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REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA RESPUESTA PATOLÓGICA Y LA SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE Trabajo Especial de Grado presentado ante el Consejo Técnico de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia para optar al Titulo de Doctora en Cíencras Médicas. Tutor Académico: Autora: Dr. Felipe Díaz Araujo Marilín Martínez Díaz C.l. 7.834.015 C.l. 12.869.332 Doctor en Ciencias Médicas Médico Especialista en Profesor dé LUZ Medicina Interna MARACAIBO, JUNIO 2010 RESPUESTA PATOLÓGICA Y LA SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE DEDICATORIA Principalmente a Dios y a mis Santos, por darme fuerzas, amor y esperanza para cumplir mis metas. A mi madre, esposo e hija por SU apoyo porque gracias a ellos he logrado los propósitos para mi vida y futuro en el campo profesional y laboral. A mis seres queridos en especial a mi negra bella, por su apoyo incondicional en la construcción de mi futuro, formación profesional y crecimiento personal el cual cada dia me permitirá agregar un granito de arena en la lucha por una mejor calidad de vida para el paciente oncologico. AGRADECIMIENTO A Dios, por permitirme avanzar en la vida cosechando éxitos; por fortalecerme con un espíritu luchador constante y perseverante el cual me ha permitido llegar siempre a mis propósitos. A mi Instituto Oncológico Dr. Luis Razetti por ser la fuente de mis enseñanzas. A mi tutor y amigo Felipe por apoyarme y brindarme la oportunidad de realizar este trabajo. A todos muchas Gracias. INDICE GENERAL Dedicatoria Agradecimiento índice General.................................................................................................... lndice de Tablas ................................................................................................. Resumen............................................................................................................. Abstract ............................................................................................................... Introducción ........................................................................................................ Material y Métodos............................................................................................. Resultados ......................................................................................................... Discusión ............................................................................................................ Conclusiones ...................................................................................................... Recomendaciones .............................................................................................. Bibliografía............................................................................................................ TABLA l. CARACTERISTICAS GENERALES DE LA P O W C I O N ESTUDIADA............................................................................................ .26 TABLA 2. SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD Y SOBREVIDA GLOBAL A LOS 2 ANOS EN PAClENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE............................................................ 27 TABLA 3. RELACION ENTRE RESPUESTA PATOLOGICA Y EL PORCENTAJE DE SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD Y SOBREVIDA GLOBAL A LOS 2 AÑOS EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE.. ......................................................... .28 TABLA 4. RELACION ENTRE EL PORCENTAJE DE PACIENTES CON SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD Y LAS VARIABLES CL~NICOPATOLÓGICAS ESTUDIADAS EN PACIENTES CON CARCINOMA DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO.. ............................................................ .29 Martínez Díaz Marilín. "RESPUESTA PATOLÓGICA Y LA SOBREVIDA LIBRE DE ENfERMEDAD EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE". Trabajo de Investigación presentado ante el Consejo Técnico de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia para optar al Titulo de Doctora en Ciencias Médicas. República Bolivariana de Venezuela, 2010. 38p. RESUMEN El objetivo del estudio fue relacionar la respuesta patológica y la sobrevida libre de enfermedad (SLE) en 250 pacientes con cáncer avanzado de mama (tumores 1de 5 cm) a los 2 años, tratadas con quimioterapia neoadyuvante en el Instituto Oncológico Dr. Luis Razetti de Caracas, durante los años 2002-2006. La investigación es descriptiva, retrospectiva. Se evaluaron las siguientes variables: edad, tamaño del tumor, presencia de ganglios axilares, histología del tumor, grado de diferenciación, Inmunohistoquímica, respuesta patológica, tipo de mastectomía , sobrevida libre, sobrevida global. El porcentaje de SLE fue de 43,2 y de sobrevida global (SG) de 56,8%. De 235 mujeres con respuesta patológica parcial a los 2 años; 40% presentó SLE y 60,0% una sobrevida global y de 15 pacientes con una respuesta patológica completa 93,3% presentó una SLE y 6,7% SG, diferencias estadísticamente significativa (p=0,0001), IC ( 95,%) 0,0006 a 0,3684 y un odds ratio 0,047. Se encontró relación entre el porcentaje de pacientes con SLE con las variables clínico-patológicas: edad > de 50 años (odds ratios 0,553, 1.C: 0,327 a 0,919) P= 0,028, estadio clínico Il-B (42 pacientes) en el grupo con SLE y ( (5 paciente) en el grupo con SG (odds ratios 182,1, 1.C: 11,033 a 3007) P= 0,0001, Grado histológico 11 (15 pacientes) en el grupo SLE y ( O pacientes) en el grupo SG (odds ratios 47,24, 1.C: 