+, CD 14
presentes en la médula ósea llegan a los tejidos finales a través de la
circulación periférica y se diferencian y maduran de acuerdo con las influencias
del SCF (Factor de crecimiento celular también llamado ligando del c-KIT)
(3) (4)
Para su desarrollo en los tejidos dependen de su receptor c-kit con actividad
tirosinquinasa (CD117) y su ligando Factor de células madres (SCF) producido
por células de la estroma o fibroblastos. Otras citocinas derivadas del linfocito T
como la IL 4, la IL5, la IL6 y la IL 9, funcionan en forma sinérgica con el SCF
para multiplicar la cantidad de mastocitos cutáneos.
Hay estudios que demuestran que mutaciones en el c-kit están asociadas
al desarrollo de Mastocitosis. El c-kit tiene muchos efectos biológicos sobre
los mastocitos, incluidos diferenciación, crecimiento, localización, inducción e
hiperplasia y producción de sus mediadores. (4) (12)
Así mismo otros factores son responsables de la regulación de la apoptosis del
mastocito, incluidos: Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), Ig E, receptores
Toll-like y proteínas bcl-2.
La disminución de la transmisión de la señal a través de c-kit produce una
deficiencia de mastocitos, mientras una excesiva activación de este receptor
produce una proliferación aberrante. (3)
Generalmente hay una población de Mastocitos constitutivos, primordialmente
en el tejido conectivo perivascular y se desarrolla una subpoblación celular
reactiva, diferente desde el punto de vista inmunohistoquímico, que se
disemina en las superficies mucosas en respuesta a factores de crecimiento
derivados de los linfocitos T.
Durante su diferenciación adquieren propiedades morfológicas y fenotípicas
con 4 diferentes estados de maduración: los no granulados, las células
metacromáticas, el promastocito/mastocito atípico tipo II y el mastocito maduro.
(1)
5
Los mediadores mastocitarios almacenados en sus gránulos secretorios se
originan a partir de los componentes fosfolipídicos de la membrana o pueden
ser inducidos por medio de la expresión de genes de novo. De los mediadores
prefabricados (preformados), se encuentra la histamina, amina biógena
producida tanto por los mastocitos como por los basófilos y plaquetas, liberada
por exocitosis en respuesta a estímulos inmunológicos como no inmunológicos
y ejerce sus funciones a través de su receptor H1 para aumentar la
permeabilidad vascular, la contracción del musculo liso bronquial e intestinal, y
la producción de moco nasal; y,
a través del H2 para aumentar la
permeabilidad vascular, la secreción de ácido gástrico y la producción de moco
en la vía aérea. Las triptasas se almacenan junto con heparina. La triptasa B
se almacena en los gránulos secretorios y es eliminada por medio de
exocitosis. Los niveles séricos de ésta aumentan dentro de los primeros 15
minutos del comienzo de los episodios de anafilaxia y son máximos entre 1 y 2
horas después. Los mastocitos secretan triptasa alfa en forma constitutiva, y en
los pacientes con mastocitosis se observa un incremento de los niveles
de triptasa alfa y beta. La quimasa es una endopeptidasa que se une con
heparina para formar un complejo macro molecular. Esta tiene la función de
transformar la Angiotensina I en Angiotensina II. (3)
Los mediadores lipídicos lo hacen de novo a partir de los fosfolípidos de la
membrana en el momento de la activación celular; tomando como sustrato el
ácido araquidónico para formar prostaglandinas y leucotrienos. La fosfolipasa
A2 es la que libera el ácido araquidónico que sirve de sustrato para formar los
eicosanoides y factor activador plaquetario (PAF). Las enzimas ciclooxigenasa
1 y ciclooxogenasa 2 metabolizan el ácido araquidónico para formar PGG2 y
PGH2 y por las PG sintetasa terminales convierte la PGH2 en PGD2. La
primera enzima de la vía de los leucotrienos es la de la lipooxigenasa, la que
transforma al ácido araquidónico en leucotrieno A4, éste a su vez es
convertido en leucotrieno C4 por la leucotrieno C4 sintetasa. Estos son
transformados en metabolitos activos: LTD4 y LTE4. (3)
6
CLASIFICACIÓN DE MASTOCITOSIS DE WHO
MASTOCITOSIS CUTÁNEA
 MACULO-PAPULAR
 DIFUSA O BULLOSA
 MASTOCITOMA
MASTOCITOSIS SITÉMICA INDOLENTE
 LATENTE
 LOCALIZADA EN MÉDULA ÓSEA
 MASTOCITOSIS SISTÉMICA ASOCIADA CON ENFERMEDAD
HEMÁTICA CLONAL QUE NO PERTENECE AL LINAJE DE LOS
MASTOCITOS
 MASTOCITOSIS SISTÉMICA AGRESIVA CON LINFADENOPATÍA Y
EOSINOFILIA
 LEUCEMIA MASTOCÍTICA
 SARCOMA MASTOCÍTICO
 MASTOCITOMA EXTRACUTÁNEO
SUBCLASIFICACIÓN DE MASTOCITOSIS CUTÁNEA (MC)
 URTICARIA PIGMENTOSA – UP (MC MÁCULO-PAPULAR)
 URTICARIA PIGMENTOSA TÍPICA
 FORMA EN PLACA
 FORMA NODULAR
 TELANGIECTASIA MACULAR ERUPTIVA PERSTANS (TMEP)
 MASTOCITOSIS CUTÁNEA DIFUSA
 MASTOCITOMA SOLITARIO
FUENTE ADAPTADA: JAFFE ES ET AL (World Health Classification of
Tumors).
7
La clasificación de World Health Organization (WHO 2001 = OMS 2001) está
basada en distintos criterios, en las formas cutáneas tienen como pilar
fundamental la clínica (urticaria pigmentosa, el signo de Darier, mastocitoma) y
hallazgos histológicos, junto con la ausencia de criterios que podrían permitir el
diagnóstico de enfermedad sistémica.
Esta clasificación agrega dos
subvariantes en el año 2008: la mastocitosis sistémica oculta, y la mastocitosis
confinada a la médula ósea. Un tercer grupo que no se identifica con estos se
los llamó otras mastocitosis sistémicas indolente. Cabe agregar que esta
clasificación no reconoce a la telangiectasia macularis eruptiva perstans dentro
de las formas cutáneas. (5)
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia estimada es de un caso entre 1.000 a 8.000 pacientes. En los
niños es de aproximadamente 5,4 casos cada 1.000 pacientes. La mastocitosis
se presenta en ambos sexos por igual y se han descriptos en diferentes grupos
étnicos, sin embargo se han reportado más en caucásicos.
8
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Existen tres tipos de manifestaciones clínicas; las que se producen como
consecuencia de una liberación masiva de mediadores mastocitarios, las
secundarias a la liberación crónica de los mismos y las debidas a la
infiltración celular de mastocitos en los tejidos.
Sistémicos
Inestabilidad vascular
Incremento de la permeabilidad
vascular
Histamina,LTC4, LTE4,PGD2,PAF,
endotelina
Histamina, LTC4, LTD4, PAF
Fibrosis
TGF beta
Eosinofilia
IL5
Infiltración linfocitaria
IL 16, linfotaxina
Anticoagulación local
Heparina
Hiperplasia mastocitaria
IL 3, IL 6, SCF
Caquexia
TNF alfa, IL 6
Piel
Prurito
Histamina
Urticaria
Histamina, LTC4, PAF
Tracto grastrointestinal
Hipersecreción gástrica
Histamina
Dolor abdominal
Histamina, LTC4, LTD4, PAF
Diarrea
Histamina
Pulmón
Broncoconstricción
Histamina, PGD2, LTC4, PAF, endotelina
Secresión de moco
Histamina, proteasas, PGD2, LTC4
Edema pulmonar
Histamina, LTC4, PAF
9
Esqueleto
Remodelado óseo
Triptasa, quimiotripsina, IL 6
Osteoporosis
Heparina, proteasas
SNC
Cefaleas, cambios en el humor y
cognitivos
Histamina, PGD2
La Mastocitosis está constituída por máculas pigmentarias y dermografismo
en el 50% de los casos, tumores con aspecto de histiocitoma, pápulas,
nódulos, ampollas sub o intraepidérmicas, más comunes en el lactante y más
excepcional en el adulto, que pueden aparecer sobre piel sana, infiltraciones
dérmicas difusas con tono marfil viejo, y de consistencia pastosa, lisa o
granulosa; y eritrodermia. (6)
Cuanto más joven y menor es el número de lesiones clínicas, mayor es la
probabilidad de remisión espontánea. El comienzo en edad adulta aumenta los
riesgos de compromiso sistémico y persistencia prolongada de la enfermedad.
