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LCH-III
PROTOCOLO DE TRATAMIENTO
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL PARA
HISTIOCITOSIS DE CELULAS DE
LANGERHANS
INICIO DEL ESTUDIO: ABRIL 2001.
(SEGUNDA VERSION: ENERO 2002)
2
INDICE
1.-CRITERIOS DE INCLUSIÓN ..................................................3
2.-REQUERIMIENTOS PARA LA INCLUSIÓN EN EL ESTUDIO...............4
Criterios de diagnóstico histopatológico....................................4
Evaluaciones basales.........................................................4
Evaluaciones específicas según la localización..............................6
Definición de la afectación de órganos.....................................6
3.-ESTRATIFICACIÓN DE LOS PACIENTES....................................7
Grupo 1: Afectación multisistémica de riesgo
Grupo 2: Afectación multisistémica de bajo riesgo
Grupo 3: Enfermedad ósea multifocal o localizaciones especiales
4.- OBJETIVOS DEL PROTOCOLO LCH-III.....................................8
Grupo 1: Afectación multisistémica de riesgo
Grupo 2: Afectación multisistémica de bajo riesgo
Grupo 3: Enfermedad ósea multifocal o localizaciones especiales
5.-DISEÑO DEL ESTUDIO........................................................9
6.-REGISTRO Y RANDOMIZACIÓN..............................................9
7.-TRATAMIENTO
Grupo 1: Afectación multisistémica de riesgo............................10
Grupo 2: Afectación multisistémica de bajo riesgo......................12
Grupo 3: Enfermedad ósea multifocal o localizaciones especiales.......13
Guías de tratamiento de soporte..........................................14
Toxicidad....................................................................14
Modificaciones del tratamiento............................................15
8.-VALORACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Definición del estado de la enfermedad..................................17
Definición de los criterios de respuesta..................................17
Evaluación de la respuesta.................................................18
9.-CRITERIOS DE SALIDA DEL PROTOCOLO..................................21
10.-AUTOPSIA....................................................................21
11.-SEGUIMIENTO DESPUÉS DE FINALIZADO EL TRATAMIENTO........21
12.-RECOGIDA DE DATOS Y EVALUACIÓN....................................23
APÉNDICE: CONSENTIMIENTO INFORMADO.................................25
3
1) CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE LOS PACIENTES EN EL LCH III
Son elegibles para incluir en el estudio todos los pacientes de nuevo diagnóstico
que cumplan las siguientes criterios:
 Diagnóstico definitivo de LCH
 Edad menor de 18 años
 No haber recibido tratamiento previo para LCH
2) REQUISITOS PARA SER INCLUIDOS EN EL ESTUDIO:
Diagnóstico definitivo de LCH confirmado por estudio histopatológico según los
criterios definidos por la Sociedad del Histiocito. Es obligatoria la revisión por el
patólogo de referencia local en caso de diagnóstico de sospecha o de diagnóstico
provisional.
Se realizarán evaluaciones clínicas, de laboratorio y radiológicas de forma
uniforme al diagnóstico y durante el seguimiento según se indique en el protocolo
de estudio.
2.1 - CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO
(modificado según el Writing Group of the Histiocyte Society)
2.1.1. Diagnóstico definitivo:
Se necesita la demostración de determinantes antigénicos CD1a en la superficie de
las células de la lesión (por inmunocitología o inmunohistología) o el hallazgo de
gránulos de Birbeck en las células de la lesión por microscopio electrónico.
2.1.2. Diagnóstico provisional:
Está justificado cuando la lesión tiene características morfológicas y fenotipo
característico para un patólogo experimentado, y las células expresan S100 y al
menos una de las siguientes: ATPasa, alfa-D-manosidasa, lecitina de soja.
Deben ser enviadas inmediatamente laminillas sin teñir al patólogo de referencia
nacional, antes de iniciar el tratamiento para establecer el diagnóstico definitivo.
2.2- EVALUACIONES DIAGNOSTICAS BASALES:
(modificadas según Clinical Writing Group of the Histiocyte Society)
2.2.1 Evaluación clínica
2.2.1.1 Historia clínica completa:
Fiebre, dolor, irritabilidad, fallo de crecimiento, pérdida de apetito,
diarrea, polidipsia, poliuria, otitis recurrente, lesiones en piel, grado de
actividad, cambios de conducta, cambios neurológicos.
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2.2.1.2: Examen físico completo:
- Medida de temperatura, altura, peso, perímetro cráneal, estado puberal
- Rash en piel y cuero cabelludo, púrpura, hemorragia
- Ictericia, palidez
- Otorrea
- Anomalías orbitarias
- Lesiones en encías, paladar o dentición
- Hinchazón de tejidos blandos, linfadenopatías.
- Disnea, taquipnea, tiraje intercostal
- Tamaño de hígado y bazo, ascitis, edema.
- Examen neurológico (incluyendo papiledema, anomalías de nervios
craneales, disfunción de cerebelo)
2.2.2 Evaluacion radiológica y de laboratorio.
2.2.2.1: Pruebas obligatorias basales para todos los pacientes:
- Hemoglobina y/o hematocrito.
- Ferritina, hierro y transferrina.
- Leucocitos y fórmula leucocitaria.
- Nº de plaquetas
- Velocidad de sedimentación de hematíes.
- Pruebas de función renal (incluyendo aclaración de creatinina que es
obligatorio en pacientes de riesgo, rama B de tratamiento, antes de la
infusión de MTX)
- Pruebas de función hepática (transaminasas-GOT, GPT y gammaGT-,
fosfatasa alcalina, bilirrubina, proteínas totales, albúmina)
- Estudio de coagulación (TP. TPT, fibrinógeno)
- RX de tórax AP y lateral
- Radiografía de esqueleto (la gammagrafía ósea no es tan sensible como
la radiografía de esqueleto en la mayoría de los pacientes)
- Osmolaridad urinaria (medida después de deprivación acuosa durante la
noche)
2.2.2.2 Pruebas obligatorias en pacientes con enfermedad multistémica
- Aspirado de médula ósea y biopsia con tinción para CD1a
- Tipaje HLA (sólo para pacientes de riesgo, lo antes posible)
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2.3 PRUEBAS NECESARIAS SEGÚN INDICACION ESPECIFICA
(modificado según el Clinical Writing Group of the Histiocyte Society)
Indicación
RX de tórax anormal, taquipnea, tiraje
intercostal
Pacientes con anomalía pulmonar en TAC
de alta resolución : para confirmar el
diagnóstico en caso de afectación
pulmonar aislada o para excluir infección
Diarrea crónica inexplicable o falta de
crecimiento, evidencia de malabsorción
Disfunción hepática: para diferenciar
LCH activa del hígado de colangitis
esclerosante.
Anomalías neurológicas o visuales
Test
TAC de alta resolución
Test de función pulmonar (si tiene edad
apropiada)
Biopsia pulmonar
Lavado broncoalveolar.
Biopsia por endoscopia.
Ecografía
Biopsia hepática
RM cerebral con gadolinio-DTPA i.v.
Exploración neurológica y test
psicológicos.
Poliuria, polidipsia, talla corta, detención Evaluación endocrina, incluyendo prueba
del crecimiento, síndromes
de deprivación acuosa, test dinámicos de
hipotalámicos, galactorrea, pubertad
pituitaria anterior, RM cerebral con
precoz o pubertad retrasada.
gadolinio-DTPA i.v.
Lesiones en encías, pérdida de dientes
Ortopantoradiografía y TAC de
mandíbula y maxilar o consulta con
cirujano maxilofacial.
Otorrea, sordera
Consulta con otorrinolaringólogo y
audiometría
RM de cerebro con gadolinio-DTPA i.v.
2.4. DEFINICIÓN DE LA AFECTACION DE ORGANOS
2.4.1 Organos de "RIESGO"
Afectación hematopoyética:
Anemia: hemoglobina < 10 g/dl , lactantes
con o sin afectación de médula ósea * < 9 g/dl (excluyendo deficiencia de
hierro).
Leucopenia: leucocitos < 4,0 x 109 /l.
Trombocitopenia: plaquetas < 100 x 109 /l.
6
(*)La afectación de médula ósea se define como la demostración de células CD1a positivas en
extensiones de médula ósea. El significado clínico de la positividad de CD1a en la médula ósea
aun no se ha demostrado. La hipocelularidad, hemofagocitosis, mielodisplasia y /o
mielofibrosis pueden ser considerados como fenómenos secundarios. La hemofagocitosis
puede ser prominente en casos severos progresivos
Afectación esplénica:
Aumento del tamaño de bazo igual o > de 2
cm por debajo del reborde costal
(comprobado por ecografía).
Afectación hepática:
Aumento del tamaño del hígado > de 3 cm
por debajo del reborde costal
(comprobado por ecografía) y/o
disfunción hepática (hiperbilirrubinemia,
hipoproteinemia, hipoalbuminemia, aumento
de gammaGT, fosfatasa alcalina, elevación
de transaminasas, ascitis, edema) y/o
diagnóstico histopatológico.
Afectación pulmonar:
Cambios típicos en TC de alta resolución
y/o diagnóstico histopatológico.
2.4.2: Lesiones "RIESGO SNC"
Lesiones en órbita, temporal/mastoides, esfenoides, zigomático, huesos
etmoidales, maxilar, senos y fosa craneal media o anterior, con extensión de
tejidos blandos intracraneales demostrada en RM.
Las lesiones de bóveda de cráneo no se consideran lesiones de "Riesgo SNC"
3) ESTRATIFICACION
3.1. GRUPO 1- PACIENTES MULTISISTEMICOS DE "RIESGO"
Pacientes con enfermedad multisistémica CON afectación de uno o más órganos
de riesgo: sistema hematopoyético, hígado, bazo o pulmones.
Los pacientes con afectación pulmonar exclusiva no se randomizarán.
3.2. GRUPO 2- PACIENTES MULTISISTEMICOS DE "BAJO RIESGO"
Pacientes con enfermedad multisistémica SIN afectación de uno o más órganos de
riesgo (sistema hematopoyético, hígado, bazo o pulmones)
7
3.3 GRUPO 3
AFECTACION DE UN SOLO SISTEMA: ”ENFERMEDAD
ÓSEA MULTIFOCAL” O LESION LOCALIZADA EN “SITIOS ESPECIALES”.
Pacientes con enfermedad ósea multifocal, por ejemplo lesiones en dos o más
huesos diferentes.
Pacientes con enfermedad localizada en sitios especiales, como las de ”riesgo de
SNC”, lesiones con extensión de tejidos blandos intracraneales o lesiones
vertebrales con extensión de partes blandas intraespinal.
