Download Un modelo de red neuronal para el núcleo

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Trabajo Especial de Licenciatura en Fı́sica
Un modelo de red neuronal para el
núcleo supraquiasmático de mamı́feros
Marcos Román
Director: Francisco A. Tamarit
Facultad de Matemática, Astronomı́a y Fı́sica
Universidad Nacional de Córdoba
2
Este trabajo está dedicado a . . .
. . . mi madre, Marı́a.
3
Este trabajo no hubiera sido posible sin el apoyo de mucha gente quien aportó, me guió,
aconsejó, dio su tiempo, esfuerzo y paciencia para ayudarme a recorrer el camino por el
cual he andado.
A Juan Perotti, quien además de aportar interesante conocimiento, comparte sabias observaciones y tiempo...
A Paula Nieto, por su tiempo y aportes con un tema de estudio fascinante, por su energı́a
y constante asombro por la ciencia...
A Pancho Tamarit, por su dedicación, paciencia y tiempo, por su inagotable calma y
alegrı́a...
Agradezco a mis padres, porque sin ellos simplemente no serı́a. Sin su ayuda y apoyo, en
primer lugar, nada de esto hubiera sido posible.
4
Resumen
Todos los seres vivos poseen la capacidad de sincronizarse y anticiparse a cambios medioambientales periódicos, lo cual es claramente necesario a fin de adaptarse a un mundo
regido por perı́odos exógenos, como por ejemplo, la rotación de la tierra. Y esto es posible gracias a la existencia de mecanismos genéticos muy bien estudiados en la literatura.
En particular, existe un conjunto de genes, denominados genes reloj, involucrados en la
generación y manutención de los ritmos a nivel molecular.
En esta tesis nos concentraremos exclusivamente en los llamados ritmos circadianos,
responsables de que los organismos se adapten a las variaciones ambientales que tienen
lugar a lo largo de un dı́a. Si bien la mayorı́a de las células en mamı́feros poseen un
reloj molecular circadiano responsable de que ellas puedan intrı́nsicamente conocer que
hora es a cada momento (aun en condiciones de ailsamiento total del medio ambiente),
lo cierto es que existe una pequeña estructura cerebral en los mamı́feros llamado núcleo
supraquiasmático, el cual consta de aproximadametne 20.000 neuronas y es responsable
de la sincronización de todo el sistema circadiano. En otras palabras, funciona como una
especie de reloj central del organismo.
En este trabajo analizaremos un modelo matemático para el núcleo supraquiasmático
siguiendo la lı́nea introducida por Samuel Bernard y colaboradores en el trabajo [1]. Cada
neurona en este modelo es descripta por un conjunto de ecuaciones diferenciales acopladas,
y a la vez existe un factor de interacción entre ellas.
El objetivo de esta tesina es comparar el comportamiento del modelo, desde el punto
de vista biológico, para diferentes arquitecturas de conexiones. En particular nos interesa
analizar tres casos: En primer lugar el modelo definido en una red cuadrada (bidimensional)
con interacciones entre neuronas próximas. En segundo lugar el comportamiento del mismo
modelo cuando se usan redes aleatorias. Finalmente analizaremos el modelo en el caso en
que se trabaja sobre una red de interacciones bidimensional pero topológicamente compleja.
Como veremos, este último caso permite mejorar el desempeño del sistema como dispositivo
capaz de autosincronizarse y ası́ sincronizar al resto del organismo. Este estudio se limita
al caso bidimensional sólo porque estamos interesados en el estudio de sistemas in vitro, o
sea, de pequeñas fetas de tejidos del núcleo.
5
Abstract
All living beings have the ability to synchronize and anticipate periodic changes of
environmental factors, which allow them to adapt to a changing word ruled by external
periods, as for instance, the earth rotation. And this is possible thanks to well studied
genetic mechanisms. In particular, there exists a set of genes called clock genes, which are
specifically involved in the generation and maintenance of rhythms at a molecular level.
In this thesis we restrict ourselves to analyze exclusively the so-called circadian rhythms,
responsible for the adaptation of organisms to environmental variations that occur over a
day. While the majority of mammalian cells have a circadian molecular clock that allow
them to know intrinsically what time it is at any time (even under conditions of total
environment isolation), there is a small structure in the mammalian brain called the suprachiasmatic nucleus (SCN), which consists of about 20,000 neurons and is responsible for
the synchronization of all the circadian system. In other words, it works as a sort of central
clock of the whole organism.
In this work we analyze a mathematical model for the SCN following the ideas introduced
by Bernard et al in [1]. Each neuron in this model is described by a set of coupled differential
equations, while there is a factor of interaction among them.
We present here a comparative study of the behavior of the model for different neural synaptic architectures. In particular, we analyze three different cases: First, the model
defined on a square lattice (bidimensional) with interactions between neighbor neurons.
Secondly, the behavior of the model when using random networks. Finally we analyze the
model when defined on a two-dimensional complex network. As we shall see, the latter architecture can improve the system performance as a device capable of self-synchronization
and also synchronize the whole organism. This study is limited to the two-dimensional case
only because we are here interested in studying in vitro systems of small slices of tissue
extracted from the SCN.
Índice general
Dedicatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2
Agradecimentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3
Resumen en Castellano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4
Resumen en Inglés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
Indice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
1. Introducción
1
1.1. Osciladores y sincronización en el cerebro de los mamı́feros . . . . . . . . .
2
1.1.1. Ritmos Circadianos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2
1.1.2. Mecanismo molecular del reloj circadiano . . . . . . . . . . . . . .
4
1.1.3. Reloj central y relojes periféricos
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
6
1.1.4. El núcleo supraquiasmático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
1.1.5. El modelado de los osciladores circadianos . . . . . . . . . . . . .
9
1.2. Diferentes arquitecturas de conexiones neuronales
. . . . . . . . . . . . .
10
1.2.1. Grafos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10
1.2.2. Redes regulares
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
13
1.2.3. Redes aleatorias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15
1.2.4. Redes de mundo pequeño . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
16
1.2.5. Redes libres de escala . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18
7
8
Índice general
1.2.6. Redes complejas embebidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20
1.3. El modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
24
1.3.1. Dinámica del reloj molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
26
1.3.2. Dinámica de la liberación del neurotransmisor . . . . . . . . . . . .
29
1.4. Acoplamiento de osciladores neuronales circadianos . . . . . . . . . . . . .
33
2. Resultados
35
2.1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
35
2.2. El método de integración numérica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
36
2.3. Dinámica de una única neurona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
37
2.4. Dinámica de dos neuronas interactuantes . . . . . . . . . . . . . . . . . .
40
2.5. Red regular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
43
2.6. Red con topologı́a aleatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
49
2.7. Red cuadrada con topologı́a libre de escala . . . . . . . . . . . . . . . . .
53
2.8. Comparación de redes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
61
3. Conclusiones
65
1
Introducción
Todos los animales y plantas muestran algún tipo de variación fisiológica rı́tmica que
suele asociarse a ciertos cambios ambientales cı́clicos. Estos perı́odos van desde fracciones
de segundos hasta años, y si bien son modificables por señales exógenas (externas al organismo), lo cierto es que los ritmos persisten en condiciones de laboratorio, aún sin estı́mulos
externos. Esto sin duda nos dice que los propios organismos tienen que poseer un dispositivo
capaz de generar intrı́nsecamente los ritmos adecuados a todas las escalas temporales.
En esta tesina estamos particularmente interesados en el estudio de los llamados ritmos
circadianos. La palabra circadiano proviene de la conjunción de dos términos latinos: circa,
que significa alrededor de y dies, que significa dı́a. En otras palabras, nos ocuparemos
de analizar exclusivamente la forma en que los organismos se adaptan a las variaciones
medioambientales producidas por la rotación periódica de la tierra sobre su eje cada 24
horas.
En este primer capı́tulo introduciremos algunos conceptos necesarios para poder comprender el problema que se aborda, el modelo que se usa y los objetivos que nos proponemos. Comenzaremos describiendo brevemente el comportamento de los relojes moleculares
presentes en los organismos vivos, con especial atención en el caso de los mamı́feros. Presentaremos una descripción detallada del núcleo supraquiasmático, órgano responsable por
la sincronización central, y de los llamados relojes moleculares presentes en cada una de sus
células. Luego describiremos diferentes tipos de grafos, ya que es nuestro interés analizar
como diferentes arquitecturas neuronales pueden afectar el comportamiento dinámico del
sistema circadiano. Finalmente, presentaremos el modelo neuronal que utilizamos, el cual
1
2 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
sigue la lı́nea introducida por Samuel Bernard y colaboradores en el trabajo [1]. También
describiremos como, a partir del modelo de una neurona cronobiológica creamos una red
neuronal de células interactuantes capaz de emular como se comporta, en un experimento
in vitro, una feta delgada de tejido del núcleo supraquiasmático.
En el capı́tulo 2 introducimos los resultados numéricos originales del presente trabajo.
Analizamos el comportamiento de células del núcleo supraquiasmático aisladas y conectadas. En este último caso lo hacemos mediante diferentes arquitecturas de conexiones.
Comenzamos analizando el caso más usual en la literatura, en el cual se asume que cada
neurona interactúa simétricamente con un conjunto de neuronas próximas. Luego analizaremos el caso en que la red de conexiones surge de un grafo totalmente aleatorio. Finalmente,
y es lo que más nos interesa, analizamos como se comporta una red bidimensional pero
extremadamente compleja. Veremos que este último caso, que nosotros creemos es más
realista desde el punto de vista biológico, tiene propiedades muy interesantes que lo hace
especialmente adecuado para modelar lo que se observa en experiencias in vitro.
El el capı́tulo 3 discutiremos las principales conclusiones del trabajo y también sus
posibles extenciones.
1.1. Osciladores y sincronización en el cerebro de los mamı́feros
1.1.1. Ritmos Circadianos
Los seres vivos poseen la capacidad de sincronizarse y de anticiparse a cambios medioambientales periódicos, lo cual resulta claramente distinto de lo que se esperarı́a si los
mismos respondieran pasivamente a los cambios del entorno. Esta propiedad de anticipación, que juega un rol fundamental en la adaptación de los organismos al medioambiente, es
posible gracias a la existencia de relojes biológicos especializados en coordinar la fisiologı́a
y el comportamiento de los organismos. Dichos relojes son los responsables de los diversos
procesos biológicos que se repiten cı́clicamente, con periodicidades que van desde fracciones
de segundos hasta años [2, 3].
Dependiendo la periodicidad, los ritmos biológicos pueden ser clasificados como: ritmos
ultradianos (periodos menores a las 18 horas, como por ejemplo la frecuencia cardı́aca),
ritmos circadianos, con perı́dos cercanos a las 24 horas, como es el caso por ejemplo de la
secreción de ciertas hormonas, o ritmos infradianos (con periodos mayores a las 30 horas,
como por ejemplo los ciclos menstruales o los cambios estacionales en los comportamientos
Sección 1.1
1.1. OSCILADORES Y SINCRONIZACIÓN EN EL CEREBRO DE LOS MAMÍFEROS 3
de hibernación o de reproducción, etc) [4].
Además de poseer una periodicidad cercana a las 24 horas, los ritmos circadianos también presentan las siguentes caracterı́sticas:
1. Son generados endógenamente y están determinados genéticamente.
2. Persisten cuando las condiciones medioambientales son mantenidas constantes.
3. Pueden ser sincronizados a ciertos cambios cı́clicos en el entorno (como los ciclos
de luz–oscuridad dados por la alternancia del dı́a y la noche, o las variaciones en
la temperatura). Estos agentes sincronizantes son llamados “zeitgebers” (palabra de
origen alemán que significa dadores de tiempo).
4. Presentan compensación térmica de los perı́odos, es decir que los mismos se mantienen cercanos a las 24 horas independientemente de cambios en la temperatura
(siempre que estén dentro del rango fisiológico).
5. Las fases de los ritmos pueden ser restauradas (o reseteadas) mediante una breve
interrupción de un régimen de condiciones ambientales constantes [4].
Resulta importante enfatizar que en condiciones ambientales naturales los organismos se
encuentran sincronizados a los cambios diarios del entorno, esto es, el perı́odo intı́nseco de
los ritmos se acopla exactamente al perı́odo de los zeitgebers (24 horas). Por el contrario,
cuando los organismos son mantenidos en condiciones constantes (sin presencia de ningún
zeitgeber) se pone de manifiesto el perı́odo circadiano intrı́nseco del proceso [4], levemente
diferente a 24 horas.
Durante años el estudio de los ritmos circadianos se limitó a la caracterización de diversos procesos oscilatorios que eran dirigidos por “el/los” “reloj/es” “endógeno/s”. Dichos
procesos se denominan “eferencias” o “outputs” del reloj. En base a lo expuesto hasta aquı́,
es posible conceptualizar cómo está constituı́do el sistema circadiano de mamı́feros, el
cual puede ser representado como un sistema de tres componentes interrelacionados entre
si: el componente sincronizador o zeitgeber que se relaciona mediante la sincronización con
el oscilador endógeno, el cual dirige el acoplamiento de diversas funciones para generar las
eferencias del reloj o ritmos circadianos propiamente dichos (figura 1.1) [5].
4 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
Figura 1.1: Sistema Circadiano de mamı́feros. Se representan de manera simplificada los componentes básicos del sistema circadiano y sus vı́as de interconección: el componente sincronizador (ej: ciclos
luz/oscuridad); el componente oscilador (NSQ) y los eferentes (los outputs o ritmos circadianos propiamente dichos).
1.1.2. Mecanismo molecular del reloj circadiano
Como se mencionó anteriormente, los ritmos circadianos están determinados genéticamente, es decir, existe un conjunto de genes (denomonados “genes reloj”) involucrados en
la generación y mantención de los ritmos circadianos a nivel molecular.
La forma en la cual interactúan dichos genes reloj entre sı́ (a través de sus ARNm y sus
proteı́nas), es lo que da origen a las oscilaciones moleculares que tienden a organizar temporalmente el metabolismo y la fisiologı́a celular. Tal mecanismo se denomina Mecanismo
molecular del reloj circadiano. Cabe destacar en este punto, que si bien nos referiremos
al reloj molecular de mamı́feros, la existencia de relojes circadianos moleculares se ha reportado en, al menos, un organismo representativo de cada reino (eucariotas, procariotas y
arquea) [4].
Para evitar confusiones usamos la convención en biologı́a, según la cual los genes se
denotan con letras minúsculas (por ejemplo, per), los ARNm comienzan con mayúscula
(por ejemplo, Per) y las proteı́nas y complejos proteicos se escriben sólo con mayúscula
(por ejemplo, PER).
El mecanismo molecular del reloj circadiano involucra la transcripción (sı́ntesis de ARNm
a partir de los genes) y traducción (sı́ntesis de proteı́nas a partir de los ARNm) cı́clica de
los genes reloj mediante procesos de retroalimentación negativa. Se genera ası́ un circuito
autoregulatorio que produce oscilaciones genéticas con perı́odos cercanos a las 24 hs [6, 7, 8].
Estudios recientes establecen que el mecanismo molecular del reloj está formado por
al menos dos mecanismos de retroalimentación negativa interconectados. Para comprender
como funcionan, vamos a referirnos al esquema de la figura 1.2.
