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OBESIDAD y CALIDAD OVOCITARIA
Antonia Expósito1,2, Ana I. Expósito3, Roberto Matorras1,2,4,5
1. Unidad de Reproducción Humana. Hospital Universitario Cruces, Barakaldo, Bizkaia.2. BioCruces
Health Research Institute, Barakaldo, Bizkaia. 3. Unidad de Reproducción Humana. Hospital Clínico
Universitario de Valladolid.4.Departamento de Ginecología y Obstetricia. Universidad del País Vasco
(UPV).5. IVI Bilbao, Bizkaia.
INTRODUCCIÓN
La obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas a nivel mundial, y según
estimaciones de la OMS, en el 2015, 2.3 billones de adultos en el mundo
tendrán sobrepeso y más de 700 millones serán obesos.
El sobrepeso y la obesidad es la acumulación anormal o excesiva de grasa que
puede ser perjudicial para la salud.
El índice utilizado frecuentemente para la estimación del grado de obesidad
en el adulto es el índice de masa corporal (IMC), que se calcula como el peso
en kilogramos dividido por el cuadrado de la talla en metros (kg/m2). La
definición más aceptada es la de la Organización Mundial de la Salud (OMS),
que establece el límite superior de peso normal en 25 kg/m2. Se considera
sobrepeso cuando IMC se sitúa entre 25 y 29.9 kg/m2 y obesidad si el IMNC es
igual o superior a 30 kg/m2. A su vez la obesidad se divide en tres
subcategorías: obesidad tipo I, entre 30 y 34.9 kg/m2; obesidad tipo II, entre 35
y 39.9 kg/m2; obesidad tipo III, cuando el IMC es superior a 40kg/m2.
Actualmente se ha introducido un nuevo tipo de obesidad, obesidad tipo IV u
obesidad extrema cuando el IMC es mayor de 50 kg/m2 (1).
La alta prevalencia de obesidad en los países desarrollando parece ser el
resultado de una combinación de ejercicio físico reducido, cambios en la
composición de la dieta e incremento de la ingesta calórica. En España, según
el estudio DORICA, la prevalencia de la obesidad en la población adulta
española de mujeres entre 25 y 34 años era del 4,8% (IC 95%, 4.3-5.3%) y
entre los 35 y 44 años del 12.2% (IC 95%, 12.1-12.4%). La prevalencia de
sobrepeso se estimó en un 20.2% (IC 95%, 19.4-21.1%) para el primer grupo y
del 31.1% (IC 95%, 30.7-32.3) para el segundo (2).
En el campo de la ginecología y la reproducción, la obesidad se asocia con
cambios en el patrón menstrual, hiperandrogenismo bioquímico o clínico que
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puede generar alopecia e hirsutismo, infertilidad, aborto y complicaciones
obstétricas. Además, entre un tercio y un 50% de las pacientes con síndrome
de ovario poliquístico (SOP) presentan sobrepeso u obesidad.
El tejido adiposo es considerado en la actualidad como el mayor órgano
endocrino del cuerpo humano, con efectos en la homeostasis de la glucosa, la
producción de esteroides, el sistema inmune y función reproductiva. Su
posibilidad de convertir andrógenos a estrógenos debido a la presencia de
P450 aromatasa es sólo un ejemplo de su impacto en la reproducción; además,
el tejido adiposo incrementa la resistencia a la insulina que conducirá a un
hiperandrogenismo y a un desorden de la ovulación en las mujeres.
Diferentes mecanismos han sido implicados para explicar los peores resultado
reproductivos en pacientes con sobrepeso y obesidad: resistencia a la insulina,
hiperandrogenismo, niveles elevados de leptina, resistina y grelina que podrían
afectar al crecimiento del folículo, la función del cuerpo lúteo, el desarrollo
embrionario temprano o la receptividad endometrial.
FACTORES IMPLICADOS EN LA CALIDAD OVOCITARIA
Andrógenos elevados
La obesidad está asociada con el hiperandrogenismo y niveles elevados de
andrógenos se asocian a un alto riesgo de aborto. Una reducción de peso de
un 8% en pacientes obesas ha demostrado reducir los niveles de testosterona
en un 20%. La exposición excesiva a andrógenos afecta a las oscilaciones
intracelulares de calcio (afectando al potencial de desarrollo del embrión),
reducen la actividad aromatasa y, por tanto, limitando la producción intraovárica
de
estrógeno,
inductor
de
la
maduración
ovocitaria.
Además,
el
hiperandrogenismo podría alterar la señalización entre el ovocito y las células
de la granulosa, necesaria para la producción de ovocitos haploides en MII (3).
Resistencia a la insulina
La asociación entre obesidad, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina está
bien establecida. La insulina desempeña un importante papel en la función
ovárica, regulando la esteroidogénesis ovárica, el desarrollo folicular y la
proliferación celular de la granulosa.
Las mujeres con sobrepeso y obesas sometidas a FIV presentan niveles de
insulina en el suero e intrafoliculares mas altos que las mujeres con
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normopeso. El efecto de la resistencia a la insulina en la calidad ovocitaria se
cree que está mediado por un incremento en la producción local de
andrógenos, mediados por la estimulación de la actividad 17α-hidroxilasa en
las células de la teca; un aumento en la producción de andrógenos estimulada
por LH (hormona luteinizante) e IGF-1(factor de crecimiento insulínico 1) y la
reducción en la SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales) y una
alteración en el ratio LH:FSH (hormona folículo estimulante) expresándose en
posibles desajustes tanto en la ovulación como en la reanudación de la
maduración ovocitaria (4). La insulina promueve la sobrerregulación de la
expresión del mRNA del receptor de LH, inducido por FSH, en las células de la
granulosa y esto podría resultar en una deficiencia en la señalización entre las
células del cúmulo y el ovocito, y la capacidad del embrión para desarrollarse
hasta el estadio de blastocisto.
