Download Tratamiento del Cáncer de Mama Localmente Avanzado (PDF

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Tratamiento del Cáncer de Mama
Localmente Avanzado
Autores: Garbiñe Ballesteros, Mónica Campos, Bettina Müller, Ana María Ciudad,
Luis Alberto Orlandi, Ana María Donoso, María Eugenia Bravo, Mauricio Camus,
César del Castillo, Hernán Pulgar, Carolina Barriga.
Informe elaborado con asesoría metodológica y plataforma operativa de Medwave Estudios Ltda.
Coordinadora, Dra. Vivienne Bachelet. Metodólogo senior, Dr. Miguel Araujo. Metodóloga adjunta,
Dra. Gabriela Moreno. Encargado bibliografía, Matías Goyenechea.
1
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
CONTENIDO
Contenido.................................................................................................................................................................................................... 2
Introducción .............................................................................................................................................................................................. 4
Objetivos Específicos ............................................................................................................................................................................. 4
Metodología y Resultados de la Búsqueda de la Literatura ................................................................................................... 5
Síntesis de la Evidencia y Recomendaciones ............................................................................................................................... 6
1. ¿Cuáles son las indicaciones y esquemas de inducción recomendados de quimioterapia,
hormonoterapia y tratamientos monoclonales en cáncer de mama localmente avanzado? .............................. 6
2. ¿Cómo se debe evaluar la respuesta al tratamiento neoadyuvante durante y después de éste, en el
cáncer de mama localmente avanzado? ¿Cuál es el rol de la Ecografía, la Mamografía, y la RNM? ................. 8
3.
¿Cuál es el manejo recomendado para el cáncer inflamatorio de la mama? .................................................... 9
4. ¿Cuáles son las indicaciones y esquemas en quimioterapia adyuvante en el uso posterior a
quimioterapia neoadyuvante? .................................................................................................................................................... 10
5. ¿Cuáles son las indicaciones de radioterapia en cáncer de mama localmente avanzado con respuesta
histológica completa y respuesta histológica parcial? ...................................................................................................... 11
6.
¿Cuáles son las indicaciones de cirugía conservadora en cáncer de mama localmente avanzado? ..... 12
Tablas Resumen de la Literatura .................................................................................................................................................... 14
1. Indicaciones y esquemas de inducción recomendados de quimioterapia, hormonoterapia y
tratamientos monoclonales en cáncer de mama localmente avanzado .................................................................... 14
2. Cómo se debe evaluar la respuesta al tratamiento neoadyuvante durante y después de éste, en el
cáncer de mama localmente avanzado? ¿Cuál es el rol de la Ecografía, la Mamografía, y la RNM? ............... 29
3.
Manejo recomendado para el cáncer inflamatorio de la mama........................................................................... 38
4. Indicaciones y esquemas en quimioterapia adyuvante en el uso posterior a quimioterapia
neoadyuvante ..................................................................................................................................................................................... 47
5. Indicaciones de radioterapia en cáncer de mama localmente avanzado con respuesta histológica
completa y respuesta histológica parcial................................................................................................................................ 51
6.
Cirugía conservadora en cáncer de mama localmente avanzado ....................................................................... 67
2
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Referencias ............................................................................................................................................................................................... 81
3
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama localmente avanzado (CMLA) incluye una amplia gama de presentaciones
clínicas de la enfermedad: tumores localmente inoperables, tumores etapa III operables y cáncer
inflamatorio, que es una entidad genéticamente distinta, única e independiente.
El manejo multimodal de la enfermedad con la integración del tratamiento sistémico, en especial la
quimioterapia (QT), constituye parte esencial en la terapia de las distintas formas de presentación
del CMLA; la hormonoterapia (HT) y los agentes biológicos en las subpoblaciones tumorales
sensibles son también un aporte.
Existen numerosas controversias en cuanto a la indicación de QT neoadyuvante (QTNA), ya que no
se ha demostrado un efecto superior a la QT adyuvante (QTA) en términos de sobrevida global
(SG) ni sobrevida libre de enfermedad (SLE), pero sí de conservación mamaria en subgrupos
seleccionados de pacientes.