(1)
La patología es usualmente esporádica y la forma familiar es una condición
muy rara. Aproximadamente en el 65% la enfermedad se presenta durante la
niñez; donde el 55% de estas manifestaciones lo hacen dentro de los 2 años de
vida; y se considera que los que presentan manifestaciones clínicas después
de la pubertad (35%), son de comienzo adulto. La mayoría de los casos
pediátricos son asintomáticos o mínimamente sintomáticos con resolución
espontánea antes o durante la adolescencia en el 50% de los casos. Alrededor
del 90% de éstos pacientes tienen escasos síntomas cutáneos, mientras el
10% tienen compromiso sistémico. (1)
La Urticaria pigmentosa (UP) es la manifestación cutánea más frecuente, se
la observa en el 90 % de las formas inactivas y en la mitad de los casos de
mastocitosis sistémica con enfermedad hemática clonal asociada, que no
pertenece al linaje de los mastocitos o mastocitosis sistémica agresiva. Es más
común en los niños y su comienzo es antes de los 6 meses de vida en la mitad
de los casos. La incidencia es de 1 por 1.000 a 1 por 8.000 nacimientos. Se
presenta como una erupción generalizada de lesiones eritematosas,
amarronadas, redondeadas, en forma de máculas, pápulas o placas. El
10
número de lesiones varía con cada paciente entre 10 y 1.000, y la extensión
que involucra no es predictora de enfermedad sistémica. (3)(7)(8)
Todas las regiones del cuerpo pueden estar comprometidas incluyendo piel y
mucosas; ubicándose generalmente en tronco y respetando palmas, plantas y
cuero cabelludo. La lesión puede ser redonda u oval, variar entre un milímetro
a algunos centímetros de tamaño. Prurito, dermografismo, y signo de Darier
(caracterizado por la formación de ronchas urticarianas posterior a la fricción de
la lesión), pueden acompañar a las lesiones. Las ampollas pueden ocurrir en
respuesta exagerada al signo de Darier. Esto se debe a la liberación de
quimasas, quienes actúan en la unión dermo-epidérmica. La urticaria
pigmentosa se estabiliza a los 3 años de vida, donde deja de producir las
mismas. En la dermatoscopía muestra lesiones pigmentarias. Se describen tres
subvariantes de la misma basadas en los aspectos clínicos: Forma en Placa,
Forma Nodular y con Telangiectasias (Telangiectasia Macular Eruptiva
Pertans). (7) (17)
La telangiectasia macular eruptiva perstans (TMEP) es de rara
presentación, observada en el 1% de los pacientes con mastocitosis,
principalmente en adultos. Se manifiesta por máculas pigmentadas marrones
reticuladas
surcadas con telangiectasias, de 2 a 4 mm de diámetro
irregularmente definidas, comprometiendo principalmente el tronco. Algunos
autores no la consideran como variante clínica por su número pequeño de
grandes lesiones (≥ 1cm) con mínimo número de mastocitos. Es común la
asociación con enfermedad sistémica o con varias anormalidades
hematológicas, como mielodisplasias, desórdenes mieloproliferativos, leucemia
mieloide aguda y trastornos linfoproliferativos. Pueden acompañarse de
episodios de flushing,
palpitaciones, síncopes, cefaleas y molestias
gastrointestinales. (3) (7) (8)
La mastocitosis cutánea difusa es extremadamente rara y usualmente se
presenta como una eritrodermia con compromiso de casi la totalidad de la
superficie corporal de los niños. Se observa antes de los 3 años de edad y
presenta un edema difuso con engrosamiento y consistencia pastosa de la piel
que se acentúa en los pliegues cutáneos. En las variantes más severas las
ampollas producidas por infiltración mastocitaria, deben ser diferenciadas de
enfermedades congénitas bullosas. Tiene una resolución espontánea antes de
los 5 años de vida. Se acompañan de síntomas sistémicos como hipotensión,
shock, flushing, diarrea, sangrado gastrointestinal, cefalea, síncope, disfonía y
palpitaciones. (7) (8)
El mastocitoma se manifiesta antes del año de vida y en la mayoría de los
casos lo hace antes de los 3 meses. Se encuentra un ligero predominio en los
11
varones y representa un 10 a un 15% de las mastocitosis cutánea de los niños.
Es una lesión generalmente única, macular, indurada, castaño rojizo, o como
pápula, placa o tumor; con un diámetro de 4 centímetros alojada principalmente
en tronco al que le siguen en orden de frecuencia extremidades, cabeza y
cuello. Esta variedad muestra la más alta concentración de mastocitos
llegando a unas 150 veces la población normal de la piel. Los síntomas
asociados incluyen ampollas, prurito, flushing, signo de Darier y se han
reportado asociaciones con Dermatitis Atópica, Dermografismo y Asma. (7) (8)
En los pacientes con comienzo en la edad adulta, generalmente hay evidencia
de enfermedad sistémica. Puede seguir un comportamiento benigno e
indolente, como un desorden clonal y persistente (en la médula ósea), o puede
estar asociado a trastornos hematológicos. Su forma indolente representa las
dos terceras partes de todos los casos sistémicos y muestra un curso clínico
prolongado con una sobrevida de 20 años o más. La forma sistémica asociada
a enfermedad hematológica clonal de linaje no mastocítico combina 2
histologías diferentes. El mastocitario en sí mismo y no mastocitario (Síndrome
Mielodisplásico, Síndrome Mieloproliferativo, Leucemia mieloide aguda,
Linfoma no Hodgkin). La enfermedad hematológica asociada más frecuente, en
el 90% de los casos, es la del linaje mieloide. La forma agresiva se caracteriza
por una infiltración progresiva de órganos con función comprometida como
citopenias severas, malabsorción, fracturas óseas, eosinofilia periférica, y
hepatopatía; pero usualmente sin lesiones cutáneas. La leucemia tiene
infiltración de varios órganos por células neoplásicas inmaduras.
Las
manifestaciones localizadas para el mastocitoma, son de muy buen pronóstico
pero el sarcoma es localmente destructivo y de peor evolución. (9) (10)
Los trastornos gastrointestinales se deben a la hipersecreción gástrica
secundaria a un aumento del nivel plasmático de la histamina con gastritis y
enfermedad ulcerosa péptica presentando pirosis, diarrea, dolor abdominal y
hasta la instalación de un síndrome de malabsorción.
La infiltración tisular masiva puede dar lugar a signos y síntomas secundarios a
la existencia de hepatomegalia y esplenomegalia, como dolor, distención
abdominal y alteraciones en la circulación portal con ascitis. (10)
Las manifestaciones de enfermedad hepática en la mastocitosis sistémica
indolente son infrecuentes, aunque pueden hallarse las pruebas de función
hepática algo por encima de los valores normales.
El compromiso esplénico se puede observar en el 50% de los casos, donde
la esplenomegalia está presente en las variantes de pronóstico menos
favorable.
12
En la médula ósea los acúmulos o agregados multifocales de mastocitos
triptasa positivas, se hallan entremezclados con eosinófilos, linfocitos T y B. La
presencia de anemia, leucopenia, trombocitopenia y eosinofilia, sugieren
cualquiera de las manifestaciones sistémicas.
