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Uso Racional de Antibióticos
I. Resistencia Bacteriana a
los Antibióticos - Revisión Actualizada.
En el período previo a la era de los antibióticos, las
infecciones eran la mayor causa de morbi-mortalidad
en el mundo. Gracias a los antimicrobianos eso fue
mejorando, pero ¿esto será también así en el futuro?
Si observamos el crecimiento de la resistencia a la
mayoría de los antimicrobianos en el presente, dudamos que en el futuro podamos seguir disfrutando del
efecto observado por los antimicrobianos en períodos recientes, y estamos camino a períodos similares
de infecciones graves y con alta tasa de mortalidad,
iguales a la era pre antibiótica.
Hace 100 años las enfermedades infecciosas: difteria, influenza, pneumonia, tuberculosis, infecciones
gastrointestinales, representaban en muchos países
hasta el 50% de muertes en la población.1
Con el desarrollo de los antibióticos, vacunas y
medidas higiénicas, ahora estamos viviendo la era de
las enfermedades crónicas: cáncer, enfermedades
cardiovasculares y metabólicas, que son la mayor
causa de muerte, especialmente en algunos países
en vías de desarrollo, no en los países desarrollados.
Frente al incremento acelerado y generalizado de
resistencia bacteriana a múltiples antibióticos, nos
preguntamos cuánto durará esta etapa? para que las
enfermedades infecciosas vuelvan a ser nuevamente
la causa más frecuente de morbi-mortalidad. Mientras que en el ser humano transcurre una generación
en 25-30 años en una bacteria (E. coli) desarrollarán
50.000 generaciones, con posibilidades de cambios
evolutivos, genéticos, moleculares y proteicos que le
permiten el desarrollo de resistencia; dichos cambios
de estructuras son inducidos por la propia presión
de los antibióticos. Una experiencia simple, si hacemos crecer una determinada bacteria en ágar, bacteria que inicialmente no metaboliza un determinado
nutriente, pero si incrementamos muy lentamente la
concentración del nutriente durante un tiempo, nos
podemos encontrar que la bacteria adquiere la capacidad de metabolizar el nutriente. Por el contrario,
una bacteria en similares condiciones es sensible a la
acción de un antibiótico por debajo de una concentración tóxica, después del desarrollo de varias generaciones, podremos encontrar mutantes resistentes a
la acción de dicho antibiótico.
Muchos antibióticos son bacteriolíticos (penicilina) por ruptura de la pared celular bacteria, como el
contenido citoplasmático de la bacteria es hipertóni1 The Burden of Disease and the Changing Task of Medicine. Jones DS,
Podolsky SH, Greene JA. N Eng. J. Med 2012, 366:2333-2338.
co, al romperse la pared contenedora de la bacteria
prácticamente estalla y muere por pérdida de todo su
citoplasma. En cambio otros se limitan a no permitir
el crecimiento y/o reproducción celular y son bacteriostáticos, la acción está dirigida a la virulencia. La
virulencia se expresa por la producción de sustancias
que intensifican su crecimiento y reproducción, colaborando en la formación de nichos, para evadir la acción inmunológica; transportadores que actúan hacia
adentro o hacia afuera de los antibióticos para la obtención de nutrición. Los antibióticos que interfieren
con este mecanismo, impidiendo su crecimiento y favoreciendo la acción propia del organismo (huésped)
en eliminar las bacterias infectantes.
Si utiliza combinación de antibióticos,
tenga en cuenta sus mecanismos de acción
y si son bactericidas o bacteriostáticos.
Actualmente en todo el mundo provoca gran inquietud que se utilicen mayores cantidades de antibióticos en animales sanos que en personas enfermas. A partir de finales de la década de 1990 muchos
países europeos comenzaron a suprimir progresivamente la administración de antibióticos como estimulantes del crecimiento en animales. Posteriormente
esta práctica se estableció en toda la Unión Europea,
fue interesante revelar que la producción ganadera y
avícola había aumentado tras la prohibición y que, en
consecuencia favorable, la resistencia a los antibióticos en las granjas había disminuido.