2,ZJ a 799,Q R 0,0001, receptores hormonales negativos ( 62 pacientes ) y ( 2 pacientes), (odds ratios 0,058, I.C: 0,026 a 0,129) P= 0,0001, Her-2Neu negativo (102 pacientes) y (2 pacientes), (odds ratios 0,090, 1.C: 0,037 a 0,219) P= 0,0001. Se concluye que se demostró correlación la respuesta patológica con el porcentaje de pacientes con sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global. Palabras Clave: Neoplasias de Mama . Quimioterapia. Terapia Neoadyuvante. Correo Electrónico: [email protected] Martínez Díaz Marilín. "ANSWER PATHOLOGISTS AND DISEASE-FREE SURVIVAL IN BREAST CANCER PATtENTS TREATED W T H CHEMOTHERAPY NEOADJWANT. Research Paper presente to the Technical council of the Division of Graduate Studies for the University of Zulia to opt for Academic Degree of Doctor of Medical Sciences. Bolivarian Republic of Venezuela, 2010. 38p. ABSTRACT The aim of this study was to evaluate the pathological response and disease-free survival (DFS) in 250 patients with advanced breast cancer (tumors 2 5 cm) at 2 years, treated with neoadjuvant chemotherapy in the Oncology lnstitute Dr. Luis Razetti Caracas, during the years 2002-2006. The research is descriptive, retrospective. We assessed the following variables: age, tumor size, presence of axillary lymph nodes, tumor histology, grade of differentiation, lmmunohistochemistry, pathological response, type of mastectomy-free survival, overall survival. The percentage of SLE was 43.2 and overall survival (OS) of 56.8%. Of 235 women with partial pathological response at 2 years, 40% had SLE and 60.0% overall survival and 15 patients with complete pathological response showed a 93.3% and 6.7% SLE SG, statistically significant differences (p = 0.0001), IC (95%) 0.0006 to 0.3684 and an odds ratio 0.047. A relationship bemeen the percentage of patients with SLE with clinicopathologicvariables: age> 50 years (odds ratio 0.553, CI: 0.327 to 0.919) P = 0.028, stage Il-B (42 patients) in the group with SLE y (O patient) in the group with SG (odds ratio 182.1, CI: 71-033-3007) P = 0.0007, histological grade 11 (15 patients) in the SLE group and (O patients) in group SG (odds ratio 47.24, CI 2.79 to 799.7) P = 0.0001, hormone receptor-negative (62 patients) and (2 patients) (odds ratio 0.058, CI: 0.026 to 0.12g) P = O , 0001, Erb-2Neu negative (102 patients) and (2 patients) (odds ratio 0.080, CI: 0.037 to 0.219) P = 0.0001. It is concluded that the pathological response showed correlation with the percentage of patients with disease-free survival and overall survival. Keywords: Breast neoplasms. Chemotherapy. Neoadjuvant therapy. Email: [email protected] El cáncer de mama en la mujer es la neoplasia maligna más frecuente en todo el mundo y es el tumor que mayor número de muertes produce en la mujer en nuestro país. Supone el 18,2% de las muertes por cáncer en la mujer y la primera causa en mujeres entre 40 y 55 años. Su incidencia está en aumento sobre todo en los países desarrollados, en los que ocurren el 50% de todos los casos de cáncer de mama'. En las últimas décadas la morbilidad y mortalidad por cáncer ha ido en aumento y dentro de este aumento se incluye el Cáncer de Mama, se plantea que en EUA el incremento ha sido con una tasa anual de 1,2% desde 1940, entre 1992 y 1996 fue del 4% al año, siendo la primera causa de muerte en mujeres entre los 40-50 años de edad2. Para el año 2006 la Organización Mundial de la Salud calculó que se diagnosticarían más de 1.200.000 nuevos casos de cáncer de mama (19% del total de cánceres en la mujer) 3. En Venezuela, el cáncer de mama es la segunda neoplasia más frecuente después del cáncer cervicouterino, se diagnostican cada día 9 casos de cáncer de mama, según cifras del Ministerio del Poder Popular para la Salud (2007) 4. Es menos frecuente detectar cáncer de mama localmente avanzado en países desarrollados, en los cuales se registra sólo de 10 a 20 % de los casos. En países en vías de desarrollo se presenta entre 30 y 60 %=. Los carcinomas de mama exhiben un amplio rango de fenotipos morfológicos y - tipos histológicos específicos que tienen unas características clínicas y un pronóstico en particular. Los más frecuentes son: el carcinoma ductal y el carcinoma lobulillar, los cuales se originan en las unidades lobulares1 ductales terminales6. Debido a esta situación, la identificación del cáncer de mama requiere valorar una estrategia de deteccióntemprana y de factores pronósticos y de tratamiento, como es el caso de los marcadores moleculares que permiten disminuir la muerte por esta enfermedad7. El cáncer de mama y otras neoplasias humanas son el resultado de diferentes alteraciones genéticas que involucran múltiples pasos, los cuales incluyen alteraciones secuenciales en la estructura o actividad de los genes que controlan los procesos de 12 proliferación y diferenciación, llamados protooncogenes (activación) y en los genes encargados de los procesos de reparación del ácido desoxirribonucleico (DNA), diferenciación celular y apoptosis, llamados genes supresores de tumores (inactivación). Las alteraciones en cualquiera de estos dos tipos de genes pueden contribuir al desarrollo o progresión del fenotipo maligno8. Las mutaciones en los protooncogenes pueden resultar en variantes alteradas u oncogenes que codifican para proteínas que desencadenan señales positivas de proliferación, lo que contribuye al desarrollo del cáncer. Los mecanismos de activación de los oncogenes y el tiempo del curso de los eventos varían entre los diferentes tipos de tumores. En tejidos sólidos, cinco o seis eventos mutacionales independientes pueden