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VII Symposium Educacional GEINO Madrid, 3-4 diciembre 2015 Gliomas de Bajo Grado: Marcadores Moleculares Bárbara Meléndez Dpto. Anatomía Patológica Hospital Virgen de la Salud Toledo VII Symposium Educacional GEINO WHO classification 2007: morphological criteria GLIOMAS Astrocytic tumors Oligoastrocytic tumors Pilocytic (Gr I) Diffuse (Gr II) Anaplastic Astrocytoma (Gr III) Oligodendroglial tumors Ependymal tumors Oligoastrocytoma (Gr II) Oligodendroglioma (Gr II) Subependymoma (Gr I) Anaplastic Oligoastrocytoma (Gr III) Anaplastic oligodendroglioma (Gr III) Ependymoma (Gr II) Glioblastoma (Gr IV) primary, secondary Glioblastoma Diffuse astrocytoma Anaplastic oligodendroglioma Anaplastic Ependymoma (Gr III) Anaplastic ependymoma VII Symposium Educacional GEINO WHO classification 2016: molecular criteria • Marcadores moleculares en gliomas: – – – – – Codeleción de 1p/19q Mutaciones en IDH1 e IDH2 Alteraciones de ATRX Mutaciones en el promotor de TERT Amplificación de EGFR Astrocitomas Oligodendrogliomas Oligoastrocitomas Difusos – Alteraciones de BRAF Astrocitomas pilocíticos – Fusiones que implican al gen RELA Ependimomas Circunscritos VII Symposium Educacional GEINO 1p/19q codeletion VALOR DIAGNÓSTICO, PRONÓSTICO Y PREDICTIVO Chr.1 Chr.19 Marcador diagnóstico: 70-85% oligodendrogliomas y 30-50% oligoastrocitomas 1p Todos los casos con codel 1p/19q presentan mutaciones en IDH 1q Pérdida de los brazos cromosómicos completos 1p y 19q por pérdida del cromosoma derivado de una translocación del relativa Mutaciones frecuentes en los genes CIC (19q) y FUBP1 (1p) del absoluta 19p 19q VII Symposium Educacional GEINO IDH1 & IDH2 mutations VALOR DIAGNÓSTICO, PRONÓSTICO Mutación R132H de IDH1 Marcador diagnóstico: • 70-80% de los gliomas difusos de grado II y III tienen mutación en IDH1 • Todos los gliomas difusos con codel 1p/19q presentan mutaciones en IDH1 ó IDH2 • 80% de los GBMs secundarios Mutación identificada en un estudio de secuenciación masiva en GBMs (Parsons et al. Science 2008) No IDH1 mutation • Pilocytic astrocytomas • Ependymomas grade II • Medulloblastomas grade III • Meningiomas sGBM IV • Others Kim & Liau, 2012 VII Symposium Educacional GEINO IDH mut & CpG Island methylator phenotype (G-CIMP) FUNCIONAL ALTERATIONS in IDHmut TUMORS G-CIMP- G-CIMP+ probes samples Mur et al, Acta Neuropathologica 2013 VII Symposium Educacional GEINO ATRX alterations VALOR DIAGNÓSTICO, PRONÓSTICO H3F3A ATRX DAXX TP53 IDH Marcador diagnóstico: • Identificada inicialmente en GBMs pediátricos • Frecuente en gliomas de grado II y III y en GBMs secundarios GBMs pediátricos • Ausente en oligodendrogliomas y GBMs primarios En adultos, la alteración de ATRX presente en tumores IDHmut Suele ir acompañada por mutaciones en P53 Gen remodelador de la cromatina ATRX NEGATIVE ATRX POSITIVE Internal control Schwartzentruber et al, Nature 2012 Wu et al, Nat Genet 2012 VII Symposium Educacional GEINO ATRX alterations Kannan et al, Oncotarget 2012 Jiao et al, Oncotarget 