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El uso de agentes probióticos
en el Síndrome del Intestino Irritable
Lactobacillus plantarum 299v
Dr. Javier Santos
Dra. Marta Llopis
Hospital Universitario
Vall d’Hebron
Índice
Pág.
■ El uso de agentes probióticos en el Síndrome
del Intestino Irritable
Lactobacillus plantarum 299v ..........................................................................
2
■ Flora intestinal y el síndrome del intestino irritable
....
2
.........................................
3
...............................................
5
Papel de la flora intestinal en la fisiopatología
y manifestaciones clínicas del SII ....................................................................
6
El uso de probióticos en el SII. Utilidad del
Lactobacillus plantarum 299v ................................................................................
8
Beneficios del Lactobacillus plantarum 299v
(Lp299v) en el SII .............................................................................................................
9
■ Ensayos clínicos con L. plantarum en el SII ....................................
10
■ Bibliografía ............................................................................................................................
12
Conceptos básicos sobre la flora intestinal
Conceptos básicos sobre los probióticos
1
El uso de agentes probióticos para el Síndrome del
Intestino Irritable
Lactobacillus plantarum 299v
Dr. Javier Santos y Marta LLopis PhD
Unidad de Investigación de Enfermedades Digestivas, Laboratorio de Neuro-inmuno-gastroenterología, Institut de Recerca, Servicio de Aparato Digestivo; Hospital
Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, Departmento de
Medicina, Barcelona, España. Paseo Vall d'Hebron 119-129, 08035 Barcelona
E
l presente artículo pretende ofrecer una visión global, simplificada y
actualizada, sobre los conceptos y evidencias científicas que sustentan
el desarrollo de la investigación y el empleo de agentes probióticos
para el tratamiento tanto de las enfermedades funcionales del aparato
digestivo como para otras patologías asociadas a la presencia de inflamación intestinal. Con el fin de facilitar su exposición y comprender mas fácilmente sus implicaciones, hemos centrado la revisión en el Lactobacillus
plantarum 299v y en el síndrome del intestino irritable (SII), una patología
funcional modélica que representa una de las causas mas frecuentes de
consulta tanto para el especialista de aparato digestivo como para el médico de familia.
Flora intestinal y el síndrome del intestino irritable
2
El tracto intestinal esta colonizado por una increíble variedad de especies microbianas1, cuyo número, estimado en 1000000000000000000
(1018) de individuos, supera en 10 veces el número total de células somáticas y germinales del cuerpo humano. Esta ingente masa biológica (microbioma, microbiota, microflora, flora intestinal) habita en la luz intestinal,
donde está íntimamente relacionada con la mucosa que tapiza el tracto
digestivo, unos 400 m2 de superficie en el adulto. La mucosa intestinal y la
microbiota integran un ecosistema multicelular único, cuyo buen funcionamiento está basado en el equilibrio y la adecuada interrelación de sus componentes. Sus gigantescas dimensiones nos ayudan a intuir su complejidad
y a comprender y disculpar nuestra ignorancia relativa a su composición y
funcionamiento. Aun así, precisamente, y no por casualidad como iremos
aprendiendo, del funcionamiento correcto de este ecosistema puede
depender en gran parte la salud del huésped, como ya postuló Elie
Metchnikoff (Premio Nobel 1908). En este sentido, partiendo de la idea
aceptada de que la fisiología humana está controlada y determinada genéticamente, una noción grosera del potencial de dicho ecosistema se deriva
de la comprobación de que la carga genética de la comunidad bacteriana
intestinal es 100 veces mayor que la del conjunto de células que conforman nuestra estructura2. Con estos antecedentes se entiende que la flora
intestinal sea motivo creciente de interés y estudio para poder definir las
funciones biológicas específicas que regula y su impacto real sobre la salud
y la enfermedad en la especie humana. Un reflejo nítido de este interés es
que el número de artículos sobre probióticos que aparecen en la base de
datos "www.pubmed.gov" se ha multiplicado por 23 en los últimos 10
años, pasando de 194 hasta el año 1998 a 4.518 en el periodo desde 1999
hasta hoy.
Conceptos básicos sobre la flora intestinal
-La colonización neonatal puede modelar de modo determinante la fisiología del individuo adulto: la íntima asociación de la flora intestinal con la
especie humana es fruto de una convivencia de millones de años que ha
desembocado en una relación de mutualismo/simbiosis altamente beneficiosa para las dos partes. Esta asociación, que se inicia en el momento
mismo del parto y perdura durante la existencia del individuo, estimula
funciones tan relevantes como la maduración inmunológica y su influencia
se extiende, además de al propio intestino, a sistemas tan cruciales como
el vascular y el nervioso.