La obtención de respuesta histológica completa, tanto en el tumor mamario como axilar ha
permitido identificar un subgrupo de pacientes con mejores tasas de supervivencia.
Basados en el consenso anterior se intentará determinar indicaciones y esquemas de tratamiento
de la terapia sistémica del CMLA, métodos de evaluación de respuesta, establecer el manejo del
CMI, definir el rol de la RT y de la cirugía conservadora en estas pacientes.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1. ¿Cuáles son las indicaciones y esquemas de inducción recomendados de QT, HT y
tratamientos monoclonales en CMLA?
2. ¿Cómo se debe evaluar la respuesta al tratamiento neoadyuvante durante y después de
éste, en el CMLA? ¿Cuál es el rol de la ecografía, la mamografía, y la RMI?
3. ¿Cuál es el manejo recomendado para el cáncer inflamatorio de la mama?
4. ¿Cuáles son las indicaciones y esquemas en QA de uso posterior a la quimioterapia
neoadyuvante?
5. ¿Cuáles son las indicaciones de radioterapia en cáncer de mama localmente avanzado con
respuesta histológica completa y respuesta histológica parcial a QTNA?
6. ¿Cuáles son las indicaciones de cirugía conservadora en cáncer de mama localmente
avanzado?
4
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
METODOLOGÍA Y RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE LA LITERATURA
La estrategia de búsqueda se centró en el uso de la red con motores de búsqueda, multibuscadores
y uso de bases de datos bibliográficas: pubmed-medline, bases de datos accesibles a través de
bireme, fisterra y buscamed.
Se analizaron sólo trabajos en que se consiguió fulltext, especialmente en español, inglés y
francés.
5
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES
1. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES Y ESQUEMAS DE INDUCCIÓN
RECOMENDADOS DE QUIMIOTERAPIA, HORMONOTERAPIA Y TRATAMIENTOS
MONOCLONALES EN CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO?
Sintesis de la evidencia:
Se seleccionaron 29 estudios: 2 guías clínicas, 10 revisiones no sistemáticas de la literatura, 3
metanálisis de ensayos aleatorizados, 2 ensayos aleatorizados individuales, 2 ensayos fase II, 6
estudios de cohorte, 3 series de casos y un estudio de pruebas diagnósticas.
Las pacientes con CMLA tienen alto riesgo de micrometástasis: 30% (Lee 2007).
Nivel de evidencia II.
Quimioterapia neoadyuvante: la QTNA es considerada la terapia estándar para el cáncer de
mama localmente avanzado, pero no se ha identificado el régimen óptimo. Poli-QT es más eficaz
que monodroga (Berruti 2008). Hay diferentes regímenes, todos evaluados en ensayos Fase III,
tanto en secuencia como combinados, que no han mostrado superioridad uno sobre otro (Buzdar
2007, von Minckwitz 2008).
Nivel de evidencia I.
Los regímenes basados en doxorubicina son los más ampliamente estudiados y sus resultados
demuestran una disminución del 50% del tamaño tumoral en más del 75% de los casos (Lee
2007). La incorporación del uso secuencial de taxanos aumenta la tasa de respuesta y de cirugía
conservadora en pacientes seleccionadas (El Saghir, 2008; Berruti 2008).
Nivel de evidencia I.
Pacientes con multicentricidad o focalidad tratados con neoadyuvancia basada en doxorubicina no
tienen un riesgo mayor de recidiva locoregional, comparados con lesiones solitarias (Oh 2006).
Nivel de evidencia II.
Quimoterapia postoperatoria: Dos metanálisis de ensayos aleatorizados han mostrado que dar
quimioterapia pre o post cirugía no exhibe diferencias en SG, progresión y recurrencia, pero los
resultados varían según se incluya o no a las pacientes que no reciben RT, así como los estudios en
los que una proporción sustancial de la población recibió radioterapia exclusiva y la cirugía fue
excluida del tratamiento. Los hallazgos subrayan la importancia de la incorporación de la cirugía en
el manejo loco-regional después de la administración de la QTNA, aunque haya llevado a la
desaparición completa del tumor. Se sabe que la radioterapia reduce el riesgo de recurrencia locoregional, incluso después de la mastectomía (Mieog 2008, Mauri 2005).
