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FISIOLOGIA DEL PANCREAS
Dra Loya
1) Historia del Páncreas
El término páncreas: Viene del griego, pan: todo, entero, y creas: carne.
El páncreas fue descubierto por el médico griego Herófilo (335-280 a.C.),
quien disecó más de 600 cadáveres. La palabra páncreas fue acuñada siglos
después por el médico griego Rufo de Efeso (s. II d.C), por la apariencia de esta
glándula.
La primera investigación sobre la embriología del páncreas fue realizada por
Meckel en 1806, y el estudio de la anatomía comparada del páncreas se inicia con
Los reportes de Goette en 1861
En 1869, Paul Langerhans, cuando todavía era un estudiante de medicina,
publicó su tesis “Contribución a la Anatomía Microscópica del Páncreas”. Mediante
estudios de tinción y transiluminación fue el primero en describir la estructura del
tejido de los islotes, el cual Láguese en 1893 llamó islas de Langherhans. En
1882, Kuhne y Lea describieron la red capilar que rodea las células de los islotes.
En 1902, Láguese describió en detalle las características histológicas de los
islotes preservados en el páncreas atrofiado después de ligar el conducto.
2) Estructura del Páncreas
El páncreas del adulto es un órgano retroperitoneal de orientación transversal
que se extiende desde el asa en “C” del duodeno hasta el hilio del bazo. Como
promedio, este órgano mide 20 cm de longitud. El páncreas es una glándula
exocrina y endocrina; la parte exocrina formada por células que forman acinos y
conductos que secretan enzimas (proteasas, lipasas, amilasas y nucleasas)
necesarias para la digestión.
La unidad anátomo funcional del páncreas endocrino son los islotes de
Langerhans, cuya masa corresponde a 1% del peso total del órgano. Los islotes
están constituidos en el hombre por tres tipos de células: alfa, beta y delta. En
ellos se sintetizan la insulina (células beta), el glucagon (alfa) y la somatostatina
(delta). El páncreas endocrino, recibe entre el 5 y el 15% del flujo sanguíneo, lo
que indica la enorme vascularización del componente endocrino.
3) Insulina
Las células beta son las más importantes dentro del islote, puesto que tienen a
su cargo la secreción de insulina; esta hormona fue denominada insulina por
Meyer en 1909, pero no pudo ser aislada hasta 1921. Banting y Best (1922),
utilizando páncreas de fetos de vacunos recién sacrificados, consiguieron preparar
extractos alcohólicos conteniendo la ansiada hormona hipoglucemiante.
La insulina es una proteína formada por dos cadenas peptídicas A y B de 21 y
30 aminoácidos (aa) unidas, mediante enlaces covalentes, por dos puentes
disulfuro, y un puente intracatenario.

Síntesis de Insulina:
El gen responsable de la síntesis está en el brazo corto del cromosoma 11. El
primer péptido de su síntesis es la "pre-proinsulina". En el retículo endoplásmico
se pliega espacialmente con 2 puentes disulfuros, formándose la "proinsulina". En
el Golgi se estructura una membrana alrededor de un número de moléculas,
constituyendo un gránulo. Por la acción de enzimas proteolíticas la pro-insulina
genera cantidades equimolares de insulina y péptido C. La progresión de los
gránulos hacia la membrana plasmática se hace a través de microtúbulos
impulsados por filamentos ciliares contráctiles y gradientes de potencial
electroquímico. Los gránulos se fusionan a la membrana celular y son secretados
por exocitosis. La insulina en forma de monómeros, junto al péptido C, son
difundidos hacia los capilares en forma equimolar. También existe una pequeña
secreción de proinsulina (10% de la insulina).
El páncreas secreta cantidades equimolares de insulina y péptido C. La
concentración de insulina en ayunas, es de 5 a 15 uU/ml y de 30 a 75 uU/ml en el
período postprandial y el péptido C tiene niveles en ayunas de 2 a 4 ng/ml y
postprandial de 4 a 6 ng/ml. El tiempo de vida media de la insulina es de 4,8 y su
degradación se realiza en hígado y algo en el riñón y la del péptido C y proinsulina
a nivel renal. La actividad biológica de la proinsulina es del 10% de la insulina y el
péptido C es totalmente inactivo

