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OPIOIDES Y OPIÁCEOS
Introducción a manera de motivación:
Estadística mundial: para el 2020, se va a multiplicar al doble los casos de cáncer, y cada vez son cánceres más
agresivos y terminales en edades más tempranas (edades menores a 35 años).
Hay que considerar el contexto del paciente con cáncer: hijos huérfanos, viudos(as), y menos fuerza productiva.
Casi no hace prevención y el tratamiento que se proporciona mayoritariamente es cuidado paliativo, no hay
programas reales para prevenir el cáncer, y lo que más preocupa es que no hay especialistas oncólogos en
hospitales periféricos.
Impacto del manejo del dolor en cáncer:
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Los pacientes con cáncer terminal manejan dolores fortísimos.
Se espera que para el 2020, los índices de cáncer se multipliquen.
Motivación de la situación del dolor y cáncer en gente joven.
Cáncer: tiene 3 componentes:
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Componente genético (1-3%).
Componente ambiental.
Componente dietético (es el factor que más se debe trabajar en CR).
Uso de opioides y opiáceos:
Se usan los opiáceos para disminuir el sufrimiento al final de los años, dando así una calidad de vida. Pero no
solo se usan en el sufrimiento, sino también en el dolor físico. El dolor siempre va a comprometer la calidad de
vida. Ni tampoco se hace consciente del dolor ajeno.
El mayor problema en el uso de estos fármacos es que muy pocos profesionales los manejan adecuadamente,
por el miedo a los efectos adictivos de estos y la tolerancia que va a desarrollar el paciente, se preocupa
principalmente por los efectos deseados y no se hace frente a los efectos indeseables.
El uso de estos fármacos ha ido en aumento en muchas patologías por lo que es importante que cualquier
médico conozca su correcta utilización. Son utilizados en manejo del dolor:
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Cáncer
Postquirúrgico
Postinfarto (morfina)
Politraumatizado
Características del paciente que usa opiáceos:
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Resiste a revelar el dolor verdadero (por lo general, prefieren aguantar el dolor a recibir tratamiento, o
mienten sobre sus síntomas a los familiares pero no al médico).
Miedo a decir que sufre dolor porque se cree que esto significaría empeoramiento de su condición.
No cumplen el tratamiento analgésico.
Seguridad social (se restringe excesivamente el fármaco).
Entre 1980-1991 hay una exigencia por parte de la sociedad para un adecuado manejo del dolor, por eso la OMS
publica su “Escalera analgésica”, esto para unificar los protocolos de los diferentes países que eran especialistas
en el manejo del dolor.
Coadyuvantes: no son tratamiento como tal, sino neuromoduladores.
El cuarto escalón de la escalera; es la intervención quirúrgica, son tratamientos radicales.
ADMINISTRACION:
En caso de cáncer, el fármaco debe darse puntual, no dejar indicación de tomar solo cuando hay dolor, esa no es
la meta terapéutica. La meta siempre va a ser:
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Hay una noxa persistente, que no se manifieste no implica que no esté, esta compromete la calidad.
Meta terapéutica:
o No hay efectos indeseables.
o No hay periodos de dolor.
Dosis puntual cada 6 horas (0 – 6 – 12 – 18 horas).
No hay dosis máxima de opioides.
Opioide: no son derivadas del opio, pero son afines a los receptores de opioides; el ejemplo clásico: metadona.
Los opioides son creados (SINTETICOS) en laboratorio a partir de los opiáceos metadona, fentanilo, meperidina,
hidromorfona, etc.
Opiáceo: Hay una familia de fármacos que son derivados de la planta de Papaver somniferum (planta del opio),
los cuales son la morfina, la codeína y tebaína. (PREGUNTA DE EXAMEN). La planta de amapola tienen un bulbo y
de el se extrae una sustancia lechosa con 3 alcaloides (NATURLES) la morfina, la codeína y la tebaína (son
sensibles a la luz, por eso se pone en ampolla color ámbar) (estos son los alcaloides naturales = opiáceos).