-La flora intestinal es única en cada individuo: los integrantes mejor conocidos son las bacterias, pero también la integran virus, hongos y protozoos, aunque estos últimos sólo representan el 0,05% y 1% de la misma, respectivamente. La composición bacteriana de la flora en el adulto parece ser
específica y original para cada persona, como lo es una huella digital, aunque las especies dominantes son comunes en la mayoría de individuos3. La
mayoría de las bacterias presentes en la flora fecal proceden de los grupos
Bacteroidetes y Firmicutes, donde el género Clostridium representa más de la
mitad del total1.
-La flora intestinal es estable, pero sufre modificaciones pasajeras: la comunicación interbacteriana y con las células del huésped genera un ambiente
favorable para el crecimiento y estabilidad de las especies nativas, pero
adverso para el anidamiento de otras especies, por lo que la composición
dominante de la flora se mantiene en el tiempo. Sin embargo, su estructuración es variable y dinámica, por la inserción temporal de especies oportunistas. Estas especies suelen rellenar el nicho vacío provocado por facto-
3
res exógenos como el estrés, el tratamiento con antibióticos, la radioterapia o la quimioterapia, los cuadros de gastroenteritis, y los cambios dietéticos, entre otros, que inducen cambios cualitativos y cuantitativos importantes.
-La densidad bacteriana es máxima en el intestino grueso: con la excepción
de la cavidad oral humana que alberga hasta 1010 bacterias (> 500 especies), la concentración de bacterias en la luz intestinal es creciente desde
tramos digestivos superiores, como el estómago (>103/g) o el yeyuno (103106/g), hasta segmentos distales como el íleon (107-109/g), y el colon
(1011-1012/g). Esta comunidad bacteriana se distribuye entre unas 1.200
especies y más de 7.000 cepas2.
-Dependencia y mutualismo funcional entre la flora y el huésped: el huésped proporciona a la comunidad bacteriana un hábitat seguro, temperatura estable y nutrientes ricos en carbono y minerales y ésta, en devolución,
ejerce un amplio conjunto de funciones esenciales para la supervivencia del
huésped (Tabla 1).
-Un ecosistema desequilibrado favorece la aparición de alteraciones fisiológicas y enfermedades en el huésped: las alteraciones provocadas por agentes
exógenos son normalmente autorreguladas por la propia dinámica del
ecosistema, pero su persistencia puede conllevar efectos adversos notables
para el huésped4. Algunos ejemplos son la diarrea inducida por antibióticos y la diarrea del viajero causada por patógenos en relación con cambios
Tabla 1. Funciones beneficiosas de la flora comensal del
intestino humano
4
– Barrera protectora frente a la colonización por patógenos y limitación de la translocación bacteriana.
– Regulación del tránsito intestinal.
– Degradación de toxinas.
– Digestión de carbohidratos y otros nutrientes, mejoría de la tolerancia a la lactosa.
– Producción de vitaminas (B2, B3, B5, B6, biotina, ácido fólico) y
factores de crecimiento para las células intestinales del huésped.
– Conjugación de ácidos biliares y síntesis de ácidos grasos de
cadena corta y promoción de la circulación enterohepática.
– Maduración del sistema epitelial e inmune intestinal y estimulación de la producción de péptidos antimicrobianos a concentraciones letales para los microorganismos patógenos.
– Favorecer la angiogénesis.
en la ingesta de nutrientes, que provocan la muerte de grandes poblaciones de bacterias intestinales y la aparición posterior de una disbacteriosis.
Aunque todavía no se ha aceptado de manera unánime una relación causaefecto, la flora intestinal desempeña un papel relevante en el desarrollo y
la cronificación de múltiples enfermedades inflamatorias, tanto intestinales
como extraintestinales (Tabla 2).
Conceptos básicos sobre los probióticos
-Definición de probiótico: los probióticos se definen desde 1998, a propuesta del International Life Science Institute, como microorganismos
vivos, que al ser ingeridos en cantidades suficientes, ejercen efectos
beneficiosos sobre la salud, más allá de sus efectos nutricionales inherentes5.
-Las bacterias probióticas son minoría: las especies de características probióticas son porcentualmente poco numerosas, no representando valores
superiores al 10-15% del total. Sin embargo, observaciones recientes indican que dicha distribución puede variar entre la flora fecal, la mejor conocida, y la flora asociada a la mucosa intestinal, posiblemente más relevante desde un punto de vista funcional.
