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REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2009; VOL 4 (3): 215-218
ARTÍCULO
Terapia hormonal y riesgo de cáncer de mama
Paola Ruiz de Viñaspre A.
INTRODUCCIÓN
La mayor expectativa de vida y los mejores índices
de salud, han transformado a la menopausia en un
período prolongado en la vida de la mujer y se hace
necesario vivirla con la mejor calidad de vida
posible.
Para ello, la terapia de reemplazo hormonal
(TRH) se ha extendido como pilar muy importante
en este período, lo que conlleva beneficios indiscutibles en muchos aspectos, pero también ha despertado inquietud y dudas por los efectos deletéreos en
algunos sistemas, entre ellos, el cáncer de mama.
La asociación de cáncer de mama y TRH ha sido
un tema de gran discusión en el tratamiento del
climaterio, y es una de las principales causas de
abandono del tratamiento.
Se denomina Terapia de Reemplazo Hormonal, a
aquella terapia consistente en dar a la paciente dosis
reducidas de estrógenos y progestinas, en distintos
esquemas y distintas vías de administración, para
controlar los síntomas del climaterio y para prevenir
o tratar enfermedades derivadas de la ausencia
prolongada de la función ovárica.
Este artículo tiene como objetivo analizar las
distintas evidencias en relación a este tema, y
obtener, finalmente, una idea acabada de la indicación adecuada de la TRH para cada paciente.
TERAPIA
DE REEMPLAZO HORMONAL.
EVIDENCIA
CIENTÍFICA
Hasta principios de la década de los 90, los principales datos provienen de metaanálisis de estudios
observacionales. La gran mayoría de ellos, no demuestra una asociación entre TRH y riesgo de cáncer
de mama.
Uno de los primeros estudios que demuestra un
mayor riesgo, fue presentado en 1995 por Colditz,
señalando un mayor riesgo a mayor edad de la
paciente y a mayor tiempo de uso de la TRH.
En 1997, se publica en Lancet, el metaanálisis
observacional de Oxford, con más de 51.000 pacientes, demostrando un leve, pero significativo aumento
del riesgo de cáncer de mama a partir de los 5 años
de uso de TRH (2,3% anual) y que desaparece luego
de 5 años de discontinuar el tratamiento. Esto
significa que el riesgo relativo de cáncer de mama
aumenta 1,023 por año de uso en mujeres con TRH
por 5 años o más. (2 casos más por cada 1000
mujeres a los 5 años de uso, 5 casos extras por cada
1.000 mujeres a los 10 años de uso y 12 casos extras
a los 15 años de uso) (Figura 1).
En 2002 se suspende el Women Health Initiative
(WHI), estudio prospectivo randomizado, que compara el uso de estrógenos conjugados con acetato de
medroxiprogesterona, en esquema combinado continuo, después de 8 años, debido a un aumento
Médico, Especialista en Obstetricia y Ginecología, Unidad de
Patología Mamaria, Servicio Obstetricia y Ginecología Hospital
Dr. Luis Tisné Brousse.
E mail: [email protected]
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Incidencia acumulativa de cáncer de mama,
estimada según edad actual y años de uso de TRH
89
83
79
77
90
80
70
60
Uso por 15 años
Uso por 10 años
Uso por 5 años
Nunca usaron
50
40
30
THR=Terapia de Reemplazo Hormonal
20
10
0
50
55
65
60
Edad (años)
70
75
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breasat Cancer, Lancet 1997
Figura 1. Incidencia acumulada de cáncer de mama y años de uso de TRH.
significativo de cáncer de mama en la rama que
recibe TRH en relación al grupo placebo.
Se publica en la Revista Jama, y se informa un
aumento por el uso de TRH de 26%, con un riesgo
relativo de 1,26 y riesgo absoluto de 0,08, es decir, 38
nuevos casos de cáncer de mama en el grupo con TRH
versus 30 casos en el grupo placebo por cada 10.000
mujeres por año. El aumento de cáncer de mama con
TRH se consideró leve y de presentación más precoz (a
los 4 años) que en el estudio de Oxford.