Características farmacocinéticas:
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Alto aclaramiento de primer paso, por eso se usa IV o subcutánea.
Se absorbe muy poco por vía oral (entre 30 – 40%).
Son alcaloides básicos, que son fácilmente ionizados por el HCl gástrico, lo que favorece su absorción. En
CA de estomago o aclorhidria, no se administra VO, ya que no está el favorecimiento por ionización.
La mejor vía de administración es subcutáneo (PREGUNTA DE EXAMEN).
La metadona no tiene metabolismo de primer paso.
La morfina tiene excreción renal.
El aclaramiento es principalmente es hepático, pero estos fármacos pueden causar nefrotoxicidad, por
lo que no se administran con un aclaramiento menor a 30 cc/h.
La 3-morfina-glucorónido se relaciona con reacciones alérgicas. Este metabolito se acumula y produce
mioclonias, que se controlan con midazolam o clonazepam.
La 6-morfina-glucorónido es el más potente opioide.
La morfina tiene un vida media muy corta (2 – 4 horas).
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Se logra fase estacionaria en aprox 48 horas.
Se debe disminuir la dosis (concentración) y aumentar el intervalo (SE AJUSTA LA DOSIS) para llegar a
meta terapéutica o en caso de nefrotoxicidad.
Receptores μ (miu)
Hay varios tipos, los más importantes son:
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M1: efecto analgésico. Su ligando endógeno son las encefalinas.
M2: relacionado con depresión del SNC. Lleva a tos, bradicardia, lleva a dependencia, no se ha
identificado ligando natural.
Delta: Modula receptor Mu. Activador endógeno: “Encefalinas”
Kappa: Analgesia, sedación, disforia, efectos psicomiméticos. Inhibe liberación de ADH, no induce
depresión respiratoria. Activador endógeno: “Dinorfina
Mecanismo de acción:
Nivel central
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Opioides: Bloquean la liberación de neurotransmisores en médula espinal, por lo que se altera la
percepción del dolor a nivel del tálamo.
Morfina: Bloquea la liberación de calcio para no liberar la vesícula con neurotransmisor, por lo que no
hay señal para el dolor.
o En la terminal presinaptica de la fibra C (que lleva dolor) evita que se libere la vesícula con la
sustancia P
o A nivel postsináptico: hiperpolariza la célula: salida de K.
o Actúa en médula espinal, tálamo (percepción del dolor), sistema activador reticular ascendente,
y en el asta dorsal.
Nivel periférico
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Anestesia local: Bloquea la liberación de neurotransmisores de terminales nerviosas.
AINES: bloqueo de señales liberadas en respuesta al trauma.
Opioides son dolor central:
o Morfina: Muy hidrosoluble: No se usa en tumores del SNC.
o Se absorbe en duodeno.
o Tiene una constante de disociación básica.
o T½: 2 – 4 horas.
o No atraviesa barrera hemato-encefálica.
o Se debe hacer ajuste de dosis en daño renal.
Neurotoxicidad: Ante cualquiera de estos síntomas o signos se debe bajar la dosis:
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Somnolencia.
Alteraciones cognitivas.
Hipotensión.
Prurito nasal.
Alteraciones de conducta.
Náuseas y vómito
o Activación del Tigger zone (zona gatillo) del área postrema.
Efectos adversos:
Constipación (ES EL PEOR EFECTO ADVERSO): siempre se da morfina se agrega un laxante. (PREGUNTA DE
EXAMEN). Uno puede usar el antídoto contra morfina, la naloxona, para evitar la constipación, pero este es
muy caro y aplicarlo no tiene mucho sentido ya que el paciente seguiría con dolor.
No solo se utiliza para aliviar el dolor en un infarto ayuda a aliviar la ansiedad, se debe tener cuidado
monitorizando la PA, pulso y la saturación de oxígeno; con una dosis muy baja de 30mg en 100ml pasándolo en
3-4h esto alivia el dolor inmediatamente y que el paciente tenga un SatO2 mayor a 90 y FR 12-16 resp/min.