6
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Nivel de evidencia I.
Hormonoterapia: la HTNA con inhibidores de aromatasa (IA) tiene una efectividad similar a la QT
NA, esencialmente en pacientes postmenopausicas con cáncer de mama RE (+) y/o RPg (+),
especialmente con niveles altos de expresión. (Valenzuela 2008); 3 a 4 meses de tratamiento son
necesarios para una adecuada respuesta (Lee 2007, Beresford 2007).
Nivel de evidencia I.
Los IA son más efectivos (mayor tasa de respuesta clínica y cirugía conservadora) que tamoxifeno
en mujeres postmenopáusicas (ensayos Letrozole p024, PROACT, Exemestan Study; Lee 2007,
Valenzuela 2008, Wolf 2002, El Saghir 2008), especialmente el Letrozole y el Exemestane (Berruti
2008).
Nivel de evidencia I.
La evidencia está limitada a estudios en mujeres postmenopáusicas (especialmente > 70 años),
pero hay estudios en curso con nuevos antiestrógenos que incluyen mujeres premenopaúsicas,
asociados a inhibidores del eje LH-RH.
Anticuerpos monoclonales: El trastuzumab asociado QTNA aumenta las respuestas completas
patológicas en pacientes Her2 (+) (El Saghir 2008, Hurley 2006, Madarnas 2008).
Nivel de evidencia I.
Los regímenes con trastuzumab asociado a antraciclinas tienen alta toxicidad cardíaca comparado
con el uso secuencial de estos agentes: 27% vs. ≈ 3% (Dawood 2007).
Nivel de evidencia I.
Recomendaciones:
Se recomienda completar 6-8 ciclos de QTNA, con el uso secuencial de antraciclinas y taxanos. Se
debe controlar la respuesta tumoral cada 3-4 ciclos y si no se observa respuesta clínica luego de 4
ciclos, se recomienda administrar un tratamiento locorregional. No se recomienda asociar el
Tamoxifeno a la QTNA.
Se recomienda la QTNA para pacientes inoperables, enfermedad operable con posibilidad de
conservación mamaria y cáncer inflamatorio.
El trastuzumab debe ser administrado en forma secuencial respecto a la QT.
Respecto a los regímenes recomendados, se plantean las siguientes opciones:
FAC x 6
AC x 4 -> Docetaxel x 4 +/- Trastuzumab
Paclitaxel semanal x 12 -> FAC x 4 +/- trastuzumab
7
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Docetaxel + Cisplatino x 4 +/- Trastuzumab
Respecto a la hormonoterapia neoadyuvante (HTNA), ésta se puede ofrecer a pacientes con
tumores altamente hormonosensibles (i.e. niveles altos de expresión de receptores hormonales).
En mujeres postmenopáusicas se recomienda el uso de IA, especialmente el Letrozole y el
Exemestane. En mujeres premenopáusicas se puede ofrecer HTNA frente a rechazo o
contraindicación de QT, agregando supresión ovárica. La duración de la HTNA debe ser de 3-4
meses con control mensual para descartar progresión.
2. ¿CÓMO SE DEBE EVALUAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE
DURANTE Y DESPUÉS DE ÉSTE, EN EL CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE
AVANZADO? ¿CUÁL ES EL ROL DE LA ECOGRAFÍA, LA MAMOGRAFÍA, Y LA RNM?
Síntesis de la evidencia:
Se seleccionaron 2 revisiones de literatura, y diversos estudios de pruebas diagnósticas de calidad
heterogénea, especialmente comparando las imágenes convencionales con las nuevas. Además se
incluye en la síntesis la revisión del grupo de consenso sobre resonancia.
Nivel de evidencia I-II.