2012 Liu et al, Acta Neuropathol 2012 ATRX aberrations are frequent in grade II (33-67%) and grade III (4673%) gliomas and in sGBM (57-80%). Uncommon in pGBMs (4-7%) and oligodendrogliomas (14%) VII Symposium Educacional GEINO Molecular classification of diffuse gliomas “I-CD” (46 cases) HISTOLOGY GRADE IDH ATRX 1p/19q P53 HISTOLOGY GRADE IDH ATRX 1p/19q P53 HISTOLOGY GRADE IDH ATRX 1p/19q P53 89% Pure OG 61% WHO Grade II ”I” (16 cases) “I-A” (38 cases) 89% Astrocyt. 71% WHO Grade II 81% Astrocyt. 75% WHO Grade II ”Not Altered” (135 cases) Astrocytoma Oligoastrocytoma Oligodendroglioma HISTOLOGY GRADE IDH ATRX 1p/19q P53 WHO Gr. II WHO Gr. III WHO Gr. IV 78,8% GBM 94% WHO grades III-IV IDH mutation 1p/19q codeletion ATRX alteration Alteration No alteration No data Four glioma molecular groups with different prognosis Mur et al, JNEN 2015 VII Symposium Educacional GEINO Algorithm for the diagnosis of diffuse gliomas CIMP- CIMP+ CD-CIMP+ CIMP+ Mur et al 2015, JNEN VII Symposium Educacional GEINO Alterations in manteinance of telomere length Alternative lengthening of telomeres (ALT) ATRX mut - ALT POSITIVE Xq21.1 Cromosoma X ATRX ADD ATPasa Schwartzentruber et al, Nature 2012 Telomerase overexpression 5q13.2 Cromosoma 5 TERT Killela et al, PNAS 2013 VII Symposium Educacional GEINO TERT promoter mutations ¿VALOR DIAGNÓSTICO?, ¿PRONÓSTICO? ¿Marcador diagnóstico?: Frecuente en OGs con codeleción de 1p/19q y en GBMs primarios Distinto pronóstico en tumores IDH no mutados con o sin alteración del promotor de TERT Telomerase overexpression VII Symposium Educacional GEINO Molecular classification of diffuse gliomas IDH mut / codel / pTERTmut 1p/19q codeletion IDH mutation TERT promoter mutation EGFR amplification Chan et al, Oncotarget 2015 IDH mut / (ATRX) IDH wt IDH wt / pTERT /EGFR VII Symposium Educacional GEINO Mutational lanscape of somatic alterations in lower-grade glioma Grades II and III Grade IV 1p/19q codeletion IDH mutation TERT promoter mutation Codel, IDH, pTERT II, III IDH, pTERT IDH (ATRX) II, III No mutations pTERT IV Eckel-Passow, NEJM 2015 VII Symposium Educacional GEINO Heterogeneity and progression in lower-grade glioma En la progresión del tumor: La mutación en IDH1 no varía Los genes TP53, ATRX, CIC y FUBP1 adquieren mutaciones diferentes La heterogeneidad clonal es importante en la progresión tumoral 68% NOTCH 56% MYC RTK-RAS-PI3K Cell-cycle MYC 88% FOXM1 E2F2 54% FAT receptors Epigenetic patterning VII Symposium Educacional GEINO Combined morphological and molecular criteria Adults PRECURSOR CELL PRECURSOR CELL Mutations: EGFR (~20%), TP53 (~30%) PTEN mutation (~30%) Deletions: CDKN2A/B (~40%) RB1 mutation / deletion Loss of 10q (monosomy) (~70%) PRECURSOR CELL IDH1/2 mutation pTERT mutations Amplification: EGFR (~40%) CDK4 (~15%), MDM2, CDK6, CCND1/3, MDM4, PDGFRA (<10%) Pediatric ATRX mutations TP53 mutation (>65%) PDGFRA amplifcation (~ 16%) Diffuse astrocytoma (Gr II) Anaplastic astrocytoma (Gr III) 1p and 19q codeletion pTERT mutations H3F3A, ATRX mutations PRECURSOR