Sección 1.1
1.1. OSCILADORES Y SINCRONIZACIÓN EN EL CEREBRO DE LOS MAMÍFEROS 5
Figura 1.2: Mecanismo molecular del reloj circadiano de mamı́feros. Se representa de manera simplificada
los procesos de retroalimentación negativa involucrados en la generación de ritmos circadianos a nivel
celular.
En el primer (y principal) mecanismo de retroalimentación, las proteı́nas reloj CLOCK
y BMAL1 dimerizan formando el complejo CLOCK–BMAL1 (BCC). El dı́mero BCC actúa
como activador transcripcional (es decir, estimula la transcripción) ya que CLOCK reconoce
secuencias de ADN especı́ficas presentes en los genes blanco (llamadas E-Box). De esta
forma, BCC estimula la transcripción de los genes reloj Periodo 1 y 2 (PER1 y PER2),
Criptocromo 1 y 2 (CRY1 y CRY2) y Rev–erbsα, entre otros. Una vez que las proteı́nas
PER y CRY son sintetizadas en el citoplasma, estas pueden heterodimerizar formando un
complejo (PER-CRY) que transloca al núcleo e interactúa fı́sicamente con el complejo BCC.
La interacción entre BCC y PER–CRY disminuye la afinidad de BCC por los sitios E-Box y de
esta forma, el dı́mero PER -CRY inhibe la transcripción de sus propios genes. Al producirse
dicha represión transcripcional, los niveles proteicos de mPER y mCRY disminuyen (además,
la degradación de dichas proteinas también contribuye a la disminución en sus niveles) y por
lo tanto, los dı́meros BCC pueden activar un nuevo ciclo de transcripción, regenerándose el
circuito transcripcional/traduccional en, aproximadamente, 24 horas [6, 7, 8].
El segundo mecanismo de retroalimentación se produce cuando la proteı́na REV–ERBα,
cuya transcripción también es activada por BCC, transloca al núcleo y reprime la transcripción de BMAL1. Esto ocasiona que los niveles de la proteı́na BMAL1 disminuyan y
consecuentemente la transcripción de Rev–erbα también decae. Si bien este segundo bucle
6 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
no es esencial para la generecion de los rı́tmos, es responsable de conferir mayor robustez
al sistema [6, 7].
Los procesos post–traduccionales (procesos en los que se modifican las proteı́nas, por ej:
la fosforilación/desfosforilación) que afectan a las proteı́nas reloj, también son crı́ticos para
la correcta función del reloj molecular. Mutaciones en alguno de los genes que codifican
para las enzimas (quinasas, fosfatasas, acetilasas, etc.) involucradas en las modificaciones
post–traduccionales de las proteı́nas reloj, afectan severamente o eliminan las funciones
ciradianas [7]. En los últimos años ha cobrado importancia también el rol de las modificaciones post–transcripcionales (particularmente, aquellas que afectan al empalme (splicing),
la estabilidad, la degradación y/o el almacenamiento del ARNm reloj) [9].
Además de las oscilaciones circadianas de los componentes moleculares del reloj, existe
una numerosa cantidad de genes (llamados genes controlados por el reloj), que no están
involucrados en el mecanismo molecular del reloj pero que sin embargo se expresan rı́tmicamente a lo largo del dı́a. Estos outputs, que son regulados por el reloj molecular a través de
E–boxes, codifican proteı́nas involucradas en múltiples vı́as metabólicas, lo cual es prueba
del alcance potencial que presenta la regulación circadiana en la fisiologı́a celular [9].
1.1.3. Reloj central y relojes periféricos
La mayorı́a de los tejidos de los mamı́feros tienen células que son osciladores circadianos
moleculares “per–se”. Algunos ejemplos son el corazón, el hı́gado, la retina y los riñones,
entre otros. Las células que forman dichos tejidos y los tejidos en sı́ mismos se denominan,
en la jerga cronobiológica, “osciladores periféricos”. Este nombre hace referencia al hecho
de que dichos osciladores se encuentran en tejidos que no forman parte del cerebro. En
contraste, existe una zona en el cerebro de mamı́feros llamada núcleo supraquiasmático
(NSQ), que también contiene osciladores circadianos moleculares en las neuronas que lo
forman. Al núcleo supraquiasmático se lo considera el “reloj central” u “oscilador maestro”,
ya que es el encargado de coordinar globalmente a los osciladores periféricos, manteniéndolos
sincronizados entre sı́ [10].
A pesar que un mismo conjunto de genes (reloj) genera ritmos a nivel celular tanto
en los tejidos que son osciladores periféricos como en el NSQ, una diferencia fundamental
entre tejidos se pone en evidencia cuando se los aisla del resto del organismo y se los
mantiene vivos durante varios dı́as (es decir, se los mantiene “in vitro”): Cuando una
rebanada de hı́gado se mantiene in vitro durante varias semanas se puede observar que
Sección 1.1
1.1. OSCILADORES Y SINCRONIZACIÓN EN EL CEREBRO DE LOS MAMÍFEROS 7
luego de algunos pocos dı́as las oscilaciones a nivel de tejido se hacen menos robustas, lo
cual es consecuencia de la desincronı́a entre los osciladores celulares [10]. Por el contrario,
los osciladores individuales (neuronas) que forman al NSQ permanecen sincronizados in
vitro de forma robusta y precisa durante meses, generando oscilaciones a nivel del tejido en
el metabolı́smo de la glucosa o en la expresión genética, entre otras. Se hipotetiza que la
extraordinaria capacidad del NSQ de generar ritmos precisos, robustos y estables a nivel de
tejido, es una propiedad que emerge del acoplamiento de los osciladores que integran esta
red neuronal compleja [11].
1.1.4. El núcleo supraquiasmático
El núcleo supaquiasmático es un conjunto de entre 15.000 y 20.000 neuronas localizadas
en el hipotalálamo por encima del quiasma óptico, flanqueando el tercer ventrı́culo. Es una
estructura bilateral, es decir, está formado por un lóbulo izquierdo y uno derecho, razón por
la cual muchas veces también se lo nombra como “los núcleos supraquiasmáticos” [12].
A diferencia de lo que inicialmente se pensó, el NSQ es una estructura heterogénea
en muchas de sus caracterı́sticas neuroanatómicas, neuroquı́micas, metabiólicas, eléctricas
y circadianas. Tradicionalmente se han caracterizado diferentes subregiones de acuerdo
a la localización anatómica, al contenido peptidérgico y los parámetros circadianos que
presentan (figura 1.3) [12].
Anatómicamente se pueden distinguir dos zonas en cada uno de los lóbulos del NSQ: La
region dorsomedial (DM) o “Shell” y la región ventrolateral (VL) o “core”. Existen múltiples
conexiones neuronales que parten desde el core hacia el shell pero muy pocas desde el shell
al core. Además las regiones VL son las que reciben los axones eferentes de la retina, los
cuales transportan la información lumı́nica, permitiendo la sincronización del núcleo a los
cambios en las condiciones del medioambiente. Cada neurona del NSQ pueden sintetizar
uno o más neurotransmisores o neuropéptidos, y existen distintas zonas dentro del NSQ
de acuerdo al contenido peptidérgico. Más del 90 % de las neuronas del NSQ contienen el
neurotransmisor GABA y además expresan los receptores para dicho neurotransmisor [13].
Por otra parte, la mayorı́a de las neuronas de la zona DM expresan el neuropeptido AVP
(arginina vasopresina), mientras que la mayorı́a de las neuronas del la zona VL expresan
neuropéptido VIP (polipeptido intestinal vasoactivo), GRP (peptido liberador de Gastrina)
y Neuromedin S [12].
En cuanto a los parámetros circadianos, la región VL es la que responde a las señales
8 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
Figura 1.3: Núcleo Supraquiasmático de mamı́feros. Se muestra una fotomicrografı́a de una rebanada de
cerebro donde se aprecia la neuroanatomı́a y neuriquı́mica del NSQ. En rojo se ha marcado el neuropéptido
AVP y en verde el neuropéptido GPR. Extraı́do y modificado de Welsh et. al. 2010 [11].
Sección 1.1
1.1. OSCILADORES Y SINCRONIZACIÓN EN EL CEREBRO DE LOS MAMÍFEROS 9
fóticas a través del neurotransmisor glutamato que es liberado por los eferentes retinianos
y captado por las neuronas del NSQ. Por lo tanto, las señales lumı́nicas sincronizantes
inicialmente llegan al core y a través de señales intra e intercelulares se expanden hacia el
shell.
Por otra parte, se estima que aproximadamente un 60 % de las células de todo el NSQ
son rı́tmicas y es la región del shell la que presenta oscilaciones circadianas robustas en
la expresión de genes reloj y en la actividad eléctrica. Por el contrario, la región del core
presenta señales circadianas de amplitudes muy bajas (o no detectables) en la expresión de
genes reloj [14].
Aunque la clasificiación del NSQ tal como se describió más arriba ha servido para
explorar cómo es la interacción entre las neuronas, hoy sabemos que la complejidad y
heterogeneidad dentro del núcleo es mucho mayor de lo que se ha podido indagar [15, 16].
A pesar de dicha heterogeneidad, los múltiples osciladores que forman el NSQ funcionan
de una manera unificada “in vivo”, (es decir, cuando el tejido está intacto). Sin embargo,
cuando se disgregan las neuronas del NSQ y se las mantienen “ en cultivo”, tanto las fases
como los perı́odos son más variables y los rı́tmos circadianos de las neuronas son menos
robustos. Resultados similares se han obtenido con experimentos en donde se ha medido la
expresión de genes reloj en el NSQ en presencia de Tetrodotoxina (TTX), una toxina que
desacopla las neuronas en el tejido intacto [17]. Todas éstas son pruebas que apoyan la idea
de que el acoplamiento entre los osciladores del NSQ es vital para mantener una ritmicidad
circadiana robusta y precisa en el tejido y en el organismo [18, 12].
1.1.5. El modelado de los osciladores circadianos
La primera analogı́a entre un oscilador circadiano biológico y uno fı́sico fue postulada
por Pittendrigh y Winfree, quienes desarrollaron la formulación matemática necesaria para
analizar el comportamiento circadiano a nivel fisiológico y conductual (discutido en [19]).
Con el avance de los estudios genéticos y de la biologı́a molecular, los cronobiólogos experimentales profundizaron el estudio del origen genético de los ritmos circadianos, lo que
llevó a que nuevos modelos, primero conceptuales [20] y luego matemáticos [21], fueran
propuestos con el fin de explicar la generación de ritmos circadianos a nivel molecular.
En la actualidad, los modelos matemáticos que describen cómo ocurre el mecanismo
molecular del reloj en una única célula, son variados en cuanto a complejidad y detalle:
En un extremo se encuentran aquellos modelos minimalistas que pretenden capturar la
10 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
esencia del mecanismo circadiano autoregulatorio [22] y cuya simplicidad permite utilizar
herramientas analı́ticas para estudiarlos dinámicamente. Estos modelos son sin duda los
preferidos por los fı́sicos estadı́sticos. En un nivel de complejidad intermedio se encuentran
modelos en los cuales el detalle de las reacciones es mayor, pero la cantidad de reacciones
involucradas está sobresimplificada [21]. Este es el tipo de modelo que usaremos en esta
tesina y que describiremos en detalle al final de este capı́tulo. Por último, existen modelos
en los que se intenta incorporar la mayor cantidad de detalles con el fin de condensar toda
la información experimental disponible [23]. Estos modelos son ciertamente preferidos por
los biólogos, pero en razón del detalle y del número cada vez más importante de variables
introducidas, se hace imposible considerar sistemas neuronales acoplados, como queremos
hacer en este trabajo.
En esencia, todos los modelos existentes se basan en un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias acopladas que describen un (o varios) mecanismo(s) de retroalimentación
negativa.
Como veremos cuando introduzcamos el modelo, en este trabajo utilizaremos un mecanismo molecular de complejidad intermedia, el cual incorpora dos ecuaciones extras que
describen cómo se transmite la señal de acoplamiento intercelular en el interior de cada
célula. Con los N osciladores circadianos que consideraremos se generará una red de osciladores que tendrán la capacidad de interactuar entre sı́, formando una red neuronal muy
sofisticada.
1.2. Diferentes arquitecturas de conexiones neuronales
1.2.1. Grafos
Los grafos, como entes matemáticos, son el instrumento ideal para reprentar relaciones
y/o interacciones entre las componentes de un sistema de unidades interactuantes, como
es el caso de las neuronas del NSQ que nos ocupa en esta tesis.
Históricamente los grafos comenzaron a ser estudiados en una rama de la matemática
discreta llamada teorı́a de grafos. El matemático suizo Leonhard Euler fué el pionero en la
teorı́a de grafos al resolver en 1736 el famoso problema de los puentes de Könisberg, el cuál
es considerado el primer torema del área. Durante mucho tiempo los grafos se mantuvieron
dentro del área de la matemática discreta. Fue James Joseph Sylvester el primero en utilizar
el término grafo en un artı́culo publicado en la revista cientı́fica Nature en 1878. Dénes König
Sección 1.2
1.2. DIFERENTES ARQUITECTURAS DE CONEXIONES NEURONALES 11
publicó el primer libro de teorı́a de grafos en 1936, y en 1969 un libro de texto de Frank Haray
se hizo muy popular entre los cientı́ficos naturales, introduciendo de manera sistemática la
teorı́a de grafos en otras disciplinas. A principio de la década en 1920, se puso de moda
el estudio de las redes sociales usando los grafos como elementos representativos de la
arquitectura de vı́nculos humanos, en donde las conexiones representaban la comunicación
entre miembros de un grupo, transacciones económicas entre corporaciones o relaciones
comerciales entre paı́ses, entre muchas otras. Es a travéz del estudio de las redes sociales
que se introduce el concepto de “desorden” en el contexto de los grafos. En paralelo,
Erdös y Rényi introducen y popularizan en 1959 el concepto de grafo aleatorio (modelo
G(n, M)), mientras que el grafo más usuado en la actualidad, conocido como binomial
(modelo G(n, p)) fué introducido por Edgard Gilbert el mismo año. En concreto, Erdös y
Rényi abrieron las puertas a lo que hoy conocemos como la teorı́a de redes aleatorias, la
cuál es más apropiada que una red regular para tratar el desorden propio de las conexiones
observadas en redes empı́ricas, tales como las sociales, debido precisamente a su naturaleza
estadı́stica. En la décade del 90 a finales del siglo XX, los grafos vuelven a escena en una
nueva y muy activa área de investigación denominada redes complejas. Algunos importantes
Reviews en el área son [24, 25, 26, 27]. Dos trabajos dieron el puntapié inicial en ésta nueva
área. El primero fue un artı́culo publicado en 1998 en la revista Nature por Watts y Strogatz,
introduciendo el concepto de redes de mundo pequeño Poco después Barabási y Albert
publicaron en 1999 un artı́culo en Science donde introdujeron el concepto de redes libres
de escala [28]. Más adelante en esta sección revisaremos con más detalles estos conceptos.