La osteoporosis es cercana al 17%, estos pacientes tienen un riesgo de sufrir
fracturas patológicas, como aplastamientos vertebrales, fundamentalmente en
los casos de larga evolución no tratados en forma adecuada. Por el contrario la
esclerosis ósea difusa y la esclerosis parcheada, aunque son más frecuentes
en las mastocitosis agresivas, pueden darse también en formas indolentes,
llegando a afectar un 5 % de los casos. (10)
Con respecto a las subvariantes de la forma indolente propuesto por WHO, el
14% presentan mastocitosis sistémica oculta y el 23% se encuentra confinada
a la médula ósea sin repercusión cutánea, en contraste con la anterior que la
tenía en el 72%. (5)
Los cuadros anafilácticos o el colapso vascular con riesgo vital se dan en un
porcentaje variable de adultos, hasta un 22% de los pacientes adultos y un 6%
de las formas pediátricas. En muchas ocasiones no se descubre un
desencadenante claro, mientras que en otras situaciones existe el antecedente
de un fármaco, como la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos,
inductores usados en la anestesia general, relajantes musculares, morfina y
todos sus derivados, medios de contraste yodados de alto peso molecular y las
picaduras de los insectos.
La mastocitosis puede afectar a los niños y adultos y dependiendo de la edad
de comienzo pueden diferir las manifestaciones clínicas y pronosticas. En la
niñez, generalmente es de buen pronóstico y la presentación típica es en los
menores de dos años de edad. En ellos la regresión es espontánea, y
raramente está asociada con desórdenes hematológicos, con afección de otros
órganos que no sea la piel. En la mayoría de los pacientes resuelven
completamente antes de la pubertad. La patología de comienzo adulto suele
ser severa, es comúnmente considerada incurable; puede asociarse con
compromiso sistémico de múltiples órganos. Puede estar asociado también con
enfemedades clonales hematológicas de linaje celular no mastocítico, como
mielodisplasia y desórdenes mieloproliferativos. (13)
Subtipos de mastocitosis, en relación a edad promedio y características
clínicas de comienzo:
13
Subtipo
Edad
Características
Mastocitoma
0–6 meses
1–5 lesiones con
hiperpigmentación marrón
rojizas/ nodulo/nodulares
Urticaria
pigmentosa
3–9 meses; si el comienzo
es después de la edad de
10 años, el promedio es de
26.5 años
Multiples máculas y places
marrones rojizas,
hiperpigmentadas
Mastocitosis
Cutánea Difusa
En general antes de los 3
años, frecuente al
nacimiento
Engrosamiento cutáneo con
liquenificación, papulas, y
formación de bullas al menor
trauma
TMEP
Casi exclusivamente en
adultos
Maculas hiperpigmentadas
con telangiectasias
Mastocitosis
Sistémica
En adultos, raro en niños
Infiltrados de células
mastocíticas en piel y órganos
internos
Leukemia de
Células
Mastocíticas
Edad adulta
Células mastocíticas en
sangre periférica.
Dermatology 2007.
14
C-KIT
El complejo formado por SCF-KIT es requerido para una normal
hematopoyesis, melanogénesis, gametogénesis y regulación del flujo gástrico
además del crecimiento de células cebadas. Por lo que una deficiencia de esta
unión se encuentra ligada a una carencia de células mastocitarias, anemia
macrocítica, pérdida de pigmentación del cabello, esterilidad y un reducido
número de células marcapaso gastrointestinales. La pérdida de función de c-kit
está relacionado con el piebaldismo, patología autosómica dominante, un
desorden caracterizado por parches blancos de piel y pelo, en contraste la
ganancia de mutaciones de c-kit están asociadas a tumores de células
estromales gastrointestinales y otros cánceres. (12)
La mastocitosis de comienzo adulto tiene un pronóstico más reservado, en
alguno de los casos está asociado a enfermedad hemática clonal que no
pertenece al linaje de los mastocitos como mielodisplasia y desórdenes
mieloproliferativos. También puede presentarse como una forma de leucemia
con una alta mortalidad.
Está claramente demostrado que la enfermedad está emparentada con una
proliferación clonal de células, secundariamente a la disfunción del protooncogen c- kit; localizado en el cromosoma 4q12. El c-Kit está expresado en
células progenitoras hematopoyéticas, melanocitos, células germinales,
además de células intersticiales. El gen de c- kit codifica un receptor de
transmembrana tipo 3, tirosin- kinasa, para su ligando factor de células
madres (SCF). Este receptor posee un dominio extracelular (compuesto por 5
regiones Ig.) que se une a su ligando, un dominio de transmembrana, un
dominio intracelular yuxtamembranoso, y un dominio citoplasmático proteína
tirosin- kinasa que se une al ATP y regiones de fosfotransferasa. Las 2
isoformas de kit difieren en la ausencia o presencia de 4 aminoácidos (GNNK)
en el dominio extracelular.
15
Una variedad de mutaciones han sido encontradas en c- kit. Sin embargo,
no está clara la heterogeneidad de las mutaciones que comprometen la
mastocitosis de adultos, que pueden contar con una gran variedad de
presentaciones clínicas. Debido a que la presencia de ciertas mutaciones
son relevantes para el pronóstico y sensibilidad a la terapéutica, es
importante demostrar estas mutaciones.
De todas maneras la posible relación entre las variantes en las
mutaciones y las presentaciones clínicas aún está en investigación. La
heterogeneidad en Mastocitosis Sistémica en cuanto a su manifestación
clínico-patológica
y
pronóstico sugiere que podría haber otras
alteraciones genéticas además de la mutación KIT (ej: Activación
constitutiva del ras-proteína relacionada con m-ras). Ésto podría
contribuir a explicar los variables patrones inmunofenotípicos y las
interacciones de los Mastocitos con su ambiente, similar a lo demostrado
en otras enfermedades hematológicas malignas. (11) (2) (1)
En la mayoría de los pacientes con mastocitosis de comienzo adulto se han
reportado que tienen la mutación D816V (sustitución de valina
por
aspartamo en el codón 816 del exón 17). La V560G es también encontrada,
pero con menos frecuencia. La activación constitutiva de Kit involucra otros
desórdenes proliferativos, como los tumores estromales gastrointestinales
(GISTs). (11)
16
La frecuencia y rol de las mutaciones c-KIT en Mastocitosis de la infancia y si la
Mastocitosis es una enfermedad clonal o reactiva; siguen siendo tema de gran
debate científico.
La mayoría de los estudios del rol de las mutaciones de c-KIT en la
mastocitosis de la infancia han sido focalizados en el codón 816 e incluyen
relativamente pocos pacientes.
En el último trabajo del Journal ol Investigative Dermatology de Abril de 2010
se estudiaron 50 niños entre 0 y 16 años con formas esporádicas y familiares
de Mastocitosis, siendo el trabajo con mayor estadística de casos publicados.
El 86% de los pacientes presentaron mutaciones en el c-KIT. Esto demuestra
claramente la idea de que al igual que en el adulto, la Mastocitosis de la
Infancia es una enfermedad clonal y está asociada a la activación de
mutaciones de c-KIT. Estos descubrimientos enfatizan la importancia de la
activación de KIT tanto en Mastocitosis pediátricas como del adulto. Ahora
bien, cómo es posible que siendo la variante pediátrica una enfermedad clonal,
resuelva espontáneamente? Ésta es la principal pregunta cuya respuesta
deberá ser encontrada.
No hubo correlación entre los fenotipos (compromiso cutáneo) y los genotipos
de los pacientes. Además tampoco hubo clara correlación entre genotipo y
formas familiares o esporádicas.