La resistencia antimicrobiana va en aumento en
muchísimas partes del mundo, y se está perdiendo
la capacidad de agentes antimicrobianos de primera
línea, llevando a tratamientos alternativos mucho más
costosos, tóxicos y más largos en su aplicación.
Las tasas de mortalidad de pacientes infectados
con agentes patógenos farmacorresistentes han aumentado aproximadamente en un 50%.2
De los 12 millones de casos de tuberculosis registrados en el mundo en el 2010, la OMS estima
que 650.000 están relacionados con cepas polifarmacorresistentes; el tratamiento de estos pacientes
es extremadamente complicado y generalmente requiere dos años de medicación con medicamentos
más tóxicos y más costosos, estimándose que poco
más del 50% de los pacientes logran su curación.
2 Resistencia a los antimicrobianos en la Unión Europea y en el mundo, Dra.
Margaret Chan. 2012.
1
También han surgido otros agentes patógenos
extremadamente resistentes como el estafilococo
aureus, especialmente convirtiéndose los hospitales
en un verdadero caldo de cultivo para estos agentes.
La situación se agrava porque la producción de
nuevos antibióticos está prácticamente detenida y,
por lo tanto, revertir esta situación tan grave es poco
alentador (Fig. 1).
La industria farmacéutica se resiste a invertir en
investigación y desarrollo en nuevos agentes antimicrobianos, teniendo en cuenta el uso actual irracional
de los mismos, lo cual lleva a una pronta ineficacia
antes de que se pueda recuperar la inversión realizada. El panorama queda, por lo tanto, ensombrecido
de tal manera que infecciones comunes como amigdalitis estreptocócica podrían volverse mortíferas, o
intervenciones quirúrgicas como reemplazo de cadera, trasplantes de órganos, quimioterapia oncológica,
se transformarían en problemas mucho más difíciles
de abordar.
Por lo tanto, recomendaciones simples pero esenciales sobre prescribir antibióticos apropiadamente y
sólo cuando sea necesario, se hace indispensable,
como así también seguir estrictamente el tratamiento
y, en el ámbito de la producción de alimentos, limitar el uso de antibióticos a los fines terapéuticos. En
nuestro medio, es indispensable corregir el aumento
de la automedicación y la venta de antibióticos en
farmacias sin receta. Para todo ello es importante
contar con el apoyo político en el más alto nivel.
• Por lo tanto, se insta a los Ministerios de
Salud Pública de los países a que conduzcan e
intensifiquen acciones a nivel nacional y regional
para reducir las amenazas de resistencia antimicrobiana.
Sólo en Europa se estima que la resistencia antimicrobiana mata a 25.000 personas cada año, con un
costo para la economía de 1500 millones de Euros.
En el año 2012 hubo alrededor de 450.000 nuevos
casos de tuberculosis multirresistentes en el mundo.3
El informe mundial de la OMS sobre resistencia a
los antibióticos pone de manifiesto la grave amenaza
para la salud pública en todo el mundo. Es importante mencionar que dicho informe incluye datos de 114
países.4
Entre los principales hallazgos del informe se pueden destacar:
1. Resistencia a los antibióticos carbapenémicos
para el tratamiento de infecciones potencialmente
mortales por klebsiella pneumónica, causa importante de infecciones nosocomiales, productora de neumonías, septicemias en recién nacidos y pacientes
de unidades de cuidados intensivos.
2. Resistencia a las fluoroquinolonas en el tratamiento de infecciones urinarias por E. coli.
3. En algunos países se ha confirmado el fracaso
del tratamiento de la gonorrea con cefalosporinas de
tercera generación. Se calcula que cada año contraen
esta enfermedad unos 106 millones de personas.
No utilice los antibióticos si está
frente a una infección viral.
4. Se calcula que las personas infectadas por estafilococo aureus resistentes a la meticilina tienen una
probabilidad de morir un 64% mayor que las infectadas por cepas no resistentes.