En lo que sigue se usará indistintamente la palabra grafo o red. Los conceptos básicos
dentro de la teorı́a de redes son los de nodo (o vértice), y conexión (link, o eje). Más
precisamente, un grafo (no dirigido) es un conjunto ordenado G = (V, E) compuesto
por un conjunto de nodos V y un conjunto de conexiones E. Dos nodos i, j en V están
conectados si y sólo si existe un elemento (conexión) i, j en E. En la versión de grafo
dirigido se tiene que E es un conjunto de pares ordenados (i, j), pero no entraremos en
detalle aquı́.
Probablemente el siguiente concepto más sencillo dentro de la teorı́a de redes corresponda al grado de un nodo i, denotado por ki y que representa el número de conexiones
adyacentes al nodo. La distribución de grados es la probabilidad P (k) de que un nodo
elegido al azar tenga grado k. La distancia topológica Lij = Lji entre dos nodos i, j es
igual el mı́nimo número de conexiones que es necesario recorrer para ir de uno al otro por el
grafo. No siempre existe un camino entre dos nodos en el grafo, y cuando existe se dice que
un nodo es alcanzable desde el otro. En un grafo no dirigido, la propiedad de alcanzabilidad
12 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
es simétrica y transitiva: Si i es alcanzable desde j, y j es alcanzable desde r, entonces i
es alcanzable desde r (y vice versa). Debido a la transitividad de la alcanzabilidad, el grafo
se divide en componentes conectadas, de modo que los nodos en diferentes componentes
no son alcanzables entre sı́ y los nodos dentro de una misma componente si lo son. En lo
que sigue consideraremos grafos de una sola componente.
La distancia tı́pica en la red es simplemente el promedio hLij i, mientras que el diámetro
en la red es D = máxij = Lij .
En su trabajo seminal de 1998 [29] Watts y Strogatz utilizan el concepto de clusterización. La clusterización de una red viene definida por el promedio
Cc = hCci i =
1 X
Cci ,
N i
(1.1)
donde N es el número de nodos en la red, la suma es sobre todos los nodos de la red, y
Cci =
ei
ki (ki −1)
2
=
P
aij ajr ari
,
ki (ki − 1)
j,r
(1.2)
es la clusterización del nodo i, la cuál es el número ei de conexiones existentes entre los
vecinos de i sobre el total que puede haber ki (ki − 1)/2. Como la ecuación (1.2) lo indica,
esta magnitud puede expresarse en términos de la matriz de adyacencia {aij }, cuyas entradas son tales que aij = 1 si los nodos i y j están conectados y 0 en el caso contrario.
Conceptualmente, que un nodo tenga alta clusterización significa que sus vecinos tienen
altas chances de ser vecinos entre sı́. Watts y Strogatz encuentran que las redes empı́ricas poseen simultaneamente alto clustering y distancias topológicas tı́picas de sistemas
pequeños, algo que denominaron propiedad de mundo pequeño y que ningún modelo de
red de la época podı́a reproducir, por lo que ellos introducen uno. En la tabla 1.1 puede
apreciarse las distancias topológicas y las clusterizaciones de diversas redes empı́ricas.
Barabási y Albert en su trabajo de 1999 [28] ponen de manifiesto una caracterı́stica
muy importante de las redes empı́ricas, a saber, muchas de las redes empı́ricas poseen una
distribución de grados tipo ley de potencias
P (k) ∼ k −γ ,
(1.3)
con un exponente γ que tı́picamente varı́a entre 2 y 3 (ver tabla 1.1). Una consecuencia de
éste fenómeno es que la varianza de la distribución es infinita en el lı́mite teórico N → ∞,
y en la práctica se traduce en que las redes presentan nodos con muchas más conexiones
Sección 1.2
1.2. DIFERENTES ARQUITECTURAS DE CONEXIONES NEURONALES 13
que la media llamados hubs. Algo que ni las redes regulares comunmente consideradas ni
las redes aleatorias de Erdös–Renyi son capaces de reproducir. Las redes en donde vale la
ecuación (1.3) comunmente se denominan redes libres de escala. Los procesos sobre redes
libres de escala suelen ser cualitativamente diferentes a procesos que ocurren en otro tipo
de topologı́as [26, 27]. Algo similar ocurre con la presencia/ausencia de la propiedad de
mundo pequeño [26, ?].
Red
Actores de pelı́culas [29, 30]
Mensajes de e–mail [31]
Contactos sexuales [32, 33]
Internet [34]
Circuitos electrónicos [35]
Red metabólica [36]
Interacciones proteı́nas [37]
Red neuronal [29, 38]
N
225226
59912
2810
10697
24097
765
2115
307
M
6869393
86300
–
31992
53248
3686
2240
2359
γ
2,3
1,5/2
3,2
2,5
3,0
2,2
2,4
–
L
3,65
4,95
–
3,31
11,05
2,56
6,80
3,97
Cc
0,79
0,16
–
0,39
0,03
0,67
0,071
0,28
Cuadro 1.1: Datos sobre diversas redes empı́ricas. Número de nodos N , número de conexiones M ,
exponente γ de la distribución de grados P (k) ∼ k −γ (cuando es aplicable), distancia tı́pica L, y coeficiente
de clusterización Cc. En el caso de la red de e–mail se indican dos exponentes, γin y γout dado que la red
es dirigida. Muchos más datos pueden obtenerse de los reviews antes mencionados [24, 25, 26, 27].
A continuación analizaremos en detalles las propiedades topológicas de diferentes tipos
de redes usadas usualmente en el modelado de redes neuronales: redes regulares, redes
aleatorias, redes de mundo pequeño, redes libres de escala y redes complejas embebidas.
1.2.2. Redes regulares
En general puede decirse que una red presenta regularidad cuando se satisfacen ciertas
propiedades de simetrı́a. Matemáticamente, estas propiedades de simetrı́a corresponden
a invariancias en la estructura de la red ante permutaciones de sus nodos. En algunos
casos estas invariancias a su vez se traducen a invariancias traslacionales y/o rotacionales,
invariancias propias de los espacios euclı́deos, tal como en el caso de las redes regulares
utilizadas en fı́sica.
Las redes regulares más simples son triviales: la red desconexa (figura 1.4 a), y la red
totalmente conexa (figura 1.4 b). La red desconexa se usa para representar sistemas de
agentes no interactuantes, mientras que la red totalmente conexa se usa para representar
sistemas en donde todos los agentes actúan con todos los otros agentes. Ambas redes son
14 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
totalmente simétricas en el sentido de que pueden permutarse arbitrariamente sus nodos
sin modificar su estructura. Algunas otras redes que presentan regularidad son las redes de
Bethe [39] (o los árboles de Cayley) y las redes fractales como la red de Sierpinsky [40].
En fı́sica el término red regular se aplica a un caso muy particular de redes que presentan
regularidades, lo cual puede llevar a cierta confusión. Para los fı́sicos una red regular es tal
que sus nodos pueden distribuirse regularmente sobre un dado espacio geométrico euclı́deo
(por ejemplo ubicando los nodos en un plano) de manera tal que los mismos y sus conexiones
dan lugar a un patrón regular que es divisible en celdas que contienen un motivo que se repite
a lo largo del espacio. En otras palabras, una red regular puede embeberse en algún espacio
euclı́deo de alguna dimensión d. El ejemplo más común de red regular es la red cuadrada En
las figuras 1.4 c y 1.4 d, por ejemplo, observamos redes cuadradas en dimensión uno y dos
respectivamente. En estas redes todos los nodos tienen el mismo número de conexiones,
por lo que la distribución de grados es una simple delta de Kronecker,
P (k) = δk,2d .
(1.4)
Dado que las redes cuadradas están embebidas en un espacio euclı́deo, la distancia
topológica tı́pica entre nodos se comporta de manera similar a la distancia euclı́dea. Más
precisamente, el diámetro o la distancia tı́pica entre nodos de una red cuadrada satisface
que,
D ∼ L ∼ N 1/d .
(1.5)
Las redes cuadradas tiene clusterización nula, sin embargo una red cuadrada a segundos
vecinos posee clusterización no nula e independiente del tamaño. Lo mismo vale para una
red cuadrada en donde los nodos se unen a los K vecinos mas cercanos. Por ejemplo en
una red cuadrada en una dimensión, cada nodo se conecta a K/2 vecinos a su izquierda,
y K/2 vecinos a su derecha. En general, en una red cuadrada de dimensión d hay 2d
direcciones a las cuales se puede ir partiendo de un nodo, y por ende habrá K/2d conexiones
en cada dirección. En la figura 1.6 a) puede observarse una red cuadrada a segundos
vecinos, periódica y en una dimensión, comunmente llamada red anillo. En esta red anillo
la clusterización de cada nodo satisface,
Cci =
3(K − 2)
,
4(K − 1)
por lo que la clusterización global trivialmente resulta en Cc = 3(K − 2)/4(K − 1).
(1.6)
Sección 1.2
1.2. DIFERENTES ARQUITECTURAS DE CONEXIONES NEURONALES 15
Figura 1.4: Redes regulares: a) Red totalmente desconexa. b) Red totalmente conexa. c) Red cuadrada
en una dimensión. e) Red cuadrada en dos dimensiones.
1.2.3. Redes aleatorias
Las redes aleatorias o grafos al azar corresponden al caso completamente opuesto al
de las redes regulares. Las redes aleatorias carecen de simetrı́as e incluso de correlaciones
estadı́sticas. Originalmente Erdös y Rényi definieron un grafo aleatorio como un conjunto
de N nodos y M conexiones distribuidas al azar entre los N(N − 1)/2 pares de nodos
posibles [41]. Por cuestiones prácticas en la actualidad se utiliza una versión estadı́sticamente equivalente denominada grafo binomial en donde cada par de nodo es conectado
con probabilidad p. Esto resulta en una red con una media de pN(N − 1)/2 conexiones,
o equivalentemente un grado medio hki = p(N − 1). En la figura 1.5 puede observarse
distintas redes aleatorias a diferentes valores de p. En la teorı́a de grafos aleatorios el objetivo comunmente es estudiar que propiedades de la red aparecı́an o desaparecı́an –desde
un punto de vista estadı́stico– al variar p. El caso tı́pico es la aparición de una componente
gigante. Una componente conectada, o simplemente componente de la red, consiste en un
grupo de nodos entre los cuales existen caminos (secuencias de links) que los conectan. Si
no existe un camino que conecta un dado par de nodos, entonces dichos nodos pertencen
a componentes distintas. La componente gigante de la red, es la componente más grande.
En el lı́mite N → ∞ existe un valor crı́tico pc tal que, cuando p < pc la red aleatoria
16 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
está compuesta de muchas componentes pequeñas desconexas entre si de tamaños O(1),
mientras que para p > pc emerge una componente gigante, de tamaño O(N), conteniendo
a la mayorı́a de los nodos. Una red aleatoria se caracteriza por tener una distribución de
grados que converge a una distribución de Poisson para tamaños grandes [24, 26],
hkik e−hki
N k
p (1 − p)N −k ≃
P (k) =
.
k
k!
(1.7)
Esta distribución se caracteriza por tener una varianza finita, y decae rápidamente a cero
para valores de k mayores que hki. En otras palabras, el grado de los nodos no presenta
una gran variabilidad estadı́stica, y cada nodo de la red presenta un número de conexiones
del mismo orden de magnitud que hki. Esto contrasta significativamente con lo encontrado
en muchas de las redes reales en donde el grado de los nodos puede variar ampliamente
sobre varios órdenes de magnitud, o en otras palabras, en donde P (k) presenta una cola
larga. El diámetro D de una red aleatoria, ası́ como la distancia tı́pica entre nodos L
satisface [24, 26],
D∼L∼
ln N
.
lnhki
(1.8)
Por otro lado, la clusterización de una red aleatoria esta dada por [24, 26],
hki
,
(1.9)
N
por lo que, fijado hki, la clusterización va como Cc ∼ 1/N en contraste con lo que ocurre
con las redes reales en donde Cc es relativamente alto y no depende de N.
Cc = p ≃
Es importante resaltar que las redes aleatorias no pueden embeberse en ningún espacio
euclı́deo a diferencia de lo que ocurre en una red cuadrada. Más precisamente, una red
aleatoria – para el caso p > pc – sólo puede embeberse en un espacio de dimensión d = N
debido al alto grado de desorden. En otras palabras, las redes aleatorias corresponden a
sistemas de agentes interactuantes en dimensión infinita.
1.2.4. Redes de mundo pequeño
Las redes aleatorias reproducen la presencia de distancias topológicas pequeñas en las
redes reales. Por otro lado, la pequeña clusterización encontrada en ellas es consecuencia de
la ausencia de estructura, y la existencia de alta clusteriación en las redes reales requiere de
alguna explicación. Algunas redes regulares presentan una alta clusterización, pero al fallar
Sección 1.2
1.2. DIFERENTES ARQUITECTURAS DE CONEXIONES NEURONALES 17
Figura 1.5: Redes aleatorias para distintos valores de p. La disposición de los nodos en un cı́rculo es
unicamente con objetivo ilustrativo ya que las redes aleatorias carecen de simetrı́as.
en reproducir distancias topológicas pequeñas tampoco proveen de una explicación satisfactoria. En definitiva, ni las redes regulares, ni las redes aleatorias presentan las propiedades
topológicas encontradas en las redes reales.
En 1998 Watts y Strogatz introdujeron un modelo de red que provee de una simple
explicación [29]. El modelo de Watts y Strogatz consiste en introducir un poco de desorden
en una red altamente estructurada y con alta clusterización. Más precisamente, parten
de una red anillo a K vecinos próximos (en la figura 1.4 a) se ve el caso particular de
K = 2), y luego con probabilidad p reconectan cada link al azar un nodo elegido al
azar. Cuando p = 0 se obtiene la red original (figura 1.6 a). Cuando p = 1 se recupera
la topologı́a de la red aleatoria (figura 1.6 c), mientras que para cierto rango de valores
intermedios de p se obtiene una red en donde Cc(p) ≃ Cc(p = 0) ≥ 3/41 y al mismo
tiempo L(p) ≃ L(p = 1) ∼ ln N/ ln K (figura 1.6 b). En otras palabras, esto quiere
decir que se obtiene una red en donde simultáneamente hay alta clusterización y pequeñas
distancias tı́picas entre nodos, tal como suele observarse en redes reales. En la figura 1.7
puede observarse como evoluciona la clusterización y la distancia tı́pica en función de p.
El modelo de Watts–Strogatz tiene inspiración en redes sociales, en donde las personas
tiene amigos en su vecindad, muchos de los cuales se conocen entre sı́ (alta clusterización),
pero además una fracción significativa de ellas tiene contactos lejanos en la distancia (amigos en otras ciudades o paı́ses) lo cual reduce la distancia tı́pica del sistema [42] cuyas
respectivas conexiones son representadas en el modelo por las conexiones aleatorizadas.
En el modelo de Watts–Strogatz la distribución de grados es una delta de Kronecker
para p = 0, y a medida que se aumenta p la distribución se ensancha, aproximándose cada
vez más al de una red aleatoria [43]. En este sentido, el modelo de Watts–Strogatz, aunque
1
3/4 es el lı́mite para K → ∞ de la ecuación (1.6).
