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CÁTEDRA FISIOLOGÍA HUMANA. Dr. Lombardo Sosa
Dra. María Eugenia Bianchi, María Josefina Rosés, Dr. Jorge Antonio Ojeda
METABOLISMO FOSFOCALCICO
El calcio es uno de los constituyentes iónicos más importantes en el organismo, es el quinto elemento
por orden de abundancia.
Un individuo adulto posee alrededor de 1kg. de calcio, encontrándose sobre todo en el hueso, en un
99%, unido al fósforo formando cristales de hidroxiapatita, y el 1% restante distribuido en los líquidos
extra e intracelular.
Por esto podemos afirmar que la fisiología del metabolismo del calcio y del fosfato son procesos que
se encuentran íntimamente relacionados y por lo tanto deben estudiarse en conjunto.
Calcio
La concentración sérica del calcio es de 8,5 - 10,5 mg/dl. y normalmente dicha concentración está
regulada por un complejo sistema endócrino conformado por la Parathormona, la 1,25 (OH)2 D3 y la
Calcitonina que no permiten que las variaciones fisiológicas excedan un rango muy estrecho.
Este control es esencial debido a que el calcio desempeña un papel muy importante en varios
procesos fisiológicos. Tabla 1.
Tabla 1: Funciones del Calcio.
FUNCIONES DEL CALCIO
Excitabilidad neuromuscular.
Coagulación sanguínea.
Procesos secretorios.
Integridad de la membrana.
Transporte en la membrana plasmática.
Reacciones enzimáticas.
Liberación de hormonas y neurotransmisores.
Acción intracelular (segundo mensajero).
Mineralización ósea.
El calcio sérico total se compone de 3 fracciones: Figura 1.
- Calcio ionizado: porción biológicamente activa, regulada directamente por las hormonas.
- Formando complejos: unido a fosfatos, citratos y bicarbonato. Junto con la anterior constituye
la fracción difusible y ultrafiltrable del calcio.
- Calcio unido a proteínas: fracción no difusible, circula en sus 4/5 partes unido a albúmina y el
resto a las globulinas.
Figura 1: Fracciones del Calcio
Calcio sérico
5%
Ionizado
Unido a proteínas
45%
50%
Formando
complejos
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El requerimiento diario en general que se recomienda es de 1000mg por día. En ciertas condiciones
como: embarazo, crecimiento, lactancia, mayores de 60 años y menopausia, el requerimiento diario
es mayor siendo aproximadamente de 1200mg.
En condiciones normales se absorbe el 30 – 40% de la ingesta. Al calcio no absorbido, se suma el
calcio secretado por los jugos digestivos (200mg/día) hacia el tracto gastrointestinal para constituir la
excreción fecal. Figura 2.
Figura 2: Balance del Calcio.
El calcio restante es filtrado por el riñón, reabsorbiéndose el 90% en los túbulos proximales, asa de
Henle y túbulos distales, siendo la excreción fraccional del 2%.
En el TCP se reabsorbe en un 50% a la carga filtrada y puede seguir dos vías:
a) Pasiva: sigue al agua y pasa por los espacios intercelulares; de allí pasa a la célula por
diferencia de concentración.
b) Activa: por la diferencia de potencial creada por la Na-K ATPasa, que crea un potencial
++
negativo en el interior de la célula y la salida por la membrana basolateral con Na .
En la RADH y RDDH se demostró que son impermeables al Ca en ausencia de Parathormona. Se
cree que ésta actúa aumentando la permeabilidad
Al TCD llega el 15% de la carga filtrada, de la cual se elimina por orina solo el 2%, siendo reabsorbido
el porcentaje restante. En este segmento la luz es negativa, y la concentración de Ca es menor a la
del plasma por lo tanto, se deduce que la reabsorción es activa. La vía es transcelular en presencia
de una proteína que se une al Ca, vitamina D dependiente. También se encuentra una ATPasa de
intercambio de Ca/Mg que saca Ca de las células epiteliales. Figura 3.
Figura 3: Reabsorción renal de Ca.
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Fósforo
En cuanto al fósforo su concentración normal en el organismo es de 700g, de los cuales 85% está en
el esqueleto junto al calcio, y el 15% restante en los tejidos blandos y líquidos corporales. El fósforo
que no está en hueso es fundamentalmente intracelular y un pequeño porcentaje inorgánico, el resto
se encuentra ligado a proteínas, lípidos e hidratos de carbono. Este ión cumple diversas funciones
como: regulación de enzimas, integridad funcional de las células y procesos orgánicos, interviene en
el aporte de oxígeno a los tejidos, buffer en orina y plasma e interviene en procesos de
almacenamiento de energía. Debido a su amplia distribución en los tejidos es muy raro su déficit.
