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Debate: Terapia de Reemplazo Hormonal (A favor)
Introducción
La terapia de reemplazo hormonal (TRH) se define como la administración de las
hormonas ováricas agotadas por la pérdida de los folículos, con el objetivo de controlar los
síntomas y/o prevenir las enfermedades causadas por la deficiencia hormonal. Por lo tanto se
considera un tratamiento tanto sintomático como preventivo. Es de especial importancia para
la deficiencia estrogénica, ya que aunque en la menopausia la mujer continúa con
concentraciones bajas de estas hormonas (sobre todo, provenientes de la aromatización
periférica), la deficiencia de estrógenos causa un progresivo desarrollo de procesos
patológicos, que producen un deterioro significativo en la salud, la cantidad y la calidad de vida
femenina.
Las pacientes que se benefician de la TRH son las mujeres en transición menopáusica,
con irregularidad menstrual, que presentan síntomas, y no asocia contraindicaciones o las
mujeres en franca menopausia, con o sin síntomas, que no tienen contraindicaciones. Además
de estas características, estas deben encontrarse dentro de la “ventana de oportunidad” que
se limita a las mujeres menores de 60 años y las que tienen menos de 10 años de entrar en
menopausia, no debe iniciarse después de esto. Por lo tanto, lo ideal es iniciar la TRH en la
transición menopáusica (periodo que precede al periodo menstrual final, que suele comenzar a
los 45 años y dura en promedio 5-6 años) o cuando se da el cese de las menstruaciones.
Las hormonas que se utilizan son los estrógenos, la progesterona y los andrógenos.
Los estrógenos tienen múltiples efectos favorables en la mujer, debido a la enorme cantidad
de funciones que cumplen antes de la menopausia. Se usan principalmente los naturales, el
17 β estradiol y los estrógenos equinos conjugados. La progesterona se agrega para proteger
al endometrio del crecimiento excesivo o hiperplasia que se podría llegar a producir si se
administran solamente estrógenos y puede ser progesterona natural micronizada, acetato de
medroxiprogesterona o progestinas sintéticas (derivadas de progesterona, de testosterona o
de espironolactona). Y por último, los andrógenos sirven en casos severos de pérdida de líbido
o disturbios emocionales.
Esta terapia cuenta con la ventaja de que existen diversas vías de administración, por
lo que si una paciente por alguna razón no puede o tiene contraindicado utilizar una, puede
optar por otra con diferentes características. Entre estas se encuentran: oral (clásica),
transdérmica (gel, parche o crema), vaginal, intrauterina, entre otros. En general, se utilizan las
dosis más bajas con las que la paciente se sienta bien, ya que estas han demostrado los
mismos beneficios, disminuyendo la intolerancia y los efectos adversos, pero siempre debe
individualizarse la terapia según las características y la respuesta de cada persona.
TRH: Efectos en la clínica de la menopausia
La TRH tiene varios efectos sobre la sintomatología temprana, intermedia y tardía de la
menopausia:
Sintomatología temprana
Síntomas vasomotores/Síndrome vasomotor
La deficiencia de estrógenos lleva a una disfunción termorregulatoria a nivel del
hipotálamo. La zona termoneutral está disminuida en mujeres menopáusicas, por lo que estas
inician mecanismos para disipar el calor con aumentos muy bajos de temperatura y presentan
síntomas como bochornos, sudoración, insomnio, entre otros. El control de este síndrome es
muy importante ya que hasta 80% de las mujeres en la menopausia lo experimentan, de las
cuales 10-20% reportan síntomas severos. La TRH restaura la zona termoneutral del cuerpo,
por lo tanto, ha demostrado ser la mejor terapia en estos casos, reduciendo la severidad y
frecuencia en más del 70%, usualmente en 1 mes. Otra ventaja es que todos los tipos y vías
de administración de estrógenos han demostrado ser igualmente eficaces en el alivio de los
síntomas.
Síntomas psicológicos
Se ha reportado alrededor de un 19-29% de alteración del estado del humor, ya sea
ansiedad o depresión, durante la transición menopáusica, principalmente en las mujeres que
asocian alteraciones del sueño y síntomas vasomotores. Esto debido a las fluctuaciones en los
niveles hormonales que ocurren durante esta época, que llevan a afectación de los
mecanismos neuromoduladores, que incluyen efectos intracelulares en la transcripción
genética de factores relacionados con la neurotransmisión y efectos directos en el
metabolismo, membranas celulares y receptores. La TRH mejora estas alteraciones y
síntomas depresivos de leves a moderados, los severos ya requieren atención psiquiátrica. El
estudio HERS, reportó que los efectos de la TRH dependen de la presencia o ausencia de
síntomas vasomotores en las pacientes, ya que en las que sí los presentaban y recibieron la
terapia, hubo una mejoría en la salud mental y una disminución en los síntomas depresivos.