18 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
Figura 1.6: b) Modelo de Watts–Strogatz que interpola entre una red regular a), y una red aleatoria
c). La regular a) es una red anillo a segundos vecinos en donde el diámetro va como D ∼ N y la
clusterización es independiente del tamaño Cc = 1/2. En el modelo de Watts–Strogatz b), el diámetro
se reduce significativamente D ≪ N mientras que la clusterización permanece alta, Cc ≃ 1/2. En la red
aleatoria tanto el diámtro como la clusterización son pequños, D ≪ N y Cc ∼ 1/N .
reproduce la propiedad de mundo pequeño, falla en reproducir la existencia de distribuciones
de grados de cola larga propias de las redes reales.
1.2.5. Redes libres de escala
La existencia de redes con distribuciones de grados de cola larga, en particular ajustadas
por leyes de potencia, tienen un efecto dramático en la teorı́a de redes complejas. Mucho
esfuerzo se ha orientado a trabajar con modelos de redes que buscan reproducir y/o tienen
en cuenta ésta propiedad (ver por ejemplo [24, 26, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51]). El punto
de partida es el modelo de conexionado preferencial de Barabási y Albert [28].
El modelo de Barabási–Albert es un modelo de red que crece en el tiempo. A tiempo
inicial se parte de una pequeña red de m0 nodos. A cada paso de tiempo se introduce un
nuevo nodo y se lo conecta a un número m ≤ m0 de nodos ya existentes en la red. Además
de crecimiento, el modelo incorpora otro ingrediente, a saber, el conexionado preferencial.
Según el conexionado preferencial, cada nuevo nodo ingresante a la red se conectará con
el nodo i ya presente en la red según la probabilidad
ki
Πi = P
j
kj
,
(1.10)
es decir, el nuevo nodo tiende a conectarse preferentemente con los nodos más conectados
Sección 1.2
1.2. DIFERENTES ARQUITECTURAS DE CONEXIONES NEURONALES 19
Figura 1.7: Comportamiento de la clusterización y la distancia topológica tı́pica en el modelo de Watts–
Strogatz en función del grado de randomización p [29]. Alrededor de p = 0,01 se observa simultaneamente
alta clusterización y distancias topológicas tı́picas pequeñas.
de la red. Luego de t pasos de tiempo, la red tendrá N = t + m0 nodos y M = mt + m0
conexiones, y una distribución de grados ley de potencias P (k) ∼ k −γ con exponente γ = 3.
Es importante que Πi sea lineal en ki , pues variaciones del modelo en donde kiα con α 6= 1
no resultan en una distribución de grados ley de potencias.
La clusterización en el modelo de Barabási–Albert satisface [46],
Cc =
m (ln N)2
.
8 N
(1.11)
En otras palabras, el modelo de Barabási–Albert falla en reproducir la alta clusterización
de las redes reales. En cuanto a la distancia tı́pica entre nodos, cálculos analı́ticos [52]
indican que cuando m > 1
L∼
ln (N)
,
ln (ln (N))
(1.12)
por lo que la distancia tı́pica entre nodos es aún menor que en las redes aleatorias, algo que
es entendible ya que los hubs (nodos altamente conectados) tienden a acortar distancias.
Cálculos analı́ticos [53] indican que en redes libres de escala con exponente γ, la distancia
20 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
topológica tı́pica se comporta según,

ln N
γ>3



 ln N/ ln ln N
γ=3
L∼

ln ln N
2<γ<3



const.
γ = 2.
(1.13)
1.2.6. Redes complejas embebidas
La mayorı́a de los estudios realizados sobre redes complejas omiten que muchas de ellas
están embebidas en un espacio geográfico. Es plausible que la posición de los nodos y el
largo de las conexiones afecten las caracterı́sticas topolóogicas de la red y los procesos
que ocurren en sistemas que usen dicha red como sustrato de interacciones. Ejemplos de
sistemas en donde la componente geográfica puede ser relevante son: Internet [54], redes
sociales [55], redes neuronales en el cerebro [56, 57, 58] y redes de transporte [59, 60], entre
otros. Si las restricciones espaciales son relevantes, entonces la teorı́a de campo medio ya
no es válida [61, 62] y nuevos enfoques tienen que ser desarrollados.
Distintos modelos han sido propuestos con el objetivo de combinar la propiedad libre de escala y el embebimiento espacial en redes, siendo un área activa de investigación [63, 64, 61, 65]. En éste trabajo nos centraremos en el modelo de Rozenfeld et
al. [47, 66], ya que en él basaremos nuestro estudio de sincronización de neuronas en el
núcleo supraquiasmático. En particular, usaremos una red compleja bidimensional, o sea,
una red embebida en el epacio euclideo bidimensional con distribución de grado libre de
escala y propiedades de mundo pequeño. Trabajamos en una red bidimensional porque estamos interesados en modelar el comportamiento de una feta del núcleo supraquiasmático
in vitreo. En un futuro cercano, y a fin de estudiar el comportamiento de este tejido in vivo,
analizaremos el caso de redes de Rozenfeld embebidas en tres dimensiones.
En nuestra red de Rozenfeld et al. bidimensional los nodos están distribuidos como si
perteneciesen a una red cuadrada periódica de lado L. Por simplicidad asumimos que el
epaciado de red (distancia euclidea entre nodos vecinos) es unitaria. Luego se asigna a
cada nodo i el grado ki elegido al azar a partir de una distribución de grados P (k). A
continuación se comienza a conectar la red de la siguiente manera: Se elige al azar un
nodo j y se lo conecta a sus vecinos más cercanos (desde el punto de vista de la distancia
euclı́dea) hasta que su conectividad kj es lograda, o hasta que hayan sido explorados todos
los nodos a distancias menores a
Sección 1.2
1.2. DIFERENTES ARQUITECTURAS DE CONEXIONES NEURONALES 21
1/d
r(kj ) = Akj .
(1.14)
Un link desde el nodo j hacia un dado nodo l es permitido sólo si: a) la conectividad de
l no está saturada (es decir aún es menor que kl ), y si b) su distancia al sitio j es menor
a r(kl ). Este procedimiento se repite, escogiendo nodos al azar, hasta que todos los nodos
han sido elegidos para conectarse a sus vecinos.
En la práctica elegiremos una distribución de grados dada por
P (k) ∼
(
k −λ , kmin ≤ k ≤ kmax
0,
c.c. ,
(1.15)
es decir, una distribución que tiene un corte para grados mayores a kmax (y también un
corte a grados menores a kmin ) lo que asegura que la distribución tiene varianza finita sin
importar el valor de λ. La existencia de kmax además cumple otra función. Si aplicásemos
el algoritmo de Rozenfeld et al. a una red cuadrada de tamaño infinito (R → ∞), luego
la conectividad de aquellos nodos a las que se le asignó un grado k mayor a una cierta
cota kc (A) ∼ hkiAd no puede lograrse debido a la saturación de las conectividades de los
nodos vecinos. Asumiendo que hki es finito (lo cuál se asegura eligiendo λ > 2), luego
si kmax → ∞ entonces la cola de la distribución P (k), para k > kc , sufre una caı́da
abrupta (figura 1.8 a). Por otro lado, cuando kmax < kc la distribución adquiere un corte
en k = kmax . En el caso de que la red sea finita (R < ∞), la distribución de grados adquiere
un corte natural
kmax = K ∼ Rd/(λ−1) ,
(1.16)
y es lo que se observa en la figura 1.8 b). Las leyes de escala de las ecuaciones (1.14) y
(1.16) son confirmadas en los insets de las figuras 1.8 a) y b).
El grado de saturación kc induce una distancia de saturación
ξ = r(kc ) ∼ hki1/d A2 .
(1.17)
La red embebida es libre de escala hasta distancias ξ y se repite estadı́sticamente a
distancias mayores. Por otro lado, el corte natural K también corresponde a una distancia
de corte
rmax = r(K) ∼ AR1/(λ−1) .
(1.18)
22 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
Figura 1.8: Distribución de grados de las redes libre de escala embebidas con el algoritmo de Rozenfeld
et al. [47]. a) Cuando kmax > kc y por lo tanto opera la saturación de la conectividad de los nodos. Aquı́ la
elección de los parámetros es R = 400, λ = 2,5, y A = 2 (cı́rculos), 3 (cuadrados), 4 (rombos). b) Caso
opuesto en donde kmax < kc . Aquı́ R = 100, A = 10 y λ = 2,5 (cı́rculos), 3 (cuadrados), 5 (rombos). En
los insets se aprecia la validéz de los comportamientos de escala de las ecuaciones (1.14) y (1.16). Figura
extraı́da de [66].
La relación entre las distancias caracterı́sticas R, ξ y rmax determinan la naturaleza de
la red. Más precisamente:
El grado de saturación kc se impone si ξ < rmax , mientras que en el caso opuesto
(rmax < ξ) se impone el corte natural K.
Si mı́n(ξ, rmax ) ≪ R entonces los efectos de tamaño finito son despreciables, en caso
contrario (mı́n(ξ, rmax ) & R) los efectos de tamaño finito se vuelven significativos.
Una repetición estadı́stica ocurre para r > mı́n(ξ, rmax ) cuando la restricción r ≤ R
lo permite.
En resumen, las redes finitas siempre son embebibles por el algoritmo de Rozenfeld et
al.. Las redes infinitas son embebibles sólo si se impone un corte kmax , en caso contrario
aparece un grado de saturación kc y repetición estadı́stica ocurre a distancias r > ξ. Con
el fin de ilustrar lo que ocurre, en las figuras 1.9 a) y b) se aprecian como lucen las redes
para distintos valores de λ. La probabilidad de que surjan conexiones a largas distancias se
vuelve más significativa cuanto menor es λ. En las figuras 1.9 c) y d) se grafican las capas
quı́micas usando diferentes colores. Una dada capa quı́mica está compuesta por todos los
nodos a una misma distancia topológica L del nodo central. Lo observado en c) corresponde
al caso en que ξ < rmax razón por la cuál se aprecia la repetición estadı́stica. En el caso d)
ξ > rmax .
Sección 1.2
1.2. DIFERENTES ARQUITECTURAS DE CONEXIONES NEURONALES 23
Figura 1.9: Redes libres de escala embebidas con el algoritmo de Rozenfeld et al. En a) y b) R = 50,
mientras que en c) y d) R = 300. En a) y c) λ = 2,5, mientras que en b) y d) λ = 5. En a) y b) se pueden
apreciar las redes, los links están pintados de blanco. Para valores pequeños de λ (caso a) se aprecian
conexiones a largas distancias, mientras que para valores grandes de λ (caso b) predominan las conexiones
a distancias cortas. En c) y d) el color de los nodos corresponde a la distancia topológica L de los mismos
al nodo central. En el caso c) puede apreciarse la repetición estadı́stica a distancias mayores a ξ. Figura
adaptada de [66].
24 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
Para tener una mejor idea de cuál es el efecto del embebimiento de la red, considérese
la propiedad de mundo pequeño. A distancias mayores a ξ, digamos r = nξ con n ≫ 1,
la distancia topológica entre dos nodos es al menos de n links debido a la repetición
estadı́stica, es decir la podemos estimar por L ∼ n. El número de sitios dentro de un
radio r es N ∼ r d ∼ nd ξ d , por lo que Lr≫ξ ∼ N 1/d , es decir, la misma ley de escala
que en una red cuadrada de dimensión d. Esto quiere decir que en el régime r ≫ ξ la red
esencialmente se comporta como una red cuadrada y por lo tanto no rige la propiedad de
mundo pequeño. En el otro régimen en donde r < ξ, se puede ver que Lr<ξ ∼ r dmin , y
como r ∼ N 1/d , luego Lr<ξ ∼ N dmin /d , donde dmin = (λ − 2)/(λ − 1 − 1/d) ∈ (0, 1].
En éste otro régimen las distancias son más cortas que en una red cuadrada y en algún
sentido puede considerarse un efecto mundo pequeño débil. Sin embargo está lejos del caso
no embebido en donde L ∼ ln N. Desde el punto de vista de las distancias topológicas y
únicamente haciendo un análisis de escala de lo obtenido, una red libre de escala embebida
en dimensión d, a distancias r < ξ, es como una red cuadrada a dimensión efectiva def =
d/dmin = (d(λ − 1) − 1)/(λ − 2) ∈ (d, ∞). Si escribimos d = 1 + ǫ con ǫ ≥ 0, luego
def − d = ǫ/(λ − 2) ≥ 0. Fácilmente se ve que λ → ∞ lleva a def = d, mientras que
λ → 2+ lleva a def → ∞. El caso d = 1 implica que def = d = 1 para todo λ, mientras
que para todo d > 1, luego def > d (para λ fijo). A modo de ejemplo, el caso d = 2, λ = 3
lleva a def = 3. Vemos ası́ que el caso en una dimensión no puede “simular” dimensiones
mayores, mientras que cualquier dimensión puede ser “simulada” con una dimensión d > 1.
1.3. El modelo
Como se ha anticipado en el capı́tulo anterior, nuestro trabajo continua la lı́nea propuesta
por Samuel Bernard y colaboradores [1]. Al igual que en dicho trabajo, nuestro modelo
está construı́do en dos niveles: en el primer nivel, se intenta describir la fenomenologı́a
observada en una única neurona del NSQ mediante un conjunto de ecuaciones diferenciales
acopladas.
El segundo nivel intenta describir las oscilaciones a nivel ”de tejido”, para lo cual se
utilizan N osciladores unicelulares y con ellos se construyen redes complejas con diferentes
topologı́as.
Comenzaremos describiendo la dinámica celular, dejando para el final de la sección el
nivel de tejido.
A nivel unicelular nuestro modelo incorpora la dinámica de tres tipos diferentes de
Sección 1.3
1.3. EL MODELO 25
Figura 1.10: Esquema del modelo de oscilador circadiano unicelular. Este esquema muestra al
oscilador intracelular con las simplificaciones asumidas en nuestro modelo. Se consideran dos bucles
de retroalimentación transcripcional/traduccional. En el primero, los genes per y cry (considerados
como una sola variable) inhiben su propia transcripción mediante la inhibición de la acción de BMAL1
activo (Y 7). En el segundo, el complejo PER/CRY nuclear (Y 3), activa la transcripción del ARNm de
Bmal1 (Y 4). Se asumió que la liberación de del neurotransmisor (V ) al espacio intercelular es activada
por el complejo PER/CRY citoplasmático (Y 2). A su vez, el neurotransmisor (V ) desencadena una
cascada de señalización intracelular, que involucra a las proteı́nas PKA (X1) y CREB (X2), que
finalmente activan la transcripción del ARNm de Per/Cry.
procesos moleculares propios de las neuronas del NSQ:
1- La dinámica de los ARNm y proteı́nas que forman el reloj molecular de mamı́feros.
2- La dinámica de liberación de un neurotransmisor (llamado VIP), como consecuencia de
la activacion de ciertas proteı́nas reloj.
3- Una cascada de señalización intracelular que se produce por la presencia de VIP y que
lleva a la activación de la transcripción de ciertos genes reloj.
A continuación se explica como se describen matemáticamente cada una de dichos
procesos.