Regulación de la Secreción de Insulina:
El proceso de secreción de insulina está regulado mediante señales generadas
por nutrientes, neurotransmisores y hormonas. Entre los nutrientes, la glucosa es
el principal regulador fisiológico de la secreción de insulina. La glucosa penetra en
la célula β mediante un transportador tipo GLUT 2, que permite la entrada rápida
de la misma a concentraciones fisiológicas. En el interior de la célula sufre una
fosforilación a glucosa-6-P mediante una glucoquinasa, esta enzima se considera
el verdadero sensor de glucosa de la célula β, ya que su actividad es esencial para
la estimulación de la secreción de insulina mediada por glucosa. La glucosa-6-P
es el paso inicial del metabolismo de la glucosa, cuyo fin es la producción de ATP.
El incremento ATP/ADP cierra los canales de potasio dependientes de ATP, de
forma que el potasio se acumula en el interior de la célula, lo que produce la
despolarización de la membrana celular con lo que se abren sus canales de calcio
y la entrada de dicho catión en la célula, que es esencial para la secreción de
insulina.
Además de la glucosa, aminoácidos (arginina y leucina), cetoácidos y ácidos
grasos constituyen los estímulos primarios. Los neurotransmisores: adrenalina,
noradrenalina y somatostatina, que actúan como inhibidores, ejercen su efecto
modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando diacylglicerol,
que regula la activación de las proteinkinasas. El sistema nervioso autónomo es
un importante modulador de la secreción insulínica. El parasimpático la estimula y
el simpático la inhibe. El efecto adrenérgico es complejo, pues la estimulación de
los alfa receptores inhibe la secreción, mientras la estimulación crónica de los ß
receptores la incrementa. Las enterohormonas llamadas “incretinas” entre las que
destaca el GLP-1 y el GIP secretados en las células L del íleon y K del yeyuno
respectivamente, luego de la ingestión de alimentos, estimulan la secreción de
insulina mediada por los niveles de la glicemia. Son importantes reguladores de la
hiperglucemia postprandial.
La secreción de insulina sigue un patrón pulsátil: aproximadamente un 50% se
secreta en condiciones basales y el 50% restante en respuesta a la ingesta. La
secreción de insulina mediada por glucosa tiene dos fases: una primera fase de
secreción rápida, que se produce por la liberación de insulina almacenada en los
gránulos maduros cercanos a la membrana plasmática, y una segunda fase, que
se produce si persiste la estimulación por glucosa, en la que se libera no solo la
insulina almacenada, sino también insulina de nueva síntesis

Receptores de Insulina:
La acción biológica de la insulina se realiza a través de su interacción con
receptores específicos. Se componen de 2 unidades alfa, responsables del
reconocimiento de la de insulina y de 2 unidades beta, de ubicación al interior de
la membrana, con la función de transmitir el mensaje a los efectores intracelulares.
La unión de la insulina al receptor genera la autofosforilación de las unidades
beta (en posición tirosina) lo que activa factores de transcripción y proteinkinasas
que estimulan o inhiben la transcripción genética y la acción de enzimas
involucradas en el metabolismo de sustratos, inducen translocación de proteínas,
aumentan la síntesis de proteínas y el transporte de glucosa, de aminoácidos y de
iones. Así por ejemplo, la insulina activa el transporte de glucosa a través de la
membrana de las células del tejido adiposo y muscular aumentando la síntesis y
traslocación del transportador GLUT4.