-Especies variadas de probióticos: aunque los más conocidos pertenecen
a los géneros Lactobacillus (2%), Bifidobacterium (4%) y Bacteroides (9%),
hay microorganismos pertenecientes a otros géneros y taxones como
Streptococcus, Escherichia, Bacillus, Lactococcus ó Saccharomyces, que también han demostrado su potencial beneficioso.
Tabla 2. Enfermedades inflamatorias relacionadas
con desequilibrios en el ecosistema intestinal
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
Síndrome del intestino irritable
Diarrea del viajero y post-antibióticos
Infección por Helicobacter pylori
Pancreatitis aguda
Alergia alimentaria y enfermedades atópicas de la piel
Espóndilo-artropatías, fibromialgia
Encefalopatía hepática, hepatopatía alcohólica
Quemaduras
Odonto-estomatitis
Obesidad
Asma
5
-Adaptabilidad y supervivencia de probióticos exógenos en el ecosistema
intestinal: una de las mejores cualidades de los probióticos es su adaptabilidad al ecosistema intestinal, al tratarse de microorganismos de origen
intestinal aislados a menudo de individuos sanos. Aun así, una vez ingeridos, su persistencia en el tracto intestinal es limitada, existiendo diferencias
entre especies, como se ha demostrado en estudios basados en la detección en heces de los probióticos ingeridos.
-Propiedades beneficiosas de los probióticos:
1-Acción bacteriostática/bactericida: la capacidad de producir moléculas
antimicrobianas (bacteriocinas, lactocinas, helveticinas, bifidinas) es notable en algunas cepas de lactobacilos y bifidobacterias, lo que les permite
competir por el nicho con bacterias patógenas. Algunos lactobacilos poseen propiedades bacteriostáticas debido a su capacidad acidificadora y de
secretar peróxido de hidrógeno, lo que les permite inhibir el crecimiento
de patógenos como Staphylococcus aureus o Helicobacter pylori.
2-Adherencia epitelial: microorganismos como el Lactobacillus plantarum 299v poseen la capacidad de adherirse a la mucosa, inhibiendo la
adherencia de bacterias patógenas como Escherichia coli enteropatogénica6. Esta capacidad depende de su habilidad para modificar la producción de moco o su contenido de glicoproteínas.
3-Promoción de la fisiología epitelial: algunos lactobacilos estimulan la
producción de mucinas y otros modulan directamente la permeabilidad
intestinal, preservando la arquitectura del citoesqueleto de las uniones
intercelulares, incluso en situaciones de estrés experimental, un inductor
frecuente de alteraciones de la barrera intestinal.
4-Modulación inmunológica: mientras que las bacterias patógenas inducen respuestas proinflamatorias en el epitelio intestinal, los probióticos
atenúan dicha respuesta favoreciendo la activación de vías antiinflamatorias (IκB, PPAR-γ. Otros probióticos inducen la secreción de antibióticos
naturales como las defensinas, previenen la apoptosis epitelial, aumentan
la secreción de IgA, IgG, IgM, o promueven la secreción de citocinas antiinflamatorias como IL-10 y la generación y expansión de inmunocitos
reguladores.
Papel de la flora intestinal en la fisiopatología y manifestaciones
clínicas del SII
6
Dada la elevada prevalencia del SII en el mundo occidental (10-25%) y
su carácter prototípico para otras enfermedades funcionales digestivas,
destacaremos a continuación los datos mas prominentes que conectan a la
flora intestinal y a sus alteraciones con el origen del SII.
El SII cursa de manera crónica y recurrente con síntomas típicos de
dolor e hipersensibilidad abdominal, alteraciones del tránsito y evacuación intestinal, que van desde la diarrea hasta el estreñimiento, cambio
en la consistencia de las deposiciones, y manifestaciones variadas que
incluyen la flatulencia, la distensión abdominal y la intolerancia alimentaria, entre otras. Desafortunadamente, no disponemos de marcadores
biológicos específicos para su diagnóstico ni de opciones terapéuticas
claramente eficaces. Como consecuencia, estos pacientes a menudo
sufren una notable disminución de su calidad de vida, lo que genera
numerosas visitas médicas, pruebas complementarias y, cada vez más,
bajas por enfermedad, resultando en un gasto socio-sanitario anualmente creciente.
-SII: origen funcional u orgánico: la naturaleza funcional del SII se ha basado clásicamente en la presencia de una mucosa intestinal eminentemente
intacta tanto en las pruebas de imagen como en histología convencional y
en la normalidad de las pruebas analíticas. Sin embargo, esta ausencia de
organicidad está siendo recientemente contrastada por hallazgos que indican la existencia de fenómenos de microinflamación en la mucosa intestinal, sobre todo en pacientes con SII con predominio de diarrea y SII postinfeccioso.