contribuir a la formación del tumor, a diferencia de las leucemias, donde sólo tres o cuatro eventos mutacionales son necesarios, presumiblemente, involucrando diferentes genesg. Los principales mecanismos mediante los cuales estos genes participan err la carcinogénesis son la amplificación y la sobreexpresión de los oncogenes y sus productos. La amplificación puede impiicar pequeiias regiones en los brazos de los cromosomas e involucrar centenares de genes o los cromosomas enteros1'. En la identificación y caracterización de las mutaciones que ocurren con mayor frecuencia durante la evolución primaria del cáncer de mama se han caracterizado numerosos oncogenes, pero sólo unos cuantos se relacionan con la progresión de la enfermedad". Algunos genes usados como marcadores moleculares sirven como factor pronóstico de evolución y tratamiento del cáncer de mama; dentro de estos marcadores se encuentra el gen HER2Ineu 12. Es bien conocido el impacto que distintos factores pronósticos tienen en la sobrevida, siendo importante su identificación con vistas a elaborar la más adecuada estrategia terapéutica. Los factores pronósticos contribuyen a predecir el desenlace clínico de la enfermedad, mientras que los factores predictivos ayudan a predecir la respuesta al tratamiento. Algunos factores son tanto pronósticos como predictivos13. El estado de los ganglios linfáticos es un factor pronóstico significativo. El número de ganglios linfáticos axilares afectados siguen siendo el factor pronóstico más importantes del cáncer invasivo de mama. Aunque el 75% del drenaje linfático de la mama desagua en la axila y el 25% a 13- los ganglios linfáticos mamarios internos, las metástasis aisladas en ganglios linfáticos mamarios internos son excepcionales ( ~ 5 % ) ' ~ En función del numero de ganglios linfáticos axilares afectados en pacientes que reciben quimioterapia adyuvante, el pronóstico es el siguiente: 33,34.. Con O ganglios positivos: tasa d e recidiva a los 5 años del orden del 20%, tasa de supervivencia a los 10 años 65-80%, con 1-3 ganglios positivos; tasa de recidiva a los 5 años de 30-40%, tasa de supervivencia a los 10 años de 3565%. Con 4 ganglios positivos; tasa de recidiva a los 5 años del orden del 44%, tasa de supervivencia a 10 años no disponible. Con más de 4 ganglios positivos; tasa de recidiva a los 5 años de 54-82%, tasa de supervivencia a los 10 años de 13-24%13.14. Además, el tamaño del tumor se correlaciona firmemente con la afectación de ganglios linfáticos y el desenlace clínico. El tamaño del tumor y el porcentaje de ganglios axilares afectados es el siguiente: tumor > 0,5cm: del orden del 20%, tumor de 0,5-0,9 cm. del orden del 20%, tumor de 1-1,9 cm de 33%, tumor de 2-2,9 cm de 45%, tumor de 3-3,9 cm de 52%, tumor de 4-4,9 cm: de 60% y tumor de más de 5 cm. de un 70%13.14 . Partiendo del tamaño del tumor y el estado de los ganglios linfáticos la tasa de supervivencia a los 5 años, es: tumor de menos de 2 cm: ganglios negativos (96%), de 1 a 3 ganglios positivos (87%), 4 o más ganglios positivos (66%). Tumor de 2-5 cm: ganglios negativos (89%), de 1 a 3 ganglios positivos (79%), 4 o más ganglios positivos (58%). Tumor de más de 5 cm: ganglios negativos (82%), de 1 a 3 ganglios positivos (73%), 4 o más ganglios positivos (45%)13,14.. El estado del receptor hormonal contribuye a predecir el desenlace clínico. La expresión de RE y10 RP entraña un buen pronóstico. También contribuye a predecir la respuesta al tratamiento hormonal15. Una activa investigación ha postulado el valor que otros factores podrían tener, tales como la sobreexpresión tumoral de HER-2-neu (asociada a un peor pronóstico). Los tumores que sobreexpresan HERZ/neu suelen ser mal diferenciados y se asocian a ganglios linfáticos positivos. La sobreexpresión de HERZ/neu se correlaciona con una 14 conducta más agresiva y una disminución de la tasa de supervivencia libre de enfermedad, y de la tasa de supervivencia global. Además, la sobreexpresión es un marcador de respuesta a la quimioterapia y al TH, es decir, la resistencia relativa a tamoxifeno, CMF y sensibilidad a las pautas con antraciclinas y taxanosq6. La sobreexpresión de HER21neu predice la respuesta a trastuzumab y a los anticuerpos monoclonales anti-HERZneu en un contexto de cáncer de mama metastásico. Algunos estudios publicados recientes sugieren que los niveles séricos elevados de HERZlneu predicen resistencia al tratamiento hormonal. Su diseminación puede traducirse en una activación constitutiva de su dominio citoplásmico y un fenotipo más agresivo, con posible activación de los receptores RE independiente de los estrógenos y por esta razón, se observaría resistencia al tratamiento con tamoxifenoI6. Otros factores predictivos o pronósticos incluyen la familia de receptor EGF, la fase F y la ploidía del ADN. La sobreexpresión de la familia de receptor EGF se relaciona inversamente con la positividad de RE y en general se asocia a un pronóstico desfavorable. Una fase S elevada indica una tasa rápida de proliferación y se asocia a un pronóstico desfavorable, puesto que la mayor parte de los cánceres de mama son aneuploides, sin embargo; los tumores diploides suelen asociarse a un mejor pronóstico15,16. En la actualidad las micrometástasis de la médula ósea constituyen un campo de investigación activa. Se ha mencionado que las micrometástasis ocultas de la médula ósea contribuirían a predecir la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global de pacientes con cáncer de mama tanto con ganglios linfáticos positivos como negativos. Su presencia se asocia con un mayor tamaiio del tumor y la afectación de ganglios linfáticosq5. Las micrometástasis de la médula ósea son un indicador pronóstico independiente, con un valor predictivo superior al estado de ganglios linfáticos axilares, el estadio del tumor y el grado del tumor. El último grupo de nuevos factores predictivos o pronósticos incluye la angiogénesis, la invasión linfática peritumoral e invasión perineural, catepsina D y obesidad16. 