La Directora de la OMS, en la apertura de la conferencia ministerial sobre resistencia a los antibióticos
realizada en Junio de 2014, mencionó: “la resistencia
a los antimicrobianos no es una amenaza futura que
se vislumbra en el horizonte. Ya está aquí, y las consecuencias son devastadoras”. Las recomendaciones de dicha reunión se refirieron a la necesidad de
una acción urgente a nivel mundial para disminuir las
amenazas de la resistencia a los antibióticos; algunos
de los puntos principales fueron:
5. La resistencia también aumenta el costo de la
atención sanitaria, por alargar las internaciones en
hospitales y requerir más cuidados intensivos.
• Existe vinculación entre el uso de antimicrobianos en animales y la amenaza de resistencia a
los antimicrobianos en los seres humanos.
• Para prevenir la resistencia antimicrobiana,
son indispensables programas de vigilancia y
control, mejoramiento de la higiene, la prevención
de infecciones.
• Se requiere intensificar la investigación de
antibióticos nuevos y de nueva generación, y elaboración de utilización de medios de diagnóstico
rápido a fin de determinar y caracterizar la resistencia bacteriana.
Asegúrese que el paciente
cumpla con las dosis y tiempos
de tratamiento con el antibiótico.
Por lo tanto, las personas deben contribuir:
a) Utilizando los antibióticos únicamente cuando
los haya prescripto un médico.
b) Completando el tratamiento prescripto, aunque
ya se sientan mejor.
c) No dándole sus antibióticos a otras personas ni
utilizando los que les hayan sobrado de prescripciones anteriores.
3 Conferencia ministerial sobre la resistencia a los antibióticos, La Haya,
Países Bajos, 25-26 de Junio de 2014.
4 Un nuevo informe OMS, Ginebra, 30 de Abril de 2014.
2
Fig.1 | Nº de Aprobaciones de aplicación de nuevo fármaco Antibacteriano (NAF) vs. Intervalos de un año.
Los profesionales sanitarios pueden contribuir:
a) Mejorando la prevención y el control de las infecciones.
b) Prescribiendo y dispensando antibióticos sólo
cuando sean verdaderamente necesarios
c) Prescribiendo y dispensando los antibióticos
adecuados para tratar la enfermedad en cuestión.
Los planificadores de políticas pueden contribuir:
a) Reforzando el seguimiento de la resistencia y la
capacidad de laboratorio.
b) Regulando y fomentando el uso apropiado de
los medicamentos (venta por receta archivada de antibióticos, prohibición de venta libre de antibióticos).
c) Fomentando la innovación, investigación y desarrollo de nuevos instrumentos.
d) Promoviendo la cooperación y el intercambio
de información entre todas las partes interesadas.
Antes de usar un antibiótico, de
ser posible identifique la bacteria
productora de la infección.
II.Antibiótico/Resistencia
a los antimicrobianos.
Los antibióticos y otros medicamentos similares,
en conjunto llamados agentes antimicrobianos, se
han utilizado durante los últimos 70 años para tratar
a los pacientes que tienen enfermedades infecciosas.
Desde la década de 1940, estos fármacos han reducido enfermedad y muerte en gran medida a causa
de enfermedades infecciosas. Sin embargo, estos
fármacos se han utilizado tan ampliamente y durante
tanto tiempo que los microorganismos y los antibióticos que estaban diseñados para matar se han adaptado a ellos, por lo que los medicamentos son ahora
menos eficaces.
Cada año en los Estados Unidos, por lo menos 2
millones de personas se infectan con bacterias que
son resistentes a los antibióticos y al menos 23.000
personas mueren cada año como resultado directo
de estas infecciones.
Visión de conjunto
Las personas que reciben atención médica pueden contraer infecciones graves llamadas infecciones asociadas a la salud (HAI), que pueden llevar a la
sepsis o la muerte. Los hospitales permanentemente
reportan infecciones hospitalarias comunes (CDC,
3
Centros para el Control y Prevención de las Enfermedades), incluyendo infecciones causadas por C.
difficile, infecciones después de la cirugía, y las infecciones después de la colocación de una sonda en
la vejiga o en una vena grande (catéter). Estas infecciones pueden ser causadas por bacterias que son
resistentes a los antibióticos, lo cual es difícil de tratar.