4) OBJETIVOS DEL LCH III
Como en el estudio LCH II los principales objetivos de este estudio son:
- adaptar el tratamiento al riesgo de acuerdo a la extensión y severidad de la
enfermedad
- evaluar la respuesta en los diferentes grupos de pacientes
- evaluar los fracasos en los diferentes grupos de tratamiento, ej. no
respondedores al tratamiento o reactivación de la enfermedad durante el
tratamiento
- evaluar la morbilidad, ej. evaluación de la toxicidad del tratamiento y evaluación
de la incidencia de las secuelas permanentes en los diferentes grupos de
tratamiento
Los objetivos específicos para los 3 grupos de pacientes son los siguientes:
4.1 GRUPO 1: PACIENTES CON ENFERMEDAD MULTISISTÉMICA DE
"RIESGO"
4.1.1 Descenso de la mortalidad
- Para disminuir la tasa de no respondedores al tratamiento inicial en la semana 6
se introduce el MTX como nuevo fármaco. El efecto del MTX añadido a la
terapéutica estándar inicial con VBL y PDN será evaluado de forma
randomizada
- Para disminuir el número de pacientes que no alcancen repuesta (Enfermedad
No Activa o Enfermedad Activa en Mejoría) en órganos de "RIESGO" en la
semana 12 se administrará un segundo ciclo del tratamiento inicial.
- Se propone un rápido cambio a tratamiento de rescate precoz para los no
respondedores en las semanas 6 o 12.
4.1.2 Disminuir la morbilidad
- Es decir, la tasa de reactivaciones y secuelas permanentes prolongando el
tratamiento a un año.
4.1.3 Evaluar la toxicidad aguda y tardía del tratamiento
8
4.2 GRUPO 2: PACIENTES CON ENFERMEDAD MULTISISTÉMICA DE
"BAJO RIESGO"
4.2.1 Disminuir la morbilidad
- reduciendo la tasa de reactivaciones y secuelas permanentes. La utilidad de
prolongar el tratamiento de continuación para respondedores a la terapia
inicial y la eficacia de 6 versus 12 meses de tratamiento de mantenimiento se
evaluará de forma randomizada.
4.2.2 Incremento del número de respuestas
- administrando un segundo ciclo según la rama A del tratamiento inicial del
grupo de "RIESGO" en los pacientes que obtengan una respuesta pobre
(intermedia o progresión) al tratamiento inicial en la semana 6.
4.2.3 Evaluar la toxicidad precoz y tardía del tratamiento
4.3 GRUPO 3: AFECTACIÓN ÓSEA MULTIFOCAL Y LOCALIZACIONES
"ESPECIALES"
4.3.1 Reducir la morbilidad
- reducir el número de reactivaciones y secuelas permanentes (en comparación
con el grupo control histórico de los protocolos DAL HX 83/90 y LCH I y II).
5) DISEÑO DEL PROTOCOLO
El Protocolo LCH III es un estudio clínico internacional, multicéntrico y
prospectivo que comprende:
- un ensayo clínico randomizado para los pacientes
con enfermedad
multisistémica de "RIESGO"
- un ensayo clínico randomizado para los pacientes con enfermedad multisitémica
de "BAJO RIESGO"
- un estudio piloto para pacientes con enfermedad ósea multifocal y
localizaciones "ESPECIALES"
6) REGISTRO Y RANDOMIZACIÓN
6.1
REGISTRO
Después de la confirmación del diagnóstico de un nuevo paciente, el formulario de
registro y de evaluación diagnóstica debe enviarse al subcentro nacional del
protocolo o al centro de referencia por fax o e-mail sin retraso junto con el
formulario de consentimiento completado y firmado.
6.2
RANDOMIZACIÓN
9
6.2.1 Selección para la randomización de los pacientes de "RIESGO"/ grupo 1
- elegible para el estudio
- enfermedad multisistémica con afectación de órganos de "RIESGO"
6.2.2 Selección para randomización para paciente de "BAJO RIESGO"/grupo 2
- elegible para el estudio
- enfermedad multisistémica sin afectación de órganos de "RIESGO"
- respuesta al tratamiento inicial: regresión (Enfermedad Activa en Mejoría) o
resolución (Enfermedad No Activa) después de la semana 6 del primer ciclo del
tratamiento inicial.
El subcentro o el centro de referencia del protocolo hará la randomización
rapidez después de la recepción del registro, evaluación diagnóstica o
seguimiento y el consentimiento informado. La información de la rama
tratamiento asignada y el número de randomización se enviará al participante
e-mail o fax sin retraso.
con
de
de
por
10
7) TRATAMIENTO
7.1
GRUPO 1: PACIENTES CON ENFERMEDAD MULTISISTÉMICA
DE "RIESGO"
Consiste en un tratamiento inicial de uno o dos ciclos de 6 semanas (según la
respuesta) y un tratamiento de continuación. La duración total del tratamiento es
de 12 meses.
7.1.1
TRATAMIENTO RAMA A
7.1.1.1
Tratamiento inicial. Ciclo 1
Prednisona oral continua (PDN) 40mg/m2/dia en 3 dosis durante 4 semanas, con
disminución en un período de 2 semanas
Vinblastina (VBL) 6 mg/ m2 IV en bolus, el día 1 de las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6.
7.1.1.2 Tratamiento inicial. Ciclo 2
(empezando sin retraso después del ciclo 1 para pacientes con respuesta buena
(Enfermedad Activa en Mejoría) o Respuesta Intermedia después del ciclo 1. En
pacientes en remisión (Enfermedad No Activa) después del ciclo 1 proceder al
tratamiento de Continuación)
Prednisona oral (PDN) 4mg/ m2 en 3 dosis durante 3 días cada semana de la semana
7-12
Vimblastina (VBL) 6mg/ m2 IV en bolo, el día 1 de las semanas 7, 8, 9, 10, 11, 12.
7.1.1.3 Tratamiento de continuación
(empezar después del tratamiento inicial en el día 1 de la semana 7 en pacientes en
remisión (Enfermedad No Activa) después del ciclo 1 del tratamiento inicial, o en el
día 1 de la semana 13 en pacientes en remisión (Enfermedad No Activa) o con buena
respuesta (Enfermedad Activa en Mejoría) después del ciclo 2 del tratamiento
inicial).
6-Mercaptopurina oral continúa (6-MP) 50mg/ m2/día hasta el final del mes 12
desde el inicio del tratamiento.
Pulsos de prednisona PDN oral 40mg/ m2en 3 dosis, días 1 a 5 cada 3 semanas,
empezando el día 1 de la semana 7 en pacientes en remisión (Enfermedad No
Activa) después del ciclo 1 o en el día 1 de la semana 13 en pacientes en remisión
(Enfermedad No Activa) o buena respuesta (Enfermedad Activa en Mejoría)
después del ciclo 2 hasta el final del mes 12.
11
Vinblastina (VBL) 6mg/m2 IV en bolo, el día 1 de cada 3 semanas, empezando el día
de la semana 7 en pacientes en remisión (Enfermedad No Activa) después del ciclo
1 o en el día 1 de la semana 13 en pacientes en remisión (Enfermedad No Activa) o
buena respuesta (Enfermedad Activa en Mejoría) después del ciclo 2 hasta el final
del mes 12.
7.1.2
TRATAMIENTO RAMA B
7.1.2.1
Tratamiento Inicial. Ciclo 1
Prednisona oral continua (PDN) 40mg/m2/dia en 3 dosis durante 4 semanas, con
disminución en un período de 2 semanas
Vinblastina (VBL) 6 mg/m2 IV en bolo, el día 1 de las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6.
administrada antes de la infusión del MTX
Methotrexate 500mg/m2 en infusión de 24 horas con rescate con ácido folínico
(leucovorín), los días 1 de las semanas 1, 3, 5.
10% de la dosis en bolo IV en 30 minutos, seguido del 90% de la dosis en infusión
de 23.5 horas. Hidratación con 2000ml/m2
Acido folínico 12mg/m2 oral a las 24 y 30 horas después del final de la infusión del
MTX (es decir: 48 y 54 horas del inicio del tratamiento con MTX)
7.1.2.2 Tratamiento Inicial. Ciclo 2
(empezando sin retraso después del ciclo 1 para pacientes con respuesta buena
(Enfermedad Activa en Mejoría) o Respuesta Intermedia después del ciclo 1. En
pacientes en remisión (Enfermedad No Activa) después del ciclo 1 proceder al
tratamiento de Continuación)
Prednisona oral (PDN) 40mg/m2 dividido en 3 dosis. Días 1 a 3, semanalmente de la
semana 7-12
Vinblastina (VBL) 6 mg/m2 IV en bolo, el día 1 de las semanas 7, 8, 9, 10, 11, 12
administrada antes de la infusión de MTX
Methotrexate 500mg/m2 en infusión de 24 horas con rescate con ácido folínico
(leucovorín), los días 1 de las semanas 7, 9 y 11.
10% de la dosis en bolo IV en 30 min, seguido del 90% de la dosis en infusión de
23.5 horas. Hidratación con 2000ml/m2
Acido folínico 12mg/m2 oral a las 24 y 30 horas después del final de la infusión del
MTX (es decir: 48 y 54 horas del inicio del tratamiento con MTX)
12
7.1.2.3
Tratamiento de Continuación
6-Mercaptopurina oral continúa (6-MP) 50mg/ m2/día hasta el final del mes 12
desde el inicio del tratamiento.
Pulsos de prednisona PDN oral 40mg/ m2en 3 dosis, días 1 a 5 cada 3 semanas,
empezando el día 1 de la semana 7 en pacientes en remisión (Enfermedad No
Activa) después del ciclo 1 o en el día 1 de la semana 13 en pacientes en remisión
(Enfermedad No Activa) o buena respuesta (Enfermedad Activa en Mejoría)
después del ciclo 2 hasta el final del mes 12.
Vinblastina (VBL) 6mg/m2 IV en bolus, el día 1 de cada 3 semanas, empezando el día
de la semana 7 en pacientes en remisión (Enfermedad No Activa) después del ciclo
1 o en el día 1 de la semana 13 en pacientes en remisión (Enfermedad No Activa) o
buena respuesta (Enfermedad Activa en Mejoría) después del ciclo 2 hasta el final
del mes 12.
Methotrexate (MTX) 20mg/m2 oral una vez a la semana hasta el final del mes 12.
7.2 GRUPO 2: GRUPO MULTISISTÉMICO DE BAJO RIESGO
El tratamiento consiste en un ciclo inicial de 6 semanas (un segundo curso, después
del inicial, se dará sólo a pacientes con enfermedad progresiva o persistente) y un
tratamiento de continuación.
La duración global de la terapia es 6 o 12 meses según se asigne de forma
randomizada.
7.2.1.1 Tratamiento Inicial Ciclo 1
Prednisona oral continua (PDN) 40mg/m2/día en 3 dosis durante 4 semanas, con
disminución en un período de 2 semanas
Vinblastina (VBL) 6 mg/m2 IV en bolus, el día 1 de las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6.
