Download GRUPO TERAPÉUTICO

DIACEREÍNA
GALAXDAR (Lácer)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (M) APARATO LOCOMOTOR.
- Grupo específico: M01AX. ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMATICOS.
Otros.
INDICACIÓN AUTORIZADA
Tratamiento sintomático de la artrosis.
ANTECEDENTES
La artrosis, osteoartritis o enfermedad articular degenerativa es con toda seguridad
la alteración más frecuente y la principal causa de discapaciadad crónica en las
personas mayores en los países desarrollados. En este sentido, se estima que cerca de
un 70% de las personas mayores de 65 años presentan algún signo o síntoma de
artrosis, porcentaje que asciende por encima del 80% en los mayores de 75 años.
Pero, en realidad, la artrosis no es una enfermedad específica sino más bien un grupo
heterogéneo de alteraciones de las articulaciones, caracterizadas patológicamente por
la destrucción focal del cartílago articular, por cambios en el hueso subcondral (con
formación de microfracturas y de quistes) y por formación de osteofito.
Tradicionalmente se la suele clasificar en primaria o idiopática (de origen
desconocido), y secundaria, cuando el proceso deriva de lesiones articulares previas
de origen metabólico, anatómico, traumático, inflamatorio, etc.
Desde el punto de vista clínicos, la artrosis se caracteriza por la presencia de dolor y
reducción de la movilidad en las articulaciones afectadas, que experimenta como
rigidez. En cualquier caso, el síntoma cardinal es el dolor, siempre asociado al
movimiento de la articulación. De ahí que el dolor mejore en estos pacientes con el
reposo.
El dolor artrósico es de carácter difuso y a medida que la enfermedad progresa
aparece con cualquier movimiento de la articular, por pequeño que sea. A diferencia
de otros cuadros inflamatorios articulares, como la artritis reumatoide, la rigidez
articular dura poco tras levantarse de la cama (generalmente, menos de 15 minutos).
Como es obvio, y dado que carácter incurable de la enfermedad, el principal objetivo
terapéutico de la artrosis es el control del dolor y, subsidiariamente, la mejora de la
función articular. Para ello, la pauta terapéutica estándar es el empleo de analgésicos
no opiáceos, en especial paracetamol. Cuando esto no es suficiente, se recurre a
antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) y, eventualmente, a corticosteroides
administrados por vía intraarticular (en cuadros agudos).
La respuesta inflamatoria siempre va acompañada por la liberación de diversos
prostanoides. El más frecuentemente encontrado es la prostaglandina E2 (PGE2 ) y,
en menor medida, la PGI2 . Además, durante los procesos más inmediatos de la
inflamación, los mastocitos liberan PGD2 . Todos ellos son potentes vasodilatadores,
lo que provoca que las arteriolas precapilares aumenten su calibre, conduciendo al
típico color rojo ("rubor") en la piel correspondiente a las áreas inflamadas. Además,
potencian el efecto de la bradicinina y de la histamina sobre la permeabilidad
vascular, favoreciendo la formación del típico edema ("tumor"), aunque no tienen un
efecto directo de este tipo, y potenciando el efecto algógeno (doloroso) de la
bradicinina.
La PGE2 tiene una cierta capacidad de retrocontrol del proceso inflamatorio, a través
de la regulación de las células inflamatorias. En este sentido, es capaz de reducir la
liberación de enzimas lisosómicas y formación de radicales superóxido por los
neutrófilos. También inhibe la activación de los macrófagos y de los linfocitos. Sin
embargo, este efecto regulador es muy limitado y frecuentemente es sobrepasado el
propio proceso inflamatorio.
La síntesis de prostanoides se produce en tres pasos:
1. Hidrólisis del ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos, mediante la
acción de la fosfolipasa A2 .
2. Oxigenación del ácido araquidónico a PGG2 y posteriormente,
hidroperoxidación de esta última a PGH2 . Estas dos reacciones (oxigenación y
peroxidación) están catalizadas por el mismo enzima, la prostaglandina
endoperóxido H sintasa, de la que ahora se sabe que existen dos isoformas, la 1 y
la 2, más conocidas como ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y COX-2).