Efectos de la Insulina:
La insulina tiene un destacado rol en la regulación metabólica. Se le define
como una hormona anabólica (promueve el depósito de sustratos energéticos y la
síntesis de proteínas) y anticatabólica (frena la movilización de sustratos). Si bien
sus efectos son más evidentes en la regulación de la homeostasis de la glucosa,
tiene un papel fundamental en la metabolización de aminoácidos, ácidos, grasos,
cetoácidos y lipoproteínas.
Efectos en el metabolismo de los hidratos de carbono:
Favorece la utilización de la glucosa (oxidación y depósito) y frena su
producción endógena. En el tejido muscular y adiposo estimula el transporte de
glucosa a través de la membrana y aumenta la oxidación de la glucosa al activar la
pirúvico deshidrogenasa. En el hígado, en donde el transporte de glucosa es
independiente de insulina, activa la glucokinasa y la glucógeno sintetasa,
favoreciendo su oxidación y el depósito como glucógeno. Deprime la
glucogenolisis y la neo glucogénesis y en consecuencia, la producción hepática de
glucosa. Inhibe la glucosa fosfatasa que regula la glucogenolisis. La
neoglucogenesis se reduce porque frena el catabolismo muscular y el flujo de
alanina hacia el hígado e inhibe las enzimas responsables del paso de
fosfoenolpirúvico a glucosa.
Efectos en el metabolismo de los lípidos:
Favorece la síntesis de triglicéridos, y frena su hidrólisis. Disminuye la
concentración de ácidos grasos libres en el plasma y su entrega al hígado. Inhibe
la cetogénesis hepática y facilita la utilización periférica de los cetoácidos. La
insulina inhibe la lipasa hormona-sensible intracelular y por ello reduce la hidrólisis
de los triglicéridos y el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado. Incrementa la
concentración de malonil CoA, inhibidor de la acyl carnitin transferasa, con lo que
se reduce la penetración de ácidos grasos a la mitocondria, su beta-oxidación y
ulterior transformación en cetoácidos. Además, estimula la utilización de estos
últimos en la periferia. La insulina se define como una hormona anticetogénica, ya
que reduce la movilización de ácidos grasos hacia el hígado, reduce su
penetración a la mitocondria y favorece su incorporación hacia el ciclo de Krebs y
la síntesis de triglicéridos.
Efectos en el metabolismo de las proteínas:
Aumenta la captación de aminoácidos a nivel muscular, favorece la síntesis
proteica e inhibe la proteólisis. Reduce la concentración de aminoácidos
ramificados en la sangre, la degradación de proteínas a aminoácidos y su
oxidación.
Efectos en el metabolismo de las lipoproteínas:
La insulina estimula la lipasa lipoproteica, favoreciendo el catabolismo de las
lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL y quilomicrones). Además, reduce el
catabolismo de las HDL.
4) Glucagon

Síntesis de Glucagon:
El glucagon es una hormona peptídica de 29 aminoácidos, sintetizada y
secretada por las células alfa del páncreas. El cerebro, glándulas salivares e
intestino sintetizan y secretan péptidos inmunológicamente relacionados con el
glucagon. Deriva del procesamiento de un precursor, preproglucagon, de 180
aminoácidos, de los que 20 constituyen el péptido señal y el resto la molécula de
proglucagon. El glucagon pancreático parece ser degradado fundamentalmente en
el riñón.

Receptores de Glucagon:
Se han identificado receptores específicos y es probable que gran parte de sus
efectos biológicos se deban a la interacción hormona-receptor, estimulando la
adenilciclasa, AMP cíclico e inducción de proteinkinasas.

Regulación de la Secreción de Glucagon:
La secreción de glucagon también está interregulada por sustratos, por el
sistema nervioso autónomo, por hormonas y señales intercelulares. La
concentración de la glucosa es la señal fisiológica fundamental: niveles bajos la
estimulan, mientras que la elevación de la glucosa, la inhibe. Los aminoácidos
estimulan la secreción de glucagon. Tanto el sistema vagal como el simpático y el
péptido inhibidor gástrico en concentraciones fisiológicos, también son
estimuladores. Por posibles mecanismos paracrinos, la insulina y la somatostatina
ejercen un efecto inhibidor.