26 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
1.3.1. Dinámica del reloj molecular
Como se ha descripto previamente de la Introducción, el oscilador circadiano molecular consiste en bucles entrelazados de retroalimentación transcripcional/traduccional que
involucran numerosos genes reloj. Para describir matemáticamente dicho proceso se han
realizado las siguientes simplificaciones (ver figura 1.10)
1. Se considera que los genes reloj per, cry y bmal1 son los genes mś importantes en
la generación del reloj circadiano molecular. Dado que los ARNm y proteı́nas de per
y cry presentan fases similares y dado que sus productos proteicos dimerizan entre
sı́, serán considerados como un único gen (per/cry). Por lo tanto, una simplificación
que introducimos es que las oscilaciones a nivel genético son creadas sólamente por
dos entidades genéticas, (per/cry) y bmal1. De esta forma, a partir del proceso de
transcripción de la entidad per/cry se generarán los ARNm Per/Cry los cuales serán
representados como la variable Y1 . Por simplicidad consideramos que la variable Y1
sólo se encuentra en el citoplasma de la célula.
2. A partir de Y1 se sintetizarı́an las proteı́nas PER/CRY mediante el proceso de traducción, el cual se lleva a cabo en el citoplasma. El complejo proteico PER/CRY que
se encuentra en el citoplasma se lo representará como la variable Y2 .
3. El complejo PER/CRY puede cambiar su localización dentro de la célula y en base a
ello tener diferentes funciones biológicas. Se considerará que el complejo PER/CRY
que se encuentra en el núcleo de la célula es una entidad diferente al que se encuentra
en el citoplasma (Y2 ), por lo que se lo representará como la variable Y3 .
4. La transcripción del gen reloj bmal1 da como origen al ARNm Bmal1, representado
como la variable Y4 . Nuevamente, por simplicidad se considera que la variable Y4 sólo
se encuentra en el citoplasma de la célula.
5. La traducción (en el citoplasma de la célula) del ARNm de Bmal1 genera proteı́nas
BMAL1 que se localizan en el citoplasma y serán representadas por la variable Y5 .
Al igual que en el caso de PER/CRY, la proteı́na BMAL1 puede translocar reversiblemente al núcleo de la célula, en cuyo caso la consideraremos como la variable
Y6 .
6. Para que la proteı́na BMAL1 nuclear pueda cumplir su función, debe encontrarse
”activa”. Esa activación ocurre en el núcleo de forma reversible. Por ello se considera
Sección 1.3
1.3. EL MODELO 27
que la proteı́na BMAL1 nuclear activa es otra variable distinta, que denominaremos
Y7 . La función biológica de Y7 es inducir la transcripción de per/cry, acción que
está representada en la figura 1.10 como una flecha de lı́nea punteada con origen en
Y7 y extremo en Y1 .
Notemos que el mecanismo de retroalimentación negativa se produce cuando el complejo
PER/CRY nuclear (Y3 ) reprime la acción de BMAL1 nuclear activo (Y7 ) al cual se denota
por BMAL1∗ (esa interacción está representada en la figura 1.10 como una flecha de lı́nea
punteada y extremo rojo, con origen en Y3 ).
La figura 1.10 también muestra una flecha de lı́nea punteada entre el complejo PER/CRY
(Y3 ) y el ARNm de Bmal1 (Y4 ), la cual representa la activación transcripcional indirecta
del dı́mero PER/CRY sobre el gen bmal1, que en este caso es modelado implı́citamente.
En resumen, las variables que representan al reloj circadiano molecular en nuestro modelo
son:
1. Y1 , ARNm Per/Cry ;
2. Y2 , complejo citosólico PER/CRY;
3. Y3 , complejo nuclear PER/CRY;
4. Y4 , ARNm Bmal1 ;
5. Y5 , BMAL1 citosólico;
6. Y6 , BMAL1 nuclear;
7. Y7 , BMAL1∗ transcripcionalmente activo;
La evolución temporal de cada variable puede ser descripta por una ecuación diferencial.
Es decir, nuestro modelo consiste de siete ecuaciones diferenciales ordinarias acopladas
que describen la dinámica del reloj molecular. A continuación se muestran las ecuaciones
diferenciales para cada variable del reloj.
28 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
dY1
dt
dY2
dt
dY3
dt
dY4
dt
dY5
dt
dY6
dt
dY7
dt
Capítulo 1
= fPer/Cry − k1d Y1
(1.19)
= k2b Y1q − (k2d + k2t )Y2 + k3t Y3
(1.20)
= k2t Y2 − k3t Y3 − k3d Y3
(1.21)
= fBmal − k4d Y4
(1.22)
= k5b Y4 − (k5d + k5t )Y5 + k6t Y6
(1.23)
= k5t Y5 − (k6t + k6d )Y6 + k7a Y7 − k6a Y6
(1.24)
= k6a Y6 − (k7a + k7d )Y7 ,
(1.25)
Cada término, en las ecuaciones diferenciales descriptas arriba representa la cinética
quı́mica de un proceso en particular. Los terminos positivos representan matemáticamente
a la velocidad de ”producción” de la variable en cuestión, para un proceso biológico dado.
Los términos negativos representan la velocidad de ”desaparición” de la variable en cuestión.
Notemos que la mayorı́a de los términos (independientemente de si son positivos o
negativos) tienen la forma: kn Yn , donde kn es una constante e Yn es una variable, lo
cual significa que nuestro modelo considera que las velocidades de dichos procesos son
proporcionales a la concentración de la variable Yn (es decir, tienen cinéticas de primer
orden con respecto a la variable Yn ), donde kn es la constante de velocidad del proceso y es
un parámetro del modelo. Por ejemplo, en la figura 1.10, la traducción del de Bmal1 genera
a la proteı́na BMAL1 (Y5 ) a partir del ARNm (Y4 ), lo cual está representado en la figura
como una flecha llena que va desde Y4 a Y5 . Ese proceso está incorporado en la ecuación
diferencial de Y5 (el primer término) como un término de ”producción” (positivo) de Y5
cuya velocidad es proporcional a la concentración de Y4 , con constante de proporcionalidad
k5b .
En el modelo, existen tres términos que no están representados por cinéticas de primer
orden, a saber:
1. El primer término de la ecuación diferencial para Y1 .
fPer/Cry = v1b
Y7 + X2h
k1b (1 + (Y3 /k1i )p ) + (Y7 + X2h )
(1.26)
Este término representa la velocidad de transcripción del gen hipotético per/cry y es
una función no lineal que depende de:
1.3. EL MODELO 29
Sección 1.3
a- La concentración de BMAL1∗ (Y7 ), dado que la función de BMAL1 activo es
promover la expresión de per/cry.
b- La concentración del complejo PER/CRY nuclear (Y3 ), dado que dicho complejo
inhibe la función activadora de BMAL1∗ .
c- La variable X2 , a la que definiremos en la próxima subsección.
La función de transcripción de per/cry adopta esa forma porque se asume que la
transcripción tiene una cinética quı́mica que cumple con el modelo de MichaelisMenten (un modelo matemático que determina cómo es la velocidad de una reacción
en la que intervienen enzimas. El detalle del modelo de Michaelis-Menten excede el
objetivo de esta tesina, por lo que no se introducirán los detalles en relación a dicho
modelo).
2. El primer término de la ecuación diferencial para Y4 .
fBmal = v4b
Y3r
r
k4b
+ Y3r
(1.27)
Este término representa la velocidad de transcripción del gen bmal1 y es una función
no lineal que depende de la concentración del complejo PER/CRY nuclear (Y3 ). Al
igual que con el proceso de transcripción de per/cry, se asume que la transcripción de
bmal1 es un proceso michaeliano (es decir, que cumple con el modelo de MichaelisMenten).
3. El primer término de la ecuación diferencial para Y2 . Este término representa la velocidad de traducción del ARNm de Per/Cry. Este proceso tiene una cinética quı́mica
de segundo orden con respecto a Y1 ya que dicha variable está influenciada por el
parámetro q, que en este caso tiene un valor q = 2. Se asume una cinética de segundo
orden con respecto a Y1 para la traducción del ARNm de Per/Cry para considerar
de forma implı́cita que dicha velocidad depende en realidad de la traducción de dos
genes independientes.
1.3.2. Dinámica de la liberación del neurotransmisor y cascada de señalización intracelular
En la subsección anterior describimos una parte del modelo unicelular que es la que
determina cómo funciona el reloj molecular en cada uno de los N osciladores que consideraremos. Para finalizar la descripción del modelo unicelular falta considerar:
30 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
1- Cómo el reloj molecular afecta a la sı́ntesis y liberación de un neurotransmisor, el cual
será responsable del acoplamiento entre los osciladores.
2- Cuáles son los efectos que se producen sobre el reloj molecular al acoplar estos osciladores
entre sı́ por acción del neurotransmisor.
Cómo hemos visto ya, el acoplamiento intercelular en el núcleo supraquiasmático puede
deberse a la acción de varios neuropéptidos, pero la literatura al respecto señala al VIP
como la principal señal acopladora entre las neuronas. En nuestro modelo consideramos
que VIP (V ) es sintetizado y liberado al medio extracelular de forma ”circadiana” por cada
una de las células del NSQ. La ecuación diferencial que determina la evolución temporal de
VIP es:
dV
= k8 Y2 − k8d V ,
(1.28)
dt
donde la variable V representa la concentración de VIP.
Se asume que la producción y liberación de VIP (primer término de la ecuación diferencial
para V ) es proporcional a la concentración del complejo PER/CRY citosólico (Y2 ). Esto se
hace para asegurar que el transmisor se libere de forma rápida luego de la activación del
gen Per/Cry. De esta forma se modela implı́citamente el hecho de que el reloj molecular
afecta la sı́ntesis y/o liberación de VIP.
Por otra parte, el neuropéptido liberado por una neurona dada es capaz de activar a
un receptor presente en otra neurona o en ella misma. Esa activación se produce si y sólo
si ambas neuronas están conectadas entre sı́ (o si existe auto-interacción). La interacción
neuropéptido-receptor trae aparejada una disminución en la concentración de neuropéptido
libre (V ). Dado que la cantidad de receptores excede ampliamente a la concentración de
VIP, se considera que la tasa de disminución en la concentración de VIP libre sólo es
proporcional a su concentración (segundo término en la ecuaciión diferencial para V ).
En la próxima subsección se describirá con mayor detalle cómo se define la matriz de
conectividad para los N osciladores, la cual es la que determinará cual neurona está conectada con cual, dentro de la red. En otras palabras, determinará la arquitectura sináptica de
la red neuronal.
Una vez que el neurotransmisor interacciona con el receptor de la neurona blanco,
se desencadena una cascada de señales intracelulares bastante compleja que, en última
instancia, induce la expresión del gen per/cry. Esta es la forma en la que el neurotransmisor
tiene efecto (indirecto) sobre la dinámica del reloj circadiano molecular.
Para simplificar, en nuetro modelo consideramos que el neuropéptido activa una cascada
de dos pasos en las células blanco, lo cual conlleva a la transcripción del gen per/cry. La
1.3. EL MODELO 31
Sección 1.3
cascada de dos pasos tiene en cuenta la activación de dos proteı́nas muy importantes,
llamadas PKA y CREB. Dichas proteı́nas son las dos últimas variables del modelo unicelular,
en donde a PKA ”activa” (PKA*) se la denomina como la variable X1 y a CREB ” activa”
(CREB*) se la denomina como la variable X2 . Notemos que la concentración de las variables
en su forma ”activa” es consecuencia del equilibrio que existe con su forma inactiva. La
concentración total de PKA es un parámetro del modelo llamado X1T mientras que la
concentración total de CREB es un parámetro llamado X2T . Dado estos parámetros, se
puede definir la concentración de PKA y CREB en estado ”inactivo” como X1T − X1 y
X2T − X2 respectivamente. Con estos datos, es posible plantear las ecuaciones diferenciales
que describen la evolución temporal de X1 y X2 como:
dX1
= kx1 Q(X1T − X1 ) − kdx1 X1
dt
dX2
= kx2 X1(X2T − X2 ) − kdx2 X2 ,
dt
(1.29)
(1.30)
dónde los primeros términos en ambas ecuaciones corresponden a la producción de las
variables X1 y X2 a partir de las respectivas proteı́nas inactivas, mientras que los segundos
términos corresponden a la reacción inversa. El primer término de la ecuación diferencial
para X1 es de primer orden con respecto a PKA en estado inactivo, con constante cinética
kx1 . Adicionalmente, la velocidad de ”producción” de X1 está influenciada por un factor,
Q, llamado término de acoplamiento entre osciladores. El término de acoplamiento Q (ver
sección siguiente) representa la fuerza con la que se induce la cascada de señales que conlleva
a la activación de la transcripción de per/cry. Dicho factor es proporcional el campo medio
local F .
Q = KF ,
(1.31)
donde K es un escalar que determina la fuerza de acoplamiento (K ∈ [0, 1]).
Recapitulando, las nuevas variables incorporadas al modelo en esta subsección representan las siguientes especies:
1. V , neurotransmisor;
2. X1 , PKA;
3. X2 , CREB.
La descripción de la dinámica del neurotransmisor y de la cascada de señalización de
dos pasos, completa la descripción del oscilador unicelular. Es decir, una neurona del NSQ
32 CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
Capítulo 1
puede ser representada completamente por diez ecuaciones diferenciales, 7 que describen
la dinámica del oscilador circadiano molecular, una correspondiente a la dinámica del neurotransmisor y 2 que describen la casacada de señalización intracelular.
Como se habrá notado ya, el modelo requiere, además de la definición de las diez
ecuaciones diferenciales ordinarias, la determinación de:
a- Todos los parámetros introducidos.
b- Las condiciones iniciales.
Los parámetros que usaremos son aquellos que mejor se ajustan a lo que sucede con
una neurona aislada, y son los mismo usados en [1]. Estos son:
v1b = 9,0, k1b = 1,0, k1i = 0,56, p = 3, h = 2, k1d = 0,18, k2b = 0,3, q = 2, k2d = 0,1,
k2t = 0,36, k3t = 0,02, k3d = 0,18, v4b = 1,0, k4b = 2,16, r = 3, k4d = 1,1, k5b = 0,24,
k5d = 0,09, k5t = 0,45, k6t = 0,06, k6d = 0,18, k6a = 0,09, k7a = 0,003, k7d = 0,13,
k8 = 1,0, k8d = 4,0, kx1 = 3,0, X1T = 15,0, kdx1 = 4,0, kx2 = 0,25, X2T = 15,0 y
kdx2 = 10,0.
Las tazas de cambio k tienen unidades de [h−1 ], excepto por: k2b con unidades [h−1 nM −(q−1) ],
k1b , k1i , v4b y XT en [nM], kx1 y kx2 en [h−1 nM −1 ]. Por último, v se mide en [nMh−1 ].
Con estos parámetros las oscilaciones son amortiguadas en caso de neuronas no autocrinas, en tanto las oscilaciones de los ARNm y proteı́nas reloj tienen un perı́odo circadiano
en el caso de neuronas autocrinas. En relación al periodo de cada oscilador, el sistema se
escalea por un factor e con el propósito de generar una distribución aleatoria de perı́odos
intrı́nsecos. El factor de escala se define por
e = 1/g ,
(1.32)
donde g es una variable aleatoria que se obtiene de una distribución gaussiana con media
x = 1 y desviación estándar σ = 0,05. Esto genera una distribución de perı́odos intrı́nsecos
entre 20 y 28 horas.