En ciertos tipos de hospitales, una de cada cuatro de
estas infecciones (sin incluir C. difficile) son causadas
por bacterias resistentes a los antibióticos identificados por los CDC como amenazas urgentes o graves
para la salud.
El médico debe:
Si bien se han hecho progresos, se necesita más
trabajo. Tres esfuerzos críticos para prevenir una infección grave son:
•
1. la prevención de infecciones relacionadas con
la cirugía o la colocación de un catéter.
2. prevenir la propagación de bacterias entre pacientes.
3. mejorar el uso de antibióticos.
Es importante que los profesionales de la salud
tomen estas acciones con cada paciente cada vez
para prevenir infecciones hospitalarias y detener la
propagación de la resistencia a los antibióticos.
Las infecciones hospitalarias son causadas por
bacterias resistentes a los antibióticos, que pueden
llevar a la sepsis o la muerte. Relacionadas con la
cirugía, uno de cada siete es debido al catéter y las
infecciones hospitalarias en los hospitales de agudos, uno de cada cuatro es debido a catéter y las
infecciones hospitalarias en los hospitales de agudos
a largo plazo relacionada con la cirugía (Fig. 2), es
causada por cualquiera de las seis bacterias resistentes (no incluyendo C. difficile). Estas seis bacterias
se encuentran entre las bacterias más letales resistentes a los antibióticos, identificadas como amenazas urgentes o graves por los CDC: CRE (resistentes
al carbapenem enterobacterias), MRSA (resistente
a la meticilina Staphylococcus aureus), Enterobacterias productoras de BLEE (de espectro extendido
Beta-lactamasas), VRE (enterococos resistentes a la
vancomicina), Pseudomonas resistentes a múltiples
fármacos, y Acinetobacter multirresistente a antibióticos. Se han hecho progresos en la prevención de
infecciones hospitalarias, incluyendo una disminución
del 50% en infecciones sanguíneas.
C. difficile es el tipo más común de las bacterias
responsables de infecciones en los hospitales. La
mayor parte de C. difficile no es resistente a los antibióticos utilizados en su tratamiento, pero el uso de
antibióticos pone a los pacientes en alto riesgo de
diarrea mortal.
•
Prevenir las infecciones y su propagación:
Seguir las recomendaciones para la prevención de C. difficile y las infecciones que pueden ocurrir después de una cirugía o que están relacionadas con los catéteres colocados
en el cuerpo. Seguir las acciones recomendadas con cada paciente en todo momento.
Aislar a los pacientes cuando sea apropiado,
y conocer los patrones de resistencia a antibióticos en su instalaciones/área u hospital.
Mejorar el uso de antibióticos en hospitales:
Prescribir antibióticos correctamente. Obtener cultivos, iniciar antibióticos con prontitud,
y reevaluar 24-48 horas más tarde. Saber
cuándo parar el tratamiento con antibióticos.
A largo plazo en cuidados intensivos, y en
lugares que proporcionan asistencia médica
compleja, como ventilador mecánico.
Cuidado de heridas, por largos períodos de
tiempo.
Administración de antibióticos: cómo mejorar la prescripción y uso
Los antibióticos son un recurso limitado y no renovable. Cuanto más se utilizan los antibióticos hoy,
menos probable es que todavía habrá eficacia en el
futuro. Por lo tanto, los médicos y otros profesionales
de la salud en todo el mundo están adoptando cada
vez más los principios del uso de antibióticos responsable o uso racional. Es el compromiso de utilizar
siempre los antibióticos sólo cuando sean necesarios
para el tratamiento, y en algunos casos, prevenir la
enfermedad; para elegir los antibióticos necesarios y
administrarlos de la manera correcta en cada caso.