El adulto ingiere unos 1400mg por día de fósforo, de los cuales el 60% es absorbido en el intestino
por difusión pasiva y transporte activo, esto último al igual que el calcio, esta mediado por una
proteína transportadora estimulada por 1,25 (OH)2 D3. El mismo se absorbe como ortofosfato mientras
que las fosfoproteínas y fosfoazúcares de los alimentos deben ser previamente hidrolizados para
liberar fosfato inorgánico. La eliminación por heces es de 500mg por día.
El fósforo plasmático oscila entre 2,5 - 4,5mg/dl en el adulto y es superior en niños. Figura 4.
Figura 4: Circulación del Fósforo.
Fósforo sérico
10%
Ligado a proteínas
90%
Libre o unido a
aniones
A nivel renal es absorbido en el túbulo proximal por un proceso saturable dependiente de sodio,
eliminándose por esta vía 900mg en condiciones normales. Esta excreción está directamente
relacionada con la concentración plasmática de fósforo. Cuando ésta es inferior al valor crítico, no se
pierde fosfato por la orina. Pero por encima de esta concentración crítica, la tasa de pérdida es
directamente proporcional al incremento.
Hormonas encargadas de la regulación
PARATHORMONA (PTH)
Origen y estructura:
La PTH es una hormona polipeptídica secretada por las células principales de las glándulas
paratiroides. El gen que la codifica se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11. El producto
original del gen es una preprohormona de 115 aa sintetizada en los ribosomas. Esta es escindida
en el RE y se convierte en una prohormona de 90 aa. La prohormona pasa al aparato de Golgi
donde tiene lugar una nueva hidrólisis generándose la hormona activa de 84 aa. Figura 5.
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Figura 5: Síntesis PTH
Estímulo y liberación:
Las células de las glándulas paratiroides poseen receptores que censan el calcio plasmático y, por
medio de segundos mensajeros (AMPc), generan un efecto reflejo dentro de las células. Cuando
los niveles plasmáticos descienden se frena la vía de transducción y por lo tanto el Ca
citoplasmático disminuye provocando la liberación de la hormona almacenada. Esto es más rápido
cuanto más brusco sea el descenso.
Si esta situación se prolonga se genera un aumento en la síntesis de la hormona y posteriormente
una hipertrofia de las glándulas paratiroides.
En caso contrario en que los niveles plasmáticos de calcio aumenten por vía del AMPc se frena la
liberación de PTH pero nunca se inhibe totalmente. Figura 6.
Figura 6: Concentración sérica de PTH
También influyen las catecolaminas y sus derivados, el glucagón, la secretina, la calcitonina, la
prostaglandina E, los corticoides y los niveles de Mg, litio y aluminio.
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Acciones
Una vez que llega a sus órganos blancos, el hueso y el riñón, se desencadena, mediante la unión
a sus receptores de membrana, el mecanismo de transducción de la señal mediante AMPc. Figura
7.
Figura 7: Receptor PTH
-
-
A nivel del HUESO: estimula la reabsorción ósea mediante el incremento de la actividad y
número de osteoclastos por varios mecanismos. Los osteoclastos, que median la
desintegración del hueso, carecen de receptores de PTH. La estimulación de los osteoclastos
mediada por la PTH es indirecta y se produce en parte por medio de citocinas secretadas por
los osteoblastos (que cuentan con receptores para PTH) para activar a los osteoclastos.
A nivel RENAL: aumenta la reabsorción de calcio a nivel del túbulo distal al mismo tiempo que
disminuye la reabsorción proximal de fosfato.
Además estimula a la enzima α1-hidroxilasa favoreciendo la conversión de 25-OH-D3 en
1,25-(OH)2D3, que es la vitamina D activa.
Figura 8: Acciones de la PTH
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VITAMINA D
Síntesis y liberación: Figura 9.
La vitamina D y sus metabolitos son hormonas y precursores hormonales más que vitaminas, ya
que en las condiciones biológicas apropiadas pueden sintetizarse de manera endógena. En el cual
por reacción a la radiación ultravioleta sobre la piel, se produce un desdoblamiento fotoquímico
formándose la de vitamina D a partir de 7-deshidrocolesterol. También se puede obtener vitamina
D a través de los alimentos, es decir de fuentes exógena. Estas son en gran medida los cereales
fortificados y los productos lácteos, además de los aceites de pescado y las yemas de huevo. La
vitamina D de origen vegetal se encuentra en forma de vitamina D2, mientras que la procedente
de animales está en forma de vitamina D3. Estas dos formas tienen una actividad biológica
equivalente y se activan con la misma eficacia por medio de las hidroxilasas de vitamina D en el
ser humano. Desde su lugar de absorción en el intestino o de síntesis en la piel:
1) La vitamina D entra en la circulación unida a la proteína transportadora de vitamina D, una
globulina alfa que se sintetiza en el hígado.