Por último, es importante señalar que el sistema dado para cada célula presenta ciclos
lı́mite en su dinámica.
En cuanto a los valores iniciales, para cada variable Y se escogen aleatoriamente en el
intervalo [0, 2hY i], siendo hY i el valor medio temporal de la variable Y .
El sistema completo, compuesto por N osciladores celulares, consta entonces de 10 ×N
variables. Las ecuaciones para X e Y son replicadas ası́ N veces.
Sección 1.4
1.4. ACOPLAMIENTO DE OSCILADORES NEURONALES CIRCADIANOS 33
1.4. Acoplamiento de osciladores neuronales circadianos
La liberación del neuropéptido y su acción en el medio intracelular ocurren de forma
relativamente rápida en comparación al periodo de aproximadamente 24 horas de las oscilaciones neuronales, permitiendo que las demoras por transporte o difusión entre células
conectadas puedan ser despreciadas. Para cada neurona se define un campo medio, el cual
es dado por la concentración media del neurotransmisor liberado por las células a las que
se haya conectada. Este tipo de acoplamiento se denomina directo, en contraste con el
acoplamiento difusivo.
En el modelo considerado, el acoplamiento entre osciladores se introduce en la ecuación
1.29. Para la neurona i tendremos
dX1 i
= kx1 Qi (X1T − X1i ) − kdx1 X1i .
dt
~ ∈ Rn ,
El término Qi es la componente de un vector Q
~ = K F~ ,
Q
(1.33)
siendo K un escalar que permite regular la intensidad de las interacciones.
A su vez la matriz F~ está dada por
Fi =
n
X
C̃ij Vj ,
i = 1, ..., n
(1.34)
j=1
donde las componentes de V~ son los valores de la concentración del neurotransmisor Vi para
cada oscilador. La matriz C̃ij es función de la matrı́z de conectividad Cij la cuál es simétrica
y vale 1 si las neuronas i y j están conectadas, y 0 en caso contrario. Más precisamente,
Cij
C̃ij = Pn
k=1
Cik
,
i, j = 1, ..., n
(1.35)
lo cual corresponde al mapa de conectividad normalizado, como resultado de la asunción de
campo medio local: La señal que recibe una célula es el promedio de las señales emitidas por
las demás neuronas que la afectan. Es importante resaltar que la estructura de interacciones
entre las neuronas, o en otras palabras, la topologı́a de la red de interacciones que define
el sistema neuronal, queda unı́vocamente determinado por la matrı́z de conectividad Cij .
En las simulaciones que realizaremos, comporaremos distintas topologı́as, por lo que se
utilizarán distintos tipos de matrices Cij .
En el próximo capı́tulo presentaremos los resultados de nuestro estudio numérico sobre
la dinámica del modelo presentado en esta sección.
2
Resultados
2.1. Introducción
En este capı́tulo presentaremos un estudio numérico de la dinámica de las neuronas
matemáticas definidas en la última sección del capı́tulo anterior y que fueron introducidas por Bernard et al [1] para simular ritmos circadianos en el núcleo supraquiasmático de
mamı́feros. Como ya hemos discutido, el NSQ consiste en un conjunto especializado de
neuronas heterogéneas, ubicadas en el hipotálamo, que tienen la capacidad de oscilar sincronizadamente (mediante la expresión de genes reloj), generando ası́ una señal molecular
circadiana, la cual orquesta los ritmos en los osciladores periféricos del organismo.
El modelo de NSQ consiste, como vimos, de un conjunto de N neuronas matemáticas,
cada una descripta como un conjunto de diez variables acopladas a través de ecuaciones
diferenciales ordinarias de primer orden. A excepción del factor e 1.32, que regula la escala
temporal de las neuronas, todos los demás parámetros toman los mismos valores para
cada una de las N células. En resumen, en nuestra aproximación al problema real, toda la
heterogeneidad del NSQ se concentra exclusivamente en los perı́odos intrı́nsecos definidos
por la variable aleatoria ei .
Las neuronas tienen la capacidad de comunicarse entre sı́ liberando y capturando un
neurotransmisor (VIP). La caracterı́stica fundamental del modelo estudiado es que cada
neurona presenta, ante la ausencia de neurotransmisores, oscilaciones amortiguadas en la
concentración de las proteı́nas reloj. En otras palabras, sin incluir la producción y captura del
35
36 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
neurotransmisor, no son capaces de funcionar como reguladores de los ciclos circadianos.
Sin embargo cuando es estimulada por otras neuronas -o incluso por ella misma- puede
presentar ritmos sostenidos. Más aún, un conjunto de estas neuronas interactuando, no
sólo presenta oscilaciones sostenidas, sino que también éstas se sincronizan para dar lugar
a una señal periódica y robusta.
Estas diez variables representan la evolución de diferentes concentraciones moleculares
(ya descriptas), todas responsables de regular los ritmos mediante mecanismos de retroalimentación. Pero no sólo debemos definir la dinámica de cada neurona, sino también
la arquitectura de interacciones entre ellas. Para ello podemos explorar diferentes formas
de conectarlas y analizar ası́ el rol que la topologı́a de la red de conexiones juega en el
comportamiento global de sistema.
Recalcamos que nos abocaremos sólo al estudio de sistemas bidimensionales, los cuales
pueden interpretarse fı́sicamente como rebanadas (slices) de tejido del NSQ que se estudian in vitro. El estudio de sistemas tridimensionales quedará para una siguiente etapa a
desarrollarse como parte del plan de tesis de doctorado en fı́sica.
Inicialmente veremos como se comporta una neurona en forma aislada. Luego veremos
como influye la interacción en un pequeño sistema integrado sólo por dos neuronas, para
finalmente ocuparnos del tema que más nos interesa, como es la dinámica de una red
neuronal.
2.2. El método de integración numérica
En todo el trabajo numérico que sigue en este capı́tulo, hemos integrado las ecuaciones diferenciales acopladas que definen al modelo, sea para una, dos o muchas neuronas,
utilizando el método de Runge-Kutta de cuarto orden con paso fijo. Después de hacer un
estudio detallado sobre la influencia del incremento h en la actualización del tiempo t,
hemos optado por trabajar con un paso h = 0,1 para todas las simulaciones realizadas.
En cuanto a los parámetros de cada neurona, recordemos que para todas ellas utilizamos
los valores: v1b = 9,0, k1b = 1,0, k1i = 0,56, p = 3, h = 2, k1d = 0,18, k2b = 0,3, q = 2,
k2d = 0,1, k2t = 0,36, k3t = 0,02, k3d = 0,18, v4b = 1,0, k4b = 2,16, r = 3, k4d = 1,1,
k5b = 0,24, k5d = 0,09, k5t = 0,45, k6t = 0,06, k6d = 0,18, k6a = 0,09, k7a = 0,003,
k7d = 0,13, k8 = 1,0, k8d = 4,0, kx1 = 3,0, X1T = 15,0, kdx1 = 4,0, kx2 = 0,25,
X2T = 15,0 y kdx2 = 10,0. Estos parámetro neuronales son los que mejor ajustan el
comportamiento dinámico de una neurona del NSQ aislada.
Sección 2.3
2.3. DINÁMICA DE UNA ÚNICA NEURONA 37
El parámetro e de cada neurona se escogió aleatoriamente de forma tal que tengamos
una distribución de perı́odos intrı́nsecos para las neuronas centrada en 24 horas.
Las condiciones iniciales de las variables son escogidas al azar en cada corrida numérica,
siemre en el intervalo [0, 2hY i], siendo hY i el valor medio temporal de la variable Y , e Y
representa aquı́ cada una de las 10 concentraciones modeladas por el sistema.
2.3. Dinámica de una única neurona
Como ya dijimos, el modelo monitorea la evolución temporal de diez variables dinámicas
distintas. Si bien todas las variables son fundamentales, elegimos la variable Y1 (concentración del mensajero de Per/Cry) para mostrar la evolución temporal del reloj molecular por
dos razones:
1. La concentración del ARNm de Per es una de las variables biológicas más fácilmente
medibles a nivel experimental, y
2. El resto de las variables también oscilan en sintonı́a con el ARNm de Per/Cry, con
posibles variaciones en la amplitud y en la fase, pero no en el periodo de las oscilaciones.
Más aún, cuando Y1 tiene el comportamiento oscilatorio deseado, el resto de las variables
también oscilan en sintonı́a, con posibles variaciones en las fases y amplitudes, pero no en
los perı́odos.
En esta sección comenzaremos analizando el comportamiento dinámico de una única
neurona. Cuando tenemos una única neurona, el parámetro K modela la capacidad de autointeracción, o sea, de recapturar los neurotransmisores por ella producidos. Es importante
aclarar aquı́ que, a diferencia de lo que sucede en la descripción de sistemas fı́sicos, en sistemas biológicos la autointeracción juega un papel muy relevante. En este caso en particular,
al estar mediada la interacción por la producción y liberación de neurotransmisores, estos
pueden ser capturados por los receptores ubicados en la membrana de la misma neurona que
los produce. Como veremos a continuación brevemente, estos términos de autointeracción
tienen serias consecuencias dinámicas en el modelo. Siguiendo la terminologı́a usada en la
cronobiologı́a, denominaremos a una neurona autointeractuante como neurona autocrina.
En términos matemáticos, una neurona autocrina tiene un valor no nulo en la diagonal de
la matriz de conectividad, o sea, Cii = 0.
38 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
3
2.5
ARNm Per/Cry [nM]
2
1.5
1
0.5
0
0
2
4
6
8
10
Tiempo [24h]
Figura 2.1: Evolución temporal de la concentración de Y1 para el caso de una única neurona sin autointeracción (C = 0).
Comenzamos analizando el caso de una única neurona, no autocrina; o sea, con C11 = 0.
En la figura 2.3 mostramos la evolución de Y1 . Vemos que después de un corto transitorio
de aproximadamente cinco dı́as, la producción del ARNm Per/Cry se anula totalmente. El
gráfico que se muestra fue obtenido para un valor particular de K, aunque en el caso no
autocrino la dinámica no depende de este parámetro.
En en el caso de una neurona autocrina (C11 = 1) el comportamiento asintótico depende
fuertemente del valor de K. En la figura 2.2 presentamos la evolución temporal de Y1 en
función de tiempo para diferentes valores de K. Vemos que para K < 0,5 las oscilaciones
se amortiguan, en tanto para K > 0,5 las oscilaciones se autosostienen. Más aun, al
aumentar K aumenta también la amplitud de las oscilaciones, haciendo más robusto al
sistema. Hallamos entonces que se dan al menos dos regı́menes en el comportamiento de
una neurona. Es importante destacar que los perı́odos observados están todos cercanos a
las 24 horas.
2.3. DINÁMICA DE UNA ÚNICA NEURONA 39
Sección 2.4
3
K=0.0
K=0.2
K=0.4
K=0.6
K=0.8
2.5
ARNm Per/Cry [nM]
2
1.5
1
0.5
0
0
2
4
6
8
10
Tiempo [24h]
Figura 2.2: Evolución temporal de la concentración de Y1 para el caso de una única neurona con autointeracción (C = 1) y diferentes valores de K.
40 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
2.4. Dinámica de dos neuronas interactuantes
Examinemos ahora cómo se modifica la dinámica del sistema al considerar dos neuronas
con interacciones de distintos tipos.
Las posibilidades que tenemos son:
Que entre sı́ estén conectadas o no.
Que cuenten o no con autointeracción.
Para cada uno de estos casos, podemos variar la intensidad de acoplamiento K, lo
cual regula tanto las interacciones entre diferentes neuronas como la autointeracción.
Para efectuar este análisis graficamos el ARN mensajero Per/Cry diferencial, definido
como la diferencia de Y1 entre las dos neuronas, vs. el Complejo PER/CRY diferencial
definido como la diferencia en concentración de proteı́na PER/CRY total (Y2 + Y3 ) entre
las neuronas consideradas. Estos gráficos se realizan para diferentes valores de K.
Comenzamos analizando el caso de interacción débil, K = 0,45 (figura 2.3). Para mayor
claridad hemos omitido la etapa transitoria. En el primer caso (figura superior) las neuronas
interactúan entre sı́ pero no cuentan con autointeracción. Bajo estas condiciones las oscilaciones son amortiguadas. En el segundo caso (figura del centro) hay autointeracción pero
las neuronas no interactúan entre sı́, por lo cual las diferencias de fase no son constantes;
en este caso también son amortiguadas las oscilaciones. Por último, (figura inferior) para
interacciones autrocrinas y paracrinas (autointeracción e interacción con la otra neurona)
las oscilaciones pueden ser sostenidas y sincronizadas, dependiendo del valor de K.
Tal como en el caso de K = 0,45, graficamos lo mismo en la figura 2.4 en el caso
de interacción fuerte, nuevamente para tres casos distintos: no autocrinas y paracrinas
(figura superior), autocrinas no paracrinas (figura central) y autrocrinas paracrinas (figura
inferior). En el primer caso se dan oscilaciones sincronizadas (con el mismo perı́odo) que se
estabilizan rápidamente. En el segundo, las oscilaciones son sostenidas también pero cada
neurona tiene su propio perı́odo, o sea, no hay sincronización. Para el último caso, vemos
también oscilaciones sostenidas y sincronizadas que simplemente demoran unos cuantos
ciclos más antes de situarse finalmente en el ciclo lı́mite.
2.4. DINÁMICA DE DOS NEURONAS INTERACTUANTES 41
Sección 2.4
0.02
Complejo PER/CRY diferencial
0.015
0.01
0.005
0
-0.005
-0.01
-0.015
0.52
0.54
0.56
0.58
0.6
0.62
ARNm Per/Cry diferencial
0.64
0.66
0.68
0.3
Complejo PER/CRY diferencial
0.2
0.1
0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
0.56
0.57
0.58
0.59
0.6
ARNm Per/Cry diferencial
0.61
0.62
0.63
0.03
0.02
Complejo PER/CRY diferencial
0.01
0
-0.01
-0.02
-0.03
-0.04
-0.05
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
ARNm Per/Cry diferencial
0.6
0.7
0.8
0.9
Figura 2.3: Dinámica de dos neuronas con distintas interacciones para un valor bajo del factor de intensidad de acoplamiento (K = 0,45): neuronas no autocrinas y paracrinas (figura superior), autocrinas no
paracrinas (figura central) y autocrinas paracrinas (figura inferior).
42 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
0.25
0.2
Complejo PER/CRY diferencial
0.15
0.1
0.05
0
-0.05
-0.1
-0.15
-0.2
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
ARNm Per/Cry diferencial
0.6
0.7
0.8
0.9
3
Complejo PER/CRY diferencial
2
1
0
-1
-2
-3
-0.4
-0.2
0
0.2
0.4
0.6
ARNm Per/Cry diferencial
0.8
1
1.2
0.2
Complejo PER/CRY diferencial
0.15
0.1
0.05
0
-0.05
-0.1
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
ARNm Per/Cry diferencial
0.2
0.4
0.6
0.8
Figura 2.4: Dinámica de dos neuronas con distintas interacciones para un valor alto del factor de intensidad de acoplamiento (K = 0,9): neuronas no autocrinas y paracrinas (figura superior), autocrinas no
paracrinas (figura central) y autocrinas paracrinas (figura inferior).