Acciones del Glucagon:
El glucagon tiene un papel importante como proveedor de glucosa al sistema
nervioso central (SNC) en los periodos de ayuno. En el estado no cetósico, los
requerimientos de energía del SNC solo pueden ser cubiertos por glucosa, sin la
cual, la función cerebral se altera y se produce daño celular. Las acciones del
glucagon tienen lugar fundamentalmente en el hígado y tejido adiposo.
Es una hormona catabólica y tiene una importante función en la movilización
de sustratos. Estimula la neo glucogénesis y la glucogenolisis, activando la
producción hepática endógena de glucosa. Activa la lipolisis y el transporte de
ácidos grasos hacia el hígado. Tiene un rol fundamental en la cetogénesis
hepática, incrementando los niveles de carnitina y reduciendo los niveles de
malonil CoA. Con ello se acelera el paso de ácidos grasos a la mitocondria y en
condiciones de déficit insulínico, su transformación en cetoácidos. A nivel
muscular, favorece la degradación de proteínas a aminoácidos, su salida hacia el
hígado y su posterior transformación a glucosa (neoglucogenesis).
5) Incretinas
Varias publicaciones entre 1906 y 1935 comunicaron el efecto del extracto de
un producto duodenal que ingerido o inyectado disminuían los niveles de glucosa
sanguínea en animales normales o diabéticos como también en humanos. En
1932 se introduce por primera vez el término incretina para una sustancia
segregada por la mucosa intestinal que reducía la glucemia. En 1964 con el
desarrollo de nuevos métodos de purificación y el radioinmunoensayo, se recobró
el interés por las enterohormonas capaces de aumentar la secreción de insulina.
Se comprobó que una sobrecarga de glucosa oral producía una secreción de
insulina significativamente mayor que la producida por la sobrecarga endovenosa
de glucosa. Esta observación que fue publicada simultáneamente por varios
autores planteó la hipótesis que aproximadamente el 50% de la insulina secretada
luego de la sobrecarga oral de glucosa es liberada por factores gastrointestinales
independientemente de la glucosa. Recién en 1970 se secuenció el GIP y en 1985
se conoció la estructura del GLP-1.
El efecto “incretina”, consiste en el aumento de la secreción de insulina
estimulada por glucosa por mediación de péptidos intestinales, los cuales se
liberan en presencia de glucosa o nutrientes en el intestino. Este efecto se lleva a
cabo fundamentalmente por acción de dos hormonas: GIP (polipéptido
insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1 (péptido relacionado al glucagón
tipo 1). Estas hormonas son las que provocan el 50% de la secreción de insulina
por el páncreas. Se liberan en el periodo postprandial e intervienen en la
regulación de la glucemia estimulando la secreción de insulina y suprimiendo la de
glucagón. Otras acciones conocidas de estas hormonas son la inhibición de la
motilidad gástrica e intestinal y la reducción del apetito y la ingesta de alimentos.
 Estructura:
El GLP-1 es un producto del mismo gen que codifica el glucagón. Es producida
fundamentalmente por las células enteroendocrinas L íleo distal y del colon.
También es segregada en pequeñas cantidades por el páncreas y el hipotálamo.
Su forma biológicamente activa es el GLP-1 (7-36). Las incretinas una vez
liberadas son rápidamente inactivadas por la acción de la enzima dipeptidil
peptidasa-4 (DPP-4), por lo que tienen una vida media reducida a unos pocos
minutos. Tanto el GIP como el GLP-1 ejercen sus acciones a través de receptores
localizados en las células α y β de los islotes pancreáticos y en tejidos periféricos,
incluyendo SNC y periférico, el corazón, los riñones, los pulmones y el sistema
gastrointestinal, lo que da lugar al aumento de la secreción de insulina, la
supresión de la de glucagon, el enlentecimiento del vaciamiento gástrico y la
disminución de la sensación de apetito y de la ingesta.
Los efectos sobre la secreción de insulina y glucagon son dependientes de
glucosa y la respuesta contrarreguladora de glucagon a la hipoglucemia está
plenamente conservada, incluso a concentraciones farmacológicas de GLP-1.
Asimismo, estudios realizados tanto in vivo como in vitro han mostrado que el
GLP- 1 favorece la proliferación y la supervivencia de las células β y disminuye la
apoptosis, así como también la producción de la glucosa hepática.
El GIP fue la primera incretina identificada, es sintetizado por las células K del
intestino delgado proximal, duodeno y yeyuno. Estimula la liberación de insulina
por un mecanismo dependiente de glucosa; sin embargo, ejerce mínimos efectos
sobre el vaciamiento gástrico y no tiene ningún efecto sobre la sensación de
saciedad y el peso corporal.

Receptor de GLP-1:
El GLP-1 se une a un receptor específico denominado GLP-1 receptor (GLP1R) el cual muestra una estructura similar al receptor del glucagon. Pertenece a la
superfamilia de receptores acoplados a la proteína G que tienen 7 pliegues
transmembrana. La estimulación del receptor resulta en un aumento del cAMP y
de la concentración de calcio, lo cual en las células β es una señal para la
exocitosis de la insulina previamente sintetizada. Además, la activación de la PK A
potencia la biosíntesis de insulina, modifica la expresión génica y tiene un efecto
trófico y pro mitótico sobre las células β. El GLP-1R también se expresa en las
células α del islote, en el cerebro, en el SNC, tracto gastrointestinal, riñones,
hígado y pulmones. Esta amplia distribución en los tejidos periféricos sugiere una
actividad pleiotropica de esta hormona intestinal.