3. Conversión de PGH2 en prostanoides con actividad biológica.
a. Prostaglandina E2 (PGE 2 ).- Se forma por acción del enzima
endoperóxido isomerasa. Actúa, al menos, sobre tres receptores diferentes.
i. EP1 : contracción de la musculatura gastrointestinal y bronquial;
ii. EP2 : broncodilatación, vasodilatación, estimulación de la
secreción intestinal y relajación de la musculatura
gastrointestinal;
iii. EP3 : contracción muscular gastrointestinal, inhibición de la
secreción ácida gástrica, incremento de la producción de moco
gástrico, inhibición de la lipolisis, inhibición de la liberación de
histamina y serotonina y estimulación de la contractilidad
uterina.
iv. Además de las acciones citadas, existen otras de las que se
ignora cuál es el receptor responsable de las mismas. Son la
fiebre, la inhibición de la proliferación de linfocitos T, la
inhibición de la activación de macrófagos, la estimulación de la
liberación de hormonas hipofisarias y la estimulación de la
liberación de eritropoyetina por parte del riñón.
b. Prostaglandina F2 α (PGF 2 α ).- Sintetizada por acción de la endoperóxido
reductasa. Induce el proceso de luteolisis, además de provocar una
contracción del miometrio y broncoconstricción.
c. Prostaglandina D2 (PGD2 ).- Provoca vasodilatación, relajación de la
musculatura gastrointestinal, relajación uterina e inhibición de la
agregación plaquetaria.
d. Tromboxano A2 (TXA2 ).- Se forma a partir de PGH2 por acción de la
tromboxano sintasa. Este proceso tiene lugar en las células musculares de
los vasos sanguíneos, en las células cardíacas y, muy especialmente, en
las plaquetas. El TXA2 es muy inestable (su semivida es de apenas 30
segundos), hidrolizándose de forma espontánea (sin participación
enzimática) en TXB2 , un producto sin ninguna actividad biológica.
Produce vasoconstricción y broncoconstricción. Provoca la agregación
plaquetaria.
e. Prostaciclina (PGI2 ).- Formada por acción del enzima prostaciclina
sintasa, situado a nivel microsomal, especialmente de las células
epiteliales de la íntima de la arteria aorta. Es un fuerte vasodilatador y
el inhibidor más potente de la agregación plaquetaria que existe en el
organismo. Produce vasodilatación, inhibición de la agregación
plaquetaria y fibrinolisis.
La ciclooxigenasa es un homodímero que tiene un peso molecular elevado (144 kD kilodaltons). En términos bioquímicos es una dioxigenasa, que contiene un átomo de
hierro (Fe) formando parte de un grupo hemo, el cual constituye un cofactor
indispensable para el funcionamiento del enzima.
Este tiene una peculiaridad muy importante: desarrolla dos acciones diferentes. En
primer lugar ejerce un efecto ciclooxigenasa, para luego actuar como una
hidroperoxidasa sobre el sustrato resultante de la acción anterior.
La interleucina 1 (IL-1) es uno de los principales responsables de la activación de los
osteoclastos presentes en el espacio articular, implicados en la destrucción del
cartílago, de los ligamentos y, en definitiva, del hueso subcondral, que afecta
típicamente a los pacientes con cuadros de artrosis.
ACCIÓN Y MECANISMO
La diacereína es un agente analgésico y antiinflamatorio, que actúa básicamente
inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediante el bloqueo irreversible
(inactivación) de la ciclooxigenasa (COX). La inactivación del enzima, que implica la
destrucción de la actividad catalítica del enzima, implica que esta actividad no podrá
ser recuperada hasta que las células de los tejidos circundantes sinteticen nuevas
moléculas de enzima. Esta es la forma en que el ácido acetilsalicílico y algunos
derivados (pero no de los salicilatos no acetilados) actúan. Provocan una reacción de
acilación (acetilación) de la cadena peptídica del enzima, concretamente en la serina
(en la posición 530), alterando definitivamente la conformación molecular, con
pérdida de la actividad ciclooxigenasa, aunque no de la hidroperoxidasa. En cualquier
caso, con la primera es suficiente.
La diacereína reduce la producción de interleucina 1 (IL-1), lo que redunda en una
disminución de las acciones biológicas de esta última. Concretamente, la IL-1 parece
tener un papel relevante en la inflamación a nivel sinovial, facilitando la destrucción
ósea y del cartílago en el área articular. Igualmente, parece activar la producción de
colagenasa en células sinoviales, fibroblastos y condrocitos en el espacio articular.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
Existen dos grandes grupos de derivados del ácido orto-hidroxibenzoico o salicílico.