Sección 2.5
2.5. RED REGULAR 43
La principal conclusión de este breve estudio de la dinámica de dos neuronas con diferentes tipos de interacciones es que, cuando las neuronas interactúan entre sı́ con suficiente
intensidad, pueden alcanzar un régimen de oscilaciones sostenidas y sincronizadas, sean o
no autocrinas.
En lo que resta del trabajo asumiremos siempre células autocrinas por representar un
modelo mucho más realista de lo que sucede en sistemas biológicos reales.
En las próximas secciones estudiaremos distintas redes y el efecto de las mismas en las
propiedades asintóticas del sistema.
2.5. Red regular
Analizaremos ahora una red neuronal definida sobre un reticulado cuadrado de lado L
(con N = L × L neuronas), con condiciones periódicas de contorno e interacciones entre
sus ocho vecinos más próximos. Hemos elegido la interacción con ocho vecinos a fin de
poder comparar más adelante con redes aleatorias y complejas con la misma conectividad
media, aunque los resultados son similares si se conecta con los cuatro primeros vecinos
solamente. Un dibujo esquemático de las interacciones puede verse en la figura 2.5. En la
figura 2.6 mostramos la matriz de conectividad normalizada C̃.
En general usaremos sistemas de N = 900 neuronas por ser este un número realista para
el número de células en una rebanada: tengamos en cuenta que un núcleo supraquiasmático
está conformado por N3D ≈ 104 neuronas. Imponemos condiciones periódicas de contorno
para despreciar los posibles efectos de borde, que no se presentan en el caso de la red
aleatoria (la cual estudiamos en la siguiente sección).
Comenzaremos el estudio presentando al lector un análisis del efecto del factor de
acoplamiento K en el comportamiento de las neuronas. Lo interesante, como veremos, es
que la interacción entre ellas puede dar lugar a un comportamiento oscilatorio sincronizado
y sostenido.
En la figura 2.7 presentamos el comportamiento del sistema para tres diferentes valores
del factor de acoplamiento K. Cada curva en color rojo representa la evolución temporal de
diez neuronas tomadas al azar entre las 900. Se grafica además el valor de Y1 promediado
para todas la neuronas (curva negra).
44 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
Figura 2.5: Dibujo esquemático de las interacciones de una neurona en la red regular con conexiones a
sus ocho vecinos más próximos.
Figura 2.6: Matriz de conectividad (normalizada) para una red de L = 20 con neuronas autocrinas
conectadas simétricamente con los ocho vecinos más próximos.
Sección 2.5
2.5. RED REGULAR 45
Graficamos primero las concentraciones para K = 0,3 (figura superior). Lo que se observa es que los osciladores tienden a sincronizar sus oscilaciones pero estas son amortiguadas.
De esta forma, después de un cierto transiente la concentración Y1 tiende a cero para todas
ellas, con leves diferencias en el tiempo de relajación, perdiendo ası́ la capacidad de modelar
un sistema circadiano.
En la siguiente figura central graficamos lo mismo pero para un valor del factor de
acoplamiento mayor, K = 0,45. Claramente el sistema presenta ahora un comportamiento
dinámico muy diferente: todas las neuronas alcanzan un valor estacionario fijo (punto fijo),
y este es el mismo para todas las neuronas monitoreadas. En otras palabras, el sistema es
sostenido pero no oscila.
Finalmente, en la figura inferior repetimos la simulación del mismo sistema pero ahora
para K = 0,9. Observamos es que después de un transitorio de aproximadamente veinte
dı́as, el sistema alcanza un régimen de oscilaciones sostenidas y sincronizadas, lo cual se verifica por la localización de todos los máximos y mı́nimos en pequeñas ventanas temporales.
Se observa también que Y1 oscila alrededor de la misma concentración media para todas
las neuronas. Es importante destacar que si bien presentamos resultados en un lapso temporal de treinta dı́as, hemos verificado que este comportamiento de oscilaciones sostenidas
y sincronizadas se observa también para tiempos mayores.
Resumiendo los resultados obtenidos con estas tres figuras, notamos que un conjunto
de neuronas acopladas presenta tres regı́menes diferentes dependiendo del valor del factor
de acoplamiento. Para bajos valores el sistema se comporta de hecho como se comportarı́a
un conjunto de neuronas aisladas, amortiguando rápidamente todas las oscilaciones aunque
con cierto grado de sincronización. Para valores intermedios de K, las neuronas evolucionan
a un punto fijo estacionario. En estos dos regı́menes el conjunto de neuronas no presenta la
capacidad de modelar un sistema biológico circadiano. Finalmente, para valores altos de K
el sistema consigue sincronizarse en un estado de oscilaciones autosostenidas. Más aún, los
perı́odos observados, como verificaremos más adelante, son todos próximos a las 24 horas,
indicando un comportamiento circadiano.
A continuación analizaremos en más detalle las dos transiciones observadas. Para ello
usaremos dos nuevas cantidades. Por un lado, definimos hY¯1i, definida como el promedio
P
temporal de la amplitud media Y¯1 (Y¯1 = N1 N
i=1 Y1i ), la cual se comienza a medir en
el estado estacionario. Esta cantidad es cero sólo en la región donde las oscilaciones se
armotiguan a cero, entanto es diferente de cero donde las oscilaciones se amortiguan a un
valor no nulo o donde se autosostienen. El otro parámetro de utilidad es la diferencia pico
46 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
Promedio (K=0.3)
ARNm Per/Cry [nM]
2
1.5
1
0.5
0
5
10
15
Tiempo [24h]
20
25
30
Promedio (K=0.45)
ARNm Per/Cry [nM]
2
1.5
1
0.5
0
5
10
15
Tiempo [24h]
20
25
30
Promedio (K=0.9)
ARNm Per/Cry [nM]
2
1.5
1
0.5
0
5
10
15
Tiempo [24h]
20
25
30
Figura 2.7: Dinámica de un sistema conformado por 900 neuronas dispuestas en una red regular cuadrada
de lado L = 30 y conectadas a sus ocho vecinas más próximas. Se grafica Y¯1 (curva negra) junto con las
concentraciones Y1 de 10 neuronas tomadas aleatoriamente para los valores de K: 0,3 (figura superior),
0,45 (figura central) y 0,9 (figura inferior).
Sección 2.5
2.5. RED REGULAR 47
a pico medida después de un transiente de T dı́as, denotado como ∆Y¯1 . Este parámetro se
anula tanto en la fase totalmente amortiguada como en la fase intermedia, donde la amplitud
se amortigua a un valor asintótico no nulo. Ya en la fase de oscilaciones autosostenidas,
este parámetro es diferente de cero.
En la figura 2.5a graficamos hbarY1 i como función de K para dos valores de L, 10
y 20. Observamos tres regı́menes nı́tidos. Para K < K1 ≈ 0,44 el parámetro es cero,
entanto para K > K1 ≈ 0,44 es no nulo. Por otro lado, en la figura 2.5b presentamos el
comportamiento de ∆Y¯1 como función de K. Claramente vemos una segunda transición
que ocurre para un valor K2 ≈ 0,5. En resumen, con los valores de estas dos cantidades
podemos caracterizar claramente las tres fases dinámicas observadas,
Una fase con hY¯1 i = 0 y ∆Y¯1 = 0, en la cual las concentraciones de Y¯1 se anulan.
Una fase con hY¯1 i =
6 0 y ∆Y¯1 = 0, en la cual las oscilaciones neuronales se amortiguan
a un valor no nulo.
Una fase con hY¯1i =
6 0 y ∆Y¯1 6= 0, en la cual las oscilaciones neuronales son sostenidas
y sincronizadas.
De todos estos regı́menes, el único que tiene interés biológico en términos cronobiológicos para emular el comportamiento del NSQ es el tercero, con oscilaciones sostenidas. Sin
embargo no deja de ser interesante notar que el régimen intermedio puede utilizarse para
modelar el comportamiento in vitro de tejidos periféricos, como es el caso del hı́gado.
Si bien serı́a deseable estudiar con mucho detalle las dos transiciones dinámicas observadas, lo cierto es que el grado de complejidad del modelo utilizado hace muy difı́ficil
caracterizar estos cambios dinámicos, motivo por el cual quedará para una futura etapa.
Hemos verificado en todas nuestras simulaciones que la aparición de oscilaciones sostenidas está siempre relacionada fuertemente con el comportamiento sincronizado. En otras
palabras, no hemos verificado oscilaciones sostenidas sin sincronización.
Miremos ahora como es el comportamiento de los perı́odos de cada neurona cuando se
las somete a una interacción en el régimen sostenido. Para ello consideramos una red de
L = 30 y calculamos los perı́odos de cada neurona luego de un transiente de 15 dı́as y
cuando las interacciones son nulas. De esta forma caracterizamos a cada neurona aislada
por un perı́odo intrı́nseco Ti (recordemos que este valor presenta cierta dispersión que fue
48 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
1.4
N=100
N=400
1.2
1
<Y1>
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
K
Figura 2.8: hY¯1 i vs. K para L = 10 y 20.
1
N=100
N=400
Y1max-Y1min
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
K
Figura 2.9: ∆Y¯1 vs. K para L = 10 y 20.
0.6
0.7
Sección 2.6
2.6. RED CON TOPOLOGÍA ALEATORIA 49
introducida a través del parámetro e en el modelo, dando lugar ası́ a una distribución
heterogénea de perı́odos). A continuación, para el mismo sistema se conectan las neuronas
y se le permite evolucionar para luego volver a medir el perı́odo de cada una, al cual
denominamos Ta , el periodo acoplado. En las figura 2.10 identificamos con un punto a
cada uno de los 900 osciladores, graficando Ta vs. Ti para distintos valores de K. En la
figura 2.10a (superior) mostramos los resultados para K = 0,7, y lo que observamos es que
los perı́odos se homogeinizan (se reduce drásticamente la dispersión) pero alrededor de un
perı́odo menor a las 24 hs. En el otro extremo, para K = 0,9 (figura 2.10c), se sincronizan
con un valor medio superior a las 24 horas. Ya para K = 0,8 la figura 2.10b nos muestra
que el perı́odo es muy próximo a las 24 horas.
Un aspecto muy importante de la actividad neuronal del NSQ se refiere a la formación
de patrones espaciales. En otras palabras, diferentes regiones de un rebanada de tejido
presentan ”clusters” de neuronas con fases sincronizadas. Esta es una propiedad muy importante que podemos reproducir en el caso de la red regular. En la figura 2.5 mostramos
un estudio de la distribución espacial, para una red de L = 30, de los perı́odos acoplados
Ta para cuatro diferentes valores de K (0,6, 0,7, 0,8 y 0,9). Vemos la aparición nı́tida de
estructuras espaciales, representadas por clusters de perı́odos parecidos. Más aun, a medida
que K aumenta, aumenta el tamaño tı́pico de estos clusters.
2.6. Red con topologı́a aleatoria
Estudiaremos ahora una red neuronal muy parecida a la considerada en la sección anterior: esto es, consideraremos el mismo modelo neuronal, la misma cantidad de neuronas
(N = 900), igual número de conexiones entre éstas, ası́ como también simetrı́a en las
interacciones y autointeracción. La diferencia radicará en la topologı́a de la red, la cual
escogemos como aleatoria.
Como la red aleatoria se define mediante sólo dos parámetros, N (número de nodos) y p
(probabilidad de conexión entre nodos), y ya tenemos fijo el primero, queda sólo determinar
el valor de p. Para que la conectividad media de esta red coincida con la conectividad de la
red regular introducida en la sección anterior hemos escogido p = 0,01.
50 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
23.91
24.3
24.2
Ta
24.1
24
23.9
23.8
20
21
22
23
24
Ti
25
26
27
28
24.00
24.3
24.2
Ta
24.1
24
23.9
23.8
20
21
22
23
24
Ti
25
26
27
28
24.07
24.3
24.2
Ta
24.1
24
23.9
23.8
20
21
22
23
24
Ti
25
26
27
28
Figura 2.10: Perı́odo acoplado Ta en función del perı́odo intrı́nseco Ti para una red neuronal con L = 30
conectadas a sus ocho vecinos más próximos. Se grafica para tres valores diferentes de K: K = 0,7
(superior), K = 0,8 (medio) y K = 0,9 (inferior).
2.6. RED CON TOPOLOGÍA ALEATORIA 51
Sección 2.6
K=0.6
30
24.3
24.2
25
24.1
20
24
15
23.9
10
23.8
5
0
0
5
10
15
20
25
30
K=0.7
30
24.3
24.2
25
24.1
20
24
15
23.9
10
23.8
5
0
0
5
10
15
20
25
30
K=0.8
30
24.3
24.2
25
24.1
20
24
15
23.9
10
23.8
5
0
0
5
10
15
20
25
30
K=0.9
30
24.3
24.2
25
24.1
20
24
15
23.9
10
23.8
5
0
0
5
10
15
20
25
30
Figura 2.11: Perı́odos acoplados para una red regular cuadrada de neuronas conectadas con las ocho
vecinas más próximas. Se grafica (en orden descendente de figuras) K = 0,6, K = 0,7, K = 0,8 y K = 0,9.
52 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
Figura 2.12: Matriz de conectividad (normalizada) para una red de 20 × 20 = 400 neuronas autocrinas
en una red con topologı́a aleatoria.
Sección 2.7
2.7. RED CUADRADA CON TOPOLOGÍA LIBRE DE ESCALA 53
Analizaremos a continuación la dinámica neuronal de la red. En primer lugar, hemos
observado que las fases dinámicas son similares a las del caso anterior, por lo cual no
repetiremos los gráficos. Diremos simplemente que se pueden diferenciar, de la misma
forma, tres fases delimitadas por (aproximadamente) los mismos valores de K, en los que se
observan distintos comportamientos de hY¯1 i y ∆Y1 . En las figuras 2.13a, b y c presentamos
los tres comportamientos dinámicos caracterı́sticos de cada fase obtenidos para diferentes
valores de K, a saber, 0,3, 0, 45 y 0,90, tal como ocurrı́a en la red regular. Las curvas en
rojo corresponden a la dinámica individual de 10 neuronas tomadas al azar, entanto las
curvas negras representan el valor medio sobre las N neuronas.
Una diferencia importante, comparando con la red regular, se observa en la capacidad de
sincronizar los perı́odos del sistema de la red aleatoria. En las figuras 2.14 presentamos, tal
como hiciéramos para la red regular, el perı́odo acoplado Ta de cada neurona en función de
su perı́odo intrı́nseco Ti , y para los mismos valores de K usados en las figuras 2.10. Notamos
que la dispersión de los valores de Ta se ve drásticamente reducida ahora. Esto es no sólo
deseable, sino también esperable, dado que la aleatoriedad permite crear interacciones de
largo alcance.