Siempre que haya saturador de O2, se usa la dosis que mejor mantenga al paciente sin dolor.
Cuando hay alguna intoxicación por morfina se usa naloxona como antídoto, de 0,8 a 12 mg PO. Es un
antagonismo competitivo, por eso se prefiere administrar en infusión continúa.
El alivio temprano del dolor ayuda a que el sistema inmunológico no se deprima tanto y que la respuesta
posquirúrgica sea mejor.
Cuando el paciente presenta somnolencia, entonces se aplica una dosis de metilfenidato, de 5 a 10 mg, una vez
por día, de preferencia en la mañana, para quitar el sueño. El metilfenidato tiene una acción anti depresiva, y
potencia el efecto analgésico de la morfina. El metilfenidato bloquea la epinefrina por lo que actua sobre el tallo
cerebral y bloquea el sistema reticular ascendente, bloqueando la señal del dolor.
Administración:
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Tabletas de acción rápida: se usan al inicio para llenar depósitos, se usa 1 tb cada 6 horas.
Tabletas de acción prolongada: mantenimiento.
Antídoto: Naloxona 0,8mg, en bolo IV o infusión continúa.
Cada vez que un paciente no pueda tomar VO, entonces se usan parches de fentanilo, o VI.
En pacientes con dolor por cáncer la primera elección siempre es morfina (cualquier presentación),
generalmente para el tratamiento del dolor que no responde (dolor disruptivo) se debe pasar a otro opioide
como el fentanilo (viene en parches). En nuestro país el problema es que no se usan y si los usan los dan en dosis
subterapéuticas. En internet están los protocolos para el uso de morfina con cada patología.
Ahí surge un problema farmacocinética. Si el paciente tiene un CA a nivel pélvico (próstata, riñón, endometrios,
cérvix) Si comprometen la función renal entonces la morfina hay que bajar la dosis. La dosis de la morfina es
1mg/kg. Si tenemos que la TFG del paciente está en menos de 30CC hay que ajustar la dosis. Se ajusta dándole
la mitad de lo que está consumiendo. Se puede jugar con la dosis o con el intervalo. Hay que ajustar la dosis en
pacientes con problemas de insuficiencia renal
El otro cambio farmacocinética que hay que llevar acabo es porque cuando se consume la morfina se ioniza en
estómago y la no ionizada es la que se absorbe entonces qué características tiene que tener el estómago: Tiene
que ser acido. Cuando hay inhibidores de bomba de protones, antiácidos, antiH2, enfermedades como
aclorhidria. En CA de estómago nunca hay que dárselos en VO, se da por vía subcutánea. Y también valorar si
esta con alguno de estos medicamentos.
En una hepatopatía se afecta la oxidación y la glucoronización (pero mucho menos) Entonces hay que ajustar la
dosis pero menos severo que en el riñón porque cinéticamente si se va a afectar.
¿Cómo controla el dolor la morfina?
La morfina actúa en la A delta y en la fibra C que lleva sustancia P que transmite el dolor, llega glutamato, lleva
gen regulador de la calcitonina entonces la terminal presinaptica de la fibra C es rica en vesículas con sustancia
P, glutamato y gen regulador. Para que llegue a la terminal presinaptica se requiere que el calcio entre. Si el
calcio no entra no se libera la sustancia P y no se transmite el dolor. La morfina bloquea la entrada de calcio para
que no se libere la sustancia P y el glutamato, ni el gen regulador al espacio presinaptico, no se produce
potencial de acción y no se genera dolor.
La morfina produce una inhibición presináptica para evitar la entrada de calcio pero también hace una inhibición
postsinaptica. Esta inhibición produce una hiperpolarizacion de la membrana, volviéndola cada vez más
negativa, entonces el potencial no alcanza el umbral de disparo y no se produce la despolarización.
Hidromorfona: Morfina más concentrada.
Parches de fentanilo:
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Se cambian cada 2 – 3 días.
