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REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2011; VOL 6 (1): 35-39
COMENTARIO CIENTÍFICO
Confusión y alarma exagerada.
Análisis crítico del trabajo “Menopausal
Hormone Therapy and Risk of Endometrial
Carcinoma Among Postmenopausal Women in
the European Prospective Investigation
into Cancer and Nutrition”.
Sócrates Aedo M1, Italo Campodónico G1, Gabriel Cavada Ch2, Jorge Varas C3,
Macarena Bustos B4, Karin Stein I4.
RESUMEN
Existe múltiple evidencia respecto a la seguridad endometrial y el empleo de tibolona; no obstante lo anterior en octubre de 2010, se publica la investigación “Menopausal Hormone Therapy and Risk of Endometrial Carcinoma Among Postmenopausal Women in the European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition” (MHTRE), que corresponde a un estudio
observacional, prospectivo y multicéntrico en una cohorte de 155.474 mujeres europeas, donde se observa una asociación estadística significativa [HR=2,96 CI95%:1,67 a 5,36] entre el
uso de tibolona y cáncer de endometrio, lo que conlleva al cuestionamiento clínico en el uso
de tibolona.
Frente a esta discordancia respecto a tibolona y cáncer de endometrio, el MHTRE, es sometido
a un análisis crítico, concluyendo que dicho estudio produce confusión y alarma de manera
exagerada, y no debe ser considerado en la discusión del uso clínico de tibolona.
Palabras clave: Terapia hormonal.
1
Médico. Departamento de Obstetricia y Ginecología. Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile,
Hospital Dr. Luis Tisné Brousse.
2
División Bioestadística. Escuela de Salud Pública, Facultad de
Medicina, Universidad de Chile.
3
Médico. Departamento de Calidad y Seguridad de la Atención, Hospital Dr. Luis Tisné Brousse.
4
Interna Medicina. Facultad de Medicina, Campus Oriente,
Universidad de Chile.
E mail: [email protected]
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REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2011; VOL 6 (1): 35-39
SUMMARY
There are multiple evidence regarding endometrial safety of Tibolone use, however this in October 2010, published research “Menopausal Hormone Therapy and Risk of Endometrial Carcinoma Among Postmenopausal Women in the European Prospective Investigation Into Cancer
and Nutrition” (MHTRE), which corresponds to an observational, prospective, multicenter study
in a cohort of 155,474 women in Europe, where there was a statistically significant association
[HR = 2.96 95% CI: 1.67 to 5.36] between the use of Tibolone and endometrial cancer, which
leads to a clinical question on the use of Tibolone.
Faced with this discrepancy regarding Tibolone and endometrial cancer, the MHTRE, is subjected to critical analysis, concluding that the study produces confusion and alarm in an exaggerated manner, and should not be considered in the discussion of the clinical use of Tibolone.
Key words: Hormone therapy.
ANÁLISIS
CRÍTICO Y COMENTARIO
En octubre de 2010, se publica el Menopausal
Hormone Therapy and Risk of Endometrial Carcinoma Among Postmenopausal Women in the European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
(MHTRE) que corresponde a un estudio observacional, prospectivo y multicéntrico de una cohorte de
115.474 mujeres europeas1, donde se observó una
asociación estadística significativa [HR=2,96 CI
95%:1,67 a 5,36] entre el uso de tibolona y cáncer de
endometrio. Lo anterior plantea una discordancia
respecto al consenso existente2 en relación al uso de
tibolona y cáncer de endometrio; pues hay estudios
clínicos randomizados que avalan la seguridad endometrial en el uso de este fármaco3,4. Más aún existe
evidencia molecular que establece que la tibolona, a
través de su metabolito el isómero∆-4 ejercería
escasa o nula acción estrogénica a nivel endometrial5-7.
Frente a la disonancia planteada, los clínicos,
antes de sacar conclusiones, deben considerar las
siguientes críticas respecto de problemas metodológicos en dicho estudio europeo1:
1. NATURALEZA
DEL ESTUDIO
El MHTRE1 corresponde a un estudio observacional prospectivo8, en que se evalúa el empleo de
distintos tipos de terapias hormonales, sin consideración a las condiciones de indicación y sin grupo
control, por tanto, carece de validez en términos de
definir el efecto de un determinado medicamento.
2. MUESTRA
Y POBLACIÓN
Sin lugar a dudas la validez estadística requiere
como requisito básico, la representatividad de la
muestra seleccionada9. En el MHTRE1, la elección de
los sujetos (unidades de observación) fue influenciada en gran medida por las posibilidades prácticas de
obtener su participación y garantizar el seguimiento
a largo plazo10. En los centros con adecuados
registros de seguimiento de cáncer, los individuos
seleccionados pertenecían a subgrupos de la población general (donantes de sangre, mujeres que
concurren a detección de cáncer mamario) que
aceptaban ser reclutados. En los otros centros, donde
los registros de cáncer tenían una cobertura de
seguimiento incompleta, los sujetos seleccionados
eran miembros de planes de seguro de salud y
funcionarios de instituciones, los que eran más
fáciles de controlar en el tiempo.