7.2.1.2 Tratamiento Inicial Ciclo 2
(Sólo en pacientes con Respuesta Intermedia o Mala Respuesta después del Ciclo 1)
Prednisona oral (PDN) 40mg/m2 dividido en 3 dosis. Días 1 a 3, semanalmente de la
semana 7-12
Vinblastina (VBL) 6 mg/m2 IV en bolus, el día 1 de las semanas 7, 8, 9, 10, 11, 12
7.2.1.3 Tratamiento de Continuación
La duración total del tratamiento es de 6 meses para la rama LR6 o 12 meses para
la rama LR12 (Randomización)
13
Pulsos de prednisona PDN oral 40mg/ m2en 3 dosis, días 1 a 5 cada 3 semanas,
empezando el día 1 de la semana 7 en pacientes en remisión (Enfermedad No
Activa) después del ciclo 1 o en el día 1 de la semana 13 en pacientes en remisión
(Enfermedad No Activa) o buena respuesta (Enfermedad Activa en Mejoría)
después del ciclo 2. hasta el final del mes 6 o 12 desde el inicio del tratamiento
(según rama de tratamiento asignada en la randomización)
Vinblastina (VBL) 6mg/m2 IV en bolus, el día 1 de cada 3 semanas, empezando el día
de la semana 7 en pacientes en remisión (Enfermedad No Activa) después del ciclo
1 o en el día 1 de la semana 13 en pacientes en remisión (Enfermedad No Activa) o
buena respuesta (Enfermedad Activa en Mejoría) después del ciclo 2 hasta el final
del mes 6 o 12 desde el inicio del tratamiento.
7.3.
GRUPO
3:
”
ENFERMEDAD
“LOCALIZACIONES ESPECIALES”
OSEA
MULTIFOCAL”
Y
El tratamiento consiste en un ciclo inicial de 6 semanas y un tratamiento de
continuación. Un segundo curso después del inicial se administra únicamente a
pacientes con Enfermedad Progresiva. La duración global de la terapia es 6 meses.
7.3.1 Tratamiento Inicial
Prednisona oral continua (PDN) 40mg/m2/día en 3 dosis durante 4 semanas, con
disminución en un período de 2 semanas
Vinblastina (VBL) 6 mg/m2 IV en bolus, el día 1 de las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6.
7.3.2 Tratamiento de Continuación
Empezando después del tratamiento inicial en el día 1 de la semana 7 en pacientes
en remisión (Enfermedad No Activa) después del ciclo 1 del tratamiento inicial, o
en el día 1 de la semana 13 en pacientes en remisión (Enfermedad No Activa) o con
buena respuesta (Enfermedad Activa en Mejoría) después del ciclo 2 de
tratamiento inicial).
Pulsos de prednisona PDN oral 40mg/ m2en 3 dosis, días 1 a 5 cada 3 semanas,
empezando el día 1 de la semana 7 en pacientes en remisión (Enfermedad No
Activa) después del ciclo 1 o en el día 1 de la semana 13 en pacientes en remisión
(Enfermedad No Activa) o buena respuesta (Enfermedad Activa en Mejoría)
después del ciclo 2 hasta el final del mes 6 desde el inicio del tratamiento
Vinblastina (VBL) 6mg/m2 IV en bolus, el día 1 de cada 3 semanas, empezando el día
1 de la semana 7 en pacientes en remisión (Enfermedad No Activa) después del
ciclo 1 o en el día 1 de la semana 13 en pacientes en remisión (Enfermedad No
14
Activa) o buena respuesta (Enfermedad Activa en Mejoría) después del ciclo 2
hasta el final del mes 6 desde el inicio del tratamiento.
7.4.RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO DE SOPORTE
Profilaxis de Pneumocystis Carinii
Sulfametoxazol/trimetoprim oral a 5 mg/kg/día de trimetoprim, dividido en 2
dosis al día, 3 días a la semana durante todo el período de estudio y durante 12
semanas después (debe se interrumpido durante la infusión de MTX).
Antieméticos. Se administrarán según necesidades.
Transfusiones de hematíes y plaquetas
Los componentes de células sanguíneas deberían ser productos sanguíneos
filtrados y preferiblemente irradiados (25 Gy), para la prevención de EICH.
G-CSF
En caso de neutropenia prolongada, se puede administrar G-CSF por vía subcutánea
o intravenosa. No se recomienda el uso de GM-CSF.
Inmunoglobulina intravenosa
Puede ser administrada en casos de hipoinmunoglobulinemia.
7.5 TOXICIDAD
( por favor completad las hojas de toxicidad en el apéndice)
6.Mercaptopurina
Mielosupresión, disfunción hepática (elevación de transaminasas o icteria
colostática), mucositis, manifestaciones dermatológicas, interacción con alopurinol,
nauseas, vómitos.
Metotrexate
Mielosupresión (leucopenia, anemia, trombocitopenia), nauseas, vómitos, mucositis
(estomatitis ulcerativa, diarrea), alopecia, rash cutáneo, nefrotoxicidad, disfunción
hepática, fibrosis hepática, encefalopatía, neumonitis.
Prednisona
Aumento del apetito, obesidad centrípeta, retención de líquidos, hiperglucemia,
inmunosupresión, miopatía, osteoporosis, necrosis aséptica, úlcera péptica,
pancreatitis, alteración mental, cataratas, hipertensión, precipitación de diabetes,
fallo de crecimiento, amenorrea, mala cicatrización de heridas, atrofia del tejido
subcutáneo.
15
Vinblastina
Neuropatía periférica: parestesias, disfagia, ronquera, dolor óseo (específico en
mandíbula), estreñimiento, íleo paralítico, convulsiones, mielosupresión (leucopenia,
anemia, tombocitopenia), alopecia, secreción inadecuada de ADH, dolor local y
necrosis si se extravasa, nauseas, vómitos.
Efectos adversos severos
Cualquier efecto adverso severo (muerte o toxicidad grado III-IV no hematológica
que amenace la vida) deberá ser notificado de forma inmediata (Por ejemplo en el
siguiente día laborable) por la institución tratante al centro de referencia del
estudio (y transmitido al subcentro local y central-DSMB: Data Safety Monitoring
Board) para posterior reporte según la práctica local (utilizar la hoja del apéndice).
Los criterios de toxicidad deberán ser los mismos para todos los grupos
participantes (escala de WHO) que aparecen en el apéndice.
7.6 MODIFICACIONES DEL TRATAMIENTO
Intentar evitar reducciones o retrasos de las dosis.
Pancitopenia
Al diagnóstico puede deberse a la enfermedad y por ello no es indicación de
reducir las dosis iniciales.
Niños de peso inferior a 10 kg
Las dosis de los medicamentos serán calculadas según la superficie corporal y se
ajustarán según la edad de la siguiente manera:
<6 meses
50% de la dosis calculada a partir de la superficie corporal
>6 meses <12 meses 75% de la dosis calculada a partir de la superficie corporal
>12 meses
100% de la dosis calculada a partir de la superficie corporal
Toxicidad en médula ósea
En caso de buena respuesta al tratamiento se recomienda esperar hasta la
recuperación hematológica. Antes de iniciar cada curso de tratamiento, excepto
para la primera dosis, la cifra absoluta de neutrófilos debe ser superior a
1.0x109 /l y de plaquetas superior a 100 x 109/l. En caso de enfermedad
persistente y activa se recomienda continuar el protocolo, independientemente de
los valores hematológicos.
Hepatotoxicidad
La determinación de enzimas hepáticas (ALT/GOT, ASP/GPT) se debe realizar
antes de cada ciclo de MTX i.v.
Si los valores son 10-20 N (10 a 20 veces los normales), se debe esperar 48 horas
y repetir el análisis para asegurar que los niveles van disminuyendo. Suspender el
16
Trimetoprim/Sulfametoxazol si persiste o aumenta la elevación de transaminasas y
retrasar la quimioterapia hasta que el valor sea menor a 10 N, entonces reanudar a
la dosis completa de quimioterapia. La continuación de la profilaxis con TMP/SMZ
se deja al criterio del investigador. Si el tratamiento se interrumpe debido a la
elevación de transaminasas durante la terapia inicial, se reanudará el tratamiento a
partir del punto de interrupción. Los valores de transaminasas de 20N obligan a
interrumpir la terapia hasta que los niveles vuelvan a ser inferiores a 10N. En caso
de persistencia de valores superiores a 20N durante más de 2 semanas, se debe
realizar una evaluación que incluya: bilirrubina, fosfatasa alcalina, pruebas de
coagulación, albúmina, proteínas totales y serologías de hepatitis. La biopsia
hepática deber ser considerada antes de administrar más tratamiento adicional
para ayudar a distinguir entre toxicidad hepática por afectación de LCH o
colangitis esclerosante. Bajo estas circunstancias, se aconseja contactar con el
coordinador local.
Nefrotoxicidad
En pacientes con aclaramiento de creatinina (GFR) inferior a 60 ml/min/1.73 m2,
retrasar el MTX y repetir el aclaramiento después de la hidratación.
Toxicidad gastrointestinal
En caso de mucositis severa o diarrea, el tratamiento debe suspenderse hasta la
recuperación y entonces se reanuda sin reducción de la dosis. Para prevenir el
estreñimiento en pacientes tratados con Vinblastina, se recomienda la
administración regular de laxantes suaves. El estreñimiento severo con íleo
paralítico obliga a suspender la administración de vinblastina.
Neurotoxicidad
Si la toxicidad es significativa (gran debilidad, parestesias severas, íleo severo), la
vinblastina debe ser suspendida temporalmente y se reiniciará al 50% de la dosis
cuando se resuelva la toxicidad. Antes de suspender la vinblastina, contactad con
el coordinador local. Se debe aumentar la dosis a la máxima tolerada (sin exceder
la dosis del protocolo), lo antes posible.
6-Mercaptopurina oral y metotrexate oral
Si el recuento de neutrofilos cae por debajo de 500l, el tratamiento se
interrumpirá hasta la recuperación por encima de estos valores y entonces se
reanudará según la tolerancia. Si el recuento de neutrófilos cae por debajo de
500/l en más de 2 ocasiones durante la fase de continuación, interrumpir el
TMP/SMZ y disminuir la dosis de 6-MP o MTX el 25% de una manera alternativa
hasta reanudar el tratamiento. Empezar reduciendo la dosis de 6-MP. Si el
tratamiento se interrumpe por mielosupresión o elevación de transaminasas,
reanudarlo en el punto que corresponda cronológicamente.
17
8
VALORACION DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
9
En contraste con las leucemias u otras enfermedades neoplásicas los términos
“remisión” o “recaída” se deben evitar. Según la naturaleza de la HCL se deben
aplicar las siguientes definiciones para juzgar la eficacia del tratamiento.