Se colocan 2cm debajo de la clavícula, o entre el proceso espinoso y la escápula.
Es una liberación lenta.
Se usa para manejo de dolor de difícil tratamiento.
No se usa IV por su vida media corta (T½ = 5 minutos).
Es 100 veces más potente, pero también es 100 veces más adictivo.
Oxicodona: Codeína + grupo –OH.
Codeína:
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Vienen en preparados de codeína, 500mg de acetaminofén y 30mg de codeína.
La codeína se metaboliza a morfina. (PREGUNTA DE EXAMEN)
Este fármaco se asocia a adicción en los pacientes.
Se usa en pacientes con dolor moderado o tos seca.
Se administra como una tableta cada 8-12 horas.
Metadona:
Droga sintética que se usaba para deshabituar a los pacientes. Luego se empezó a usar para manejar el dolor. A
diferencia de la morfina, esta actúa en el dolor neuropático (opioide). Actúa sobre receptores NMDA que están
directamente involucrados con el dolor neuropático. La metadona bloquea este receptor. (Antagonista NMDA).
Se llega a fase estacionaria en 5 días (72 horas), por lo que se prefiere la morfina porque esta llega antes a
estado estacionario.
Hay presentaciones de tabletas de 5mg Recomendaciones para tratamiento:
1.
2.
3.
4.
Inicio de 2,5mg c/12h
Aumenta a 2,5mg c/8h
Aumenta a 5mg c/8h.
Terapia de rescate: morfina por 18 horas.
La metadona tiene dos preparados. En tabletas de 5 mg o ampollas que son de mg; el dr sugiere empezar 2.5 mg
cada 8-12 horas. Si el paciente no puede tragar está la ampolla de 10 mg que se da media ampolla cada 8-12
horas subcutánea.
Efectos adversos: produce ideas suicidas en el paciente, arritmias de difícil control; es por esto que se
seleccionan aquellos pacientes para administrarla. Puede llevar a constipación por lo que es buena idea
administrarla con laxante. Nauseas, vómitos, hipotensión alta a dosis, y depresión respiratoria, y retención
aguda de orina.
Es altamente liposoluble, penetra SNC por eso se usa en tumores cerebrales, presenta vida media de 5 días a
diferencia de la morfina que es de 4 horas.
La morfina tiene un alto primer paso (solo llega un 30% del medicamento que se administra VO). La metadona
por su parte no tiene primer paso, tiene una biodisponibilidad de 85%.
La metadona no tiene metabolitos farmacológicamente activos.
Equivalencias terapéuticas
Dolor agudo: Metadona Vs. Morfina (1:1)
Dolor crónico: Depende de dosis y tratamiento previo (Met Vs. Mor)
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Si recibe de metadona < 90 mg (1:5) relación (metadona : morfina)
91-299 mg (1:10)
300 mg (1:12 o 20)
Se administra cada 6 u 8 horas.
Efecto terapéutico de 3 - 5 días.
Puede ser administrada IV / PCA, VO, subcutánea, intrarectal. Nunca IM, no tiene absorción.
Titulación IV no menos de q.12 h.
Poca experiencia con rotación de opioides
Fisiología del dolor:
Nociceptivo: somático de origen músculo-esquelético, ligamentos, tendones, nervios periféricos, piel y
articulaciones. Lo peor en estos tipos de dolor es cuando hay un compromiso de la vascularidad del nervio, allí
se presenta un dolor mixto, los cuales son la gran mayoría. Acá actúa la morfina. Este es un dolor sordo, bien
localizado y constante. Para su manejo generalmente se administran AINES y acetaminofén. En casos
excepcionales se pueden agregar opioides.
Neuropático: neuronal de origen del axolema o raíz dorsal. Hay un daño directo al nervio (el más difícil de
manejar). Este es un dolor paroxístico (va y viene), ardoroso, intermitente, con alteraciones de la sensibilidad
(aumenta con el frío, con el estrés y la llegada de la noche sea benigno o maligno).