1-Y Por último, el grado histopatológico ayuda a predecir el desenlace de la enfermedad o pronóstico de la paciente. Es un índice combinado basado en la diferenciación nuclear (grado nuclear 1, 11, III; cuanto más alto, peor pronóstico), diferenciación histológica (GI, G2, G3; cuanto mayor es el grado de diferenciación [G3], peor es el pronóstico), y el índice mitótico (1, 11, 111; cuanto más alto más desfavorable es el pronóstico) 16. La terapia sistémica neoadyuvante, de inducción o inicial en cáncer de mama, es aquella que se realiza previamente al tratamiento quirúrgico o radioterapia cuyo objetivo principal es mejorar las tasas de supervivencia, aumentar la posibilidad de efectuar cirugía conservadora y10 evaluar la respuesta al tratamiento específicamente en los casos de cáncer de mama localmente avanzado no inflamatorio, cáncer de mama inflamatorio y cáncer de mama operable17. Lo más habitual es en base a quimioterapia, aunque últimamente se ha introducido la terapia hormonal neoadyuvante, estando también en fases preliminares estudios con terapias moleculares neoadyuvantes17.En los casos localmente avanzados e inflamatorios se han cumplido los objetivos planteados, no así en los inicialmente operables, aunque su uso, al menos no es perjudicial. El término neoadyuvancia se introdujo con la idea de expresar una nueva forma de emplear la quimioterapia, luego de su uso más tradicional luego de la cirugía, donde se califica de adyuvante. Se ha denominado también quimioterapia de inducción o quimioterapia inicial17. Hay tres condiciones en las cuales se emplea la quimioterapia previa a la cirugía: Cáncer de Mama Localmente Avanzado no Inflamatorio (CMLA), cáncer de mama inflamatorio, cáncer de mama operableq7. El CMLA no inflamatorio incluye una heterogénea forma de presentaciones de esta enfermedad, cuya diversidad ha aumentado aún más con los cambios introducidos por el Comité de la Junta Americana sobre el Sistema de Estadios para cáncer de mamaq8. Ahora se agregan a las condiciones clásicas de presentación que son: tumores de más de 5 cm, o fijos a la pared costal o con compromiso cutáneo o con importante compromiso de ganglios axilares, las siguientes situaciones: compromiso clínico aparente de ganglios mamarios internos, ganglios infraclaviculares y la 16 precisión de que el compromiso axilar sea de 10 o más ganglios positivos. En el manejo de los CMLA ha pasado a tener un papel preponderante la utilización de la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía ylo radioterapia, estrategia que ha recibido el nombre de terapia multimoda1l8. El objetivo primario del tratamiento es mejorar la sobreviva libre de enfermedad y la sobrevivaglobal mediante la remoción de la enfermedad macroscópica, junto al manejo de la enfermedad microscópica para evitar las metástasis a distancia que constituyen la mayor causa de la mortalidad. El objetivo secundario es tener un buen control locoregional, el mejor resultado cosmético y con las menores secuelas. De ese modo este tratamiento multidisciplinario debe incluir cirugía, quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia y rehabilitaciónI8. En la década del 40, ~aa~ensen",correlacionó signos clínicos con resultados quirúrgicos y tasas de supervivencia estableciendo criterios de inoperabilidad, siendo estos: edema cutáneo, ganglios satélites, cáncer inflamatorio, ganglios supraclaviculares o de la mamaria interna, edema de brazo por compromiso axilar extenso, agregados a ulceración, fijación a la pared del tumor y ganglios axilares fijos. La combinación de dos o más de estos signos aumentaban las tasas de recidiva local y disminuían la supervivencia a cinco años. Estas pacientes clínicamente inoperables fueron entonces referidas a radioterapia paliativa, pudiéndose determinar las dosis que permitían el mejor un control locoregional en el CMLA con las menores reacciones adversas''. Bruckman y colaboradores mostraron que el control locql aumentaba de un 39% a 78% al subir las dosis sobre 60 Gy., en control a cinco años, y luego, los estudios efectuados en el Princess Margaret Hospital y en el Instituto Gustave-Roussy generaron un modelo de predicción del control local valorando tamaño tumoral, fijación tumoral y linfática. Las dosis de Radioterapia era el mayor predictor de respuesta, pero al mismo tiempo estas dosis altas de radiación aumentaban significativamente las complicaciones20. La radioterapia lograba una efectividad moderada en el control local pero el impacto sobre la supervivencia era bajo ya que las pacientes seguían muriendo por el efecto de las metástasis a distancia. El advenimiento de la quimioterapia al reducir el tamaño tumoral, 17 abrió la alternativa de una cirugía posterior luego de la radioterapia. Al mismo tiempo la acción sobre las metástasis a distancia ocultas, permitía mejorar los porcentajes de supervivencia20. Se inicia así la época del tratamiento multidicciplinario. Uno de los primerosestudios se efectuó en Milán, en que compararon los resultados de la mastectomía con la radioterapia luego de tres eictos de quimioterapia con adriamicina y vincristina, no apreciándose diferencias en la supervivencia entre ambos procedímientos21. Un estudio