8.1 DEFINICION DEL ESTADO DE LA ENFERMEDAD
ENFERMEDAD
ACTIVA (NAD)
ENFERMEDAD
(AD)
No
evidencia
enfermedad
de Resolución de todos los
síntomas y signos
NO
Regresión de los síntomas
Enfermedad en regresión y signos. No nuevas
lesiones
Persistencia de síntomas y
Enfermedad Estable
signos. No nuevas lesiones
ACTIVA
Progresión de síntomas y
Enfermedad Progresiva
signos, y/o aparición de
nuevas lesiones
8.2 DEFINICION DE CRITERIOS DE RESPUESTA
Hay 3 categorías de respuesta
MEJORÍA
INTERMEDIA
PEOR
Resolución completa
Enfermedad No Activa (NAD)
Regresión
Enfermedad Activa en Mejoría
(AD better)
Mixta
Lesiones
nuevas
en
una
localización, regresión en otra
Estable
Sin cambios
Progresión (*)
(*) En lesiones óseas aisladas la progresión se define como aparición de nuevas
lesiones óseas o lesiones en otros órganos.
lo 1
18
8.3 EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
Por favor, enviar las hojas de seguimiento al coordinador nacional tan pronto como sea
posible después de la evaluación (fax o e-mail)










Situación clínica
Hemograma, recuento y fórmula leucocitaria
Requerimientos transfusionales
Tamaño de hígado y bazo
Enzimas hepáticos y pruebas de función
TAC de alta resolución y pruebas de función respiratoria (si edad apropiada) para los
pacientes con afectación pulmonar
Radiografías óseas de lesiones sólo
RM cerebral en pacientes con lesiones de riesgo SNC o lesiones intracraneales
RM espinal en pacientes con lesiones vertebrales
La comprobación histológica de Enfermedad Activa (AD) o Enfermedad No Activa
(NAD) puede ser necesaria en localizaciones específicas.
8.3.1
Grupo 1: PACIENTES CON ENFERMEDAD MULTISISTÉMICA DE
"RIESGO"
Cualquier decisión de tratamiento debe estar basada en la respuesta en los “ORGANOS DE
RIESGO” (OR)
INTERVALO EVALUACIÓN
Semana 6
Semana 12
Tras tratamiento
inicial ciclo 1
Tras tratamiento
inicial ciclo 2
RESPUESTA
Enf. No Activa
(NAD)
Mejoría
(AD better)
TRATAMIENTO
Tratamiento de continuación
Tratamiento inicial ciclo 2
Intermedia
Tratamiento inicial ciclo 2
Peor
Tratamiento de rescate
(ver apéndice)
Enf. No Activa
(NAD)
Mejoría
(AD better)
Intermedia
Peor
Tratamiento de continuación
Tratamiento de continuación
Tratamiento de rescate
(ver apéndice)
Tratamiento de rescate
(ver apéndice)
19
Enf. No Activa
(NAD)
Mejoría
(AD better)
Intermedia
sin OR
Semana 24 o
Durante tratamiento
cualquier moIntermedia
de continuación
mento en caso
con OR
de evento
Peor sin OR
Peor con OR
Mes 12
Final de tratamiento Enf. No Activa
de continuación
(NAD)
Tratamiento de continuación
Tratamiento de continuación
Tratamiento de rescate
(ver apéndice)
Rama A: reiniciar tratamiento
inicial rama B
Rama B: Tratamiento de rescate
(ver apéndice)
Tratamiento de rescate
(ver apéndice)
STOP (en caso de persistencia de
signos de actividad de la enfermedad consultar con el coordinador local)
8.3.2. GRUPO 2: GRUPO MULTISISTEMICO DE BAJO RIESGO
Enviar las hojas de seguimiento al centro coordinador INMEDIATAMENTE tras la
evaluación de la semana 6 (fax o e-mail) para realizar la randomización sobre el tratamiento
de continuación.
Intervalo
Evaluación
Semana 6
Tras tratamiento Enf. No Activa (NAD) Tratamiento de continuación
inicial ciclo 1
Mejoría (AD better) Randomización: BR 6 o BR 12
Semana 12
Semana 7 o
13 - 23
Mes 6
Respuesta
Intermedia
Peor
Tras tratamiento Enf. No Activa (NAD)
inicial ciclo 2
Mejoría (AD better)
Intermedia
Peor
Durante
Enf. No Activa (NAD)
tratamiento de
Mejoría (AD better)
Continuación
Intermedia
Peor
Fin del tratamiento Enf. No Activa (NAD)
de continuación
Mejoría (AD better)
Continuación
Tratamiento inicial ciclo 2
Tratamiento inicial ciclo2
Tratamiento de continuación
Tratamiento de continuación
Consulta a coordinador local
Tratamiento de continuación
Tratamiento de continuación
Consulta a coordinador local
BR 6 SUSPENDER
BR 12 tratamiento de
continuación
20
Mes 6 - 12
Durante
tratamiento
de Continuación
BR 12
Mes 12
Final del
tratamiento
de Continuación
BR 12
Enf. No Activa (NAD) Tratamiento de continuación
Mejoría (AD better)
Intermedia
Tratamiento de continuación
Peor
Reiniciar tratamiento inicial
rama B
SUSPENDER
(en caso de persistencia de
signos de actividad de la
enfermedad consultar
con el coordinador local)
8.3.3 GRUPO 3: ” ENFERMEDAD OSEA MULTIFOCAL” Y “LOCALIZACIONES
ESPECIALES”
Se debe realizar Resonancia magnética cerebral (y/o TAC) o espinal para valorar la
respuesta al tratamiento en estas localizaciones. En caso de lesiones residuales en zonas de
riesgo de afectación del SNC el tratamiento debe continuar. Se debe considerar la
posibilidad de practicar una biopsia de la zona para confirmar la persistencia de la lesión
activa.
Intervalo
Evaluación
Respuesta
Semana 6
Tras tratamiento Enf. No Activa (NAD)
inicial
o 12
ciclo
meses
1
Mejoría (AD better)
Peor
Semana 12
Semana 7 o
13 – 23
Mes 6
Tras tratamiento Enf. No Activa (NAD)
inicial ciclo 2
Mejoría (AD better)
Peor
Durante el
Enf. No Activa (NAD)
tratamiento
Mejoría (AD better)
de continuación
Peor
Tras el
tratamiento
de continuación
Enf. No Activa (NAD)
Mejoría (AD better)
Continuación
Tratamiento de continuación
Tratamiento inicial ciclo2
(pacientes de riesgo rama A)
Tratamiento de continuación
Consulta a coordinador local
Tratamiento de continuación
Consulta a coordinador local
SUSPENDER
(en caso de clara regresión
suspender el tratamiento,
repetir la RMN a los 3 meses y
si existe tumor residual considerar l
biopsia y consulta con
coordinador local)
21
9.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DEL ESTUDIO
En caso de progresión en órganos de riesgo tras el tratamiento inicial ciclo 1 o 2 pasar a
terapia de rescate.
En caso de evidencia de enfermedad residual activa al finalizar el protocolo de tratamiento
se recomienda la biopsia de la lesión para descartar enfermedad activa, y consultar con el
coordinador local.
Si existen dudas sobre la terapia de rescate, contactar con el coordinador local.
10.
AUTOPSIA
Es recomendable efectuar la autopsia en los casos de evolución fatal. Se debe enviar al
patólogo de referencia laminillas (5-10) sin teñir o un bloque en parafina
11.
CONTROLES EVOLUTIVOS AL FINALIZAR EL TRATAMIENTO
PERIODICIDAD DE CONTROLES
1er año
Exploración clínica
Peso, talla,
desarrollo puberal
Analíticas:
Hemograma, VSG,
función hepática y
renal, osmolaridad
orina
Rx de lesiones
óseas
TAC de alta
resolución, test de
función pulmonar
(si afectación
pulmonar)
Ecografía
(si afectación
hepática)
Con afectación de
órganos de riesgo
Sin afectación de
órganos de riesgo
Afectación ósea
multifocal,
Localizaciones
especiales
Cada 6 semanas
Cada 6 meses
Cada 6 semanas
Cada 6 meses
Cada 3 meses
Cada 6 meses
Cada 3 meses
Cada 3 meses
Cada 3 meses
Cada 3 meses hasta
signos de regresión
( o hasta que se
precise
clínicamente)
Cada 6 meses
Cada 3 meses hasta
signos de regresión
( o hasta que se
precise
clínicamente)
Cada 3 meses hasta
signos de regresión
( o hasta que se
precise
clínicamente)
Cada 6 meses
22
RM cerebral en pac
-diabetes insípida
u otra alteración
endocrina
-lesiones de riesgo
de afectación SNC
Valoración
neuropsicológica
(si afectación de
SNC)
2º a 5º año
Exploración clínica
(mas frecuente si
es necesario)
Peso, talla, estado
puberal
Analíticas:
Hemograma, VSG,
función hepática y
renal, osmolaridad
orina
Rx de lesiones
óseas
TC de alta
resolución y test
función pulmona (si
afectación
pulmonar)
RM cerebral en pac
- diabetes insípida
u otra alteración
endocrina
- lesiones de riesgo
de afectación SNC
Anualmente
Cada tres meses hasta no masa residual o estabilidad de los
hallazgos
Anual
Anual
Anual
Cada 6 meses
Cada 6 meses
Cada 6 meses
Cada 6 meses
Cada 6 meses
Cada 6 meses
Cada 6 meses (o lo
que se precise
según la clínica)
Cada 6 meses (o lo
que se precise
según la clínica)
Cada 6 meses (o lo
que se precise
según la clínica)
Solo en caso de
sospecha
Cada 6 meses
Solo en caso de
sospecha
--
Solo en caso de
sospecha
--
Anualmente
(o más
frecuentemente si
se precisa)
Anualmente
(o más
frecuentemente si
se precisa)
Anualmente
(o más
frecuentemente si
se precisa)
12.
RECOGIDA DE DATOS Y EVALUACIÓN
Ante un paciente con diagnóstico definitivo de Histiocitosis de células de
Langerhans que se quiera incluir en este protocolo de tratamiento, se debe
enviar la hoja de registro y hoja de randomización asi como el
consentimiento informado firmado por los padres en castellano, al centro
coordinador nacional:
23
Dra Itziar Astigarraga
Unidad de Oncología Pediátrica
Hospital de Cruces
48990. Getxo. Vizcaya
Teléfono 94 6006331
Fax 94 6006115
e-mail:[email protected]
La randomización de los pacientes se realizará en el centro coordinador
nacional según las listas proporcionadas por el centro de referencia en
Viena. Para ello se debe enviar la hoja de registro y el consentimiento
informado que es obligatorio. La información sobre la rama de tratamiento
asignada y el número de randomización se enviará al centro participante por
e-mail o fax, a la mayor brevedad posible.