Se trata de los que tienen el grupo hidroxilo (-OH) libre, a los que genéricamente se
denominan salicilatos puros, y los que lo tienen esterificado con ácido acético, que
forman los los acetilsalicilatos. Esta pequeña diferencia estructural tiene una
importancia farmacológica decisiva, ya que inhiben la síntesis de prostanoides
mediante mecanismos diferentes y, lo que es más importante, unos lo hacen de forma
reversible (salicilatados) mientras que los otros provocan una inactivación
irreversible de la ciclooxigenasa (acetilsalicilatos).
Salicilatos puros: Los salicilatos actúan de forma muy inespecífica, bloqueando la
formación de radicales óxido, indispensables para el funcionamiento de la
ciclooxigenasa. Este mecanismo, que no sólo afecta a ese enzima, sino también a otros
sistemas metabólicos implicados en reacciones de óxido-reducción, precisa del aporte
de dosis elevadas del medicamento para desarrollar un efecto clínico significativo.
Farmacológicamente, los salicilatos "puros" tienen un efecto antiinflamatorio débil y
en cualquier caso muy poco útil en términos clínicos. Tienen algo más interés como
analgésicos y antipiréticos, efectos que, en algún caso, producen más o menos al
mismo nivel que el resto de los fármacos antiinflamatorios.
Su acción inespecífica es una fuente de efectos adversos, ya que obliga a emplear
dosis muy elevadas (casi siempre expresadas en gramos), para que actúen sobre la
ciclooxigenasa. Pero eso supone que también otros sistemas que incluyan
fisiológicamente la formación de
iones radicales van a verse
afectados. El ejemplo más
conocido es el la fosforilación
oxidativa,
un
proceso
de
transferencia de electrones que se
produce en la pared interna de las
mitocondrias, cuya participación
en los procesos de respiración
celular es trascendental. El
desacoplamiento
de
la
fosforilación oxidativa provocada
por dosis elevadas de salicilatos
es responsable de los principales
síntomas de la intoxicación
metabólica:
hiperpirexia,
desequilibrio hidroelectrolítico, etc.
Acetilsalicilatos: La simple acetilación del hidroxilo (OH) del ácido salicíclico implica
un cambio radical en el mecanismo de acción, que pasa de ser una inhibición
inespecífica y reversible del la ciclooxigenasa, a convertirse en una inactivación
selectiva e irreversible.
Las consecuencias inmediatas de ese cambio farmacológico son un efecto
antiinflamatorio neto, un efecto relajante sobre la musculatura lisa de ciertos órganos
y tejidos, como el útero, amén del efecto analgésico y antipirético, junto con el
desarrollo de un efecto antiagregante plaquetario (con dosis pequeñas). Y, lo que es
igualmente importante, la ausencia de efectos sobre otros sistemas bioquímicos
orgánicos.
Todo descansa en la capacidad del ácido acetilsalicílico en ceder su grupo acetilo a
estructuras receptoras. Lo que ocurre es que esta cesión es bastante selectiva y,
además de ciertas esterasas sanguíneas y hepáticas, sólo lo hace a un aminoácido
especial de la ciclooxigenasa, la serina (Ser) situada al final de la cadena (posición 530,
extremo N-terminal). Esta acetilación provoca un cambio en la conformación de la
ciclooxigenasa, haciendo que ésta pierda su capacidad catalítica. Y puesto que la
acetilación implica la formación de un enlace covalente (y, por tanto, muy estable), el
proceso es irreversible y supone la pérdida irrecuperable de la actividad del enzima.
Sólo la biosíntesis de más moléculas de ciclooxigenasa hará posible producir nuevos
prostanoides, pero durante el período requerido para producir nuevas moléculas de
enzima, la síntesis de prostanoides permanecerá detenida o, al menos, frenada.
El descubrimiento de las dos isoformas de ciclooxigenasa, ha planteado la duda de si
el ácido acetilsalicílico actuaría de igual manera sobre la COX-2 a como lo hace sobre
la COX-1. Los resultado preliminares sugieren un lugar de acción diferente, aunque
con consecuencias similares. Así, se ha apuntado como aminoácido receptor del
grupo acetilo a otro resto de serina (Ser), pero en este caso se trata del situado en
posición 516. Sea como fuere, el efecto supone una alteración conformacional
irreversible de la ciclooxigenasa.