En 2003, se publica un estudio europeo de
cohorte prospectivo no randomizado, con seguimiento de 8,9 años y distintos esquemas de TRH,
principalmente transdérmicos y con uso de progesterona micronizada. El riesgo relativo de cáncer de
mama fue de 0,98. Esto da cuenta que no todos los
preparados hormonales tienen los mismos efectos en
relación al desarrollo de cáncer de mama.
En 2003, también se publica el Estudio del Millón
de mujeres del Reino Unido, estudio observacional
basado en encuestas que analiza el riesgo de cáncer
de mama en mujeres postmenopáusicas, con distintos
esquemas de TRH por 4 años. Los resultados demostraron un aumento de riesgo de cáncer de mama con
todos los esquemas de TRH y con el mayor tiempo de
uso. Los autores estiman una incidencia acumulada
después de 10 años de uso de TRH de 5 por cada
1.000 mujeres con esquema de estrógenos solos y de
19 casos adicionales por cada 1.000 mujeres con
esquema de estrógenos más progestinas.
Estos resultados han sido ampliamente cuestionados, principalmente por la metodología del estudio y
la veracidad de sus resultados.
En 2004, se publica el estudio observacional
danés en 10.874 mujeres postmenopáusicas, con
distintos esquemas de TRH en 6,3 años de segui-
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miento. Demuestra un aumento del riesgo de cáncer
de mama en todos los esquemas hormonales analizados. Con estrógenos solos el riesgo relativo fue de
1,96; con estrógenos más progestinas fue de 2,7; y
tibolona de 4,27. Sin embargo, este resultado no es
confiable, pues se dio en un pequeño número de
pacientes, principalmente en aquellas con otros
factores de riesgo para esta patología.
Estos tres principales estudios, influyen en forma
importante en el uso de TRH en las mujeres
climatéricas, con un alto abandono en el tratamiento
o un gran temor de la paciente y también del médico
en indicar esta terapia.
En 2004, se publica la otra rama de WHI, prospectivo, randomizado y doble ciego, en mujeres postmenopáusicas histerectomizadas, a estrógenos conjugados
solos 0,625 mg/día versus placebo por 6,8 años. No
hubo aumento del riesgo de cáncer de mama (RR de
0,77). Los estrógenos solos no aumentaron el riesgo,
sino que más bien tuvieron un efecto protector que está
en el límite de la significancia estadística.
Estos hallazgos sugieren que se puede haber
sobreestimado el riesgo de cáncer de mama con
algunos esquemas de TRH y se cuestiona el uso
prolongado de algunas progestinas como factor de
riesgo de cáncer de mama.
PROGESTINAS
Y RIESGO DE CÁNCER DE MAMA
Las progestinas son productos sintéticos con actividad
similar a la progesterona, cuyo objetivo es proteger el
endometrio de la proliferación exagerada por el efecto
estrogénico prolongado. Hay diversas progestinas en el
mercado, por lo que sus efectos son variados y los
riesgos en el cáncer de mama son diferentes entre ellas.
TERAPIA
Son innumerables los esquemas de estrógenos y
progestinas, con efectos secundarios diferentes entre sí,
por lo que es fundamental individualizar cada tratamiento, en relación al tipo y dosis de cada preparado.
La medroxiprogesterona estimularía los genes relacionados con la angiogénesis y el crecimiento tumoral
y disminuiría la expresión de genes pro apoptosis.
En 2005, Fournier publicó un estudio prospectivo
de cohorte (Figura 2), en que demostró que el riesgo
relativo de cáncer de mama en el grupo con TRH fue
de 1,2 con un muy leve aumento del riesgo. Sin
embargo, en las mujeres con uso de estrógenos solos,
no aumentó el riesgo (RR 1,1), como tampoco en
aquéllas con terapia de estrógenos más progesterona
micronizada (RR 0,95). En las con riesgo aumentado
estaban aquéllas con terapia de estrógenos más progestinas sintéticas tipo medroxiprogesterona (RR de 1,4).