Se trata generalmente con ADT (amitriptilina), Antiepilépticos (como carbamacepina y ácido valproico) y los
neuromoduladores (pregabalina y gabapentina). Entre los antidepresivos se están utilizando los inhibidores
duales (los que bloquean serotonina y noradrenalina) como duloxetina y venlafaxina, se agrega uno de estos
más un neuromodulador.
Rara vez se ven los dolores puros, por lo general, son los mixtos.
Cabeza y cuello: Ca de amígdalas, esta zona es de mucha inervación, entonces un CA en esta zona va a producir
un dolor mixto, dado el compromiso a la vascualidad de estos nervios. Solo se usa la metadona, ya que la
morfina no sirve para el dolor neuropático. -
Tramadol:
Este es otro opiáceo. Tiene un mecanismo de acción distinto, porque es dual: es un agonista sobre los
receptores opiáceos μ (es un agonista al receptor de opiáceos μ débil, pero presenta un metabolito que es muy
afín), e inhibe la recaptura de serotonina, por lo que estimula la vía descendente del dolor.
Existe una vía ascendente del dolor, pero inmediatamente que esta se activa, se estimula la vía descendente,
que por lo general está mediada por β-endorfinas, encefalinas, endorfinas y algunos canabinoides endógenos
que soy neurotransmisores que bloquean la señal del dolor.
Administración en gotas, hay muchas presentaciones, se usan por lo general 5 gotas VO. Aunque si no puede
deglutir hay presentación subcutánea (altamente liposoluble), y para administrar intravenosa (1 amp en 100cc);
pero se debe monitorear, por los efectos adversos.
Se usa para dolor moderado.
Dosis de rescate:
En caso de que se esté usando un tratamiento, pero el paciente haga una crisis de dolor, entonces se administra
el 20% de la dosis en 24 horas que se está usando, esto mientras llega la hora de administrar nuevamente la
dosis normal.
Se suman las dosis que se usan en 24h, y luego se obtiene el 20%. Luego de aplicar la dosis de rescate se puede
aplicar perfectamente la dosis fija que sigue sin riesgo a intoxicación. Hay un máximo de 3 dosis de rescate, si se
necesita más de eso, es porque la dosis fija no está funcionando, entonces hay que aumentar dicha dosis.
El paciente siempre va a estar con dosis fija, y estas no se arrastran, porque si no las concentraciones del
fármaco caen.
“No existe dosis máxima de opioides. La dosis correcta es la efectiva, sin efectos secundarios”
No hay dosis techo de los opioides, pero siempre hay aumento de eficacia y de los efectos adversos.
TOLERANCIA Y ADICCIÓN.
La tolerancia es la necesidad de aumentar la dosis para tener un efecto analgésico.
Dependencia física es la respuesta biológica a la administración de opioides, caracterizada por un síndrome
“down-regulation” al cesar súbitamente el tratamiento.
Adicción o dependencia psicológica es el comportamiento aberrante ante el abuso de una sustancia. Un deseo
incontrolable de búsqueda de la droga y su uso concomitante.
La adicción en cuidados paliativos; es algo que casi nunca se ve, se puede dar una pseudo adicción, es
iatrogénico, por mal manejo del dolor, el paciente siente enojo al dolor aislamiento y delirio.
REGLAS DE ORO sobre el uso de opioides (en negrita las que dijo que eran importantes):
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Utilizar una droga específica para un tipo específico de dolor.
Conocer la farmacología de la droga que se prescribe.
Escoger una vía de administración eficaz para las necesidades del paciente.
Mantener una analgesia eficaz posterior a la dosis terapéutica.
Nunca usar ni administrar dos fármacos, opioides juntos (diclofenaco y dexamentasona) aumentan las
complicaciones.
Evitar sinergismos que induzcan sedación, sin aumentar analgesia.
Anticipar efectos secundarios.
Mantenerse alerta ante la tolerancia.
Nunca utilizar placebos para determinar la naturaleza del dolor.
Anticiparse y manejar adecuadamente las complicaciones.