CELL BRAF mutation (V600E), rearrangements CIC /FUBP1 mutations Oligoastrocytoma (Gr II) Oligodendroglioma (Gr II) Anaplastic oligoastrocytoma (Gr III) Anaplastic Oligodendroglioma (Gr III) MGMT hypermethylation (~40%) pGBM (Gr IV) sGBM (Gr IV) GBM (Gr IV) Pylocitic (Gr I) VII Symposium Educacional GEINO Molecular alterations of other gliomas A. PILOCÍTICO, X. PLEOMOR., GANGLIOG. EPENDIMOMA Alteraciones de BRAF: Ependimomas suparatentoriales niños (~70%): • Tandem duplication, fusion KIAA1549 –BRAF • Alteraciones del gen RELA (fusión C11Orf95-RELA) • V600E BRAF mutation • Alteraciones del gen YAP1 (fusión génica) Marcador diagnóstico: • Reordenamiento: 70-80% en niños, raro en adultos En otras localizaciones no marcadores claros • Mutación V600E en xantoastrocitoma pleomórfico, ganglioglioma and astrocitoma pilocítico extracerebelar PA Cerebral hemisphere V600E Pleomorthic Xantoastrocytoma PA Deep gray matter FUSION PA Cerebral cortex PA Optic pathways Ganglioglioma PA Brainstem PA Cerebellum/ posterior fossa PA Spinal cord RELA, IHQ VII Symposium Educacional GEINO Next-Generation Sequencing pannel for diagnosis Panel de secuenciación para gliomas a partir de muestras parafinadas Mutations Adult GBM Adult GBM (less frequent) pediatric GBM CDKN2A CDKN2B PTEN PIK3R1 PIK3CA PDGFRA RB1 MSH6 EGFR NF1 FOXR2 GLTSCR2 QKI KEL LZTR1 H3F3A HIST1H3B DAXX CNVs Lower grade Oligodendro Pilocytic Cancer gliomas gliomas IDH1 IDH2 ATRX FUBP1 CIC • Long-Term survivors of GBM (31 cases): • 85% patients die within 2 years despite aggressive treatment • 3–5% of the patients survive for more than 3 years (Long-Term Survivors) BRAF KRAS TP53 TP73 MET TSC1 TSC2 Amplifications Deletions PDGFRA EGFR 1p 19q CDKN2A CDKN2B PTEN RB1 NF1 • Diagnosis and molecular classification of low-grade glioma (46 cases) BECA GEINO 2013 VII Symposium Educacional GEINO Conclusiones La codel 1p / 19q se correlaciona con la morfología de oligodendroglioma clásico (85%) y constituye la “definición molecular” de oligodendroglioma Se correlaciona con mutaciones en IDH, pTERT y suelen tener mutaciones en CIC y FUBP1 Son los tumores de mejor pronóstico Los gliomas difusos de bajo grado con componente astrocitario tienen alteraciones en IDH, ATRX y, frecuentemente, en TP53 Pronóstico intermedio Los gliomas difusos IDHwt (sin la codel 1p/19q ó alteraciones en ATRX) y sin mutaciones en el promotor de TERT tienen un pronóstico más desfavorable Los gliomas difusos IDHwt con mutaciones en el promotor de TERT tienen el pronóstico más desfavorable y suelen tener amplificación del gen EGFR (incluyendo casos de bajo grado) NO HAY TODAVÍA MARCADORES MOLECULARES QUE PERMITAN ESTABLECER EL GRADO DE MALIGNIDAD Y QUE TENGAN ADEMÁS RELEVANCIA CLÍNICA MARCADORES MOLECULARES NUEVAS HERRAMIENTAS DE AYUDA AL DIAGNÓSTICO LAS ALTERACIONES MOLECULARES DEBEN ANALIZARSE TENIENDO EN CUENTA EL CONTEXTO ANATOMOPATOLÓGICO Y CLÍNICO VII Symposium Educacional GEINO Madrid, 3-4 diciembre 2015 ¡Gracias por su atención! 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