Para poder evaluar la respuesta al tratamiento neoadyuvante en el CLA, éste debe ser precedido
por el estudio imagenológico. Si bien el examen clínico y las imágenes convencionales (mamografía
y ultrasonido) son los métodos reconocidos por los criterios internacionales para cuantificar la
respuesta tumoral (Peitinger 2006, Lee 2007) a la quimioterapia neoadyuvante, existe una
subestimación en los cánceres lobulillares y una sobrestimación en los cánceres pobremente
diferenciados (Peintinguer 2006). La mayoría de los autores encuentran una mejor concordancia
entre la histología y la RM en la evaluación del tamaño tumoral después de la quimioterapia
neoadyuvante con coeficientes de correlación que van desde 0,75 a 0,89, superiores a los de los
métodos convencionales (Tardivon, 2006; Yeh, 2005; Rieber, 2002; Londero, 2004; Hylton, 2008;
Kuhl, 2007, Garimella 2008, Chen 2007). Debiera realizarse otra RM durante la quimioterapia, para
evaluar el efecto sobre el tumor, siendo el estudio de elección, ya que ha demostrado ser superior
al examen clínico, mamografía y ultrasonido, e incluso puede llevar a un cambio en la conducta
quirúrgica o cambio de esquema de quimioterapia. Los parámetros más relevantes que pueden
predecir la respuesta patológica son los cambios morfológicos bajo el tratamiento, siendo la
reducción en el volumen tumoral el más importante, que es también predictor de sobrevida libre de
recurrencia (Tardivon, 2006).
Al término del tratamiento se debe realizar otra RM, para evaluar la presencia de enfermedad
residual. La RM puede distinguir la respuesta de los tumores nodulares, que es concéntrica,
indicando una mayor probabilidad de cirugía conservadora, de la respuesta de los tumores
espiculados e irregulares. en los que es de tipo dendrítica, con tendencia a fragmentarse más que a
encogerse, que indica un alto riesgo de márgenes positivos post tumorectomía (Thibault, 2004).
8
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Una respuesta radiológica completa en la RM no significa una respuesta patológica completa y la
resección del lecho tumoral sigue siendo esencial en el tratamiento de estas pacientes (Yeh 2005;
Rieber 2002; Tardivon 2006).
Otras técnicas, como el PET-FDG, han demostrado una buena correlación en la evaluación de la
disminución del tamaño tumoral y en la predicción de la respuesta al tratamiento con
quimioterapia, sin embargo, no se cuenta aún con estudios prospectivos definitivos que permitan
recomendarlas en la práctica clínica (Fuster 2008, Tardivon 2006, Mann 2008, Khouri 2005,
Schwarz-Dose 2009, Kuroki 2008). Lo mismo ocurre con estudios a nivel histopatologico y
molecular, algunos de los cuales son dirigidos a predecir respuesta a tratamiento sistémico
(Quddus 2005, Tewari, 2008, Di Leo 2007).
Otros estudios de evaluación molecular e histológica revisados no tienen aplicación para nuestra
realidad.
Recomendaciones (según literatura y revisión grupo 3 sobre RMI):
-
Estudio con mamografía, ultrasonido y RMI antes del inicio del tratamiento neoadyuvante.
-
RM durante el tratamiento, después del primer ciclo de quimioterapia, evaluando volumen
tumoral.
-
RM al término del tratamiento neoadyuvante.
3. ¿CUÁL ES EL MANEJO RECOMENDADO PARA EL CÁNCER INFLAMATORIO DE LA
MAMA?
Síntesis de la evidencia:
Se revisaron 19 estudios, 7 son revisiones narrativas de literatura, 9 estudios de cohorte (8
retrospectivas y 1 prospectiva), y 3 series de casos.
La mayoría de estas publicaciones se refieren a pacientes tratadas en el MD Anderson Cancer
Center (Cristofanilli 2003, Cristofanilli 2007, Chia 2008, Dawood 2008, Bristol 2005, Singletary
2008, Bristol 2008, González-Angulo 2007).
El cáncer de mama inflamatorio (CMI) es la forma más agresiva de presentación del cáncer
mamario, y constituye, desde el punto de vista molecular, una entidad diferente, con
determinantes biológicas claramente distintivas, que han motivado las actuales líneas de
investigación terapéutica hacia la introducción de moduladores de p53, inhibidores de farnesiltransferasa y antiangiogénicos (Cristofanilli 2003 y 2007, Giordano 2003). El tratamiento del CMI
es multimodal (Chia 2008, Panades 2005, Cristofanilli 2007, Bristol 2005, Sigletary 2008,
Molckouscky 2009, Cristofanilli 2003, Bristol 2005, Ardavanis 2006) y se centra en torno a la
utilización de quimioterapia como tratamiento inicial, seguido de manejo locorregional.