- La randomización de los pacientes del grupo 1 se realizará de forma
urgente, para poder iniciar la rama de tratamiento asignada. Para ello se
deberá enviar la hoja A23 del apéndice del protocolo internacional y el
consentimiento informado.
- Para la randomización de los pacientes del grupo 2 se deben enviar las
hojas de diagnóstico y respuesta con la hoja de randomización del bajo
riesgo (A-31 del protocolo en inglés) y el consentimiento firmado.
- Los pacientes incluidos en el grupo 3 deben registrarse al inicio del
tratamiento y enviar el consentimiento informado y no se realiza
randomización.
No se incluirá en este estudio ningún paciente con diagnóstico
anatomopatológico provisional de histiocitosis, según los criterios
histopatológicos definidos internacionalmente. Hasta la confirmación
diagnóstica, no podrá registrarse ni randomizarse ningún paciente. En estos
casos sin diagnóstico definitivo, se deberá remitir de forma urgente
preparaciones histológicas al centro de referencia de anatomía patológica,
según las instrucciones indicadas en el protocolo y con la hoja de anatomía
patológica del apéndice internacional A-2:
Dr. Jerónimo Forteza
Jefe de Servicio de Anatomía Patológica
Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela
Choupana s/n. Vidán.
15706 Santiago de Compostela
Teléfono 981 950854
Fax 981 950889
E-mail: [email protected]
24
-
-
El coordinador local estará disponible para cualquier consulta de los médicos
que indican el tratamiento o revisará las hojas de recogida de datos.
Los inclusión de datos en una base de datos uniforme LCHIII se realizará por
el coordinador local, si es posible o las hojas de datos revisadas se enviarán al
centro de referencia del protocolo en Viena.
Para las evaluaciones periódicas del estudio los datos se transferirán al centro
de referencia.
El acceso a la base de datos del estudio se dará solamente con la aprobación del
comité científico y el permiso del comité de la Sociedad del Histiocito.
25
ESTUDIO LCH III
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL LCH
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN EL ESTUDIO
TITULO DEL ESTUDIO:
LCH-III – Protocolo de Tratamiento para la Histiocitosis de Células de
Langherhans.
Tercer Estudio Internacional.
Grupo 1. Pacientes con Enfermedad Multisistémica.
NOMBRE DEL HOSPITAL:
INVESTIGADOR PRINCIPAL:
INTRODUCCION
Invitamos a su hijo a participar en el estudio que aparece en el título. Antes de
decidir voluntariamente si su hijo va a participar en el estudio, debe conocer su
propósito, como puede ayudar a su hijo y cuáles son los riesgos existentes. Este
proceso se llama “consentimiento informado”.
Este documento le proporciona información sobre el estudio, y una vez que lo
comprenda, si desea participar, deberá firmar este consentimiento, dado que su
hijo legalmente no puede hacerlo. Sin embargo, la información y consentimiento de
su hijo serán necesarios si tiene 12 o más años. Se le proporcionará una copia del
documento. Es importante que tenga en cuenta los siguientes puntos:



La participación es completamente voluntaria.
Puede decidir que su hijo no participe en el estudio, o abandonarlo en cualquier
momento.
Si en el curso de estudio se produce algún cambio que afecte a su participación,
será informado de ello, y se le pedirá que firme un nuevo consentimiento.
PROPOSITO DEL ESTUDIO
Se le ha informado que a su hijo se le ha diagnosticado una Histiocitosis de Células
de Langerhans. Esta es una enfermedad poco frecuente, parecida a un proceso
tumoral, que tiene una evolución impredecible y que puede ser fatal. La causa de
esta enfermedad es desconocida.
Los pacientes con Histiocitosis de Células de Langerhans que tienen más de un
órgano afecto, o que presentan la enfermedad afectando a diferentes partes del
26
cuerpo, pueden tener un pronóstico peor. Estos pacientes generalmente se tratan
con quimioterapia.
En los estudios previos de The Histiocyte Society, los llamados protocolos LCH I y
II, se demostró que empleando un solo citostático, sea Vinblastina ó Etopósido
(Vp16), se obtiene una respuesta similar en el tratamiento de la Histiocitosis de
Células de Langerhans y que son igualmente efectivos, sin causar efectos
secundarios severos. Sin embargo, el tratamiento combinado de Prednisona y
Vinblastina resultó ser más eficaz. El añadir un tercer fármaco, el Vp16, no supuso
ningún beneficio. Al analizar los factores de riesgo se observó que los pacientes
con afectación de hígado, bazo, sistema hematopoyético (médula ósea) ó pulmón
son “pacientes de Riesgo” con un 60% de posibilidades de seguir una evolución fatal
si no responden al tratamiento inicial.
Los objetivos de este estudio son:
1) Mejorar la supervivencia de los pacientes con afectación de “órganos de
riesgo”, mediante la intensificación del tratamiento inicial.
2) Determinar si el añadir un tercer citostático, el Methotrexate, en combinación
con la Vinblastina y la Prednisona, puede mejorar los resultados del
tratamiento, en lo que se refiere a mejor respuesta, mayor prevención de la
recaída y de efectos tardíos.
ESQUEMA DE TRATAMIENTO
Si acepta participar en este estudio, y su hijo tiene una Histiocitosis de Células de
Langerhans con afectación de múltiples órganos y de órganos de riesgo (hígado,
bazo, sistema hematopoyético, pulmones) su hijo será asignado aleatoriamente a
una de los dos programas de tratamiento. La decisión de cual de los dos programas
le corresponderá se determinará completamente al azar. Un programa de
tratamiento consiste en administración de Vinblastina, Prednisona y
Mercaptopurina; la otra, Vinblastina, Prednisona, Mercaptopurina y Methotrexate.
-
-
La Prednisona se administra en tabletas vía oral, diariamente durante las 6
semanas iniciales; después 3 días de cada semana durante las siguientes 6
semanas en el caso de enfermedad persistente. A continuación, durante 5 días
cada 3 semanas durante el tratamiento de mantenimiento.
La Mercaptopurina se administra en comprimidos, por vía oral durante el
tratamiento de mantenimiento
La Vinblastina se administra de forma intravenosa, como una inyección.
El Methotrexate se administra en infusión intravenosa durante 24 horas cada 2
semanas.
La duración del tratamiento será de 12 meses.
27
RIESGOS POTENCIALES Y EFECTOS SECUNDARIOS
 Los efectos secundarios potenciales de la Prednisona son aumento del apetito,
obesidad, inmunosupresión, miopatía, osteoporosis, empeoramiento de la
cicatrización de heridas, atrofia del tejido subcutáneo, úlcera péptica,
pancreatitis, cuadros psiquiátricos, hipertensión, diabetes, retraso de
crecimiento, amenorrea.
 Los efectos secundarios asociados a la Vinblastina incluyen caída del cabello,
debilidad muscular, dolor óseo, nauseas, vómitos, estreñimiento, y en caso de
extravasación del fármaco durante la infusión, irritación de la piel y tejidos
blandos e incluso quemadura.
 Los efectos secundarios de la Mercaptopurina comprenden supresión de la
médula ósea (anemia, trombopenia y leucopenia), disfunción hepática (aumento
de transaminasas e ictericia colostática), alteraciones de la piel, mucositis
(estomatitis ulcerosa, diarrea), e interferencia con el alopurinol.
 Los efectos secundarios del Methotrexate pueden ser supresión de la médula
ósea (anemia, trombopenia y leucopenia), nauseas, vómitos, disfunción hepática
(aumento de transaminasas e ictericia colostática) e incluso fibrosis del hígado,
alteraciones de la piel, mucositis (estomatitis ulcerosa, diarrea), toxicidad
renal y encefalopatía.
Durante el tratamiento con cualquiera de estos fármacos se produce un aumento
del riesgo de sufrir infecciones. Esto se debe a que el descenso de las cifras de
leucocitos determina una inmunosupresión.
BENEFICIOS POTENCIALES
Los beneficios que se pueden obtener por su participación o la participación de su
hijo en este estudio es el control de la enfermedad. Además la información que se
obtendrá será muy útil para las investigaciones sobre esta enfermedad.
ALTERNATIVAS A SU PARTICIPACION EN EL ESTUDIO
Las alternativas a su participación en el estudio incluyen recibir un tratamiento con
otro esquema de quimioterapia y/o radioterapia.
PREGUNTAS
Si usted tiene algunas preguntas en relación a los derechos de su hijo como
participante del estudio, puede contactar con el médico responsable o el
coordinador nacional del estudio.
Este estudio de investigación se ha revisado en el Comité de Ética y Ensayos
Clínicos del hospital de Cruces, el cual es un comité compuesto de médicos y
diversos miembros del personal del Hospital. Este Comité ha revisado el estudio,
ha evaluado sus beneficios y riesgos potenciales, y lo ha aprobado.
CONFIDENCIALIDAD
Todos la información sobre su hijo generada durante el estudio será
completamente confidencial para uso del equipo de investigación. La identificación
28
de los datos del paciente se lleva a cabo para poder localizar a cada persona
durante el seguimiento, pero esta información es igualmente confidencial y solo
accesible a los miembros del equipo de investigación.
Ni el Hospital ni el Investigador Principal pueden garantizarle que los riesgos
señalados u otras consecuencias desconocidas del tratamiento no se van a producir.
En caso de aparecer una enfermedad o lesión que crea que está relacionada con
este estudio debe contactar con el médico responsable. El Hospital investigará si
se precisa tratamiento médico adicional y de cualquier forma, su hijo recibirá
cualquier tipo de tratamiento urgente que sea necesario.
29
ESTUDIO LCH III
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL LCH
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN EL ESTUDIO
TITULO DEL ESTUDIO:
LCH-III – Protocolo de Tratamiento para la Histiocitosis de Células de
Langherhans.
Tercer Estudio Internacional.
Grupo 1. Pacientes con Enfermedad Multisistémica de Riesgo.
NOMBRE DEL HOSPITAL:
MÉDICO RESPONSABLE:
AUTORIZACION VOLUNTARIA:
Antes de dar el consentimiento en nombre de su hijo firmando este documento se
le han explicado los métodos, inconvenientes, riesgos y beneficios, y alternativas, y
se han respondido sus preguntas o las preguntas de su hijo. Ha comprendido que
usted o su hijo puede realizar cualquier pregunta en cualquier momento, y que
usted o su hijo pueden abandonar el estudio libremente en todo momento sin que
ello afecte a los cuidados médicos que vaya a recibir su hijo. Su participación o la
de su hijo puede darse por finalizada por parte del investigador principal por
razones que le serían explicadas. La información nueva que se desarrolle durante el
curso de este estudio que pueda afectar a la evolución de la enfermedad de su hijo
se le proporcionará tan pronto esté disponible. Entiende que habrá varias copias
firmadas de este documento:
1) Una para el Investigador Principal
2) Una que se adjuntará a la historia médica del niño
3) Una que le será entregada a usted para que la guarde
Entiende que su hijo no pierde ningún derecho legal por firmar este documento.