Sintomatología intermedia
Síntomas urogenitales y disfunción sexual
Los estrógenos tienen gran participación en la lubricación e hidratación de las
mucosas, por lo que su deficiencia lleva a síntomas por atrofia vulvovaginal, uretral o vesical
inferior como resequedad, dispareunia, prurito, disuria e ITUs bajas a repetición. El control de
estos es muy importante porque además de ser muy frecuentes, a diferencia de la mayoría de
síntomas tempranos que resuelven en un tiempo, estos son progresivos y llevan a problemas
más crónicos. La TRH lleva a la restauración del pH ácido normal y microflora de la vagina,
engrosamiento del epitelio, incremento de las secreciones y disminución de la resequedad.
Todo esto aumenta el funcionamiento sexual femenino. La terapia androgénica demostró ser
beneficiosa mejorando la disfunción sexual y la calidad de vida, por medio de la disminución
significativa de la anorgasmia y los trastornos de la líbido. Se dice que funciona más en
mujeres con síntomas menopáusicos o en menopausia temprana (dentro de los primeros 5
años). Los estrógenos locales han demostrado mayor efectividad que los sistémicos en estos
casos, sin embargo, se ha visto un efecto complementario con la terapia sistémica en mujeres
con otros síntomas asociados. Con los locales, su absorción no es significativa, por tanto no
requieren terapia progestacional complementaria y pueden ser utilizados por personas que
tienen contraindicados los estrógenos sistémicos.
Atrofia de piel y síntomas músculo-esqueléticos
Los estrógenos tienen un papel importante en la formación de colágeno en el cuerpo,
especialmente en la piel y los tejidos musculoesqueléticos. Se ha demostrado que la TRH
protege frente a la pérdida del tejido conectivo y el tono muscular, ya que después de 6 meses
de utilizarla, los lípidos superficiales, la humedad de la epidermis y el espesor de la piel
mejoraron en todos los grupos de tratamiento.
Sintomatología tardía
Sistema cardiovascular
Mecanismo de acción
La TRH mejora el perfil de riesgo cardiovascular por efectos en función vascular,
niveles de lípidos, metabolismo de glucosa y presión sanguínea. La combinación de 17 β
estradiol con noretisterona acetato disminuye el colesterol total y mejora la función
endotelial en postmenopáusicas. Composición de masa muscular: el aumento de masa grasa
en mujeres postmenopáusicas es menor en mujeres tratadas con TRH. TRH disminuye
progresión a aterosclerosis (esto no aplica para mujeres con enfermedad aterosclerótica
establecida).
Razones por las cuales se creyó que la TRH aumentaba el riesgo cardiovascular
Estudio WHI: reportaron aumento en riesgo de enfermedad arterial coronaria. En una
segunda revisión del WHI y otros estudios, se vio que el exceso de riesgo cardiovascular se
restringe a pacientes postmenopáusicas de edad avanzada (la edad promedio de mujeres
en el estudio WHI era de 63) y que tienen más de 10 años postmenopausia, aquí es donde se
sugiere la ventana de oportunidad, ya que se vio que al ajustar por edades, las mujeres con
menos a 60 años y de menos de 10 años a partir de la menopausia, tuvieron una
tendencia hacia la reducción de eventos cardiovasculares.
-­‐
-­‐
Hormona no adecuada usada vs hormona adecuada:
Medroxiprogesterona acetato (usada en el estudio WHI y el HERS) pueden anular los
efectos positivos que tienen los estrógenos en lípidos y función endotelial vs Progesterona
natural que parece que no inhibe los efectos de beneficiosos de los estrógenos.
Explicación: en el WHI el hazard ratio para enfermedad arterial coronaria fue de 1,24 en
terapia combinada. Sin embargo el hazard ratio en este mismo estudio con solo
estrógenos fue de 0,95. Esta discrepancia de resultados sugirió el papel del tipo de
progestina en el aumento de riesgo cardiovascular.
17-β estradiol (a diferencia de WHI y HERS que usó estrógenos equinos conjugados)
se relacionó con menos eventos tromboembólicos.