similar fue desarrollado por el CAL- donde la elección del tipo de tratamiento local no tuvo mayor impacto sobre la supervivencia, aunque las recaídas locales fueron superiores en el grupo con radioterapia (19% contra 27%). No hay buenos estudios que permitan establecer cuál es la mejor combinación de las modalidades de tratamiento, pero en general los mejores resultados se han alcanzado cuando se han combinado la mastectomía y la radioterapia luego de la quimioterapia 22,23 . En pacientes con respuesta incompleta a la quimioterapia, la selección del tratamiento depende de las posibilidades técnicas de operación. Las reducciones del tamaño del tumor luego de la quimioterapia han permitido plantear el uso de cirugía conservadora en pacientes seleccionadas, definiendo previamente la extensión del cáncer residual, siendo una forma útil para determinar la extensión la resonancia nuclear magnética. Los resultados parecen ser adecuados si la cirugía conservadora se realiza en pacientes que tienen biopsia negativa luego de la quimioterapia 24. La resección quirúrgica es la principal modalidad de tratamiento en pacientes con cáncer de mama25. La cirugía o radioterapia postoperatoria pueden controlar la enfermedad local y regional en la mayoría de las ocasiones, sin embargo, los resultados del tratamiento en pacientes con enfermedad localmente avanzada son en general pobres. Estos resultados mejoran en gran medida con el desarrollo de la quimioterapia en general2=. La modalidad neoadyuvante o preoperatoria permite convertir algunos casos de cáncer de mama inoperables en una enfermedad tratable por medio de resección quirúrgica26. La terapia multidisciplinaria es ahora el tratamiento de elección para los pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. La mejoría en las tasas de 18 respuesta clínica y patológica y la conservación de la mama en estas pacientes, ha conducido al uso de quimioterapia primaria en el tratamiento del cáncer de mama menos avanzado u operable 27.28 . Importantes ventajas teóricas y prácticas provee este método sobre la quimioterapia adyuvante, entre las que se incluyen: respuesta al tratamiento que puede ser evaluada directamente al examen patológico del espécimen quirúrgico, disminución en estadio del tumor primario y de las metástasis ganglionares incrementando las posibilidades de operación y de cirugía preservadora, evaluación de la eficacia de la terapia sistémica en vivo, limitación del crecimiento de focos de metástasis después de remoción del tumor primario, disminución en aparición de clones resistentes, disminución de la integridad de la vasculatura tumoral, uso de marcadores moleculares para evaluar sensibilidad y resistencia a la quimioterapia en las piezas operatorias3'. Los regímenes contentivos de antraciclinas en neoadyuuancia, incrementan la probabilidadde respuesta tanto en el tumor primario como en los ganglios axilares cuando se compara con los regímenes adyuvantes. En Estados Unidos, el Consejo Nacional Adyuvante de Mama (Estudio NSABP B-18) realizó el primer gran estudio aleatorio para comparar la quimioterapia neoadyuvantecon quimioterapia adyuvante. Donde, a pesar de que no hubo diferencia en términos de supervivencia libre de enfermedad (DFS) o de la supervivencia global, se reportó que el mayor incremento en tumorectomía se produjo después de la terapia preoperatoria en mujeres con tumor de 2 a 5 cm., ya que las mujeres con tumores de menos de 5 cm., son candidatas a esta intervención. Por lo que autores sugieren que el tratamiento preoperatorio debe ser considerado para el manejo inicial de los tumores de mama demasiado grandes.30 Posteriormente, los taxanos fueron incorporados en el escenario neoadyuvante. La adición de paclitaxel y docetaxel en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado con falla al tratamiento con antraciclinas en quimioterapia de inducción, han generado una tasa de respuesta total desde 18 % a más de 50 % (NSABP B-27) 31,32. La respuesta patológica completa en particular, ha sido un fuerte factor independiente de sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global. Sin embargo, la proporción de pacientes cuyos tumores desaparecen completamente al examen 19 histológico bajo la influencia de quimioterapia primaria ha sido desalentadora, para poder tener una mejor expectativa de vida 33734. Skipper propuso que los clones de células cancerosas de las micrometástasis podrían no responder al tratamiento sistémico en la misma forma que el tumor primario35, pero los resultados del estudio 8-18 y otros estudios de quimioterapia primaria indican que esta hipótesis es incorrecta30,32 De tal manera, que la quimioterapia neoadyuvante ha permitido cambiar el panorama pronóstico del cáncer de mama localmente avanzado, permitiendo la iniciación precoz de una terapia sistémica; disminuyendo la extensión de los bordes de la resección quirúrgica y permitiendo identificar la respuesta a la terapia. Con la quimioterapia neoadyuvante, cerca del 80% de las pacientes logran una reducción superior al 50% del volumen de la enfermedad mamaria y axilar 36, 37,38,39 La terapia neoadyuvante se ha convertido en el tratamiento estándar para las pacientes con tumores iguales o mayores de 3 cm., y en cáncer de mama localmente avanzado T3 y T4, N1 o N2 y su administración se ha popularizado desde que ha sido posible confirmar su seguridad y eficacia a través de importantes estudios prospectivos y controlados, revisiones sistemáticas y metaanálisis 30, 31,32.37.38,40 Sin embargo son escasos los estudios que han evaluados la efectividad de la terapia neoadyuvante en