Puede obtener cualquier información adicional hablando con el Investigador
Principal
Nombre del Participante:________________________________________
Número de Historia Clínica:______________________
Nombre del padre/tutor:____________________________________
30
Firma del padre / tutor:____________________________________
Firma del paciente (Mayor de 12 años):______________________________
DECLARACION DEL INVESTIGADOR: Certifico que he explicado a la persona
firmante la naturaleza y propósitos del estudio, beneficios potenciales y posibles
riesgos asociados con la participación en el mismo. He respondido a las preguntas
que me han sido formuladas y he sido testigo de la firma en la fecha indicada a
continuación.
Nombre de la persona que obtiene el consentimiento:____________________
Fecha:______________________
Cargo:______________________
Firma:______________________
He sido testigo de las explicaciones dadas por el investigador y he oído las
respuestas a las preguntas. No ha habido conflicto de intereses en la actividad
propuesta.
Nombre/firma del testigo:____________________________________
31
ESTUDIO LCH III
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL LCH
FORMULARIO ABREVIADO DE CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR EN
EL ESTUDIO
TITULO DEL ESTUDIO:
LCH-III. Protocolo de Tratamiento para la Histiocitosis de Células de
Langherhans. Tercer Estudio Internacional.
Grupo 1. Pacientes con Enfermedad Multisistémica de Riesgo.
NOMBRE DEL HOSPITAL:
MÉDICO RESPONSABLE:
A. Se me ha explicado el estudio
Si 
No 
B. He comprendido la información
Si 
No 
C. Consiento en participar en el estudio
Si 
No 
Nombre del Participante:________________________________________
(niño 7 a 18 años de edad)
Número de Historia Clínica:______________________
Firma del participante____________________________________
Nombre de la persona que obtiene el consentimiento:___________________
Fecha:______________________
Cargo:______________________
Firma:______________________
He sido testigo de las explicaciones dadas por el investigador y he oído las
respuestas a las preguntas. No ha habido conflicto de intereses en la actividad
propuesta.
Nombre/firma del testigo:____________________________________
32
ESTUDIO LCH III
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL LCH
RENUNCIA DEL CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR EN EL ESTUDIO
TITULO DEL ESTUDIO:
LCH-III. Protocolo de Tratamiento para la Histiocitosis de Células de
Langherhans. Tercer Estudio Internacional.
Grupo 1. Pacientes con Enfermedad Multisistémica de Riesgo.
NOMBRE DEL HOSPITAL:
MÉDICO RESPONSABLE:
Declaración:
Se renuncia al consentimiento por la edad mental , estado psicológico del niño 
o porque hay un riesgo potencial para el niño por participar en este protocolo de
estudio 
Nombre del Participante:________________________________________
(niño 7 a 18 años de edad)
Número de Historia Clínica:______________________
Nombre del padre/tutor:____________________________________
Firma del padre / tutor:____________________________________
Nombre de la persona que obtiene la renuncia:___________________
Cargo:______________________
Fecha:______________________
Firma:______________________
He sido testigo de las explicaciones dadas por el investigador y he oído las
respuestas a las preguntas. No ha habido conflicto de intereses en la actividad
propuesta.
Nombre/firma del testigo:____________________________________
33
ESTUDIO LCH III
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL LCH
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN EL ESTUDIO
TITULO DEL ESTUDIO:
LCH-III – Protocolo de Tratamiento para la Histiocitosis de Células de
Langherhans.
Tercer Estudio Internacional.
Grupo 2. Pacientes con enfermedad multisistémica de “Riesgo Bajo”.
NOMBRE DEL HOSPITAL:
MÉDICO RESPONSABLE:
INTRODUCCION
Invitamos a su hijo a participar en el estudio que aparece en el título. Antes de
decidir voluntariamente si su hijo va a participar en el estudio, debe conocer su
propósito, como puede ayudar a su hijo y cuáles son los riesgos existentes. Este
proceso se llama “consentimiento informado”.
Este documento le proporciona información sobre el estudio, y una vez que lo
comprenda, si desea participar, deberá firmar este Consentimiento, dado que su
hijo legalmente no puede hacerlo. Sin embargo, la información y consentimiento de
su hijo serán necesarios si tiene 12 o más años. Se le proporcionará una copia del
documento. Es importante que tenga en cuenta los siguientes puntos:



La participación es completamente voluntaria.
Puede decidir que su hijo no participe en el estudio, o abandonarlo en cualquier
momento.
Si en el curso de estudio se produce algún cambio que afecte a su participación,
será informado de ello, y se le pedirá que firme un nuevo Consentimiento.
PROPÓSITO DEL ESTUDIO
Usted ha sido informado que a su hijo se le ha diagnosticado una Histiocitosis de
Células de Langerhans. Esta es una enfermedad poco frecuente, parecida a un
proceso tumoral, que tiene una evolución impredecible y que puede ser fatal. La
causa de esta enfermedad es desconocida.
Los pacientes con Histiocitosis de Células de Langerhans que tienen más de un
órgano afecto, o que presentan la enfermedad afectando a diferentes partes del
34
cuerpo, pueden tener un pronóstico peor. Estos pacientes generalmente se tratan
con quimioterapia.
En los estudios previos de The Histiocyte Society, los llamados protocolos LCH I y
II, se demostró que empleando un solo citostático, sea Vinblastina ó Etopósido
(VP-16), se obtiene una respuesta similar en el tratamiento de la Histiocitosis de
Células de Langerhans y que son igualmente efectivos, y sin causar efectos
secundarios severos. Sin embargo, el tratamiento combinado de Prednisona y
Vinblastina resultó ser más eficaz. El añadir un tercer fármaco, el VP-16, no supuso
ningún beneficio. Al analizar los factores de riesgo se observó que los pacientes
con afectación de hígado, bazo, sistema hematopoyético (médula ósea) ó pulmón
son “pacientes de Riesgo” con un 60% de posibilidades de seguir una evolución
fatal si no responden al tratamiento inicial. En cambio, pacientes con múltiples
órganos afectos pero sin que estén involucrados “órganos de riesgo” tienen un 90%
de posibilidades de responder al tratamiento y una supervivencia del 100%. Sin
embargo, en más del 50% de pacientes se producen reactivaciones y recurrencias
de la enfermedad después de haber una remisión inicial. Las reactivaciones de la
enfermedad pueden producir empeoramiento de la calidad de vida y posiblemente
secuelas tardías según la localización de las lesiones.
Los objetivos de este estudio para pacientes de “Riesgo Bajo” son:
1) Reducir la tasa de reactivación alargando el tratamiento de continuación en los
pacientes que responden inicialmente. Se comparará la eficacia de 2 ramas de
tratamiento de 24 versus 52 semanas de duración de una manera randomizada.
2) Aumentar la tasa de respuesta, intensificando el tratamiento para los pacientes
que responden poco (respuesta intermedia o peor) al tratamiento inicial en la
semana 6, administrando otras 6 semanas de Vinblastina y Prednisona
ESQUEMA DE TRATAMIENTO
Si acepta participar en este estudio, y su hijo tiene una Histiocitosis de Células de
Langerhans con afectación de múltiples órganos y SIN participación de órganos de
riesgo (hígado, bazo, sistema hematopoyético, pulmones) su hijo será asignado al
programa de tratamiento para Grupo 2 o “Bajo Riesgo”. El tratamiento consistirá
en administración de Vinblastina y Prednisona.
En la terapia inicial, la Prednisona se administra en tabletas vía oral, diariamente
durante las 6 semanas iniciales y la Vinblastina se administra de forma intravenosa,
como una inyección semanal. Durante la fase de Continuación cada 3 semanas se
administra Prednisona durante 5 dias, y una inyección de Vinblastina. En pacientes
con respuesta insuficiente al tratamiento inicial se continúa con prednisona
durante 3 días a la semana durante otras 6 semanas y Vinblastina intravenosa una
vez a la semana. La duración del tratamiento será de 6 ó 12 meses según le
corresponda en la randomización.
35
RIESGOS POTENCIALES Y EFECTOS SECUNDARIOS
Los efectos secundarios potenciales de la Prednisona son aumento del
apetito, obesidad, inmunosupresión, miopatía, osteoporosis, mala cicatrización de
heridas, atrofia del tejido subcutáneo, úlcera péptica, pancreatitis, cuadros
psiquiátricos, hipertensión, diabetes mellitus, retraso de crecimiento, amenorrea.
Los efectos secundarios asociados a la Vinblastina incluyen caída del
cabello, debilidad muscular, dolor óseo, nauseas, vómitos, estreñimiento, y en caso
de extravasación del fármaco durante la infusión, irritación de la piel y tejidos
blandos e incluso quemadura.
Durante el tratamiento con cualquiera de estos fármacos se produce un
aumento del riesgo de sufrir infecciones. Esto se debe a que el descenso de las
cifras de leucocitos determina una inmunosupresión.
BENEFICIOS POTENCIALES
Los beneficios que se pueden obtener por su participación o la participación de su
hijo en este estudio es el control de la enfermedad. Además la información que se
obtendrá será muy útil para las investigaciones sobre esta enfermedad.
ALTERNATIVAS A SU PARTICIPACION EN EL ESTUDIO
Las alternativas a su participación en el estudio incluyen recibir un tratamiento con
otro esquema de quimioterapia y/o radioterapia.
PREGUNTAS
Si usted tiene algunas preguntas en relación los derechos de su hijo como
participante del estudio, puede contactar con el médico responsable o el
coordinador nacional del estudio.
Este estudio de investigación se ha revisado en el Comité de Ética e Investigación
Clínica del Hospital de Cruces, el cual es un comité compuesto de médicos y
diversos miembros del personal del Hospital. Este Comité ha revisado el estudio,
ha evaluado sus beneficios y riesgos potenciales, y lo ha aprobado.
CONFIDENCIALIDAD
Todos la información sobre su hijo generada durante el estudio será
completamente confidencial para uso del equipo de investigación. La identificación
de los datos del paciente se lleva a cabo para poder localizar a cada persona
durante el seguimiento, pero esta información es igualmente confidencial y solo
accesible a los miembros del equipo de investigación.
Ni el Hospital ni el Investigador Principal pueden garantizarle que los riesgos
señalados u otras consecuencias desconocidas del tratamiento no se van a producir.