La administración eficaz segura que cada paciente
reciba el máximo beneficio de los antibióticos, evitar
daños innecesarios a partir de reacciones alérgicas
y efectos secundarios, y ayudar a preservar el potencial de vida de estos fármacos para el futuro. Los
esfuerzos para mejorar el uso responsable de los antibióticos no sólo han demostrado estos beneficios,
pero también se han demostrado mejorar los resultados y ahorrar dinero en los centros de salud.
El desarrollo de nuevos antibióticos y pruebas de diagnóstico
Debido a la resistencia a antibióticos producto de
un proceso de evolución natural, el cual se puede retrasar de manera significativa, pero nunca detenerla.
Por lo tanto, siempre serán necesarios nuevos antibióticos para mantenerse al día con las bacterias
resistentes, así como nuevas pruebas de diagnóstico para realizar el seguimiento del desarrollo de la
resistencia.
4
Fig. 2 | Medidas para prevenir las infecciones resistentes a los antibióticos. 5
5 Antimicrobial resistance CDC. Vital signs. 2016.
http://www.cdc.gov/vitalsigns/protect-patients/
5
Fig. 3 | Resistencia Antibiótica - Evolución Histórica.6
6 CDC Centers for Disease Control and Prevention.
www.cdc.gov/drugresistance/about.html - 23 de Junio, 2016
6
Breve historia de los Antibióticos
Los seres humanos desarrollaron antimicrobianos
para destruir las bacterias que causan enfermedades. Los antimicrobianos más comúnmente conocidos son los antibióticos, que se dirigen a las bacterias. Otras formas de antimicrobianos son antivirales,
antifúngicos y antiparasitarios.
La penicilina, el primer antibiótico comercializado,
fue descubierta en 1928 por Alexander Fleming. Si bien
no se distribuyó entre los pacientes en general hasta
1945, se utilizó ampliamente en la Segunda Guerra
Mundial para infecciones de heridas quirúrgicas que
se producían en las fuerzas armadas. Fue aclamado
como una “droga milagrosa” y fue a partir de allí considerado “un futuro libre de enfermedades infecciosas”.
Alexander Fleming ya había advertido que las bacterias se vuelven resistentes a la penicilina (Fig. 3).
III.Mecanismos de Acción de Antibióticos
Desarrollo de Resistencia
Desde el mismo momento del uso de la penicilina
se han descripto fenómenos de resistencia. Varios
son los factores que deben tenerse en cuenta para
la producción creciente de la resistencia: 1. El uso indeterminado de antibióticos en humanos y animales,
que conducen a la selección de bacterias inicialmente resistentes que pueden posteriormente desarrollarse. 2. La utilización de dosis elevadas y por períodos prolongados en pacientes inmunodeprimidos o
internados en Terapia Intensiva. 3. El uso inapropiado
de antibióticos por desconocimiento de la bacteria
infectante o su utilización frente a infecciones producidas por virus.
Cómo se produce la resistencia.
La base esencial de la resistencia reside en aspectos de carácter genético propio o adquirido. Por
ejemplo la resistencia natural de la pseudomona
aeruginosa a las bencilpenicilinas y sulfametoxazol, o
la resistencia a clindamicina en bacilos Gram negativos aeróbicos.
La resistencia adquirida se obtiene por cambios
mutacionales a nivel del DNA o por la adquisición de
porciones del DNA productoras de la resistencia a
través de plásmidos, transposones e integrones, que
conducen a cambios por ejemplo de betalactamasas
de acción más amplia, o mutaciones de genes que
codifican porinas, impidiendo el ingreso del ATB al
interior de la bacteria.