En síntesis, la muestra seleccionada no es representativa de la población europea, lo que sin lugar a
dudas imposibilita el inferir conclusiones a la población general en dicho continente.
3. SIGNIFICANCIA
Y POTENCIA
Todos los estudios realizados en el ámbito médico son de naturaleza inductiva y representan sólo un
juicio de opinión, por tanto no constituyen la verdad.
Este juicio de opinión está sometido al error tipo I
(no creerle a quien dice la verdad o castigar al
inocente) y al error tipo II (creerle a un mentiroso o
perdonar al culpable)11.
El error tipo I se le denomina significancia9,12-14 y
corresponde al grado de credibilidad que sustenta la
hipótesis nula. En la medida que dicha credibilidad
es reducida, se concluye rechazar la hipótesis nula.
En el MHTRE1, en particular, para el uso de tibolona
y cáncer de endometrio, la hipótesis nula correspondería a afirmar que la tibolona no altera la incidencia
de cáncer de endometrio. La afirmación en el
MHTRE1 de que la tibolona presenta significativa
[HR=2,96 CI 95%: 1,67 a 5,36] asociación a cáncer de
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ANÁLISIS
CRÍTICO DEL TRABAJO
«MENOPAUSAL HORMONE THERAPY
AND
RISK
endometrio, está señalando que bajo la hipótesis
nula los resultados presentan una probabilidad de
menos de 2,5% de que dicha hipótesis nula sea
verdadera. En síntesis, se dice que la afirmación de
que la tibolona no altera la incidencia de cáncer de
endometrio, es poco creíble o poco verosímil con
probabilidad de 2,5%.
No obstante lo anterior y de acuerdo a lo
conocido respecto de a la seguridad endometrial de
la tibolona2-7, es prudente y recomendable estadísticamente, para este caso, ajustar el límite de la
significancia a 1% (dos colas), pues así si ocurre el
rechazo de la hipótesis nula tendría una probabilidad
del 0,5%. Dicho ajuste es necesario pues se está
incorporando un conocimiento diferente a lo conocido para tibolona y cáncer de endometrio. A partir del
ajuste antes señalado habría que ver si es posible
rechazar la hipótesis nula.
El p-valor nos indica la credibilidad de la hipótesis nula, de hecho cuando éste es pequeño plantea
una baja credibilidad de ésta. Lamentablemente en el
estudio no pudimos encontrar el p-valor para el
intervalo de confianza al 95% significativo encontrado para tibolona y cáncer de endometrio.
La potencia es la probabilidad complementaria al
error tipo II y especifica cuán creíble es la hipótesis
alternativa9,12-15. Para este estudio evaluado1, la hipótesis alternativa sería que la tibolona aumenta la
incidencia de cáncer de endometrio. Se acepta en
general una potencia aceptable cuando ésta es mayor
o igual a 80%9,12-15. Como podemos observar, una
cuestión es cuán verosímil es la hipótesis nula y otra
cosa distinta es lo creíble de la hipótesis alternativa.
Para el estudio MHTRE1, respecto del uso de
tibolona versus nunca uso de terapia hormonal, se
determinó en Stata 11.016-18 considerando lo conocido respecto a tibolona (alfa 0,01 dos colas), una
ENDOMETRIAL CARCINOMA AMONG POSTMENOPAUSAL WOMEN IN THE
EUROPEAN PROSPECTIVE INVESTIGATION INTO CANCER AND NUTRITION»
OF
potencia de 42,8%. Para dicho cálculo16,17 se usó la
información observada en el estudio (Tabla 1), la
que consistía en:
1. HR para tibolona de 2,96 [CI 95%: 1,67 a 5,36],
2. El uso de tibolona observado (1,51%),
3. La probabilidad de ocurrencia del cáncer de
endometrio (0,5%), y
4. El total de sujetos observados con tibolona y sin
nunca uso de terapia hormonal (65.496).
El estudio MHTRE1, para la relación tibolona y
cáncer de endometrio, ofrecen una significancia
cuyo límite impresiona erróneo, considerando que
este trabajo se contrapone a la evidencia entre
tibolona y seguridad endometrial2-7; de hecho planteamos reevaluar la significancia con un nuevo
límite, con intervalo de confianza al 99%.
Para el MHTRE1 la potencia observada es de
42,8% (considerando límites de significancia de
99%), lo que nos permite afirmar que la hipótesis de
que la tibolona aumenta la incidencia de cáncer de
endometrio presenta una credibilidad baja.