Este estudio, junto con la segunda rama del WHI
y estudios europeos, demuestran que los estrógenos
solos no aumentan el riesgo de cáncer de mama y
que sólo algunas progestinas junto con los estrógenos aumentan este riesgo.
En conclusión, es necesario ser prudente en
relación al análisis de las distintas terapias de TRH en
HORMONAL Y RIESGO DE CÁNCER DE MAMA
cuanto a su riesgo específico de desarrollar cáncer de
mama. Además, se debe tener presente que el riesgo
de cáncer de mama con el uso de TRH es mínimo o
ninguno y pareciera ser que el riesgo más elevado se
da en terapias combinadas con algunas progestinas
en específico.
TRH
EN PACIENTES TRATADAS POR CÁNCER DE MAMA
La TRH en pacientes con historia de cáncer de mama
ha sido controversial debido al temor a que los
beneficios de la TRH se vean sobrepasados por el
riesgo de una recurrencia de la enfermedad.
Hay numerosos estudios observacionales de baja
casuística, poco rigurosos y seguimientos incompletos. Ellos demuestran que la TRH usada entre 3 a 94
meses no aumenta la tasa de recurrencia y de
sobrevida. Debido a lo anteriormente expuesto, se
diseñaron 3 estudios para clarificar este tema. El
HABITS, el estudio de Estocolmo y el Liberate.
El HABITS, es un estudio multinacional, prospectivo randomizado abierto, que estudia si la TRH
afecta el riesgo de recurrencia y mejora la calidad de
RIESGO DE CÁNCER DE MAMA EN
DIFERENTES REGÍMENES HORMONALES
(Estudio de Cohorte E3N-EPIC)
N = 54.548
THR: 29.420
Control: 25.128A
Edad: 52,8 años
Seg. promedio: 5,8 años
No de cánceres: 948
Tiempo promedio de administración: 2,8 años
–
–
–
–
Cualquier THR
E solos
E y Prog. sintética
E y Prog. micronizada
RR 1,2 (0,9 – 1,6)
RR 1,1 (0,8 – 1,6)
RR 1,4 (1,2 – 1,7)
RR 0,9 (0,7 – 1,2)
Fournier A. et al. int. J. Cancer 2005. 114: 448-454
Figura 2. Riesgo de cáncer de mama en diferentes regímenes hormonales.
Tabla 1. Tasa recurrencia de cáncer de mama en pacientes en TRH
Estudios
Habits + Estocolmo
Habits N =434
Estocolmo N =378
H.R
Eventos de cáncer mama
CI 95%
1,79
3,29
0,82
1,03 - 3,10
1,48 - 7,35
0,35 - 1,89
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vida en mujeres con historia de cáncer de mama. Se
reclutaron mujeres en estadio 0, I y II, con cualquier
estado de receptores hormonales, una rama con
estrógenos y la otra sólo sintomática. La TRH fue
principalmente estrógenos conjugados con medroxiprogesterona por 10 a 14 días.
El estudio de Estocolmo es contemporáneo y
muy parecido, en que la diferencia radica en la
forma de administración, con siete días sin tratamiento entre cada ciclo de tratamiento.
Ambos estudios se unieron en 2001 para analizar
en conjunto la tasa de recurrencia de cáncer de
mama y se publican en 2004, lo que se puede
observar en la Tabla 1.
Con estos resultados, los comités de seguridad de
los estudios sugieren que la exposición a la TRH en
mujeres tratadas por cáncer de mama conlleva a un
riesgo inaceptable de recurrencia, a pesar de las
diferencias de ambos estudios. Esto lleva a interrumpir el tratamiento hormonal, detienen la randomización y las mujeres siguen en seguimiento.
El estudio Liberate compara Tibolona versus
placebo en pacientes con historia de cáncer de
mama y síntomas climatéricos. Aún no se han
publicado los resultados finales luego de haberse
cerrado el estudio antes de lo planificado.