Estudio que demuestra disminución de riesgo cardiovascular con TRH
En un metanátalisis se analizaron mujeres jóvenes (menores a 60 años y menos de 10
años desde la menopausia) y mujeres mayores. Se obtuvo una reducción del riesgo
cardiovascular de 32% en mujeres jóvenes usando TRH. Cuando se compararon los 2 grupos
de edades:
-­‐ La diminución de riesgo cardiovascular fue significativamente mayor en el grupo de
mujeres jóvenes.
-­‐ En las mujeres mayores, la terapia se asoció un aumento de los eventos en el primer
año, hubo una reducción después de 2 años resultando en un efecto cardiovascular
neutro en el tiempo.
-­‐ La tasa de eventos en más de 4,6 años es de 0,29% en el grupo de tratamiento y el 0,65%
en el grupo control, con un número necesario para tratar de 256 por más de 5 años y una
reducción absoluta de riesgo de aproximadamente 1 evento por cada 1,000 pacientes-año.
En un estudio del 2012, (TRH usada fue estradiol trifásico y acetato de noretisterona, o
solo 2mg de 17-β estradiol), después de 10 años de tratamiento aleatorizado, las mujeres con
TRH luego de la menopausia temprana tuvieron reducción significativa del riesgo de
mortalidad, IC o infarto de miocardio, sin ningún aumento aparente en el riesgo de cáncer,
enfermedad tromboembólica venosa, o evento cerebro vascular.
Sistema óseo
Mecanismo de acción
Los estrógenos ejercen un efecto sobre los condrocitos que facilita que estos proliferen,
secreten y mineralicen la matriz, se agranden y luego mueran, facilitando la formación de
hueso endocondral. Numerosos estudios randomizados, incluyendo el WHI y PEPI han
establecido que en mujer postmenopáusica con TRH, hay una disminución en el descenso de
DMO, resultando en riesgo menor de fracturas. Sirve tanto para tratar como para prevenir
osteoporosis.
Disminución de riesgo de fractura
En estudio WHI, con terapia combinada se disminuyó significativamente en riesgo
de fractura de cadera, fractura vertebral y otras fracturas osteoporoticas con hazard ratio
de 0,66, 0,66 y 0,79 respectivamente. Similares resultados se obtuvieron con terapia sola con
estrógenos. Este efecto óseo protector se pudo ver con todos los tipos de TRH y todas las vías
de administración. La máxima protección en masa ósea parece ocurrir cuando la terapia
estrogénica comienza temprano después de menopausia y se continúa de manera indefinida.
La TRH está aprobada por la FDA para prevención de osteoporosis y no tratamiento,
pero estudios sugieren que es efectiva en mujer postmenopausia con osteoporosis establecida
y fracturas vertebrales. También parecen ser efectivos aun después de los 75 años. En cuanto
a los efectos adversos, hay evidencia de que incluso dosis ultra bajas de estrógenos provee
alguna protección ante pérdida de masa ósea con menos efectos adversos.
Estudio: se dividieron las participantes en 6 grupos: etidronato; vitamina K; vitamina D;
calcitonina; TRH y el grupo control. En este estudio, se demostró una reducción en el riesgo
de nuevas fracturas vertebrales en la mayoría de los grupos, solo alfacalcidiol no. Con
respecto a las fracturas vertebrales se evidenció en el grupo control 17 nuevas fracturas,
mientras que con TRH 7, siendo el que presentó menos cantidad de fracturas y no se
documentaron fracturas no vertebrales con TRH. Sin embargo, es importante considerar las
limitaciones del estudio, como población pequeña y la duración corta del estudio.
Desde el estudio WHI se vio que la TRH reduce el riesgo de fracturas pero a costo de
un incremento en la incidencia de efectos adversos, la TRH no se recomienda como terapia de
primera línea para prevención de osteoporosis. Como primera línea se recomienda
bifosfonatos o raloxifeno para prevención y bifosfonatos para tratamiento de osteoporosis
establecida.
Sistema cognitivo
La TRH se podría asociar a una disminución de riesgo de enfermedad de Alzheimer en
algunos estudios. Y a pesar de que el estudio WHI al usar TRH en mujeres
postmenopáusicas, no encontró beneficios en prevención de demencia y un posible aumento
del riesgo, epidemiologia y algunos estudios clínicos sugieren que la TRH en mujeres jóvenes
postmenopáusicas puede ayudar en protección contra discapacidad cognitiva
Funciones de los estrógenos en la función cognitiva: receptores estrogénicos han sido
identificados en el cerebro y en mayor cantidad en prosencéfalo basal que es la mayor fuente
de inervación colinérgica al hipocampo. El sistema colinérgico es un sistema neurotransmisor
importante para regulación de memoria y aprendizaje y el hipocampo es la región primaria del
cerebro que media la función cognitiva. Además los estrógenos estimulan neuronas y su
capacidad de comunicarse entre ellas.