En el ovocito, la acción de la insulina sobre su receptor de la superficie se cree
que altera la expresión de genes importantes para el proceso meiótico, como el
lugar de unión del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas
(PPAPϒ=peroxisome proliferator-activated receptor gamma).
IMC elevados altera los niveles séricos de IGFs, implicados en la proliferación y
diferenciación celular, y de sus proteínas de unión (IGFBPs) influyendo en los
procesos de foliculogénesis, maduración del ovocito, desarrollo embrionario y
la formación del blastocisto. Estudios recientes sugieren que los niveles
foliculares de IGF-1 e IGFBP-1 se correlacionan con la maduración de ovocitos,
mientras que los de IGF-II, IGFBP-3 e IGFBP-4 se correlacionan con el
potencial de fertilización del ovocito y la calidad embrionaria (5).
Papel de las adipoquinas
El tejido adiposo secreta un número de factores, conocidos como adipoquinas,
que al alterarse pueden dar lugar a modificaciones a nivel reproductivo,
alterando la calidad del ovocito y del embrión. Así, el aumento de los niveles de
leptina afecta a la secreción de GnRH, altera la esteroidogénesis ovárica, la
foliculogénesis y el flujo sanguíneo perivascular. La disminución de
adiponectina
incrementa
la
insulino-resistencia
e
interfiere
en
la
foliculogénesis y modula la esteroidogénesis. Un aumento de interleuquina 6
(IL-6), aumenta igualmente la insulino-resistencia, altera la secreción y
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respuesta a la LH e inhibe la producción de estradiol. El aumento del inhibidor
del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) se correlaciona con el
síndrome metabólico y aumenta el riesgo de aborto. La disminución del factor
inhibidor de la leucemia (LIF), afecta a la implantación y placentación El
aumento del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) afecta de forma negativa
a la calidad ovocitaria, reduciéndose el porcentaje de ovocitos que alcanzan el
estadio de MII y aumentando la frecuencia de formación de husos meióticos
defectuosos, distribución anormal de microfilamentos y alineación de
cromosomas (6). El aumento de resistina estimula la producción de
andrógenos en la teca.
Efecto de IMC en la receptividad endometrial
Inicialmente, el efecto de la obesidad se consideró que afectaba principalmente
al ovocito, a la calidad embrionaria. Sin embargo, estudios recientes sugieren
que elevados IMC afectan al endometrio y su receptividad, con tasas de aborto
era de cuatro veces mayor en receptoras obesas, sugiriendo que la
receptividad endometrial es la responsable del elevado riesgo de aborto en
pacientes obesas (8,9). Inicialmente, se consideró que la obesidad afectaba
principalmente al ovocito y la calidad embrionaria. Sin embargo, estudios
recientes sugieren que IMC elevados afecta al endometrio y su receptividad,
con tasas de aborto 4 veces mayores que pacientes con IMC normales y tasas
de implantación y embarazo significativamente mas bajos. Además, analizando
el cariotipo de embriones abortados en mujeres con IMC ≥25 eran mas
propensas a abortar embriones cromosómicamente normales (52.9%),
independientemente de la calidad embrionaria.
¿Que factores subyacen a la baja función endometrial en pacientes obesas?
Principalemente la disfunción endocrina, alteraciones en la expresión de
citoquinas, ya comentada, y defectos en la cavidad uterina.
Respecto a los cambios endocrinos, mediante inmunomarcaje del endometrio,
se ha visto que la androstenendiona inhibe la secreción de glicodelina in vitro y
un descenso en la secreción de glicodelina predispone para el aborto.
Igualmente, la hipersinsulinemia también reduce los niveles de glicodelina en el
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ambiente uterino, así como una reducción de los niveles de IGFBP1,
importante en la adhesión entre madre y feto.
Se ha descrito receptores de leptina en cultivos celulares de endometrio
secretor y epitelial y en células del citotrofoblasto, implicadas en la invasión del
trofoblasto, dando lugar a una implantación defectuosa y a un mayor riesgo de
aborto. Por otro lado, cambios en el grosor endometrial y
prevalencia de pólipos causantes de
aumento en la
distorsión en la cavidad uterina,
consecuencia del estado hiperestrogénico en las mujeres obesas, podrían
comprometer de igual manera la implantación.
Efecto del IMC sobre la composición ácido-grasa de ovocitos
El nivel de ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) en la dieta, afecta
la
producción de prostaglandinas y el metabolismo esteroide. Los PUFAs son
usados como fuente de energía durante la maduración ovocitaria y desarrollo
embrionario previo a la implantación. Tan sólo, un trabajo previo de nuestro
grupo describe la composición ácido grasa de ovocitos humanos no fertilizados
y la relación de cociente w6/w3, siendo éste el mismo que el recomendado en
el dieta equilibrada por los organismos internacionales (10). Actualmente
estamos estudiando la composición ácido-grasa de ovocitos en distintos
estadios en relación con el IMC con el objetivo principal de encontrar posibles
alteraciones en el metabolismo del ovocito (datos no publicados).
CONCLUSIONES
La obesidad tiene un impacto negativo sobre los resultados de TRA, afectando
a la calidad ovocitaria y embrionaria, al endometrio y su receptividad.
Considerar el coste económico asociado a la obesidad por peores resultados
de respuesta ovárica, éxito gestacional y complicaciones asociadas.
Reconocer a la obesidad como una patología, nos ayudará a mejorar las
estrategias preventivas y terapéuticas, siendo la pérdida de peso la primera
medida terapéutica para mejorar el pronóstico reproductivo en estas pacientes.
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BIBLIOGRAFÍA
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