-Microinflamación en el SII: esta microinflamación se caracteriza por la
infiltración de la lámina propia del colon, íleon terminal, duodeno y yeyuno
por diferentes estirpes celulares7, pero sobre todo mastocitos, linfocitos y
células enterocromafines, con afectación, en los casos más graves, de capas
más profundas, como la muscular y el plexo mientérico. Esta infiltración
celular se asocia, a menudo, con el aumento de la expresión en la mucosa
de moléculas proinflamatorias como la IL-1β y con la liberación facilitada de
citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6) y una disminución de citocinas
antiinflamatorias (IL-10, factor transformador de crecimiento beta) en sangre periférica8.
-Microinflamación y manifestaciones clínicas del SII: esta inflamación
microscópica actuando a diferentes niveles, incluyendo vías motoras y sensitivas y redes homeostáticas de control inmunológico, parece facilitar la
aparición de alteraciones motoras, hipersensibilidad visceral, y trastornos
del tránsito intestinal, típicos del SII.
-Estrés, infecciones gastrointestinales y la presencia de microinflamación: aunque el origen último se desconoce, y es probablemente multifactorial, numerosas evidencias convergentes apuntan a que tanto el estrés psicológico crónico como las infecciones gastrointestinales y extraintestinales pueden ser
factores claves en la iniciación y mantenimiento de este proceso inflamatorio, al modificar la permeabilidad epitelial intestinal y facilitar la penetración
transepitelial de bacterias y sus productos. El aumento de la permeabilidad
7
intestinal favorecería la captación de antígenos, lo que a su vez podría conducir a la activación de las células inmunes residentes en la lámina propia y
al inicio de respuestas inflamatorias inapropiadas. En el contexto expuesto, la
presencia de una flora bacteriana hipertrofiada incrementaría notablemente
la exposición antigénica luminal.
-Sobrecrecimiento bacteriano y flora inestable en el SII: la flora del SII es
más heterogénea e inestable9 que la de los controles sanos. Varios estudios
señalan la detección frecuente (hasta en el 84%) de sobrecrecimiento bacteriano y fúngico y un aumento de la producción de gas colónico, particularmente hidrógeno, en pacientes con SII10. Además, tanto los síntomas
como la producción de gas mejoraban con una dieta de exclusión o tras la
administración de antibióticos11, haciendo la hipótesis antes expuesta más
plausible.
-Disminución de probióticos en la flora intestinal del SII: aunque con algunas divergencias, los estudios iniciales mostraron un descenso de coliformes, lactobacilos y bifidobacterias en el SII en comparación con individuos
sanos, mediante el cultivo microbiológico de heces12. El empleo de técnicas de biología molecular parece confirmar tanto el incremento numérico
de la población bacteriana13 como la reducción de lactobacilos y bifidobacterias en pacientes con SII14. También se han descrito algunas diferencias
en la composición de la flora fecal entre los distintos subtipos de SII15, y
aunque su importancia puede no ser despreciable, debe de ser constatada
en nuevos estudios poblacionales.
El uso de probióticos en el SII. Utilidad del Lactobacillus plantarum
299v
8
-No disponemos de un tratamiento eficaz para el SII: en la actualidad la
mayoría de las terapias incluyen fármacos dirigidos a paliar los síntomas de
la enfermedad. La evidencia empírica y experimental expuesta sugiere que
la flora intestinal puede jugar un papel importante en la generación de la
sintomatología del SII, lo que ha impulsado a la comunidad científica a
multiplicar los esfuerzos para evaluar la factibilidad y eficacia de la terapia
con probióticos en el SII.
-Los estudios con probióticos sugieren efectos beneficiosos y seguridad:
hasta hoy pocos estudios del uso de probióticos en el SII se han realizado
con una metodología óptima y en un número amplio de sujetos. El análisis detallado de estos estudios está fuera del alcance de esta monografía.
Sin embargo, a modo de sumario, los resultados de un metanálisis reciente de 20 estudios realizados a doble ciego, y controlados con placebo, indican que el uso de probióticos, asociados o no al uso de prebióticos, se asocia a una mejoría sintomática global con reducción del dolor abdominal,
con un riesgo relativo acumulado próximo a 0,8, en ambos casos, sin
mayores efectos adversos16.