2) La vitamina D sufre después una 25-hidroxilación en el hígado por enzimas semejantes a las
del citocromo P450 que se encuentran en la mitocondria y los microsomas. La actividad de esta
25-hidroxilasa no está muy bien regulada y el metabolito resultante, la 25-hidroxivitamina D
(25[OH]D), es la principal forma circulante y de depósito de la vitamina D. Alrededor de 88% de la
25(OH)D circula unida a la proteína transportadora de vitamina D, 0.03% se encuentra en estado
libre y el resto circula unido a la albúmina.
3) La hidroxilación final necesaria para la formación de hormona madura ocurre en el riñón. La
enzima 25(OH)D-1α- hidroxilasa es una oxidasa de función mixta semejante a la del citocromo
P450 que está estrechamente regulada en las células del túbulo contorneado proximal. Tabla 2.
Tabla 2: Factores Reguladores del Calcitriol.
REGULADORES
Figura 9: Síntesis Vitamina D3.
•
Estimuladores:
- Hipofosfotemia.
- PTH
- Hipocalcemia. Figura 10.
•
Inhibidores:
- Calcitriol
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Figura 10: Efecto de la concentración de Ca en la formación de 1,25-(OH)2D3
Acciones:
La 1,25(OH)2D3 ejerce sus efectos biológicos mediante su unión a un miembro de la superfamilia
de los receptores nucleares actuando a nivel óseo, intestinal y de las glándulas paratiroides.
Figura 11.
-
A nivel INTESTINAL: favorece la absorción de Ca por difusión facilitada: ésta hormona es un
inductor importante de la calbindina D, una proteína fijadora de Ca que absorbe el Ca por
difusión facilitada. Liga el Ca en el borde en cepillo (superficie luminal) que se incorporaron a
través de los canales del Ca o transportadores, posteriormente ocurre el traslado del complejo
calbindina D-Ca a la membrana basal, donde se transfiere el ión Ca a una bomba Ca2+ATPasa
que lo lleva a la circulación.
También induce la producción de la fosfatasa alcalina (FAL), la Ca2+-ATPasa de baja afinidad,
la actina del borde en cepillo, la calmodulina y las proteínas del borde en cepillo.
Induce a los dos principales transportadores de Ca expresados en los epitelios intestinales que
son ECaC e IcaC.
-
A nivel OSEO: favorece la diferenciación del osteoclasto y aumenta la actividad osteoclástica:
al igual que la hormona paratiroidea. Regula la expresión de varios genes en los osteoblastos:
los genes diana incluyen las proteínas de la matriz ósea, la osteocalcina y la osteopontina.
Todas estas acciones se traducen en un aumento de la resorción ósea con el consiguiente
aumento de Ca y P sanguíneos.
-
A nivel de la GLÁNDULA PARATIROIDES: ejerce efectos antiproliferativos sobre las células
paratiroideas y suprime la transcripción del gen de la PTH.
Figura 11: Acciones del calcitriol.
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CALCITONINA
Origen y estructura:
La calcitonina o Tirocalcitonina es un Polipéptido compuesto por 32 Aminoácidos codificado en el
cromosoma 11. Se produce en las células parafoliculares del tiroides, en las cuales se sintetiza la
Pre-Pro-CalciTonina un polipétido de 141 aa, que da lugar a la Pro-Calcitonina (Pro-CT) de 53 aa.
Finalmente la Pro-CT es procesada a Calcitonina de 32 aa y Catacalcina de 21 aa. Figura 12.
Figura 12: Molécula de Pro-CT
La secreción de ésta depende de la calcemia, es estimulada por la hipercalcemia e inhibida por la
hipocalcemia. La estimulación pasaría por intermedio de la gastrina.
Acciones:
Es una hormona hipocalcémica que actúa en diversas especies de mamíferos como antagonista
de la PTH. Parece tener poca importancia fisiológica en el ser humano, y tan es así, que su
ausencia o su exceso no modifican mayormente el metabolismo del calcio y del fosfato. Se la
considera una hormona vestigial y su importancia clínica se centra en el uso como marcador de
cáncer medular de tiroides o en el tratamiento de la enfermedad de Pager, la osteoporosis o la
hipercalcemia. Figura 13.