pacientes con tumores iguales o mayor de 5 cm., razones que justifican este estudio, ya que si se demuestra que en estos tumores este tipo de terapia es tan efectiva como en los tumores menores o igual de 3 cm., servirá para insistir en la aplicación de la terapia neoadyuvante en las mujeres con cáncer avanzado con tumores con tales característica, lo cual no sólo permitiría su intervención quirúrgica, sino probablemente prolongar la vida de estas pacientes, ya que son las que se encuentran con riesgo de muerte inminente de forma más inmediata. En nuestro país, incluyendo el lnstitutito Oncológico Dr. Luís Razetti de Caracas se han realizado diversos estudios donde se evaluado la terapia coadyuvante en pacientes con cáncer de mama, con respecto a la sobrevida y la repuesta patológica se han reportado resultados satisfactorios, pero la población seleccionada ha sido circunscrita en mujeres con tumores con tamaño inferior operable41,42,43,44,45,46. de 5 cm., situación que los hacen 20 En esta investigación se relacionó la respuesta patológica y la sobrevida libre de enfermedad a los 2 años en pacientes con cáncer de mama con tumores de tamaño igual o mayor de 5 cm., quienes recibieron tratamiento con quimioterapia neoadyuvante, basado en los diferentes esquemas utilizados en el Servicio de Oncología Médica del lnstitutito Oncológico Dr. Luís Razetti. MATERIALES Y METODOS Se realizó una investigaciónde tipo descriptiva, retrospectiva y longitudinal, con un diseño tipo no experimental. En este estudio la población quedó conformada por 250 mujeres entre 18 y 60 años de edad, con adenocarcinoma de mama con confirmación histológica o citológica en etapas clínicas IIB y lllB (tumores T3, con NO, N I , N2 y tumores T2 grandes en proporción al tamaño de la mama) tratadas con quimioterapia neoadyuvante en el Instituto Oncológico Dr. Luís Razetti de Caracas, durante los años 2002-2006. Se incluyeron en el estudio las pacientes sin tratamiento oncológico previo con función hematológica, renal y hepática adecuada y sin evidencia de enfermedad metastásica. Se excluyeron las pacientes que presenten otras neoplasias malignas, terapia endocrina previa, neurotoxicidad mayor a grado 2, infecciones severas o cualquier entidad patológica que pudiera alterar el curso del tratamiento con quimioterapia. El diagnóstico de cáncer de mama se realizó por los hallazgos durante examen clínico, mamografía, ultrasonografía, citología por aspiración con aguja fina y biopsia por trucut con su respectivo estudio de inmunohistoquímica para determinar los factores pronósticos. Se realizó una revisión de los estudios paraclínicos practicados, tales como; hematología completa, radiografía de tórax, gammagrama óseo, ecosonograma abdominopélvico, pruebas de función hepática y renal, para excluir la presencia de enfermedad metastásica antes del estudio, así como ecocardiograma para evaluar función cardíaca. Posteriormente se analizaron los pacientes que recibieron tratamiento inicial con dos ciclos de regímenes contentivos de antraciclinas: ciclofosfamida y adriamicina (AC) o 22 fluoracilo, adriamicina, ciclofosfamida (FAC) y los que fueron tratados con taxanos (Paclitaxel o Docetaxel). Se evaluó la respuesta clínica y patológica al tratamiento después de finalizar la quimioterapia. La respuesta patológica final fue analizada por los hallazgos en la pieza operatoria. Además se evaluaron las pacientes que recibieron ciclos adicionales de quimioterapia posterior a la cirugía. Así mismo se realizó una revisión de la histología de los tumores y de la determinación del estatus hormonal y expresión de oncogén Her 2 neu. También se evaluó el tiempo aproximado entre la cirugía y el último ciclo de quimioterapia y el tipo de intervención aplicada, tomando en cuenta la disección axilar. Evaluación de respuesta clínica La respuesta clínica se evaluó previo al ciclo siguiente de quimioterapia (día 20), mediante medición de tamaño tumoral con centímetro con dos medidas mayores perpendiculares del tumor simultáneamente con realización con ultrasonido mamario. La ausencia de tumor será catalogada como respuesta completa. Reducción en 50 % o más en el tamaño tumoral se clasificada como respuesta parcial. Incremento en un 25 % del tamaño tumoral será clasificado como enfermedad progresiva y respuesta clínica que no corresponde a ninguna de las clasificaciones anteriores se catalogará como enfermedad estable. Para la evaluación de respuesta patológica, se realizó una descripción de todos los especimenes debidamente analizados desde el punto de vista anatomopatológico, registrando: localización del tumor, tamaño del mismo, estado de los bordes, numero de ganglios. Cada uno de los tumores estudiado histológicamente, determinando tipo de tumor, grado de diferenciación, grado nuclear, invasión vascular, presencia de infiltración perineural, infiltrado mononuclear, presencia de necrosis y fibrosis, así como, lesiones asociadas y márgenes de resección. Los ganglios axilares evaluados para determinar la presencia o no de enfermedad metastásica. Se determinó la respuesta patológica y la sobrevida libre de enfermad a los 2 años después de finalizar la quimioterapia. 