-No existe un probiótico ideal: estos estudios también demuestran que
todavía no existe una fórmula ideal para el tratamiento de la sintomatología del SII, y por lo tanto la investigación debe de continuar. En la búsqueda del probiótico ideal se ha de tener en cuenta su capacidad de
sobrevivir en el tracto gastrointestinal, su adherencia al epitelio y su
capacidad colonizadora, su inocuidad, y en general todos los factores
mencionados en la Tabla 1. También se debe considerar que algunas
especies pueden mostrar efectos antagónicos en el huésped y por ello no
siempre la mezcla de probióticos tiene mejores resultados que el empleo
de especies únicas. En general, los probióticos tienen un muy buen perfil
de seguridad, en parte derivado porque su eliminación del tracto digestivo es efectiva normalmente a partir de la semana de su ingesta, por lo que
a menudo se deben emplear en dosis repetidas.
Beneficios del Lactobacillus plantarum 299v (Lp299v) en el SII
-Propiedades del Lp299v: esta cepa es un gram positivo que se aisló y
caracterizó a partir de muestras de mucosa intestinal de individuos sanos
en 199317. Tras ser administrado por vía oral a individuos sanos, este lactobacilo ha demostrado ser resistente al ácido gástrico y a las sales biliares y poseer una capacidad colonizadora extensa, que abarca desde el
yeyuno hasta el recto18, característica que rápidamente suscitó el interés
científico. Esta capacidad de colonización del tracto intestinal ha sido confirmada posteriormente en el SII19, pudiendo asociarse con un aumento del
recuento de lactobacilos y de la concentración de ácidos carboxílicos.
Estudios in vitro con Lp299v revelaron otra propiedad valiosa, su capacidad de adherencia a los enterocitos de la mucosa humana, propiedad
que depende de unas adhesinas que secreta la bacteria20. Además, posee
una actividad antimicrobiana extensa que abarca especies como Listeria
monocytogenes, Bacillus cereus, Escherichia coli, Yersinia enterocolítica,
Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae y Enterococcus faecalis21 (Tabla 3).
Tabla 3. Beneficios del Lactobacillus plantarum 299v
- Es resistente al ácido gástrico y a las sales biliares
- Posee una capacidad colonizadora extensa, desde el yeyuno hasta
el recto
- Es capaz de adherirse a los enterocitos de la mucosa humana
- Tiene una actividad antimicrobiana extensa
9
Ensayos clínicos con L. plantarum en el SII
Aunque se ha utilizado en varios ensayos clínicos como parte integrante
de mezclas diversas de cepas probióticas, los estudios que mejor reflejan su
potencial terapéutico y modulador, son los ensayos donde se ha administrado el Lp299v como agente único, de manera ciega, y controlada con placebo, a pacientes con SII.
-1) En el primero de ellos, realizado en Suecia por Nobaek et al y publicado en el año 200019, 60 pacientes con SII recibieron durante 4
semanas una dosis diaria de 2x1010 ufc de Lp299v o placebo. La
colonización efectiva se comprobó al confirmar su presencia en
heces (84%) y en biopsias rectales (32%) durante el estudio. El tratamiento con Lp299v fue bien tolerado y no provocó efectos adversos destacables. Los resultados del estudio demostraron que el tratamiento con Lp299v indujo una reducción, del 44%, de la flatulencia, significativamente mejor que la respuesta al placebo (18% de
reducción) (Figura 1) y una mejoría del dolor abdominal. Uno de los
resultados más esperanzadores de este estudio es que en los pacientes que recibieron Lp299v la mejoría del funcionamiento digestivo
persistía 12 meses después de finalizado.
-2) En el segundo estudio, publicado un año más tarde y desarrollado
en Polonia por Niedzielin y colaboradores en 40 pacientes con
SII22, se utilizó la misma dosis y tiempo de administración que en
el estudio anterior. El dolor abdominal desapareció en todos los
pacientes del grupo de Lp299v, mientras que el 80% de los trata-
10
Figura 1. Reducción de la flatulencia
Figura 2. Reducción de molestias y/o dolor abdominal
dos con placebo refirieron su persistencia (Figura 2). De los 10
pacientes con SII y estreñimiento tratados con el probiótico seis
notaron una mejoría en la frecuencia deposicional, efecto que sólo
refirieron 2 de los 11 pacientes con SII y estreñimiento tratados
con placebo (Figura 3). Además, el 95% de los pacientes del
grupo Lp299v consideró que sus síntomas digestivos habían mejorado mientras que sólo el 15% de los tratados con placebo tuvo la
misma percepción (Figura 4).
Estos resultados en su conjunto, unidos al buen perfil de seguridad,
hasta el punto de que parece que se podría emplear en niños, durante el
embarazo y en pacientes inmunodeprimidos23, hacen del Lp299v una
opción de tratamiento valorable para el manejo del SII.
Figura 3. Pacientes con estreñimiento
11
Figura 4. Mejoría de la función gastrointestinal
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