En las figuras 2.6 vemos, como habı́amos mostrado en las figuras 2.5 para la red regular,
la distribución espacial de los perı́odos acoplados Ta . Claramente ha desaparecido cualquier
patrón espacial de comportamiento en el sistema.
2.7. Red cuadrada con topologı́a libre de escala
En esta sección introduciremos la topologı́a compleja (libre de escala y mundo pequeño)
embebida en dos dimensiones. Para ellos construimos redes siguiendo la prescripción de
Rozenfeld et al [47] con γ = 3,0, kmin = 5, kmax = 400 y A = 100. La elección de estos
parámetros permite garantizar que la conectividad media de la red es igual a la usada en las
redes regular y aleatoria. En este caso, como en el de la red regular, imponemos también
condiciones periódicas de contorno. En la figura 2.7 mostramos la matriz de conectividad
(normalizada) para una dada realización de la red con los parámetros mencionados. Notemos
que esta red contiene también elementos aleatorios (la conectividad local).
54 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
Promedio (K=0.3)
ARNm Per/Cry [nM]
2
1.5
1
0.5
0
5
10
15
Tiempo [24h]
20
25
30
Promedio (K=0.45)
ARNm Per/Cry [nM]
2
1.5
1
0.5
0
5
10
15
Tiempo [24h]
20
25
30
Promedio (K=0.9)
ARNm Per/Cry [nM]
2
1.5
1
0.5
0
5
10
15
Tiempo [24h]
20
25
30
Figura 2.13: Concentraciones de Y1 en la red neuronal con topologı́a aleatoria (N = 900, p = 0,01) para
diferentes valores de K: 0,3 (figura superior), 0,45 (figura central) y 0,9 (figura inferior). Las curvas rojas
corresponden a 10 neuronas tomadas al azar de entre las 900. Las curvas negras representan los promedios
sobre todas las neuronas.
2.7. RED CUADRADA CON TOPOLOGÍA LIBRE DE ESCALA 55
Sección 2.7
23.94
24.3
Ta
24.2
24.1
24
23.9
23.8
20
21
22
23
24
Ti
25
26
27
28
27
28
27
28
24.08
24.3
Ta
24.2
24.1
24
23.9
23.8
20
21
22
23
24
Ti
25
26
24.25
24.3
Ta
24.2
24.1
24
23.9
23.8
20
21
22
23
24
Ti
25
26
Figura 2.14: Perı́odo acoplado Ta en función del perı́odo intrı́nseco Ti para 900 neuronas en una red
con topologı́a aleatoria y para tres valores distintos de K: 0,7 (figura superior), 0,8 (figura central) y
0,9 (figura inferior). Las lı́neas azules indican el Ta promedio.
56 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
K=0.6
30
24.3
24.2
25
24.1
20
24
15
23.9
10
23.8
5
0
0
5
10
15
20
25
30
K=0.7
30
24.3
24.2
25
24.1
20
24
15
23.9
10
23.8
5
0
0
5
10
15
20
25
30
K=0.8
30
24.3
24.2
25
24.1
20
24
15
23.9
10
23.8
5
0
0
5
10
15
20
25
30
K=0.9
30
24.3
24.2
25
24.1
20
24
15
23.9
10
23.8
5
0
0
5
10
15
20
25
30
Figura 2.15: Periodos acoplados en una red aleatoria de N = 900 neuronas dispuestas en un reticulado cuadrado, con p = 0,01, para cuatro diferentes valores de K (figuras en orden descendente): 0,6,
0,7, 0,8 y 0,9.
Sección 2.7
2.7. RED CUADRADA CON TOPOLOGÍA LIBRE DE ESCALA 57
Figura 2.16: Matriz de conectividad (normalizada) para una red de 20×20 = 400 neuronas autocrinas
en una red con topologı́a libre de escala.
58 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
No presentamos la evolución temporal de Y1 pues es muy similar a las observadas en
las redes cuadrada y aleatoria. En las figuras 2.7 mostramos el comportamiento de Ta vs.
Ti para los mismos tres valores de K usados en las secciones anteriores. Ahora tenemos un
comportamiento intermedio entre el observado en las redes aleatorias (muy baja dispersión)
y las redes cuadradas (alta dispersión).
Finalmente en las figuras 2.18 se observa la distribución espacial de perı́odos acoplados
Ta . Vemos que al igual que lo sucede en las redes regulares, se forman patrones locales.
2.7. RED CUADRADA CON TOPOLOGÍA LIBRE DE ESCALA 59
Sección 2.7
23.97
24.3
24.2
Ta
24.1
24
23.9
23.8
20
21
22
23
24
Ti
25
26
27
28
24.06
24.3
24.2
Ta
24.1
24
23.9
23.8
20
21
22
23
24
Ti
25
26
27
28
24.26
24.3
24.2
Ta
24.1
24
23.9
23.8
20
21
22
23
24
Ti
25
26
27
28
Figura 2.17: Perı́odo acoplado Ta en función del perı́odo intrı́nseco Ti para una red de Rozenfeld con
L = 30 y y tres valores distintos de K: 0,7 (figura superior), 0,8 (figura central) y 0,9 (figura inferior).
60 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
K=0.6
30
24.3
24.2
25
24.1
20
24
15
23.9
10
23.8
5
0
0
5
10
15
20
25
30
K=0.7
30
24.3
24.2
25
24.1
20
24
15
23.9
10
23.8
5
0
0
5
10
15
20
25
30
K=0.8
30
24.3
24.2
25
24.1
20
24
15
23.9
10
23.8
5
0
0
5
10
15
20
25
30
K=0.9
30
24.3
24.2
25
24.1
20
24
15
23.9
10
23.8
5
0
0
5
10
15
20
25
30
Figura 2.18: Periodos acoplados para una red de Rozenfeld con L = 30 y cuatro diferentes valores
de K (en orden descendente): 0,6, 0,7, 0,8 y 0,9.
Sección 2.8
2.8. COMPARACIÓN DE REDES 61
2.8. Comparación de redes
Veremos ahora cómo se comparan las tres topologı́as de red consideradas en esta tesina
en cuanto a sus efectos sobre la dinámica del sistema de neuronas circadianas.
En primer lugar observamos que en todas las redes se tienen tres fases diferentes,
dependiendo del valor de K. De estas tres fases, la única que es relevante desde el punto
de vista cronobiológico, es la fase de interacción fuerte, donde las oscilaciones se sostienen
y se sincronizan en un perı́odo cercano a las 24 horas.
En segundo lugar observamos que en la redes con topologı́as aleatoria y libre de escala
consiguen sincronizar mucho mejor los perı́odos que la red regular. Sin embargo, la red
regular y la red libre de escala son la únicas capaces de dar lugar a estructuras espaciales.
A continuación vamos a mostrar como afecta la topologı́a a la amplitud de la oscilación,teniendo en cuenta que mayores amplitudes se traducen a mayor robustez del sistema
oscilante. Para ver esto de forma simple, consideraremos la evolución temporal del valor
de Y¯1 (promedio sobre todas las neuronas) para las tres redes con la misma conectividad
media y en todos los casos con 900 neuronas. Utilizamos el valor K = 0,8, aunque lo
mismo se observa para todos los valores de K entanto estemos en la fase de interacción
fuerte (K > 0,5). En la figura 2.19 se pueden apreciar las diferencias entre las topologı́as
aleatoria y libre de escala en comparación a la regular: en esta última, la amplitud media
se demora más tiempo en estabilizarse y además lo hace con una amplitud menor a la de
las otras dos. Las topologı́as aleatoria y libre de escala, sin embargo, presentan diferencias
mı́nimas en cuanto a lo mencionado, siendo la aleatoria la de amplitud levemente mayor.
Por último, con el propósito de cuantificar la capacidad de sincronización del sistema
para distintos valores de K en el rango de relevancia biológica estudiado, se introduce el
parámetro de orden,
2
2
hY¯1 i − hY¯1 i
,
(2.1)
R = 1 PN
2
2
i=1 hY1 i i − hY1 i i
N
el cual corresponde al cociente entre la dispersión temporal del valor de ARN mensajero
Per/Cry medio y el promedio de la dispersión temporal de la concentración Y1 de cada
neurona (medidos una vez pasados los transitorios).
Vemos en el gráfico de la figura 2.20 que las redes de Rozenfeld y aleatoria se sincronizan
mucho mejor que las redes regulares.
62 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
1.6
ARNm Per/Cry promedio [nM]
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
5
10
15
20
Tiempo [24h]
Aleatoria
Libre de escala
Regular
Figura 2.19: Evolución temporal de la concentración de ARNm Per/Cry promediado sobre 900 neuronas
para K = 0,8 y las tres topologı́as consideradas: aleatoria (roja), libre de escala (verde) y regular (azul).
2.8. COMPARACIÓN DE REDES 63
Sección 2.8
1
Aleatoria
Libre de escala
Regular
0.8
R
0.6
0.4
0.2
0
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
K
Figura 2.20: Comparación del parámetro de orden para las tres redes (de 900 neuronas).
64 CAPÍTULO 2. RESULTADOS
Capítulo 2
En esta sección hemos comparado el comportamiento dinámico de las tres topologı́as
utilizadas y dejamos para el próximo y último capı́tulo la discusión de las principales conclusiones y posibles extensiones de este trabajo.
3
Conclusiones
En esta tesis hemos analizado la capacidad de sincronización de una red neuronal que
modela el comportamiento del núcleo supraquiasmático en experimentos in vitro. Esta
pequeña estructura cerebral que poseen todos los mamı́feros, es la responsable de sincronizar
los relojes moleculares del cual disponen las células de otros tejidos. En particular, nos hemos
limitado al estudio de sistemas bidimensionales, los cuales esperamos puedan reproducir lo
que sucede con una rebanada de tejido del NSQ en una experiencia in vitro.
Hemos introducido un modelo de complejidad intermedia para describir los mecanismos del reloj molecular de cada neurona del NSQ para luego definir una red de neuronas
interactuantes. Este modelo monitorea la evolución temporal de diez concentraciones fundamentales a la hora de describir la dinámica circadiana de estas neuronas. Y de todas
ellas, hemos monitoreado la concentración del ARNm responsable de la sı́ntesis del complejo proteico PER/CRY, por ser esta la concentración más accesible experimentalmente. Sin
embargo el comportamiento de esta concentración es representativo del comportamiento
del sistema como un todo.
A la hora de definir la arquitectura de interacciones sinápticas hemos optado por tres
tipos diferentes de topologı́as, a saber:
Red bidimensional regular (cuadrada) con interacción entre los ocho vecinos más
próximos.
Red aleatoria.
65
66 CAPÍTULO 3. CONCLUSIONES
Capítulo 3
Red de Rozenfeld, bidimensional, libre de escala y mundo pequeño.
Hemos elegido los parámetros de la red aleatoria y de la red de Rozenfeld de forma tal
que los tres tipos de redes tengan la misma conectividad media. En todos los casos hemos
supuesto que las neuronas son autocrinas, o sea, interactúan consigo mismas, liberando
neurotransmisores y capturando una fracción de esta producción. Hemos supuesto también
que la intensidad de la interacción no depende de la distancia entre neuronas, lo cual es
poco realista en el caso de redes aleatorias pero se acerca a lo que sucede en sistemas
biológicos para las otras dos redes.
Hemos verificado primero que una neurona aislada y sin capacidad de capturar los neurotransmisores que produce (neurona no autocrina), no es capaz de manifestar oscilaciones
sostenidas de sus concentraciones. Sin embargo, al permitirle recapturar los neurotransmisores producidos por ella misma, es posible que alcance un régimen oscilatorio autosostenido
y periódico.
En el caso de dos neuronas hemos visto como la interacción entre ellas, dada por la
capacidad de capturar neurotransmisores producidos por la otra, permite eventualmente
alcanzar un régimen de oscilaciones sostenidas y sincronizadas. Esto es, ambas neuronas alteran sus perı́odos intrı́nsicos para oscilar al unı́sono. Vimos que dependiendo del parámetro
K que regula la interacción entre ambas neuronas, pasamos de un régimen de comportamiento amortiguado (no circadiano) cuando la interacción es débil, a un régimen circadiano
cuando la interacción es fuerte.
Del análisis de la dinámica de las tres redes neuronales estudiadas surge que:
1. En todos los casos el sistema presenta tres regı́menes dinámicos diferentes, dependiendo del valor de la interacción. Para interacciones débiles las oscilaciones de todas las
neuronas, y por lo tanto del sistema como un todo, se amortiguan después de un cierto
transitorio. En el otro extremo, para valores altos de la interacción, el sistema alcanza
rápidamente un régimen estacionario de oscilaciones sostenidas y sincronizadas, con
perı́odos circadianos. Ya para valores intermedios se observa que las oscilaciones se
amortiguan pero hacia un valor no nulo de las concentraciones. Claramente el único
régimen biológicamente interesante a la hora de describir las neuronas del NSQ, es
el de interacción fuerte.
2. Si bien en todos los casos hemos obsevado que la interacción favorece la homogeneidad de los perı́odos, esto se hace más pronunciado para las redes aleatorias y de
Rozenfeld.
Sección 3.0
67
3. Entanto en el caso de redes aleatorias la red no presenta estructuras espaciales, en el
caso de redes regulares y redes de Rozenfeld estas surgen claramente.
4. La sincronización es mucho mejor en las redes aleatorias y en las redes de Rozenfeld
que en la red regular.
La red de Rozenfeld presenta las virtudes observadas en redes aleatorias, como por
por ejemplo la capacidad de sincronizar mejor para un mismo valor de la consante de
acoplamiento K. Sin embargo, y esto es importante mencionar, en términos de longitud
total de conexiones, las redes de Rozenfeld son mucho más realistas y a la vez económicas.
En otras palabras, con una distancia mucho menor de cableado neuronal se obtiene un
comportamiento dinámico similar. Por otro lado, la red de Rozenfeld preserva la aparición
de estructuras espaciales (caracterizadas en nuestro caso por clusters de perı́odos intrı́nsecos
similares) tal cual se observa en experimentos in vitro de tejidos del NSQ.
Resumiendo, las redes de Rozenfeld, con su estructura bidimensional y compleja, no sólo
modelan mucho mejor lo que se observa en sistema naturales, sino que además permiten
preservar las virtudes observadas por separado tanto en las redes aleatorias como en las
redes regulares.
En cuanto a las posibles extensiones tenemos pensado avanzar en el estudio de los
siguientes aspectos:
1. Incluir el efecto de la distancia entre neuronas en la intensidad de las interacciones,
o sea, reemplazar la constante de interacción K por una función K(rij ) que decaiga
con la distancia rij entre las neuronas i e j, tal como ocurre en un sistema mediado
por la difusión de neurotransmisores en el medio extracelular.
2. Incluir más heterogeneidad celular a la hora de describir la dinámica de una neurona
del NSQ. En este estudio sólo hemos permitido que varı́e el perı́odo intrı́nseco. Sin
embargo en sistemas reales sabemos que el desorden juega un rol muy imporante, y
el cual no se ha tenido en cuenta en esta tesina.
3. Extender a tres dimensiones este estudio, a fin de poder modelar lo que sucede en el
NSQ en sistemas vivos.
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