En caso de aparecer una enfermedad o lesión que crea que está relacionada con
este estudio debe contactar con el médico responsable. El Hospital investigará si
se precisa tratamiento médico adicional y /o algún tipo de compensación. De
cualquier forma, su hijo recibirá cualquier tipo de tratamiento urgente que sea
necesario.
36
ESTUDIO LCH III
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL LCH
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN EL ESTUDIO
TITULO DEL ESTUDIO:
LCH-III – Protocolo de Tratamiento para la Histiocitosis de Células de
Langherhans.
Tercer Estudio Internacional.
Grupo 2. Pacientes con enfermedad multisistémica de “Riesgo Bajo”.
NOMBRE DEL HOSPITAL:
MÉDICO RESPONSABLE:
AUTORIZACION VOLUNTARIA:
Antes de dar el consentimiento en nombre de su hijo firmando este documento se
le han explicado los métodos, inconvenientes, riesgos y beneficios, y alternativas, y
se han respondido las preguntas de su hijo. Ha comprendido que usted o su hijo
puede realizar cualquier pregunta en cualquier momento, y que su hijo puede
abandonar el estudio libremente en todo momento sin que ello afecte a los
cuidados médicos que vaya a recibir su hijo. La participación de su hijo puede
darse por finalizada por parte del investigador principal por razones que le serían
explicadas. La información nueva que se desarrolle durante el curso de este
estudio que pueda afectar a la evolución de la enfermedad de su hijo se le
proporcionará tan pronto esté disponible. Entiende que habrá varias copias
firmadas de este documento: 1) para el Investigador Principal 2) Una que se
adjuntará a la historia médica del niño 3)Una que le será entregada a usted para
que la guarde
Entiende que su hijo no pierde ningún derecho legal por firmar este documento.
Puede obtener cualquier información adicional hablando con el Investigador
Principal
Nombre del Participante:________________________________________
Número de Historia Clínica:______________________
Nombre del padre/tutor:____________________________________
Firma del padre / tutor:____________________________________
37
DECLARACION DEL INVESTIGADOR: Certifico que he explicado a la persona
firmante la naturaleza y propósitos del estudio, beneficios potenciales y posibles
riesgos asociados con la participación en el mismo. He respondido a las preguntas
que me han realizado y he sido testigo de la firma en la fecha indicada a
continuación.
Nombre de la persona que obtiene el consentimiento:____________________
Fecha:______________________
Cargo:______________________
Firma:______________________
He sido testigo de las explicaciones dadas por el investigador y he oído las
respuestas a las preguntas. No ha habido conflicto de intereses en la actividad
propuesta.
Nombre/firma del testigo:____________________________________
38
ESTUDIO LCH III
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL LCH
FORMULARIO ABREVIADO DE CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR EN
EL ESTUDIO
TITULO DEL ESTUDIO:
LCH-III. Protocolo de Tratamiento para la Histiocitosis de Células de
Langherhans. Tercer Estudio Internacional.
Grupo 2. Pacientes con enfermedad multisistémica de “Riesgo Bajo”.
NOMBRE DEL HOSPITAL:
MÉDICO RESPONSABLE:
A. Se me ha explicado el estudio
Si 
No 
B. He comprendido la información
Si 
No 
C. Consiento en participar en el estudio
Si 
No 
Nombre del Participante:________________________________________
(niño 7 a 18 años de edad)
Número de Historia Clínica:______________________
Firma del participante____________________________________
Nombre de la persona que obtiene el consentimiento:___________________
Fecha:______________________
Cargo:______________________
Firma:______________________
He sido testigo de las explicaciones dadas por el investigador y he oído las
respuestas a las preguntas. No ha habido conflicto de intereses en la actividad
propuesta.
Nombre/firma del testigo:____________________________________
39
ESTUDIO LCH III
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL LCH
RENUNCIA DEL CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR EN EL ESTUDIO
TITULO DEL ESTUDIO:
LCH-III. Protocolo de Tratamiento para la Histiocitosis de Células de
Langherhans. Tercer Estudio Internacional.
Grupo 2. Pacientes con enfermedad multisistémica de “Riesgo Bajo”.
NOMBRE DEL HOSPITAL:
MÉDICO RESPONSABLE:
Declaración:
Se renuncia al consentimiento por la edad mental , estado psicológico del niño 
o porque hay un riesgo potencial para el niño por participar en este protocolo de
estudio 
Nombre del Participante:________________________________________
(niño 7 a 18 años de edad)
Número de Historia Clínica:______________________
Nombre del padre/tutor:____________________________________
Firma del padre / tutor:____________________________________
Nombre de la persona que obtiene la renuncia:___________________
Cargo:______________________
Fecha:______________________
Firma:______________________
He sido testigo de las explicaciones dadas por el investigador y he oído las
respuestas a las preguntas. No ha habido conflicto de intereses en la actividad
propuesta.
Nombre/firma del testigo:____________________________________
40
ESTUDIO LCH III
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL LCH
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN EL ESTUDIO
TITULO DEL ESTUDIO:
LCH-III – Protocolo de Tratamiento para la Histiocitosis de Células de
Langherhans.
Tercer Estudio Internacional.
Grupo 3: ” ENFERMEDAD OSEA MULTIFOCAL” Y
“LOCALIZACIONES ESPECIALES”
NOMBRE DEL HOSPITAL:
MÉDICO RESPONSABLE:
INTRODUCCION
Invitamos a su hijo a participar en el estudio que aparece en el título. Antes de
decidir voluntariamente si su hijo va a participar en el estudio, debe conocer su
propósito, como puede ayudar a su hijo y cuáles son los riesgos existentes. Este
proceso se llama “consentimiento informado”.
Este documento le proporciona información sobre el estudio, y una vez que lo
comprenda, si desea participar, deberá firmar este Consentimiento, dado que su
hijo legalmente no puede hacerlo. Sin embargo, la información y consentimiento de
su hijo serán necesarios si tiene 12 o más años. Se le proporcionará una copia del
documento. Es importante que tenga en cuenta los siguientes puntos:



La participación es completamente voluntaria.
Puede decidir que su hijo no participe en el estudio, o abandonarlo en cualquier
momento.
Si en el curso de estudio se produce algún cambio que afecte a la participación
de su hijo, será informado de ello, y se le pedirá que firme un nuevo
Consentimiento.
PROPÓSITO DEL ESTUDIO
Se le ha informado que a su hijo se le ha diagnosticado una Histiocitosis de Células
de Langerhans. Esta es una enfermedad poco frecuente, parecida a un proceso
tumoral, que tiene una evolución impredecible y que puede ser fatal. La causa de
esta enfermedad es desconocida.
41
Los pacientes con Histiocitosis de Células de Langerhans que tienen más de un
órgano afecto, o que presentan la enfermedad afectando a diferentes partes del
cuerpo, pueden tener un pronóstico peor. Estos pacientes generalmente se tratan
con quimioterapia.
En los estudios previos de The Histiocyte Society, los llamados protocolos LCH I y
II, no incluyeron recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con
lesiones óseas multifocales o lesiones en localizaciones especiales. Un análisis
retrospectivo de The Histiocyte Society demostró que la quimioterapia sistémica
con medicamentos como Prednisona y Vinblastina podía reducir la tasa de
reactivaciones y por ello reducir la frecuencia de efectos tardíos y mejorar la
calidad de vida.
Basándose en estudios previos se ha demostrado que pacientes con lesiones en los
huesos craneofaciales con extensión intracraneal tienen un mayor riesgo de
desarrollar problemas endocrinológicos como diabetes insípida (déficit de una
hormona lo que determina una excesiva ingesta de agua y de diuresis). En los
pacientes con lesiones en la columna con extensión a tejidos blandos en el canal
raquídeo tienen el peligro de desarrollar una lesión neurológica. Estos pacientes
pueden beneficiarse de una quimioterapia sistémica.
Los objetivos de este estudio para pacientes con “enfermedad ósea multifocal” o
“lesiones en sitios especiales” son reducir la tasa de reactivación y secuelas
permanentes, comparando con el control histórico para este grupo de pacientes
registrado en los estudios previos
ESQUEMA DE TRATAMIENTO
Si acepta participar en este estudio, y su hijo tiene una Histiocitosis de Células de
Langerhans con múltiples lesiones óseas, o con lesiones en los huesos
craneofaciales con extensión tumoral intracraneal, o con lesiones en los huesos
vertebrales con extensión intrarraquídea, su hijo será asignado al programa de
tratamiento para Grupo 3. El tratamiento consistirá en administración de
Vinblastina y Prednisona.
-
-
-
En la terapia inicial, la Prednisona se administra en tabletas vía oral,
diariamente durante las 6 semanas iniciales; La Vinblastina se administra de
forma intravenosa, como una inyección semanal.
En pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento tras las 6 semanas
iniciales se administra Prednisona 3 días de cada semana durante las siguientes
6 semanas y Vinblastina intravenosa semanal.
El tratamiento de Continuación consistirá en ciclos de Prednisona durante 5
días cada 3 semanas y una inyección de Vinblastina cada 3 semanas.
La duración del tratamiento será de 6 meses.
42
RIESGOS POTENCIALES Y EFECTOS SECUNDARIOS
Los efectos secundarios potenciales de la Prednisona son aumento del apetito,
obesidad, inmunosupresión, miopatía, osteoporosis, empeoramiento en la
cicatrización de heridas, atrofia del tejido subcutáneo, úlcera péptica,
pancreatitis, cuadros psiquiátricos, hipertensión, diabetes, retraso de crecimiento,
amenorrea.
Los efectos secundarios asociados a la Vinblastina incluyen caída del cabello,
debilidad muscular, dolor óseo, náuseas, vómitos, estreñimiento, y en caso de
extravasación del fármaco durante la infusión, irritación de la piel y tejidos
blandos e incluso quemadura.
Durante el tratamiento con cualquiera de estos fármacos se produce un
aumento del riesgo de sufrir infecciones. Esto se debe a que el descenso de las
cifras de leucocitos determina una inmunosupresión.
BENEFICIOS POTENCIALES
Los beneficios que se pueden obtener por la participación de su hijo en este
estudio es el control de la enfermedad de su hijo. Además la información que se
obtendrá será muy útil para las investigaciones sobre esta enfermedad.
ALTERNATIVAS A SU PARTICIPACION EN EL ESTUDIO
Las alternativas a su participación en el estudio incluyen recibir un tratamiento con
otro esquema de quimioterapia y/o radioterapia.
PREGUNTAS
Si usted tiene algunas preguntas en relación los derechos de su hijo como
participante del estudio, puede contactar con el médico responsable o el
coordinador nacional del estudio.
Este estudio de investigación se ha revisado en el Comité de Ética y de
Investigación Clínica, el cual es un comité compuesto de médicos y diversos
miembros del personal del Hospital. Este Comité ha revisado el estudio, ha
evaluado sus beneficios y riesgos potenciales, y lo ha aprobado.