Mutaciones en c-kit en pacientes con mastocitosis
Dermatology 2007 (2)
mutación de C-kit Demonstrado en:
Asp-816-Val
Mastocitosis Sistémica
Mastocitosis con desórdenes hematológicos
Mastocitosis cutánea en adultos
Mastocitosis atípica en niños
Asp-816-Tyr
Asp-816-Phe
Asp-816-His
Mastocitosis atípica en niños
Mastocitosis atípica en niños
Mastocitosis asociada conLeucemia Mieloide Aguda
Asp-820-Gly
Mastocitosis Agresiva
Val-560-Gly
Adultos con Mastocitosis Sistémica Indolente
Gln-839-Lys
Mastocitosis típica en niños
17
La mutación en el codón 816 (exón 17) se presentó con las siguientes
variantes: 58% tuvieron una variante salvaje (Asp) del codón 816, un 36%
D816V (mutación frecuentemente asociada a Mastocitosis del adulto), pero
además se detectaron D816Y en un 4% y D816I en un 2%. Además, se
detectaron nuevas mutaciones: sustitución, deleción, inserción, duplicación
(44%) principalmente localizadas en los exones 8 y 9 pero también, aunque
más raramente, en los exones 10 y 11. Interesantemente éstos últimos
corresponden a los dominios extracelulares del KIT y no habían sido
detectados en otros trabajos y pero sí descriptos en cuadros de Leucemia
mieloide aguda y cuadros de tumores Gástricos (ver cuadro). (11) (14)
Summary of c-kit mutations found in the patients with chilhood mastocytosis. (J.
Invest. Dermatol. 2010.)
Es importante destacar que todas las mutaciones detectadas tanto en los
dominios extracelulares como intracelulares (yuxtamembrana) son sensibles al
tratamiento con Imatinib con excepción de la mutación D816V que representa
una resistencia espontánea al tratamiento.(11)
Los mastocitos que tienen el D816V u otra activación de mutación del gen
receptor de factor de crecimiento stem cell se traducen en una morfología
atípica, transformación funcional, e inmunofenotipo aberrante.
18
En la forma sistémica típicamente muestra aberrancia sobre CD25 y CD2 que
son utilizados como criterios menores en Mastocitosis Sistémica, a los que se
agregan CD63, CD58; CD69, CD33, CD11c, CD35, CD59 y CD88. En
contraste de la expresión de KIT (CD117), el CD 71 receptor de transferrina, y
el CD29 B1 integrina, son reguladores negativos de la expresión.
En el último Journal Allergy Clin Inmunol. de Marzo 2010, se estudiaron 123
casos de pacientes con Mastocitosis Sistémica e interesantemente arrojó que
la forma sistémica abarca una hematopoyesis clonal con compromiso
multilinaje, asociada a un bloqueo temprano de la maduración de los
mastocitos en las variantes sistémicas más agresivas. Ésto se demuestra
en el compromiso de médula ósea y ganglios linfáticos y menor compromiso
de piel en pacientes con Mastocitosis sistémica agresiva y Leucemia
mastocitaria en contraste con Mastocitosis sistémica indolente. Más aún,
estudios genéticos/moleculares son necesarios para dilucidar si el bloqueo
en la maduración podría ser una coexistencia adicional de cambios
genéticos en células progenitoras hematopoyéticas D816V (+).
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
Inicialmente se debería realizar una biopsia de piel, con el análisis de la
mutación c-kit D816V y el monitoreo de la triptasa sérica con seguimiento
periódico del mismo. A estos estudios se puede agregar, análisis de sangre
periférica que incluyen hemograma con recuento celular, enzimología hepática,
parámetros de coagulación, bioquímica, y fosfatasa alcalina. La enfermedad en
pacientes pediátricos está usualmente restringida a la piel, por lo que el
examen de médula ósea no se requiere a menos que tenga una presentación
tardía de las lesiones (mayores de 5 años), organomegalia, anormalidades en
sangre periférica y una elevación persistente de triptasa sérica (mayor de 20
ug/l).
En los casos de adultos, aún sin síntomas sistémicos, la biopsia de médula
ósea se debería hacer, ya que el pronóstico y compromiso vital no es el mismo
al de los niños. De presentar síntomas sistémicos, se requiere ampliar la
metodología diagnóstica con evaluación gastrointestinal, con ecografía
abdominal, tomografía computada, seriada gastroduodenal, tránsito de intestino
delgado y endoscopía. Se completa además con scan óseo radiográfico y orina
de 24 horas para determinar mediadores. (1)
Los criterios diagnósticos planteados por WHO para la Mastocitosis
Sistémica son los siguientes:
19
Mayor:
1. Presencia múltiples infiltrados densos de mastocitos (≥15 mastocitos)
en la biopsia de médula ósea o en otro tejido extracutáneo, confirmado
por inmunohistoquímica u otra coloración específica.
Menores:
1. Detección de un 25% de mastocitos elongados o con morfología atípica
en la biopsia de médula ósea o en otro tejido extracutáneo; o la
presencia de más del 25% de mastocitos inmaduros o atípicos en el
aspirado de médula ósea.
2. Presencia de mutación activante del c-kit (codón 816) en los mastocitos
de la médula ósea u otro tejido.
3. Expresión de antígenos CD2 y/o CD2 por citometría de flujo
coexpresados con KIT(+)
4. Triptasa sérica total > 20 ug/l (excepto en cuadros con asociación clonal
hematológica en los cuales este parámetro se ha perdido)
1 criterio mayor + 1 menor o 3 criterios menores = Diagnóstico de
Mastocitosis Sistémica.
DIAGNÓSTICO Y ESTUDIOS EN MASTOCITOSIS
 Evaluación general
 Hemograma completo y VES
 Enzimas hepáticas y Fosfatasa alcalina
 Estudios de coagulación
 Triptasa sérica
 Examen de piel: macroscopia y microscopía (biopsia)
 Aspirado de Médula Ósea y biopsia:
 Coloraciones recomendadas: Giemsa, Azul de Toluidina, Antitriptasa,
(cloro acetato estera, anti CD25 y CD117- no específico para
mastocitos)
20
 Patrón histológico y patrón de infiltración
 Número y morfología celular
 Investigación de mutaciones del c-kit ( codón 816 u otros)
 Niveles séricos de Kit soluble o CD25
 Rx de Tórax y Centellograma óseo
 Biopsia ganglionar
 EEG/evaluación neuropsiquiátrica (1)
En pacientes adultos con afectación cutánea sin organomegalia ni otros
signos de actividad:
Biopsia cutánea
compatible
Estudio
de MO
Morfología y % de
mastocitos normales,
no agregados de
mastocitos, IF
(inmunofenotipo)
normal, no mutación
de C kit
MASTOCITOSIS
CUTÁNEA PURA
Morfología normal, %
mastocitos
aumentado,
agregados mastocitos,
IF normal, no
mutación de C kit
MASTOSITOSIS
SISTÉMICA BIEN
DIFERENCIADA
Morfología de
mastocitos
anormales, IF
aberrante más
agregados de
mastocitos.
Mutación C kit
MASTOSITOSIS
SISTÉMICA INDOLENTE
NO ASOCIADA A OTRA
HEMOPATÍA CLONAL
21
Pacientes sin lesión cutánea y con cuadros recurrente de anafilaxia y colapso
vascular:
Triptasa elevada, fuera de la crisis, comprobada al menos en
2 determinaciones sucesivas con 3 meses de separación
Estudio completo de
alergia
Desencadenante
detectado
Desencadenante no
detectado
Evitar el o /los
alérgenos o
anticuerpos
responsables
Repetir triptasa cada 2
meses
Estudio de médula
ósea
Si persiste
elevada
No criterios de
mastocitosis
Criterios de
mastocitosis
Mastocitosis sitémica sin lesión cutánea asociada a anafilaxia recurrente o colapso
vascular
(An. Sist. Sanit. Navar 2008, Vol. 31 Nº1 Enero- Abril).