Los plásmidos son porciones pequeñas de DNA,
móviles, que transportan los genes productores de
la resistencia, algunos incluso con capacidad de replicarse en forma independiente (llamados conjugativos), y otros que carecen de dicha propiedad (no
conjugativos). Los transposones son secuencias de
doble hélice de DNA, que poseen varias propiedades
como la traslocación entre cromosomas o de cromosomas a plásmidos; estas características unidas a los
sistemas de recombinación y a la propiedad de los
plásmidos de pasar de una célula a otra (conjugación), permite la adquisición de múltiple resistencia
entre bacterias de la misma especie a las especies
distintas. También los transposones y algunos determinados plásmidos permiten captar genes del
medioambiente celular externo, por medio de integrones, desarrollándose así múltiple resistencia a varios antibióticos.
Tres grandes mecanismos de resistencia se pueden desarrollar: 1. Alteración del sitio de acción del
ATB, 2. Inactivación directa del ATB, y 3. Alteración
de las barreras de permeabilidad.
a) Por ejemplo modificación enzimática que inactiva el ATB, por ejemplo enzimas modificadoras de
aminoglucósidos (a través de plásmidos), así el aminuglucósido modificado no puede unirse a la unidad
30s ribosomal y, por lo tanto, no interfiere en la síntesis
de proteínas. La enzima intracelular cloranfenicol-acetil-transferasa en muchas bacterias Gram positivas y
Gram negativas catalizan la acetilación de dos grupos hidróxilo que impide que el cloranfenicol se una
al ribosoma 50s perdiendo su capacidad bactericida
(dependiente de la concentración) y bacteriostática.
Por medio de producción de enzimas que inactivan e hidrolizan la molécula del ATB, betalactamasas
para betalactámicos, esterasas para eritromicina, enzimas modificadoras de aminoglucósidos, cloranfenicol, etc. la betalactamasa destruye el anillo betalactámico de las penicilinas, impidiendo su acción sobre la
pared al no poder actuar inhibiendo la enzima D-alanil-D-alanilcarboxipeptidasa encargada de la síntesis
de la pared, especialmente en los Gram +, produciéndose la ruptura de la pared y la lisis de la bacteria (bacteriólisis), fenómeno que no ocurre cuando
hay producción de betalactamasas. Existen un sinnúmero de enzimas con mecanismos de acción final
similares a las betalactamasas, como acetil transferasa, fosfatidil-transferasas y adenil-transferasa que
inactivan aminoglucósidos, eritromicinaesterasas que
producen la hidrólisis del anillo lactona del macrólido.
b) La alteración de las barreras de permeabilidad es
una importante resistencia que debe incluir los siguientes aspectos: 1. Estructura de la membrana externa
bacteriana, 2. Los canales inespecíficos llamados porinas que excluyen el ATB, y 3. Características especiales del ATB, por ejemplo aquellos ATB con características hidrofílicas que requieren de ciertas porinas para
su inclusión en el interior bacteriano (ej.: imipenem), y
los mecanismos de resistencia incluyen: entrada disminuida, y permeabilidad de la membrana externa.
Por ejemplo, la membrana externa lipídica de las
bacterias Gram negativas.
7
Fig. 4 | Resistencia por Selección Natural.
c) Permeabilidad de la membrana interna, que
puede alterar el transportador aniónico que conduce
el ATB al interior celular.
d) Modificaciones estructurales de las porinas,
por mutaciones genéticas de su estructura proteica
(Salmonella, Serratia. E. coli y Pseudomonas contra
aminoglucósidos y carbapenem) (Fig. 6).
e) Eflujo activo: por la presencia de proteínas específicas que combinan la producción de energía
para disminuir la entrada del ATB, reduciendo la concentración óptima, y además activar los sistemas de
extracción activa del mismo. (Ej: tetraciclinas, fluoroquinolonas, cloranfenicol, y Beta-lactámicos, y varios
antisépticos del tipo amonio cuaternario (Fig.7 y 8).
La resistencia se puede observar cuando es necesario incrementar en forma gradual la concentración inhibitoria mínima, llevando a una necesaria mayor concentración de ATB en suero, sangre o tejidos
para su efectividad, haciendo que la resistencia sea
dependiente de la concentración. En cambio cuando
la concentración mínima inhibitoria se eleva en forma
aguda, la dosis habitual se hace inefectiva, volviéndose resistente, como ocurre con gentamicina y pseudomonas, o el streptococcus neumónico resistente a
penicilina y levofloxacina. Cuando la diferencia entre
la concentración bactericida mínima y la concentración inhibitoria mínima es muy grande (CBM/CIM mayor a 8) surge la resistencia.