Control glicémico
Diversos estudios apoyan un control glicémico más oportuno en las pacientes con
TRH, así como una menor incidencia de diabetes en estas pacientes. Este efecto se ha
tratado de explicar por un efecto estrogénico sobre los niveles de insulina, hormona de
crecimiento y catecolaminas, así como un aumento en la sensibilidad a la insulina.
Tromboembolismo venoso
La terapia con estrógeno se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa 1 a 2 años después del inicio del tratamiento. Sin embargo esto se debate en
diferentes estudios. El riesgo relativo aumentado (RR) es alto, pero el aumento del riesgo
absoluto es bastante pequeño. En el estudio WHI la incidencia de la enfermedad
tromboembólica venosa y embolia pulmonar fue de 3,5 por cada 1.000 personas-año en el
grupo de tratamiento estrógenos más progesterona, en comparación con 1,7 en el grupo
placebo. Además cierta incongruencia de algunos estudios respecto a la mayoría de los
análisis donde se relaciona con mayor riesgo se puede deber a diferencias en la población
estudiada. Por ejemplo no se demostró aumento del riesgo de TV cuando solo se incluía a
mujeres de recién diagnóstico, que de base tiene menor riesgo de sufrir enfermedad
tromboembólica, además indican que puede ser debido a las diferencias en las hormonas
administradas; 17-β-estradiol se ha informado a ser menos trombogénicas que las estrógenos
equinos conjugados. También se ha visto menor riesgo en el uso de estrógenos transdérmico.
Por lo tanto, es indispensable siempre valorar el riesgo de base de la paciente así como el tipo
de hormona que se elija.
TRH: Efectos en otras patologías
Cáncer colorrectal
Estrógenos en monoterapia
Su uso actual se asocia con un riesgo significativamente disminuido de cáncer
colorrectal. Haber utilizado esta terapia previamente no se asocia con una disminución del
riesgo de cáncer colorrectal.
Estrógenos y progesterona: Terapia combinada
Haber utilizado esta terapia previamente se asocia con una disminución del riesgo
relativo de cáncer colorrectal inclusive mayor que el uso actual de la terapia. No se observó una
diferencia significativa en la disminución del riesgo relativo al comparar el uso actual de
estrógenos en monoterapia y la terapia combinada.
A manera de conclusión, la evidencia apoya de manera consistente la asociación entre
la terapia combinada y la reducción del riesgo de cáncer colorrectal, pese a la suspensión
del tratamiento o a la ausencia de uso reciente del mismo.
Se concluye también que el uso
actual de estrógenos en monoterapia y
de terapia combinada se asocia con
una disminución del riesgo de cáncer
colorrectal.
Cáncer de mama
Un estudio valoró la influencia del uso estrógenos sobre la incidencia a largo plazo de
cáncer de mama y su mortalidad en mujeres estadounidenses, entre los 50-79 años,
histerectomizadas. Después de un seguimiento de 11,8 años el uso de estrógenos por una
mediana de 5,9 años se asoció con:
• Menor incidencia de cáncer de mama invasivo comparado con placebo.
o Al realizar un análisis por subgrupos se notó que la disminución en el riesgo de
cáncer de mama se concentró en mujeres sin patologías benignas de mama o
antecedente heredofamiliar de cáncer de mama.
• Menor número de muertes por cáncer de mama comparado con el placebo.
• Menor número de mujeres fallecieron por una causa ajena al cáncer de mama en
el grupo tratado con estrógeno comparado con el grupo placebo.
Pese a que el estudio brinda tranquilidad en cuanto al tratamiento estrogénico
(sostenido durante un plazo de 5 años) para pacientes histerectomizadas, en lo que a cáncer
de mama respecta; este tratamiento no
se recomienda como terapia para
Cáncer de mama
Estrógenos Placebo
disminución del riesgo de cáncer de
Incidencia
(↓)151
(↑)199
mama porque cualquier beneficio
Muertes
(↓)6
(↑)16
reportado puede que no aplique en
Muertes por otras
(↓)30
(↑)50
una población con riesgo aumentado
causas
de este tipo de cáncer.