La expresión fenotípica la mutación del c-kit se halló en el 90% de los casos en
la urticaria pigmentosa, D816V se encontró en el 45% de los pacientes y el 48
% tenía cualquier otra de las mutaciones como D816Y e D816I. El 42% las
manifestaba en los exones 8, 9 y 11. En la mastocitosis cutánea difusa se
encontraron mutaciones en el 100% de los casos pero solo un 25% fueron
22
D816V y el 50% estaban codificadas en los exones 8, 9 y 11. El mastocitoma
tiene mutación en el 100% de los casos, pero ninguna de ellas es laD816V, y
todas ellas se hallaron en los exones 8, 9 y 11. (12)
En las formas sistémicas, donde se realiza la citometría de flujo a partir de
biopsia de médula ósea, se observa un incremento considerable de células
aberrantes en las formas agresivas, leucémica y asociada con enfermedad
clonal de linaje no mastocitario, mucho mayor que las formas indolentes.
Cualquiera de las manifestaciones sistémicas muestran similares patrones de
expresión CD 117, HLA I y CD34. Se identifica expresión aberrante de CD25,
CD2, CD123, en más del 70% de los casos. Se agregan además CD22, HLA
DR, CD64, CD16, HLA DQ, los cuales están anormalmente incrementados en
la mayoría de las formas sistémicas, en los infiltrados de médula ósea. Las
células mastocitarias de la médula ósea mostraron anormalmente baja
expresión de triptasa total citoplasmática con aumento de triptasa madura
citoplasmática y triptasa sérica. (15)
Los diferentes perfiles inmunofenotípicos de biopsia de médula ósea, dejan
claramente tres patrones definidos. El primero de ellos es la mastocitosis
sistémica indolente con la expresión de CD25 y en la mayoría de los casos
de CD 2, pero también CD 16 y CD45 y alta reactividad para CD69, CD203c,
CD32, CD64, CD123, y HLA DR con un incremento de los niveles de triptasa
sérica y disminución de la triptasa total citoplasmática. La mastocitosis
sistémica bien diferenciada también expresa CD25 y CD2 pero con mucha
menos frecuencia; anormalmente exhibe un leve incremento de CD16, CD22,
triptasa total citoplasmática, asociado con un bajo nivel de triptasa sérica. Los
de peor pronóstico son las formas agresivas y leucémica que muestran
aberrancia en el 100% de los casos para el CD25 pero en menos de 10% para
el CD2; además, la expresión de CD63 y CD69, fue significativamente
incrementada en pacientes con mastocitosis sistémica agresiva, pero no lo fue
para aquellos que presentaban formas leucémicas. Estas últimas son las
variantes de peor pronóstico, que muestran los niveles más altos de triptasa
sérica en asociación con una disminución de la triptasa total citoplasmática. Las
formas intermedias o aquellas asociadas a linaje de células no mastocíticas
adquieren perfiles inmunofenotípicos de acuerdo a si se aproximan a formas
indolentes o agresivas. (15)
La Red Española de Mastocitosis (REMA) incluye dos formas clínicas de
mastocitosis sistémicas no consideradas en la de la WHO: la Mastocitosis
Sistémica bien diferenciada, caracterizada por su inicio pediátrico, la
presencia de lesión cutánea generalmente difusa, un aumento marcado del
porcentaje de mastocitos de la médula ósea, cuya morfología e
inmunofenotipos son normales, y la ausencia de mutaciones somáticas
23
activadoras del C-kit. La otra variante clínica considerada es la Mastocitosis
Sistémica sin lesión cutánea asociada a anafilaxia o colapso vascular que,
además de la presencia de mastocitos en la médula ósea con morfología
normal, inmunofenotipo aberrante y frecuente mutación activadora del C-kit, se
caracteriza por la persistencia de valores elevados de triptasa sérica fuera de
las crisis agudas.
La dermatoscopía es un método no invasivo, que no sólo facilita el
diagnóstico, sino que también ayuda a diferenciar distintas formas de
mastocitosis cutánea y de otras enfermedades de la piel. La variedad más
frecuente es la urticaria pigmentosa, donde la histopatología muestra una
hiperpigmentación basal y denso infiltrado intersticial de células cebadas en la
dermis papilar, correlacionándose con líneas reticulares marrones a la
dermatoscopía. La Telangiectasia Macular Eruptiva Perstans tiene una
infiltración de células en la dermis superficial y telangiectasia de vasos
dérmicos, por lo que se puede observar líneas reticuladas marrones sobre una
base eritematosa y una delicada red de vasos sanguíneos. (17)
Hay una correlación positiva entre SCORMA Index y los niveles de triptasa
sérica indicando el valor del SCORMA Index en la evaluación de la
mastocitosis con compromiso cutáneo. En el año 2001 se desarrollo un
esquema de puntuación para la evaluación de la extensión clínica de los
pacientes con mastocitosis. Este sistema es conocido como SCORMA
(SCORing MAstocitosis). Este consiste en tres partes y está basado en los
principios de SCORAD, Scoring Atopic Dermatitis Index. En SCORMA, la
extensión de la piel comprometida es usada en primer lugar (A). El área
marcada representa el porcentaje de piel expuesta. Si la lesión es un
mastocitoma solitario, el compromiso es del 1%, y bien, si es difuso, con la
totalidad del tegumento afectado, corresponde al 100%. La intensidad de la
manifestación cutánea está representada en la parte B, en donde una lesión
típica, en forma y color representa la mayoría de las lesiones examinadas. Se
prefiere aquella lesión que no es afectada por la luz solar por lo que
generalmente se elige una de la espalda. Esta es juzgada en
pigmentación/eritema, vesiculación, elevación y signo de Darier. Cada ítem
tiene un puntaje de 0 a 3, donde 0 representa ausencia y 3 la respuesta más
severa. 5 síntomas subjetivos son los que se ubican en la parte C (factores
provocadores, flushing, diarrea, prurito y dolor óseo), el puntaje otorgado es a
partir de una escala visual análoga, donde 0 representa la ausencia de
síntomas y 10, los son persistentes. La fórmula A/5 +5B+2C/5 es usada para
calcular el SCORMA Index, el valor se encuentra entre 5.2 y 100. (19)
24
25
Los niveles de triptasa sérica son normales en la mayoría de los casos no
complicados de mastocitosis cutáneas, pero son más de 20 ug/l en las formas
sistémicas. En adultos con manifestaciones sistémicas y compromiso cutáneo
hay una correlación positiva entre la densidad de las lesiones en piel, duración
de la enfermedad, síntomas constitucionales, organomegalia y altos niveles de
triptasa. En cambio, en los niños esa relación no se observa. Además en
pacientes con desórdenes hematológicos asociados como mielodisplasia, la
regresión de las lesiones cutáneas puede acompañarse de una enfermedad en
progresión. En contraste con esto, la regresión de mastocitosis cutánea en
pacientes con curso indolente paralelo, decae la severidad de la enfermedad,
sin embargo hallazgos anormales de la médula ósea pueden aún estar
presentes.
Los niveles de triptasa sérica y en sangre de la médula ósea se observan
significativamente elevados en las formas sistémicas de la enfermedad. La
triptasa es almacenada en los gránulos de las células mastocíticas y sus
niveles se encuentran elevados después de la activación de las células, como
el proceso anafiláctico. El nivel total de la triptasa sérica (alfa y beta) se
correlaciona con la acumulación de células mastocíticas cargadas en sus
gránulos y esto es especialmente importante en el descubrimiento de
mastocitosis oculta. El valor de la triptasa sérica mayor a 11,4 ug/l es
considerado elevado y sugestivo de una enfermedad mastocitocítica. Cuando
éste valor es mayor a 20 ug/l es fuertemente sugestivo de manifestación
sistémica. Se han detectado niveles de triptasa sérica mucho mayor en
pacientes con enfermedad sistémica que en aquellos con sólo repercusión
cutánea. Las células mastocíticas presentan una acumulación focal que puede
no ser reconocida en una muestra de biopsia. Se han detectado valores
significativamente elevados de los niveles de triptasa en sangre de médula
ósea de pacientes con compromiso extracutáneo, de médula ósea y síntomas
sistémicos, cuyo valor inferior encontrado es de 141 ug/l. Entonces se asume
que altos niveles de triptasa en sangre de médula ósea, pueden tener una
sensibilidad mayor que la histología sola. (18)
26
CRITERIOS DE GRAVEDAD
Se han establecido criterios de gravedad, los cuales pasan por distintos
estadíos hasta que tienen un desenlace ominoso con falla multiorgánica. Estos
son:
Signos B:
 Carga mastocitaria elevada--. Infiltración de médula ósea >30% y
triptasa > 200 ug/ml
 Dismielopoyesis:
 Hipercelularidad de médula ósea o signos de
mielodisplasia o alteraciones de los recuentos en
sangre periférica sin progresión.