Se han hecho diversas variaciones estructurales al ácido acetilsalicílico, aunque, a
diferencia de lo ocurrido con el ácido salicílico, los resultados no han sido
satisfactorios, no superando en ningún caso al propio origen. La primera y más obvia
modificación estructural es la formación de ésteres a partir del grupo carboxílico.
Otra de las opciones químicas diversificadoras es la inclusión de un segundo resto
acetoxi, para redoblar el efecto acetilante del fármaco. Es el caso de la diacereína, si
bien el núcleo de su estructura química, que recuerda abiertamente el núcleo
antraquinónico de los senósidos (con potentes propiedades laxantes), justifica
también una parte de sus efectos secundarios más comunes, la diarrea.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y seguridad de la diacereína ha sido contrastada en ensayos clínicos
controlados con placebo y con comparadores farmacológicamente activos.
En un estudio aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, realizado
sobre 484 pacientes con osteoartritis de rodilla, se les administró durante 16 semanas
diacereína, en dosis de 25, 50 o 75 mg/12 h, o placebo.
Los resultados del estudio mostraron que la dosis de 50 mg/12 h fue
estadísticamente superior al placebo en el control del dolor (escala visual analógica) y
en parámetros específicos de osteoartritis (escala WOMAC1 ). Los datos
correspondientes a las dosis de 25 y 75 mg/12 h mostraron también una tendencia de
superioridad sobre el placebo, pero sin alcanzar la significación estadística. La
incidencia de efectos adversos fue superior con la dosis más elevada.
En otro ensayo clínico aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo,
realizado sobre 507 pacientes con osteoartritis de cadera, se administró a lo largo de
tres años diacereína (50 mg/12 h) o placebo. El 25% de los pacientes tratados con
diacereína abandonaron el estudio por la incidencia de efectos adversos y otro 7%
por falta de eficacia, frente a un 12% y 14% con placebo, respectivamente. Al final del
estudio, los porcentajes de pacientes con progresión radiográfica de la osteoartritis
(medida como una pérdida del espacio articular igual o superior a 0,5 mm) fueron
del 50,7% con diacereína y del 60,4% con placebo. Entre los pacientes que finalizaron
1
WOMAC: Western Notario and McMaster University Osteoartritis Index.
el estudio, el estrechamiento medio del espacio articular fue de 0,18 mm con
diacereína y de 0,23 mm con placebo.
En un ensayo clínico aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, con
un diseño factorial 2 x 2, realizado sobre 286 pacientes con osteoartritis de cadera, se
formaron cuatro grupos de tratamiento: diacereína, tenoxicam, diacereína+tenoxicam
y placebo. El estudio se llevó a cabo a lo largo de ocho semanas de tratamiento.
Al final del estudio se observó que la diacereína y el tenoxicam no inerfirieron entre
sí, mostrándose ambos superiores al placebo, tanto solos o en combinación. La
diacereína comenzó a mostrar su efecto terapéutico a partir de las primeras cuatro
semanas. Se registró la aparición de diarrea en el 37% de los pacientes, frente a un 4%
con placebo.
ASPECTOS INNOVADORES
La diacereína es un agente analgésico y antiinflamatorio, que actúa básicamente
inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediante el bloqueo irreversible
(inactivación) de la ciclooxigenasa (COX). Se trata de un derivado diacetilado de la
reína (estructura antraquinónica, con propiedades laxantes), pero que recuerda
abiertamente al ácido acetilsalicílico, tanto estructural como farmacológicamente.
La diacereína ha demostrado también reducir la producción de interleucina 1 (IL-1),
lo que ha sido asociado con una disminución de las acciones biológicas de esta
última. En este sentido, la IL-1 parece tener un papel relevante en la inflamación a
nivel sinovial, facilitando la destrucción ósea y del cartílago en el área articular, y
además activa la producción de colagenasa en células sinoviales, fibroblastos y
condrocitos en el espacio articular.