IV.Resumen de los mecanismos más importantes de resistencia bacteriana a
los antimicrobianos
Beta-lactamasas
Las Beta-lactamasas son proteínas que se producen en bacterias Gram positivas y Gram negativas
con actividad enzimática con capacidad para destruir
enlaces betalactámicos en ciertos antimicrobianos
(penicilinas, ampicilinas, etc.). Las bacterias productoras de estas enzimas se hacen resistentes a dichos
antibióticos.
Enzimas modificadoras e inactivadoras de
antimicrobianos
Si bien muchos antimicrobianos consiguen entrar
en la célula, algunas bacterias son capaces de producir determinadas proteínas con acción enzimática
capaces de modificar químicamente el antimicrobiano. Por ejemplo, la ciprofloxacina muy empleado en
infecciones de vías urinarias y respiratorias.
Transformaciones de porinas
Existen proteínas de membrana especializadas
en transportar sustancias al interior de la célula denominadas porinas. Una forma de resistencia de los
carbapenems, un antibiótico de amplio espectro,
consiste en la transformación de la porina que permitía su entrada anulando así su acción intracelular del
antimicrobiano.
8
Fig. 5 | Mecanismos de Resistencia a los antibióticos - Ejemplos.
Fig. 6 | Porinas que permiten el ingreso del ATB y mecanismos de eflujo.7
7 Nature Reviews | Microbiology
9
Bombas de exclusión de antimicrobianos
Las quinolonas, cloranfenicol pueden ser excluidos del interior celular por proteínas especializadas
de transmembrana que producen la excreción del antimicrobiano fuera de la célula con gasto energético.
Cambios mutacionales ribosomales
Los ribosomas son estructuras intracelulares productoras de la síntesis de proteínas, formadas por
ácido ribonucleico y proteínas, y representan puntos
de acción para varios antimicrobianos, por ejemplo
tetraciclinas, aminoglucósidos, que son capaces de
inhibir su correcto funcionamiento perturbando o paralizando la síntesis proteica necesaria para la vida de
la bacteria. Muchas bacterias desarrollan mutaciones
en las regiones de interacciones del antimicrobiano
con el ribosoma, lo que impide al antimicrobiano producir su acción bactericida o bacteriostática.
Mutaciones en la zona específica de acción
del antimicrobiano
Los antimicrobianos ejercen en muchos casos su
acción por interactuar sobre alguna molécula análoga sobre la bacteria, impidiéndole su crecimiento o
reproducción y llevando a la bacteria a la lisis o muerte de la misma. La bacteria tiene la capacidad de reconocer ese efecto y producir un cambio mutacional
impidiendo esa interacción, por ejemplo las quinolonas son enzimas encargadas de mantener el correcto plegamiento del ácido desoxiribonucleico (girasa y
topoisomerasa). Mutaciones de estas enzimas convierten a la bacteria en resistente a las quinolonas.
Mutaciones en la estructura del liposacárido
bacteriano
Los polisacáridos son polímeros complejos que
conforman la membrana externa de las bacterias
(muy importante en las Gram negativas). Muchos
antimicrobianos (polimixina) pueden desestabilizar
la membrana de lipopolisacáridos impidiendo su correcta síntesis. Estos cambios impiden la unión de la
polimixina e inhiben su acción.
Inhibiciones metabólicas
Algunos antimicrobianos pueden inhibir enzimas
esenciales para la bacteria. Las sulfamidas inhiben
la dihidropteroato sintetasa que es esencial para la
síntesis de ácido fólico necesario para su división. La
capacidad que poseen muchas bacterias es la inhibición de la síntesis de esta enzima, por lo tanto, inhibir
la vía de acción de estos compuestos.8
8 Hospital-acquired infections due to gram-negative bacteria. Peleg, A.Y. et al.
The New England Journal of Medicina, Volume 362:1804-1813, May 13 2010.