23 Los datos se analizaron mediante una estadística descriptiva y presentada como proporciones, medidas de tendencia central y dispersión. En la fase inferencial, los resultados se analizaran mediante x2 o prueba exacta de Fisher en caso de las variables dicotómicas o proporciones, Todo valor de p menor de 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Además se determinó el odds ratio u OR (factor de riesgo relativo) y su intervalo de confianza (IC) del 95%. El nivel de significación estadística aceptado fue del 5% (p 0,05). RESULTADOS Para relacionar la respuesta patológica y la sobrevida libre de enfermedad a los 2 años en pacientes con cáncer de mama tratadas con quimioterapia neoadyuvante en el Instituto Oncológico Dr. Luis Razetti de Caracas durante los años 2002-2006, se seleccionaron 250 historias clínicas de pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. Las características generales de la población estudiada se presentan en la tabla 1, observándose que el 56,4% de las mujeres eran mayores de 50 años de edad y el 43,6% menores de 50 años de edad, el promedio del tamaño tumoral fue de 6,l Icm, estado inicia de la axila: NO (25,6%), N1 (61,6), N2 (12,8%), el estadio clínico IIB (16,8%), lllA (33,2%) y lllB (50,0%), tipo histológico, grado histológico 1 (O%), Grado II (6,0%) y grado 111 (94,8%), receptores estrógenos positivos (36,0%) y negativos (64,0%), Her-2Neu positivos (24,8%) y negativos (75,2%), repuesta patológica parcial (94,0%) y completa (6,0%), se realizó mastectomía radical (96,O %) y parcial (4,0%) Tal como se describe en la tabla 2, en la población estudiada el porcentaie de sobrevida libre de enfermedad fue de 43,2 y de sobrevida global de 56,8% Al relacionar la respuesta patológica con el porcentaje de pacientes con sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global, se encontró que de que de 235 mujeres con respuesta patológica parcial el 40% presentó una sobrevira libre de enfermedad a los 2 años y el 60,0% una sobrevida global y de 15 pacientes con una respuesta patológica completa el 93,3% presentó una sobrevira libre de enfermedad a los 2 años y 6,7% una sobrevida global, diferencias estadísticamente significativa (p=0,0001), 1C ( 95,%) 0,0006 a 0,3684 y un odds ratio 0,047. Tabla 3 La relación entre el porcentaje de pacientes con sobrevida libre de enfermedad y el porcentaje de pacientes con sobrevida global, tomando en cuenta las variables clínicopatológicas estudiadas, se muestra en la tabla 3, notándose relación con la edad > de 50 años (odds ratios 0,553, 1.C: 0,327 a 0,919) P= 0,028, estadio clínico Il-B (42 pacientes) 25 en ei grupo con sobrevida libre de enfermedad y ( O paciente) en el grupo con sobrevida global (odds ratios 182,1, 1.C: 11,033 a 3007) P= 0,0001, Grado histológico 11 (15 pacientes) en el grupo con sobrevida libre de enfermedad y ( O pacientes) en el grupo con sobrevida global (odds ratios 47,24, 1.C: 2,79 a 799,7) P= 0,0001, receptores hormonales negativos ( 62 pacientes ) y ( 2 pacientes), (odds ratios 0,058, 1.C: 0,026 a 0,129) P= 0,0001, Her-2Neu negativo (102 pacientes) y (2 pacientes), (odds ratios 0,090,1.C: 0,037 a 0,219) P= 0,0001. TABLA 1 CARACTERISTICAS GENERALES DE LA POBLACION ESTUDIADA CARACTERISTICAS Total de pacientes Edad: >50 150 TamañoTumoral (cm) 250 141 109 6,11(5-13cm) 56,4 43,6 Estado Inicial de la Axila NO N1 N2 Estadio Il-B Ill-A Ill-B Grado Histológico I II III Receptores Hormonales Positivos Negativos Her-2Neu Pos~vos Negativos Respuesta Patológica: Parcial Completa Tipo de Mastectomía: Radical Parcial 235 15 240 10 96,O 4,O TABLA 2 SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD Y SOBREVIDA GLOBAL A LOS 2 AÑOS EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE Pacientes Sobrevida libre de enfermedad 108 Sobrevida global 142 Total 250 % TABLA 3 RELACION ENTRE RESPUESTA PATOLOGICA Y EL PORCENTAJE DE SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD Y SOBREVIDA GLOBAL A LOS 2 AÑOS EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRATADAS CON QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE RESPUESTA PATOLOGICA Pacientes con Sobrevida Libre de Enfermedad Sobrevida Global Parcial Completa TOTAL odds ratios 0,047, IC ( 95,%) 0,0006 a 0,3684. (P 0,0001) TOTAL TABLA 4 RELACION ENTRE EL PORCENTAJE DE PACIENTES CON SOBRE VIDA LIBRE DE ENFERMEDAD Y LAS VARIABLES CL~NICO-PATOLÓGICASESTUDIADAS EN PACIENTES CON CARCINOMA DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO VARIABLE Pacientes Sobrevida Con sobrevida global libre de enfermedad (n=142) (n=108) Odds ratio (1.C 95%) Total de pacientes Estadio ll-B Itf-A Ill-B Grado Histológico: II 111 15 93 Ganglios: PositTvos Negativos Receptores Hormonales Positivos Negativos HER-2Neu Positivos Negativos 8 1O 0 P La quimioterapia neoadyuvante constituye el tratamiento de elección para los pacientes con carcinoma de mama localmente avanzado, alcanzando un alto índice de respuestas clínicas y patológicas, permitiéndole al ciruiano un abordaje y resección de tumor con técnicas menos mutilantes, a su vez los oncólogos médicos pueden evaluar la efectividad de la quimioterapia primaria ante el tumor y decidir la terapia adyuvante luego de la cirugía. En este estudio se presenta los resuttados obtenidos en 250 mujeres con cáncer de mama avanzado, tratadas con quimioterapia neoadyuvante, durante un seguimiento de dos años. Las localizaciones de los tumores, por cuadrantes mamarios, no exhibieron variaciones excepcionales, más de la mitad de las pacientes eran mayores de 50 años y, el estado inicial de la axila en la mayoría fue NI, en el estadiaje, la mitad de la mujeres se encontraban en estadio 111-8 y la otra mitad era compartida entre Ill-A y 11-6, con predominio del primer grupo. Esto tiene importancia al analizar los resultados, en términos de respuesta terapéutica y sobrevida global y libre de recaídas. La literatura reporta respuestas clínicas completas de 20 % a 50 % y respuestas parciales 40 % a 60 % 30,33 . En nuestro estudio se observó 94,O % de respuestas clínicas parciales y 6% de respuestas patológicas completas, que podrían explicarse por un mayor número de pacientes en estadios avanzados Ill-A y Ill-B (83,3 %). En el 96,0% de las pacientes programadas para la cirugía se logró. con éxito resecar totalmente el tumor, de los cuales, solamente a 6% de las pacientes se realizó cirugía conservadora, por las mismas razones anteriormente expuestas. Como es conocido, las sobrevida global y libre de enfermedad, se ven positívamente influenciadas cuando se logra conseguir una respuesta completa patológica 40,41,42 con quimioterapia , tal como se demostró en el estudio, donde estadísticamentese observó un porcentaje mayor de pacientes con sobrevida libre de enfermedad a los dos años, en el grupo de mujeres con una respuesta patológica completa. Otros trabajos también ratifican esta afirmación 32,43 . 