 Hepato y/o esplenomegalia sin alteración funcional.
Adenomegalias > a 2 cm en ECO o TAC.
Signos C:
Alteración de la función de los órganos.
Citopenias: leucocitos < a 1.000/ mm3; hb < 10gr/dl, plaquetas < 100.000/mm3.
 Hepatomegalia palpable con ascitis, test de función hepática anormal o
hipertensión portal.
 Bazo palpable con hiperesplenismo.
 Malabsorción intestinal con hipoalbuminemia y pérdida de peso.
 Lesión ósea con osteólisis y/o osteoporosis severa con fracturas
patológicas.
Por último el óbito se produce por fallo orgánico, pancitopenia severa y es
característico el fallo hepático. (10)
27
TRATAMIENTO
El tratamiento debe establecerse sobre la base de 4 pilares fundamentales:
 Una información cuidadosa sobre la enfermedad a los pacientes o a los
padres en las formas pediátricas
 Evitar todos aquellos agentes que pueden desencadenar una liberación
de mediadores por el mastocito
 Tratamiento de los síntomas asociados a la liberación aguda o
mantenida de los mediadores mastocitarios
 Tratamiento citorreductor en aquellos casos con infiltración orgánica
extensa. (10)
Tratamiento de las mastocitosis pediátricas:
Los síntomas asociados a la liberación de los mediadores mastocitarios pueden
ser muy heterogéneos, y sus causas muy diversas. En los mastocitomas se
suelen evitar únicamente los factores desencadenantes. En la urticaria
pigmentosa el tratamiento dependerá de los síntomas en cada caso, ya que
estos pueden ser leves, moderados y raramente severos. En las formas difusas
los síntomas son siempre graves. Tanto en la urticaria pigmentosa como la
mastocitosis cutánea difusa, es habitual que los síntomas vayan mejorando a
partir de uno o dos años después de la aparición de la enfermedad. (10)
En todas las formas cutáneas se deba mantener al paciente con medidas
generales que eviten la liberación de mediadores mastocitarios. Los factores
que estimulan esta liberación
pueden ser físicos, emocionales y
medicamentosos. Entre los primeros encontramos al calor, frío, presión,
rozamiento de las lesiones cutáneas, endoscopías y manipulación de asas
intestinales durante la cirugía abdominal. Para el baño se recomienda utilizar
agua templada y no frotar con la toalla para secar la piel, terminar el secado
con un secador de aire a temperatura templada. Entre los factores
emocionales, el estrés, la ansiedad y la irritabilidad pueden actuar como
desencadenantes. Es larga la lista de drogas y medicamentos, pero los más
frecuentes son: aspirina y antiinflamatorios no esteroideos :ácido mefenámico,
diclofenac, fenilbutazona, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac,
metimazol, nabumetona, naproxeno, piroxicam, propifenazona. Otros: codeína,
morfina y sus derivados, antitusígenos, alcohol., relajantes musculares e
28
inductores empleados en la anestesia general, anestésicos locales, contrastes
empleados para estudios radiológicos diversos e interferón alfa. (16)
Los alimentos a evitar son: fresas, tomates, espinacas, embutidos. Frutos de
mar, pescados ahumados, pescados de carne roja, salsa china a base de
pescados. Quesos de pasta cocida (grouyere, gouda), clara de huevo en gran
cantidad. Se agregan chocolates, vinos, alimentos muy condimentados, y
abuso de cafeína o té. (20)
Otras causas menos frecuentes son los procesos infecciosos y síndromes
febriles de cualquier etiología; dentición y vacunación en los niños. (16)
Con respecto al tratamiento tópico, se puede utilizar crema de cromoglicato
disódico. Se aplica varias veces por día cuando exista prurito, vesículas y
ampollas, excepto que la piel esté denudada en la cual se utiliza mupirocina u
otro antibiótico tópico. En el caso de no disponer de cromoglicato disódico, los
corticoides tópicos son una opción válida. Uno de los cuales se puede utilizar
es el propionato de fluticasona 0.05% en crema diluido al 25% en oclusión
húmeda, ya que de esta forma, disminuyen los efectos adversos de los
mismos. Su utilidad clínica está demostrada en la disminución del SCORMA
Index ; y en la disminución de entre un 10 y un 60% en la cantidad de
mastocitos por mm3 , esto puede verse en la biopsia de piel después del
tratamiento tópico a las seis semanas.(2) Otros de los corticoides estudiados,
es el clobetasol en crema. Los corticoides demostraron que inducen apoptosis
de las células mastocíticas por la disminución de la producción de FSC por
parte de las células estromales. En comparación con el clobetasol, se
encuentra en Miltefosine tópico (Miltex), que disminuye en menor medida el
volumen de las ronchas y también tiene tendencia a disminuir la cantidad de
células mastocitarias en la dermis apical, pero con mayores efectos adversos.
Estos son eccema e irritación. (23)
El tratamiento sistémico se inicia con antihistamínicos H1 no sedantes más
antihistamínicos H1 sedantes si fuera necesario en forma reglada o a
demanda. Otros a administrar son los antihistamínicos H2. El cromoglicato
disódico oral, si no ceden los síntomas o si el paciente presenta dolor
abdominal con o sin diarrea, irritabilidad o trastornos del sueño, o descenso del
nivel de colesterol, ferritina, vitamina B12, o folatos, no debidos a otra causa.
La dosis del cromoglicato disódico es de 10 a 20 mg/kilo de peso/día.
Otros de los fármacos que se pueden utilizar son los antileucotrienos, el
montelukast; en casos con síntomas persistentes.
Puva, se utiliza en casos excepcionales con cuadros repetidos y severos de
formación de ampollas que no ceden con el tratamiento anterior.
29
La mastocitosis cutánea difusa constituye una verdadera emergencia médica.
Es aconsejable el ingreso a una unidad de cuidados críticos y utilizar dosis
plenas de: antihistamínicos H1 no sedantes más antihistamínicos H1 sedantes,
antihistamínicos H2, cromoglicato disódico oral y antileucotrienos. Si persisten
episodios severos de liberación y formación de ampollas la fotoquimioterapia
está indicada. (21)
Tratamiento de las mastocitosis de adultos:
Se recomienda, al igual que los casos pediátricos,
evitarse los
desencadenantes antes mencionados. La crema de cromoglicato disódico se
utilizará sólo en casos excepcionales con síntomas cutáneos localizados. El
tratamiento farmacológico estará en relación con la frecuencia e intensidad de
los síntomas de liberación y debe ser individualizado en cada caso. En
pacientes asintomáticos se debe instaurar el tratamiento con cromoglicato
disódico oral desde el diagnóstico. En los sintomáticos el tratamiento debe ir
encaminado a controlar los síntomas de liberación de mediadores tales como el
prurito, el enrojecimiento facial, y la sensación de calor, la cefalea y el malestar
general, para los cuales los antihistamínicos antiH1 de primera generación
(dexclorfeniramina,difenhidramina, hidroxicina) son más eficaces para el control
de los síntomas que los de segunda generación (loratadina, fexofenadina,
desloratadina, cetirizina, levocetirizina). Como regla general, si un paciente ha
respondido de manera adecuada con un antihistamínico H1, éste no debería
ser sustituido. Una buena combinación es la asociación de antihistamínicos H1
sedantes y no sedantes para un control adecuado de los síntomas; asimismo,
la adición de bloqueadores de los receptores H2 de la histamina (ranitidina,
cimetidina) puede proporcionar un alivio de los síntomas.