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-
A nivel OSEO: La CT inhibe la resorción, acción que lleva a cabo reduciendo el número de
osteoclastos. Ellos se retraen y se separan de la superficie ósea, disminuyendo el número de
sus núcleos. La CT provoca una disminución en el tamaño de los Osteoclastos de
profundidad, los núcleos se hacen picnóticos, de esta manera disminuye la actividad
Osteocítica Periostiocitaria. Además la CT estimula el desarrollo del cartílago de crecimiento,
aumenta la producción de glucoproteína y de Colágeno óseo en los Osteoblastos.
-
A nivel RENAL: La hormona aumenta la eliminación de calcio y Fósforo contribuyendo a la
hipocalcemia e hipofosfatemia. Por lo tanto su acción es semejante a la PHT con respecto al
+
+
++
Fósforo y antagónica con el Calcio. También aumenta la excreción renal de Na , K y Mg , y
la captación de fosfatos por los tejidos blandos, especialmente hígado.
-
Otros efectos: la CT ejerce otros efectos mediante receptores presentes en el cerebro, tubo
digestivo y sistema inmunitario.
Esta hormona posee efectos analgésicos directos sobre el hipotálamo y estructuras afines,
posiblemente al actuar sobre los receptores de las hormonas peptídicas relacionadas, como
el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (calcitonin gene-related peptide, CGRP) o
amilina. Estos últimos ligandos tienen receptores específicos de gran afinidad y también
pueden unirse a los receptores de la CT y activarla. Los receptores de CT tienen una
estructura homóloga con respecto al PTH1R.
Figura 13: Acciones de la CT.
Control de la concentración iónica de Calcio
Ante una disminución del aporte de calcio y la consiguiente hipocalcemia, ésta se convierte en la
señal captada por el receptor de calcio que a su vez estimula la secreción de PTH, la cual aumente la
resorción ósea y la reabsorción renal de calcio, con el consiguiente aumento de la concentración de
calcio plasmático. La PTH aumenta también la excreción urinaria de fosfato, lo que conlleva la
disminución de la concentración de fosfato plasmática y en la corteza renal.
A su vez, el exceso de PTH, la hipocalcemia y la hipofosfatemia, estimulan la producción de
1,25(OH)2-D. Esta última aumenta la concentración plasmática de calcio aumentando la absorción
intestinal del mismo y conjuntamente con la PTH, aumentando la osteólisis y la resorción ósea.
Esta respuesta integrada ante la falta de calcio, aumenta el flujo de calcio hacia el espacio
extracelular. En forma simultánea el fosfato extra que entró con el calcio desde el intestino y desde el
hueso es eliminado por excreción urinaria. Al regresar a la normalidad la concentración de calcio, esta
ejerce su retroalimentación negativa sobre PTH lo cual se ve incrementado por el efecto supresor del
calcitriol sobre la PTH. Conjuntamente disminuye la síntesis de 1,25-(OH)2-D y se incrementa la
24,24- (OH)2-D de escasa o nula actividad biológica.
En el caso de falta de fosfato que nos condicione una hipofosfatemia, esta directamente estimula la
producción de 1,25-(OH)2-D. No ha sido probado si bien se sospecha la participación de un receptor
de fosfato. El calcitriol aumente el flujo de fosfato hacia el líquido extracelular gracias a la
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estimulación de la absorción intestinal y a la resorción ósea. El calcio extra que simultáneamente
entra con el fosfato incrementa la concentración plasmática de calcio, y este aumento de la calcemia
conjuntamente con la hipofosfatemia disminuyen francamente la secreción de PTH. Esta falta de PTH
aumente la reabsorción de fosfato en los túbulos renales. Se elimina poco fosfato por orina lo cual
colabora en restaurar la concentración normal de fosfato plasmático. A su vez la escasez de PTH
permite disponer fácilmente del calcio extra movilizado, dado que disminuye su reabsorción renal y se
excreta dicho calcio por orina. Cuando la concentración de fosfato plasmático regresa a la
normalidad, se favorece la producción de 24,25-(OH)2-D y disminuye la de 1,25-(OH)2-D.