31 Por este motivo, es muy importante evaluar secuencia1 y periódicamente, la respuesta al tratamiento, utilizando los métodos clínicos, radiológicos y ultrasonográficos en forma integrada. Por otro lado, consideramos que se debe hacer énfasis igualmente en el seguimiento, sobre todo en las pacientes con respuestas completas patológica, con miras a confirmar estos beneficios. Es conocido que un porcentaje alto de estas paeientes con cáncer de mamaavanzado presenta metástasis ganglionares axilares al momento del diagnóstico, lo que impone de entrada un pronóstico desfavorable 30,31,40., sin embargo un porcentaje a80 de pacientes tienen largas sobrevidas y posibilidad de curación. Factores como metástasis ganglionares axilares, tamaño tumoral, estado de receptores hormonales, han sido ampliamente estudiados y reportados como d e importancia en la evolución de este grupo de pacientes30, 31, 41,40. Sin embargo, para 42.45 algunos autores la importancia de estos factores pudiera ser modificada con la quimioterapia neoadyuvante, pero en esta investigación, a igual que otros estudios la sobrevida libre de enfermedad se relacionó con la edad mayor de 50 años, estadio clínico, grado histológico, receptores hormonales negativos y ganglios axilares negativos. El Her21neu fue otro marcador que también se relacionó con la evolución clínica de la pacientes, repoeándose que el estadísticamente el número de pacientes con Her2lneu negativo, predominó en el grupo de mujeres con sobrevida libre de enfermedad a los 2 años. Este ha sido uno de los mejores estudiados, el cual fue el primer gen transformante, identificado en neuroblastomas de la rata, inducido por etil-nitrosourea y que demostró su presencia, en las células transformadas, a través de una glicoproteína de 185 Kda, localizada en las membranas de las células. El HerZfneu codifica un receptor transmembrana para Tiroxina-quinasa, homologo al receptor del factor de crecimiento epidérmico (R-FCE). La ampliación de este oncogén se observa alrededor del 30% de los canceres mamarios del humano y se asocia a: mal pronóstico en términos de sobrevida total y libre de enfermedad 16,42 . Es importante señalar que por tratarse de un estudio retrospectivo no fue posible determinar las concentraciones, fundamentalmente de Her2lneu y de los receptores hormonales antes y después de la conducta terapéutica aplicadas, para verificar si hubo 32 variabilidad entre las diferentes etapas, ya que algunos autores han reportados cambios de estos factores luego de aplicado la quimioterapia neodyuvante 39,46. Hasta la actualidad, no se conoce a ciencia cierta, cual es el mejor esquema a utilizar, ni el número de ciclos que se deben administrar, pero si se ha demostrado que con esta modalidad el cirujano puede realizar un mejor abordaje y resección. En el estudio no se reatizó comparaciones entre los esquemas de quimioterapia dado que eran grupos muy heterogéneos. CONCLUSIONES En este estudio se relacionó la respuesta patológica y la sobrevida libre de enfermedad a los 2 años en 250 pacientes con cáncer de mama con tumores con tamaño igual o mayor de 5 cm., quienes recibieron tratamiento con quimioterapia neoadyuvante, basado en los diferentes esquemas utilizados en el Servicio de Oncología Médica del lnstitutito Oncológico Dr. Luís Razetti y luego del análisis y discusión de los resultados se concluye que se demostró correlación la respuesta patológica con el porcentaje de pacientes con sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global. De igual forma, estadísticamente la sobrevida libre de enfermedad también se relacionó con la edad > de 50 años, estadio clínico Il-B, Grado histológico II , receptores hormonales y HER-2Neu negativo. RECOMENDACIONES Luego de las conclusiones emitidas, se sugiere tener presente que el éxito en el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante no es posible sin el trabajo de un equipo multidisciplinario de evaluación y seguimiento (Ciruj-ano Oncólogo, Oncólogo médico, Oncólogo radioterapeuta y Patólogo, entre otros). Evaluar, secuencia1 y periódicamente, la respuesta al tratamiento, utilizando los métodos clínicos, radiológico y ultrasonográfico en forma integrada. Igualmente, se debe hacer énfasis pacientes con respuesta completa patológica. en el seguimiento, sobre todo en las 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin D. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence worlwide. lnternationalAgency for Research on Cancer. World Health Organization. Lyon, IARC Press 2007. 2. Mettlin C. Global Breast Cancer.Mortality Statistics. CA Cancer J Clin 1999; 49:138-44. 3. Jemal A, Murray T, Samuels A, Ghafoor A, Ward E, Thun M. Cancer Statistics. JNCCN, 2006; 4(5):480-508 4. 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