Cáncer de endometrio
El adenocarcinoma endometroide o tipo 1 representa aproximadamente el 80% de
todas las malignidades endometriales. Este se ha asociado a múltiples factores de riesgo:
enfermedad del ovario poliquístico, obesidad y nuliparidad; todas estas condiciones
coexisten con niveles de estrógenos endógenos excesivos. Este tipo de cáncer
endometrial también puede ser causado por la exposición a los estrógenos exógenos
sin oposición. El riesgo de desarrollar la enfermedad es proporcional a la duración de la
terapia de estrógenos.
La progesterona tiene un efecto anti-estrogénico conocido en el endometrio. La adición
de un progestágeno a los estrógenos exógenos es obligatoria para evitar la hiper-estimulación
endometrial en mujeres con útero intacto. La adición de una dosis adecuada de una
progestina durante un tiempo adecuado reduce significativamente la incidencia de
cáncer de endometrio asociada con la terapia estrogénica exógena.
• La TRH a largo plazo (en un régimen de 28 días de terapia estrogénica) con una
suplementación de progestágeno menor a 10 días/mes todavía se asocia con un riesgo
elevado de cáncer endometrial en comparación con el riesgo que presenta una
paciente sin terapia.
• El uso de una progestina durante 10-12 días o más por mes, dependiendo de su
potencia y la vida media, disminuye el exceso de riesgo.
En consecuencia, los ciclos largos de regímenes de TRH estrogénica (progestinas
añadidas cada 2 o 3 meses) deben evitarse. Se ha demostrado que la TRH combinada
continua en realidad disminuye el riesgo relativo de cáncer de endometrio, a diferencia
de tanto la terapia estrogénica exógena
Riesgo de desarrollar
como la TRH secuencial; probablemente
TRH utilizada
Ca de endometrio
debido al efecto antimitótico de la
Combinada continua
↓
administración de progestágenos prolongada.
Tibolona
↑
El cuadro resume los resultados obtenidos
del “Million Women Study”.
Estrógeno (monoterapia)
↑
Combinado cíclico
=
Cáncer de ovario
Las mujeres que utilizan estrógenos como monoterapia de reemplazo hormonal, por 10
o más años, presentan un riesgo significativamente aumentado de padecer cáncer de
ovario.Sin embargo, las mujeres que utilizaron una terapia combinada por un lapso corto
de tiempo no presentan un riesgo aumentado de desarrollar cáncer de ovario.
Insuficiencia ovárica prematura
La insuficiencia ovárica prematura se define clásicamente por la amenorrea de 4-6
meses de duración, con dos mediciones de FSH en rangos menopáusicos, antes de los 40
años de edad. Estudios como el Women’s Health Initiative (WHI) enfatizan en los riesgos que
coexisten con la terapia de reemplazo hormonal en las mujeres posmenopáusicas >50 años.
Pese a estos hallazgos es importante que los médicos tratantes tengan presente que dichos
hallazgos no son extra-polables a las mujeres con insuficiencia ovárica prematura, ya
que las poblaciones son diferentes. Acorde con la edad varían los factores de riesgo
asociados a la población. Se deben realizar más estudios en esta población para determinar
si existen complicaciones asociadas a la terapia y sus parámetros.
Conclusiones La TRH, es una herramienta importante en el alivio de síntomas de la mujer en el
periodo del climaterio, mejorando de manera considerable la calidad de vida de las pacientes,
por lo tanto, es fundamental conocer las indicaciones y los efectos relevantes asociados a la
terapia.
El uso a corto plazo (5 años o menos) de estrógeno y progestinas en el periodo de
ventana adecuado no parece estar asociada con riesgos significativos. Se debe considerar y
evaluar detalladamente a las mujeres con antecedentes de cáncer de mama, enfermedad
coronaria (CHD), un evento tromboembólico venoso anterior o un derrame cerebral,
enfermedad hepática activa o los que están en alto riesgo de estas complicaciones.
Cada mujer posmenopáusica debe contar con una evaluación individualizada respecto a
los beneficios y riesgos de la terapia hormonal, en consulta con su médico tratante. Se deben
valorar las diferentes opciones de medicamentos que se encuentran disponibles, el estado de
salud basal de la paciente y las expectativas que se tienen del tratamiento; considerando estas
variables se puede proporcionar una terapia dirigida e individualizada que impacte de manera
positiva, buscando siempre el menor riesgo para la paciente