La combinación de dos hormonas con acción dual permite mantener la homeostasis del calcio y del
fosfato sin que se produzca un exceso de uno sobre el otro. Los mismos principios, pero de manera
inversa se aplican si uno quiere analizar el aumento de la concentración plasmática de calcio o de
fosfato. Otro aspecto importante, es que la respuesta renal a la PTH es la más rápida respuesta
defensiva ante variaciones de las reservas de calcio o de fosfato, en cambio la respuesta
gastrointestinal dentro de este sistema homeostático es de menor magnitud y mas lenta. Por otro
lado, la respuesta ósea ante las fluctuaciones de PTH y 1.25-(OH)2-D son rápidas cuando son
producidas por osteólisis osteocítica y más lentas cuando son determinadas por resorción
osteoclástica. Finalmente, es importante establecer la diferencia, por un lado, entre el mecanismo
renal e intestinal, y por otro lado el mecanismo óseo. Por un lado, la respuesta compensatoria del
riñón y del intestino son capaces de defender las reservas de calcio y fosfato de todo el organismo y
del hueso ante excesos o faltantes de calcio y fosfato. En cambio, si es utilizado durante mucho
tiempo, el mecanismo de defensa esquelético contra las alteraciones de la concentración de calcio y
fosfato plasmáticos, eventualmente sacrifica la integridad química y estructural de la masa ósea.
Figuras 14 y 15.
Figura 14
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Figura 15
Usos clínicos del laboratorio. Evaluación funcional.
• Sin duda que la calcemia es el análisis de laboratorio habitualmente usado tanto en sujetos
ambulatorios como internados y no pocas veces solicitado como investigación de rutina. La
mayoría de las veces, cuando sus valores plasmáticos se encuentran alterados, se convierte en el
disparador para un estudio más exhaustivo del metabolismo fosfocálcico. Sus valores se ven
modificados cuando la concentración de albúmina plasmática no es normal. Una forma de
corrección es agregar 1 mg/dL al valor obtenido de calcemia por cada gramo por decilitro que
disminuye la albúmina por debajo de su valor normal y viceversa. Si la incertidumbre es muy
grande acerca del valor obtenido de calcemia, es preferible en esa circunstancia solicitar calcio
iónico. Valores elevados de calcio sérico sugieren la presencia de hiperparatiroidismo,
hipervitaminosis D o aumento de la resorción ósea por metástasis óseas tumorales. La
hipocalcemia con frecuencia acompaña alteraciones como hipoparatiroidismo, insuficiencia renal,
malabsorción o hipovitaminosis D.
• El fosfato existe en el plasma en forma orgánica, sobre todo como parte de los fosfolípidos, e
inorgánica unido a las proteínas plasmáticas en un 15%. El fosfato inorgánico restante es difusible
y se encuentra en forma de iones de fosfato, o formando complejos con cationes como el calcio,
sodio o magnesio. En adultos el valor normal de la fosfatemia es de 3 a 4,5 mg/dL. Su
determinación se debe realizar en ayunas.
• La calciuria normal oscila entre 50 y 800 mg/día y presenta variaciones importantes en relación
con la función renal, la ingestión de calcio, sodio y proteínas y la administración de diuréticos.
Disminuye en los pacientes con hipoparatiroidiosmo y aumenta en casi todos los sujetos con
hipercalcemia o con aumento de la resorción ósea, así como también en cerca del 50% de los
sujetos con litiasis renal.
• La fosfaturia normal de 200 a 2000 mg/día también presenta fluctuaciones importantes
relacionadas con la ingestión entre otras cosas, de proteínas, y con la función renal. La fosfaturia
aumenta cuando se incrementa la PTH y disminuye cuando aumenta el 1,25-(OH)2-D.
• La medición de los niveles séricos de PTH se realiza mediante RIA o IRMA y miden la molécula
intacta (primera generación). Los valores normales si bien varían, se encuentran entre 10 y 60
pg/mL Para interpretar correctamente un resultado es importante contar simultáneamente con la
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calcemia, ya que en presencia de hipercalcemia un valor normal de PTH, es alto, dado que
debería encontrarse inhibida.
Si bien en la actualidad se cuenta con métodos de segunda generación que permiten medir la PTH
biológicamente activa (N Terminal) no muchos laboratorios pueden realizar esta determinación, no
se cuenta con una buena estandarización y son mucho más caros. En resumen, los métodos de
primera generación son aun los más usados en la práctica clínica, si bien en un futuro podrían ser
suplantados por los de segunda generación, especialmente en situaciones clínicas como la
insuficiencia renal, el hiperparatiroidismo o el monitoreo intraoperatorio de PTH.
Los valores que se obtienen son un 50 a 60 % de los obtenidos con los de primera generación.
• Los metabolitos de vitamina D, 25-(OH)-D –calcidiol- y 1,25-(OH)2-D -calcitriol- raramente son
utilizados en la practica clínica cotidiana y muy pocos laboratorios realizan este tipo de
determinaciones.
BIBLIOGRAFIA
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2003. Panamericana
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