CONFIDENCIALIDAD
Todos la información sobre su hijo generada durante el estudio será
completamente confidencial para uso del equipo de investigación. La identificación
de los datos del paciente se lleva a cabo para poder localizar a cada persona
durante el seguimiento, pero esta información es igualmente confidencial y solo
accesible a los miembros del equipo de investigación.
Ni el Hospital ni el Investigador Principal pueden garantizarle que los riesgos
señalados u otras consecuencias desconocidas del tratamiento no se van a producir.
En caso de aparecer una enfermedad o lesión que crea que está relacionada con
este estudio debe contactar con el médico responsable. El Hospital investigará si
se precisa tratamiento médico adicional y /o algún tipo de compensación. De
cualquier forma, su hijo recibirá cualquier tipo de tratamiento urgente que sea
necesario.
43
ESTUDIO LCH III
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL LCH
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN EL ESTUDIO
TITULO DEL ESTUDIO:
LCH-III – Protocolo de Tratamiento para la Histiocitosis de Células de
Langherhans.
Grupo 3: ” ENFERMEDAD OSEA MULTIFOCAL” Y
“LOCALIZACIONES ESPECIALES”
NOMBRE DEL HOSPITAL:
MÉDICO RESPONSABLE:
AUTORIZACION VOLUNTARIA:
Antes de dar el consentimiento en nombre de su hijo firmando este documento se
le han explicado los métodos, inconvenientes, riesgos y beneficios, y alternativas, y
se han respondido las preguntas de su hijo. Ha comprendido que usted o su hijo
puede realizar cualquier pregunta en cualquier momento, y que su hijo puede
abandonar el estudio libremente en todo momento sin que ello afecte a los
cuidados médicos que vaya a recibir su hijo. La participación de su hijo puede
darse por finalizada por parte del investigador principal por razones que le serían
explicadas. La información nueva que se desarrolle durante el curso de este
estudio que pueda afectar a la evolución de la enfermedad de su hijo se le
proporcionará tan pronto esté disponible. Entiende que habrá varias copias
firmadas de este documento: 1) Una para el Investigador Principal 2)Una que se
adjuntará a la historia médica del niño 3) Una que le será entregada a usted para
que la guarde
Entiende que su hijo no pierde ningún derecho legal por firmar este documento.
Puede obtener cualquier información adicional hablando con el Investigador
Principal
Nombre del Participante:________________________________________
Número de Historia Clínica:______________________
Nombre del padre/tutor:____________________________________
Firma del padre / tutor:____________________________________
44
DECLARACION DEL INVESTIGADOR: Certifico que he explicado a la persona
firmante la naturaleza y propósitos del estudio, beneficios potenciales y posibles
riesgos asociados con la participación en el mismo. He respondido a las preguntas
que se me han realizado y he sido testigo de la firma en la fecha indicada a
continuación.
Nombre de la persona que obtiene el consentimiento:____________________
Fecha:______________________
Cargo:______________________
Firma:______________________
He sido testigo de las explicaciones dadas por el investigador y he oído las
respuestas a las preguntas. No ha habido conflicto de intereses en la actividad
propuesta.
Nombre/firma del testigo:____________________________________
45
ESTUDIO LCH III
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL LCH
FORMULARIO ABREVIADO DE CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR EN
EL ESTUDIO
TITULO DEL ESTUDIO:
LCH-III. Protocolo de Tratamiento para la Histiocitosis de Células de
Langherhans. Tercer Estudio Internacional.
Grupo 3: ” ENFERMEDAD OSEA MULTIFOCAL” Y
“LOCALIZACIONES ESPECIALES”
NOMBRE DEL HOSPITAL:
MÉDICO RESPONSABLE:
A. Se me ha explicado el estudio
Si 
No 
B. He comprendido la información
Si 
No 
C. Consiento en participar en el estudio
Si 
No 
Nombre del Participante:________________________________________
(niño 7 a 18 años de edad)
Número de Historia Clínica:______________________
Firma del participante____________________________________
Nombre de la persona que obtiene el consentimiento:___________________
Fecha:______________________
Cargo:______________________
Firma:______________________
He sido testigo de las explicaciones dadas por el investigador y he oído las
respuestas a las preguntas. No ha habido conflicto de intereses en la actividad
propuesta.
Nombre/firma del testigo:____________________________________
46
ESTUDIO LCH III
TERCER ESTUDIO INTERNACIONAL LCH
RENUNCIA DEL CONSENTIMIENTO PARA PARTICIPAR EN EL ESTUDIO
TITULO DEL ESTUDIO:
LCH-III. Protocolo de Tratamiento para la Histiocitosis de Células de
Langherhans. Tercer Estudio Internacional.
Grupo 3: ” ENFERMEDAD OSEA MULTIFOCAL” Y
“LOCALIZACIONES ESPECIALES”
NOMBRE DEL HOSPITAL:
MÉDICO RESPONSABLE:
Se renuncia al consentimiento por la edad mental , estado psicológico del niño 
o porque hay un riesgo potencial para el niño por participar en este protocolo de
estudio 
Nombre del Participante:________________________________________
(niño 7 a 18 años de edad)
Número de Historia Clínica:______________________
Nombre del padre/tutor:____________________________________
Firma del padre / tutor:____________________________________
Nombre de la persona que obtiene la renuncia:___________________
Cargo:______________________
Fecha:______________________
Firma:______________________
He sido testigo de las explicaciones dadas por el investigador y he oído las
respuestas a las preguntas. No ha habido conflicto de intereses en la actividad
propuesta.
Nombre/firma del testigo:____________________________________
47
TTO CONTINUACION
GRUPO 1
RAMA A A
No
TTO INICIAL CURSO 1
Semanas
1 2 3 4 5 6
Vinblastina
6 mg/m 2 IV
V V V V V V
Prednisona
40 mg/m2 VO
Semanas
Cada 3 semanas
Vinblastina
V V V V V V
2
6 mg/m IV
Prednisona
40 mg/m2 VO x 5 dias
Mercaptopurina
50
/m2 VO
Hasta 12
meses
del Dx
TTO INICIAL CURSO 2
Activa
Resp. Interm
Semanas
Vinblastina
6 mg/m 2 IV
7 8 9 10 11 12
No activa
Activa Mejor
V V V V V V
Resp Interm
Peor
Tto Rescate
Prednisona
40 mg/m2 VO x 3 días
TTO CONTINUACION
RAMA B B
TTO INICIAL CURSO 1
Semanas
Vinblastina
6 mg/m 2 IV
Methotrexate
500 mg/m2 IV
Prednisona
40 mg/m2 VO
1 2 3 4 5 6
No activa
Mt
Hasta 12
meses
del Dx
Mercaptopurina
50 mg/m2 VO
V V V V V V
Mt
Semanas
Cada 3 semanas
Vinblastina
V V V V V V
6 mg/m 2 IV
Methotrexate
Mt
Mt
Mt
2
20 mg/m VO
Prednisonaa
40 mg/m2 VO x 5 dias
Mt
Activa Mejor
Resp. Interm
Semanas
7 8 9 10 11 12
Vinblastina
V V V V V V
2
6 mg/m IV
Methotrexate
Mt
Mt
Mt
500 mg/m2 IV
Prednisona
40 mg/m2 VO x 3 días
No activa
Activa Mejor
Resp Interm
Peor
Tto Rescate
48
GRUPO 2
TTO INICIAL CURSO 2
TTO INICIAL CURSO 1
Semanas
1 2 3 4 5 6
Vinblastina
6 mg/m 2 IV
V V V V V V
Prednisona
40 mg/m2 VO
Resp.
Peor
No activa
Activa
Semanas
Vinblastina
6 mg/m 2 IV
7 8 9 10 11 12
V V V V V V
Prednisona
40 mg/m2 VO x 3 días
RANDOMIZACION
TTO CONTINUACION
Semanas
Cada 3 semanas
Vinblastina
V V V V V V
2
6 mg/m IV
Prednisona
40 mg/m2 VO x 5 dias
6 MESES
12 MESES
49
GRUPO 3
TTO
TTO INICIAL CURSO
Semanas
1 2 3 4 5 6
Vinblastina
2
6
Prednisona
40 mg/m2 VO
V V V V V V
No activa
Activa Mejor
Semanas
Cada 3
Vinblastina
V V V V V V
2
6
IV
Prednisona
40 mg/m2 VO x 5 dias
HASTA 6
MESES
TTO INICIAL CURSO
Resp. Interm
Peor
Semanas
7 8 9 10 11 12
Vinblastina
V V V V V V
2
6
IV
Prednisona
40 mg/m2 VO x 3 días
No activa
Activa Mejor
50
INSTRUCCIONES PARA EL ENVIO Y PROCESAMIENTO DEL MATERIAL DE BIOPSIA
El rápido procesamiento del tejido, en fresco y no fijado, es necesario para facilitar el diagnóstico y la investigación.
Si es posible, el material de biopsia se debe dividir en 3-4 muestras (>1 mm3 cada uno)
1)Fijar en formol al 10% para bloques de parafina y tinciones de hematoxilina-eosina, S-100, lecitina de cacahuete
2) Fijar en formaldehído para microscopia electrónica
3)Secciones en fresco para inmunohistoquimia (CD1a, Wright/Giemsa, S100, alfa-D-manosidasa)
Si es posible, se pueden enviar muestras para investigación (estudios inmunológicos, moleculares, de clonalidad), según las instrucciones
del protocolo completo
El diagnóstico anatomopatológico siempre debe ser definitivo, según los criterios definidos por la Sociedad del Histiocito. Ello
exige obligatoriamente la demostración delos determinantes antigénicos CD1a sobre la superficie de las células lesionales por
inmunocitología o inmunohistología (en el servicio de Anatomía Patológica o en Inmunología) o el hallazgo de gránulos de Birbeck en las
células lesionales por microscopía electrónica.
Los casos con diagnóstico provisional deben ser siempre confirmados. Laminillas no teñidas deben ser enviadas de forma inmediata antes
de iniciar el tratamiento al centro de referencia de Anatomía Patológica nacional. No se admite la inclusión de pacientes con diagnóstico
provisional o de sospecha
51
El centro español de referencia es
Dr. Jerónimo Forteza Vila
Servicio de Anatomía Patológica
Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela
Choupana s/n. Vidán
15706. Santiago de Compostela
Teléfono: 981-950854
Fax 981-950889
E-mail: [email protected]
Las instrucciones para el envío de las muestras son las indicadas en la carta adjunta. Las recomendaciones prácticas son el envío de los
datos clínicos y un bloque de parafina para poder hacer la S-100 y el CD1a y material en glutaraldehido para poder hacer estudio
ultraestructural, si es posible.