En casos con síntomas persistentes, se iniciará un tratamiento con AINES si el
paciente los ha tolerado previamente. Si la respuesta no fuera positiva o si hay
contraindicación para emplear los mismos, se utilizará doxepina de forma
reglada.
Manifestaciones gastrointestinales
El tratamiento de elección para la hipersecreción gástrica o úlcera péptica son
los antihistamínicos H2 asociados o no a los inhibidores de la bomba de
protones. El cromoglicato disódico es el tratamiento más eficaz para los cólicos
abdominales de repetición, con o sin diarrea. Las dosis para los adultos es de
30
200 mg por vía oral, cuatro veces en el día, media hora antes de las comidas
principales y al acostarse. Si la respuesta no es adecuada se puede asociar un
AINE siempre que el paciente lo haya tolerado previamente sin problemas, y se
puede añadir un antagonista de los leucotrienos, como el montelukast. (10)
Para el tratamiento de la malabsorción debe emplearse el cromoglicato
disódico con un seguimiento estricto. En casos persistentes se puede asociar
dosis bajas de corticoesteroides. En estos casos es necesario mantener dosis
mínima necesaria para el control. (10) (16)
Manifestaciones óseas
El objetivo básico es la prevención antes que la osteoporosis se desarrolle, por
lo que debe realizarse un estricto control del metabolismo cálcico y un detallado
estudio óseo desde el diagnóstico. La absorción de calcio debe regularse con
el cromoglicato disódico y, si la osteoporosis está presente, se debe utilizar
calcio, vitamina D, y los bifosfonatos por vía oral. Se ha descrito necrosis
maxilar en pacientes tratados con pamidronato, zolendronato o alendronato,
especialmente en casos tratados por vía intravenosa; por ello es aconsejable el
uso de bifosfonatos por vía oral, realizar un estudio radiológico de los maxilares
antes de iniciar el tratamiento y evitar las intervenciones dentales agresivas
durante la terapia. En los pacientes con antecedentes de fracturas patológicas
podrá estar indicado el tratamiento citorreductor con interferón a dosis bajas
(1,5 a 3 millones de unidades tres días por semana). Este tratamiento debería
llevarse a acabo en una unidad de cuidados intensivos y después de una
valiosa valoración de las contraindicaciones del mismo (depresión, cardiopatía
isquémica, hepatopatía grave), y de los efectos colaterales. (10)
A la fecha, no hay un tratamiento citorreductor estándar y que tampoco permita
remisión y recuperación a largo plazo. Entre las drogas disponibles para las
formas sistémicas agresivas se encuentran el mesilato de imatinib, interferón
alfa y los análogos de las purinas. Sin embargo la duración de la respuesta
del tratamiento es corta y puede producir numerosos efectos adversos. (22)
El origen de la mastocitosis sitémica es considerada una enfermedad de las
células stem cells, con compromiso clonal multi linaje.
World Health
Organization (who) en el 2008 posicionó a las enfermedades de las células
mastocíticas en la categoría de la neoplasias mieloproliferativas. Al mismo
tiempo, Who distingue, la mutación de c- Kit de la mastocitosis sistémica, de la
mutación del Receptor de Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas
(PDGFR) de neoplasias mieloides asociadas con mastocitosis de la médula
ósea y eosinofilia. Es importante distinguir entre estos dos grupos de pacientes,
31
por sus diferencias clínicas, pronosticas y selección del tratamiento. La
Mastocitosis sistémica con mutaciones de PDGFR es altamente sensible al
tratamiento con imatinib, un inhibidor de ABL, y PDGFR kinasa, mientras que
en la mutación KIT D816Ves usualmente resistente al imatinib; esto es porque
la mutación KIT D816V induce un cambio conformacional en los sitios de
fijación del ATP del receptor C-kIT. (22)
Otra droga a utilizar es el interferón alfa, que a los tres meses de tratamiento, la
biopsia de médula ósea muestra una recuperación de las
células
hematopoyéticas, un descenso de
las células triptasa positivas, y se
acompaña de tendencia a la normalización de los niveles de triptasa sérica.
(22)
El transplante de médula ósea puede ser considerado un tratamiento opcional
para pacientes
con categorías avanzadas de mastocitosis con pobre
sobrevida, como una mastocitosis sistémica asociada con enfermedad
hemática clonal que no pertenece al linaje de los mastocitos, mastocitosis
sistémica agresiva con linfadenopatía y eosinofilia y, leucemia mastocítica.
(22)
La Talidomida se la utiliza en varias enfermedades hematológicas. Esta tiene
efectos antiangiogénicos, inmunomoduladores, y antiinflamatorios. También
actúa directamente sobre las células tumorales, inhibiendo el crecimiento
celular e induciendo la apoptosis. Se reduce la secreción de IL6, factor de
crecimiento del endotelio vascular y la producción de factor de necrosis tumoral
alfa y estimula a las células Natural Killer. La dosis se inicia con 100mg/d, hasta
llegar a un máximo de 300 mg/d y es mantenida según evolución. La respuesta
al tratamiento con Talidomida se demuestra tanto con la disminución de los
síntomas sistémicos como con la reducción de los acúmulos celulares en las
lesiones de piel, como en los que producen organomegalia. (24)
PROTOCOLOS ESPECÍFICOS QUE DEBEN SER USADOS EN LOS
PACIENTES:
ANESTESIA GENERAL EN PACIENTES ADULTOS CON MASTOCITOSIS
Muchas de las drogas empleadas en la preanestesia, en la fase de inducción
de la misma o en la post anestesia pueden ser causa de reacciones
anafilácticas o anafilactoides; así como graves alteraciones de la coagulación
sanguínea. Estos cuadros se producen por la liberación de mediadores
químicos, tanto preformados como originados en el proceso de activación
mastocitario.
32
El mecanismo por el cual se originan estos cuadros puede ser mediado por los
receptores para inmunoglobulina E, los receptores Fc gamma o a través del
sistema del complemento. Los mediadores liberados por cualquiera de los
mecanismos, actúan sobre los órganos diana como el corazón, los vasos, piel,
pulmón y otros, pueden dar lugar a trastornos hemodinámicos y metabólicos
similares a los que se presentan en una reacción anafiláctica o a graves
trastornos de la coagulación.
Las drogas a administrar son las siguientes:
Preparación General
 Prednisona: 60mg, 13, 7 y 1hora antes de la anestesia
 maleato de dexclorfeniramina: 5mg IV, 1 hora antes de la anestesia
 Ranitidina: 2 ampollas de 50 mg, 1 hora antes de la anestesia
 Montelukast 1 comprimido de 10 mg, 24 horas antes y otro 1 hora antes.
Pre medicación:
El valium u otros ansiolíticos pueden ser usados sin inconvenientes.
Inducción:
Etomidato. Hipnótico imidazólico.
Relajante muscular:
Vecuronio.
Mantenimiento:
Inhalatorios fluorados.
Hay que tener en cuenta, que ciertas drogas que se utilizan en procedimientos
quirúrgicos pueden desencadenar liberación del contenido de los matocitos.