4. EMPLEO
DEL MODELO DE RIESGOS PROPORCIONALES
El modelo de riesgos proporcionales19-21 utilizado en el estudio MHTRE1 plantea la existencia de
perfiles de riesgo. En el MHTRE los perfiles de
riesgo, estarían constituidos por los distintos grupos
de terapia hormonal usada (incluye perfiles para el
no uso de terapia hormonal, uso de estrógenos
solos, uso de estrógenos más progestinas, uso tibolona y otros). Dichos perfiles de riesgo como condición del modelo de riesgos proporcionales, no
pueden variar con el tiempo19-21. El grupo basal o
perfil de riesgo basal, lo representan los sujetos que
Tabla 1. Resultados estudio Menopausal Hormone Therapy and Risk of Endometrial Carcinoma Among
Postmenopausal Women in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition1 usados en el cálculo
de potencia en Stata 11.016,17
Uso de Terapia hormonal
Nunca
Estrógenos solos
Estrógenos más progestinas
tibolona
Otros
Total
Número de casos
Total
HR [CI95%]
314
39
121
13
4
491
64.506
4318
25.000
990
656
95.470
1 referencia
2,52 [1,77 a 3,57]
1,41 [1,08 a 1,83]
2,96 [1,67 a 5,26]
2,70[0,96 a 7,57]
Casos considera los sujetos que presentaron el evento (cáncer endometrial).
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nunca utilizaron terapia hormonal de reemplazo; es
este grupo el que sirve de comparación para el resto
de los grupos de terapia hormonal. En este punto se
introduce un sesgo al estudio, pues naturalmente las
preguntas que surgen son: ¿Por qué razón estas
pacientes no utilizaron nunca terapia hormonal de
reemplazo?
¿Qué condiciones hicieron que no pudieran o no
desearan usar terapia hormonal de reemplazo?
Y cabe la pregunta al grupo que usó tibolona
¿qué condiciones indicaron el uso del medicamento?
Y más aún considerando el planteamiento previo
a este estudio de que la tibolona, brinda seguridad
endometrial ¿no se habrá indicado dicho fármaco a
pacientes con riesgo de cáncer endometrial?
Lo anterior nos permite señalar que las condiciones (indicaciones terapéuticas) para pertenecer a un
perfil de riesgo son una fuente importante de sesgo
en el estudio MHTRE1.
Incluso llama la atención que se incorporaron a
dicho estudio1 sujetos que ya estaban usando medicación hormonal y se les registró el tipo de medicación y el tiempo de uso, lo que sin lugar a dudas
introduce un sesgo de memoria al estudio.
De acuerdo a nuestra experiencia en cáncer de
endometrio, la edad es un factor significativo en la
ocurrencia del evento. El modelo de riesgos proporcionales19-21, tiene como supuesto básico que el
perfil de riesgo, esté construido al inicio del estudio
y que dicho perfil no cambie en el tiempo. En el
estudio MHTRE, se consideró la edad como variable
tiempo y el uso de terapia hormonal como variable
predictor. Lo negativo de esto, es que la variable
tiempo (edad) covaría (cambia) con el uso de terapia
hormonal y de hecho en el estudio se observa, que
hay diferencias de edad para los distintos tipos y/o
no uso de terapia hormonal. En síntesis, el uso de
este modelo no resulta adecuado, dado que el uso
de terapia hormonal es una variable que cambia en
el tiempo y no es el mismo perfil de sujeto para el
uso de terapia hormonal a los 55 años respecto del
perfil a los 60 años.
Siendo más exhaustivo, no corresponde el uso de
un modelo de riesgos proporcionales cuando no se
ha estudiado el modelo paramétrico19-21 (función
matemática de la curva de sobrevida), pues no hay
manera de comprobar si el modelo está bien usado o
no. Para este estudio no hay referencia respecto de la
función de sobrevida, lo que plantea que dicho
análisis no fue realizado, por tanto no existe manera
de verificar los resultados propuestos en el estudio,
lo que plantea un cuestionamiento serio a la credibilidad de dicho análisis.
El matemático Karl Friedrich Gauss plantea que:
“Uno no debería olvidar que las funciones, al igual
que las demás construcciones matemáticas, sólo son
creaciones nuestras y cuando la definición con la
que se comienza deja de tener sentido, uno no
debería preguntar ¿qué ocurre? sino ¿qué es conveniente suponer para que lo tenga?”. En el caso de la
tibolona bajo condiciones de experimentación adecuada, los estudios que ya han sido hechos en
relación a esta molécula, han planteado su seguridad
endometrial2-7 y el estudio MHTRE, presenta importantes problemas metodológicos que impiden su
consideración clínica. En resumen el MHTRE, sólo
produce confusión y alarma exageradas.
Llama la atención que hay datos perdidos que
según los autores fueron imputados por estrato de
variable.
El total de sujetos observados para el grupo
tibolona (990) y nunca uso de terapia hormonal
(64.506) es de 65.496.
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Endometrial Carcinoma Among Postmenopausal Women in the European Prospective Investigation into
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como:
990
x 100 = 1,51%
65.496
Considerando el evento cáncer de endometrio
para el uso de tibolona (13 casos) y sin uso de
terapia hormonal (314 casos) da un total de 327
casos de cáncer identificados en 65.496 mujeres
posmenopáusicas, la probabilidad del evento cáncer
se calculó como:
327
x 100 ≈ 0,5%
65.496
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ANÁLISIS
CRÍTICO DEL TRABAJO
«MENOPAUSAL HORMONE THERAPY
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