Aunque el paracetamol sigue siendo considerado generalmente como tratamiento de
elección de la osteoartritis, debido a que en esta condición el componente doloroso
suele predominar sobre el inflamatorio y la tolerabilidad del paracetamol es algo
mejor que la de los AINE convencionales. No obstante, esta tendencia está
cambiando paulatinamente con la mejor utilización de los AINE convencionales, así
como con el desarrollo de terapias preventivas de la toxicidad digestiva de estos
últimos. Igualmente, el asentamiento definitivo de los coxibes está modificando los
hábitos médicos de prescripción en esta indicación.
Además de los AINE y los corticoides intra-articulares (en los cuadros resistentes y
altamente dolorosos), la osteoartritis está siendo tratada con una serie de
medicamentos genéricamente denominados “Fármacos sintomáticos de acción lenta para
la osteoartritis” (SYSADOA, en la terminología inglesa: symptomatic slow-acting drugs
for osteoarthritis). A pesar de tener un lento comienzo de acción (su efecto tarda entre
cuatro y seis semanas en manifestarse), va incrementando gradualmente su eficacia
clínica, alcanzado un nivel similar o ligeramente inferior al de los AINE. Sin
embargo, la reducción sintomática alcanzada dura más tiempo que con estos últimos,
permaneciendo incluso durante cuatro a ocho semanas tras la suspensión del
tratamiento.
Entre estos últimos fármacos cabe citar al condroitin-sulfato y a la glucosamina,
grupo al que se agrega ahora la diacereína (si bien, no puede olvidarse su analogía
con el más clásico de los AINE: el ácido acetilsalicílico). El papel terapéutico
definitivo de la diacereína está aún por ser establecido en relación con el resto de los
fármacos, aunque los datos clínicos parecen indicar un leve pero significativo efecto
modificador sobre la progresión del deterioro articular en los pacientes con
osteoartritis de cadera.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN
ESPAÑA
Fármaco
Diflunisal
Fosfosal
Especialidad
Dolobid
Disdolen
Laboratorio
Frosst
Uriach
Año
1982
1984
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Dosis
(adultos) y
coste
Dosis diaria
Coste diario
Diacereína
50 mg/12 h
0,79 €
Acido
Diflunisal
Acetilsalicíli
co
750 mg/8 h 500 mg/12 h
0,30 €
0,45 €
Fosfosal
Piroxicam
Naproxeno
1200 mg/12 h
0,49 €
20 mg/24 h
0,23 €
500 mg/12 h
0,34 €
VALORACIÓN
DIACEREÍNA
GALAXDAR (Lácer)
Grupo Terapéutico (ATC): M01AX. Otros antiinflamatorios y antirreumaticos.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento sintomático de la artrosis
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras,
pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar.
♣♣
⇑
BIBLIOGRAFÍA
-
-
-
-
Dougados M, Nguyen M, Berdah L, Mazieres B, Vignon E, Lequesne M; ECHODIAH
Investigators Study Group. Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip
osteoarthritis: ECHODIAH, a three-year, placebo-controlled trial. Evaluation of the
Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip. Arthritis Rheum. 2001; 44(11): 2539-47.
Fagnani F, Bouvenot G, Valat JP, Bardin T, Berdah L, Lafuma A, Bono I, Eschwege E, Dreiser
RL. Medico-economic analysis of diacerein with or without standard therapy in the treatment of
osteoarthritis. Pharmacoeconomics. 1998; 13(1 Pt 2): 135-46.
Falgarone G, Dougados M. Diacerein as a disease-modulating agent in osteoarthritis. Curr
Rheumatol Rep 2001; 3(6): 479-83.
Hochberg MC, Dougados M. Pharmacological therapy of osteoarthritis. Best Pract Res Clin
Rheumatol 2001; 15(4): 583-93.
Nguyen M, Dougados M, Berdah L, Amor B. Diacerhein in the treatment of osteoarthritis of the
hip. Arthritis Rheum. 1994; 37(4): 529-36.
Pelletier JP, Yaron M, Haraoui B, Cohen P, Nahir MA, Choquette D, Wigler I, Rosner IA,
Beaulieu AD. Efficacy and safety of diacerein in osteoarthritis of the knee: a double-blind,
placebo-controlled trial. The Diacerein Study Group. Arthritis Rheum. 2000; 43(10): 2339-48.
Polisson R. Innovative therapies in osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep 2001; 3(6): 489-95.