Alguna de ellas con efectos analgésicos como el clorhidrato de morfina y sus
derivados (fentanilo entre otros). Los coloides como el dextrán, utilizados para
los casos de hipotensión, pueden provocar reacción anafiláctica. (16)
Además se recomienda no administrar drogas alfa adrenérgicas, no beta
adrenérgicas, así también los antagonistas de receptores colinérgicos. Es dable
la determinación de la triptasa total en suero, antes, durante y después de la
cirugía. (16)
33
Las técnicas de anestesia regional deben considerarse como procedimientos
de elección en éstos pacientes. Por ello, se debería sustituir a la anestesia
general siempre que sea posible. (16)
MASTOCITOSIS Y ANAFILAXIA POR PICADURAS DE HIMENÓPTIROS
Evitar las picaduras de insectos y en particular los himenópteros (abejas y
avispas) hace que disminuya la posibilidad de reacciones anafilácticas. Se ha
detectado un aumento de la triptasa basal y se ha sugerido una clara
correlación entre los niveles de triptasa y la gravedad de la reacción; por lo que
ante una reacción anafiláctica debe realizarse toma de triptasa sérica. (10)
El porcentaje de Mastocitosis con historia de anafilaxia por picadura de
himenópteros es mucho mayor entre los casos sin afectación cutánea (43%)
frente a un 2% en los pacientes con lesión cutánea, por lo que los pacientes
con historia de reacción sistémica tras picadura de insectos deben solicitarse
una triptasa sérica basal. Una cifra de triptasa sérica basal normal no excluye el
diagnóstico de Mastocitosis, sobre todo en los casos con anafilaxia grave no
medida con inmunoglobulina E.
Con respecto a la administración de inmunoterapia a los pacientes con
Mastocitosis y antecedentes de anafilaxia, se han descrito resultados dispares.
Se han publicado casos en los que ha resultado efectiva, y se los recomienda
de por vida; de la misma manera que se han descrito reacciones mortales tras
una picadura a pesar de su administración y no recomienda la inmunoterapia,
debido a la ausencia de eficiencia y falsa seguridad. La inmunoterapia está solo
indicada en aquellos en los que se demuestre una sensibilización mediada por
la inmunoglobulina E tras la reacción de pruebas cutáneas y determinación de
inmunoglobulina E específica frente al correspondiente veneno. (10)
La presencia de sensibilización por IgE no siempre se sucede en la
Mastocitosis, sugiriendo que existen otros mecanismos no mediados por IgE
desencadenantes de la anafilaxia, por lo que no puede descartarse que el
mecanismo sea múltiple y que, por lo tanto la inmunoterapia no confiera al
paciente la protección esperada. (10)
En caso de anafilaxia se administrará inmediatamente ADRENALINA, en una
dilución 1/1.000, 0.3 a 0.5ml por vía subcutánea en los adultos, y en los niños
de acuerdo a su peso. En las reacciones locales, o en las reacciones
sistémicas sin colapso vascular se emplearán antihistamínicos H1 (Maleato de
Dexclorfeniramina 6 mg VO) y H2 (ranitidina 300mg por vía oral), junto con
prednisona 0,5 a 1mg/kg de peso. El paciente debe ser trasladado con
urgencia al hospital más próximo. En estos casos, es de buena práctica el
seguimiento con triptasa sérica. (16)
34
DISCUSIÓN - CONCLUSIÓN
La Mastocitosis puede afectar tanto a niños como adultos, dependiendo de la
edad de comienzo las manifestaciones clínicas y pronósticas pueden diferir.
Las repercusiones en los niños, generalmente son de buen pronóstico y
típicamente se presentan antes de los 2 años de edad. La Mastocitosis
pediátrica tiende a la regresión espontánea y está raramente asociada a
desórdenes hematológicos, con afección de otros órganos distintos a la piel.
La mayoría de los pacientes mejoran sustancialmente o su enfermedad
resuelve completamente antes del comienzo de la pubertad.
La enfermedad de comienzo adulto suele ser severa y es comúnmente
considerada incurable, puede estar asociada con compromiso sistémico de
múltiples órganos, e incluso manifestarse con trastornos hematológicos
clonales que no pertenecen al linaje de los mastocitos como desórdenes
mielodisplásicos o mieloproliferativos. También, puede presentarse como una
Leucemia de células mastocíticas, con alta mortalidad. La forma de comienzo
de edad adulta está asociada con mutaciones en c-kit, D816V, la mayoría
ubicadas en el exón 17.
No está clara la heterogeneidad de las mutaciones y su relación con la
expresión fenotípica. No está tampoco definido, si el ligando que activa al
c-KIT, el cambio conformacional del c-KIT o la cascada de señales que este
origina, serían el agente causal del acúmulo de células mastocitarias en los
distintos órganos y tejidos. Es aún resorte de investigación el por qué de las
manifestaciones predominantemente cutáneas en infantes y sistémicas en
adultos con evolución desfavorable.
Las publicaciones acerca de la mutación del receptor c-kit del mastocito,
muestran resultados dispares, desde receptores inactivos hasta activaciones
independientes de sus ligandos. El avance del artículo publicado por Bodemer
y col., estudia la secuencia del ADN, del cromosoma 4q12 y, encuentra las
mutaciones más frecuentes, en el codón 816 (D816V), exón 17 en el 42% de
los casos. La correlación con el estudio de la medula ósea de los pacientes se
ve limitada, porque la mayoría de ellos tenía manifestaciones cutáneas, sin
síntomas sistémicos, por lo que el comité de ética que supervisó el trabajo
prohibió dicha práctica en infantes.
Se han encontrado otras ubicaciones que portan la mutación y, a algunas de
ellas, se las relaciona como factor de mal pronóstico, como la D816Y que se
presenta en la forma difusa de pacientes pediátricos. Otras mutaciones son el
asp.820gly, asp.816his., asp.816val., las que se encuentran en formas graves
de Mastocitosis Sistémicas. Entre ellas están las Mastocitosis Sistémicas
35
asociados a desórdenes hematológicos, zleucemia mieloide aguda y
Mastocitosis agresiva.
La biopsia de médula ósea es elegida como criterio para los pacientes con
manifestaciones clínicas sistémicas, porque la mayoría de las veces está
comprometida, y no hay comparación disponible para la evaluación de los
mastocitos patológicos en otros órganos que no sea la médula ósea. Ésta,
tiene alta especificidad para la detección de células mastocíticas pero la
sensibilidad es baja debido a la heterogeneidad en la distribución de la
muestra. En los pacientes con diagnóstico de Mastocitosis Sistémicas, con
manifestaciones cutáneas y extracutáneas, con niveles aumentados de triptasa
sérica; se correlacionan en todos los casos, con aumento en los niveles de
triptasa en médula ósea, y son considerablemente más bajos que en las formas
cutáneas puras.
De esta forma podemos asumir que el compromiso de la médula ósea, con
niveles de triptasa mayores a 100ug/l supone diagnóstico de Mastocitosis
Sistémica.
En la Mastocitosis Sistémica se demuestran tres perfiles inmunofenotípicos con
diferente maduración, que pueden ser utilizados como marcadores pronósticos,
y los de peor evolución son los de la Leucemia mastocítica y la forma Sistémica
Agresiva. El 100% de los casos de ésta última presenta como marcador
aberrante al CD25, mientras que está en el 67% de los casos de las
Leucemias. Con respecto al CD2, sólo el 10% de la forma Agresiva lo
manifiesta, junto al 30% en la Leucemia. Se agrega además, únicamente en la
forma Agresiva la expresión de CD63 y CD69.
Existe además correlación entre el SCORMA Index y la triptasa sérica, y su
utilidad puede ser definida cuando en la evaluación inicial de un paciente se
realiza la medición del SCORMA y de la triptasa sérica. Si bien es clara la
relación con el aumento de ambos en forma consecutiva, hay casos en que uno
no va acompañado del otro; pero sigue siendo clara la utilidad sobre todo en
los pacientes pediátricos para no someterlos a instrumentaciones reiteradas
cuando hay cambios evolutivos en el cuadro clínico.
Los tratamientos tópicos con clobetasol, en comparación con miltefosine, sigue
siendo más efectivo el corticoide de alta potencia, ya que disminuye más el
prurito, volumen de las ronchas y a nivel histopatológico, la concentración de
células mastocíticas en la dermis papilar. Además, el miltefosine, produce más
intolerancia, por inducir irritación y eccema.
36
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