Mechanisms of antibiotic resistance. Jun Lin, Kunihiko Nishino, Marilyn C.
Roberts, Marcelo Tolmasky, Rustam I. Aminov and Lixin Zhang.
Frontiers in Microbiology. February 2015. Volume 6.Article 34
Combinaciones de antimicrobianos
Si bien la mayoría de las infecciones pueden ser
tratadas con antimicrobianos solos (monoterapia), en
ciertos casos existen especificaciones para combinar
la terapéutica. Nunca se deben combinar antimicrobianos que poseen los mismos mecanismos de acción, ni tampoco bactericidas y bacteriostáticos. Esto
disminuye la eficacia y aumenta el antagonismo de
un antimicrobiano sobre el otro. La combinación de
antimicrobianos debe ser seleccionada muy cuidadosamente, por ejemplo cuando:
•
Un paciente gravemente enfermo de origen
desconocido, por lo tanto para cubrir bacterias
Gram positivas y bacterias Gram negativas.
•
Para cubrir infecciones múltiples como absceso intraabdominal en donde pueden estar
involucrados microorganismos aeróbicos y
anaeróbicos.
•
Para disminuir el surgimiento de cepas resistentes, por ejemplo en el caso de la tuberculosis.
•
Para disminuir la toxicidad relacionada con la
dosis utilizando dosis más pequeñas de ambos antibióticos para mejorar la efectividad.
Los antibióticos bacteriostáticos
(tetraciclinas, eritromicina,cloranfenicol),
antagonizan los antibióticos bactericidas
(penicilinas, vancomicina, aminoglucósidos).
En cambio la combinación de
bactericidas con diferentes mecanismos
de acción suelen ser sinérgicos y
recomendables en combinación.
Algunas recomendaciones importantes para el
uso racional de antimicrobianos y disminuir la resistencia bacteriana
El examen directo de líquidos del cuerpo o tejidos
por coloración de Gram provee una simple y rápida
información acerca del patógeno que causa la infección.
El aislamiento del organismo infectante y la realización del cultivo permiten el diagnóstico más preciso de la infección y nos conduce a un definitivo y
directo tratamiento.
Tener en cuenta que los test de susceptibilidad
antimicrobiana in vitro tienen limitaciones y frecuentemente no representan las verdaderas condiciones
encontradas en el sitio de la infección. Esto puede
causar discordancia entre susceptibilidad in vitro y
respuesta in vivo terapéutica.
10
Fig. 7 | Resumen de todos los mecanismos de resistencia.
Fig. 8 | Lugar de acción de los ATB más importantes.9
9 Nature Reviews | Drug Discovery.
11
La evaluación de laboratorio de la actividad antimicrobiana es un importante componente del manejo
farmacoterapéutico de las enfermedades infecciosas.
Los conocimientos farmacodinámicos antimicrobianos (mecanismos de acción como los expuestos
anteriormente) son de consideración crucial para la
selección del antimicrobiano, especialmente en la era
corriente actual de la resistencia antimicrobiana.
Los test de laboratorio tales como concentración
bactericida mínima, tiempo de muerte celular, test
de efecto post-antibiótico, y combinaciones de antimicrobianos, son de importancia clínica y ayudan a
comprender las propiedades farmacodinámicas antimicrobianas.
Monitoreos de concentraciones séricas son determinantes importantes para algunos antimicrobianos (aminoglucósidos, cloranfenicol y vancomicina) a
fin de determinar su eficacia máxima y su toxicidad
mínima.
Apropiados tiempos de colección de muestras
séricas cuando se miden las concentraciones antimicrobianas en el suero son cruciales para asegurar los
propios datos generados sobre los efectos farmacocinéticos antimicrobianos (dosis absorción, distribución y eliminación).
Si la infección requiere tratamiento
urgente, previamente tome una muestra
que le permita el diagnóstico.
12