La decisión de detener el estudio antes de la fecha
planeada originalmente para su término, se tomó después de que el Comité de Monitoreo y Seguridad de los
Datos del estudio, DSMB (Data & Safety Monitoring
Board) y el Comité Asesor del estudio (Advisory Board),
advirtieran que el objetivo primario del mismo, que era
mostrar el efecto equivalente entre tibolona y placebo
con relación a la recurrencia de cáncer de mama, no se
alcanzaría en el tiempo en el que estaba planeado el
estudio. Además, el DSMB encontró una diferencia en el
número de recurrencias de cáncer mamario, en el grupo
LECTURAS
–
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–
RECOMENDADAS
COLDITZ GA, HANKINSON SE, HUNTER DJ ET AL. The use
of estrogens and progestinsand the risk of breast
cancer in postmenopausal women. N Engl J Med
1995; 332; 1589-93.
PRINCIPAL RESULTS FROM THE WOMEN‘S HEALTH INITIATIVE
RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL. Risk and Benefi ts of
Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal
Women. JAMA 2002; 228, 3: 321.
MILLION WOMEN STUDY COLLABORATORS. Breast Cancer
and hormone-replacement therapy in the Million
Women Study. The Lancet 2003; 362: 419.
THE WOMEN‘S HEALTH INITIATIVE RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL.
Effects of conjugated estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2004; Vol 291: 14: 1701.
218
de mujeres que recibieron tibolona, mayor a la necesaria
para demostrar estadísticamente la equivalencia.
Los resultados pueden concluir que la TRH no se
recomienda en pacientes con cáncer de mama
debido al mayor riesgo de recurrencia.
ANTICONCEPTIVOS
HORMONALES
(ACO)
Y RIESGO DE CÁNCER DE MAMA
Cada día está más expandido el uso masivo de
preparados hormonales orales con fines anticonceptivos,
además de su uso por períodos más prolongados de
tiempo. Debido a ello, se plantea el riesgo que puede
provocar en la población general y en las mujeres de
mayor riesgo el uso de este método anticonceptivo.
El reanálisis colaborativo de 54 estudios epidemiológicos examinando el riesgo de cáncer de mama, no
encontró efectos generales de los ACO en relación a la
duración de uso, dosis, fórmula, edad de uso o edad
al tiempo de diagnóstico del cáncer. Las mujeres con
historia familiar de cáncer de mama no tienen un
aumento posterior del riesgo asociado a uso de ACO.
Otros hallazgos interesantes de estos estudios
demostraron enfermedades más localizadas y menos
riesgo de metástasis en aquellas pacientes usuarias
de ACO.
Tampoco se observa mayor riesgo por el uso de
ACO en aquellas pacientes con alto riesgo con
mutaciones del BRCA. Sin embargo, en estas pacientes con o sin mutación del gen que usaron ACO,
presentaron un riesgo disminuido de cáncer de
ovario de 3 a 4 veces, con un efecto protector de 10
a 20 años después de la suspensión del ACO.
No hay evidencia que una historia familiar positiva pueda ser una contraindicación para el uso
corriente de ACO.
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–
FOURNIER A, BERRINO F, RIBOLI E, ET AL. Breast cancer
risk in relation to different types of hormone
replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int J
Cancer 2005; 114; 448-54.
HOLMBERG L, ANDERSON H. HABITS (Hormone Replacement Therapy after Breast Cancer - is it safe?), a
randomized comparison: trial stopped. Lancet 2004;
363: 453.
VON SCHOULTZ E, RUTQVIST LE. Menopausal Hormone
Therapy after Breast Cancer: The Stockholm Randomized Trial. J Nath Cancer Inst 2005; 97; 533-5.
PERALTA O. Terapia de reemplazo hormonal en la
menopausia y riesgo de cáncer de mama. Revista
Médica Clínica Las Condes. 2006.
GAMBACCIANI M. Pisa, Roma. Terapia hormonal y riesgo de
cáncer de mama. Revista Colombiana de Menopausia.