Las cifras de supervivencia muestran medianas de SG de 37 meses y SLE de 32% a 5 años y de
28% a 10 y 15 años. La respuesta objetiva a la QT fue de 72% (RC + RP); las pacientes con RC
clínica tuvieron SG y SLE a 15 años de 51% y 47% respectivamente; las RP clínicas, de 44% y
9
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
31% respectivamente. La adición de paclitaxel mostró aumento en la respuesta ojetiva, (Giordano
2003, Chia 2008): cRC + cRP de 79%; la SG y SLE fueron de 71% y 46% a 3 años (Cristofanilli
2003). El uso de epidoxorrubicina, vinorelbina y 5 FU (Ardavanis 2006) obtuvo 78% de cRC+RP,
con SG y SLE de 58% y 17% respectivamente.
Nivel de evidencia II-III
Recomendaciones:
Las recomendaciones de manejo son las siguientes:
1. Diagnóstico basado en criterios clínicos y patológicos
2. Neoadyuvancia con antraciclinas y taxanos en secuencia
3. Con respuesta clínica parcial y completa:
a. Mastectomía total + disección axilar
b. Radioterapia acelerada al lecho y regiones ganglionares
4. En caso de no respuesta
a. RT acelerada locorregional
b. Cirugía si es factible
5. Hormonoterapia si RH (+)
6. Trastuzumab si Her 2 (+)
4. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES Y ESQUEMAS EN QUIMIOTERAPIA
ADYUVANTE EN EL USO POSTERIOR A QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE?
Sintesis de la evidencia:
Se seleccionaron 5 estudios: 2 estudios de revisión no sistemática de la literatura, y 3 ensayos
aleatorizados.
El estudio NSABP B-27 (Bear 2006) comparó 3 esquemas de neoadyuvancia: a) AC x 4, b) AC x 4
+ T x4 y c) AC x 4+cirugía+ T x 4, sin encontrar diferencias en SG ni SLE en pacientes con AC vs
Taxanos. La adición de taxanos postoperatoria después AC preoperatorio no afectó de forma
significativa la SG, la SLE ni la incidencia de recidivas locales (NS).
Evans (2005) 180 comparó AC versus doxorrubicina + docetaxel, seguido de cirugía. Aquellas con
nodos (+) continuaron con FAC x 6. Respuesta clínica completa + parcial fue 70 vs 61% en AD vs
AC respectivamente (NS). Sin diferencias de SG, ni de recaída. Resultados no permiten evaluar
efecto de la QT postoperatoria.
El ensayo ABCSG-07 (Taucher 2008) comparó QTNA CMF x 3 vs QT postoperatoria CMF x 3; en
ambos grupos los pacientes con nodos (-) recibieron otros 3 ciclos de CMF, mientras los con nodos
(+) recibieron 3 ciclos de EC. No hubo diferencias en SG entre las ramas, pero el grupo de QT
postoperatoria tuvo mejor SLE (HR 0.7, P = 0.024).
10
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Las pacientes con receptores hormonales positivos deben recibir manejo hormonal post operatorio
el que puede ser concomitante a RT (Azria 2008, Lee 2007, Giordano 2003b). Para las pacientes
que sobreexpresan c erb B2 se aconseja el uso de trastuzumab (Lee 2007, Madarnas 2008).
Nivel de evidencia I.
Recomendaciones
La QT adyuvante con taxanos estaría recomendada si no se administraron en el preoperatorio.
En las pacientes con RH positivos debe agregarse HT adyuvante.
Las pacientes con c-erb-B2 (+) se recomienda Herceptina x 1 año.
5. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES DE RADIOTERAPIA EN CÁNCER DE MAMA
LOCALMENTE AVANZADO CON RESPUESTA HISTOLÓGICA COMPLETA Y
RESPUESTA HISTOLÓGICA PARCIAL?
Síntesis de la evidencia:
Se revisaron 45 artículos: 1 metaanálisis de ensayos aleatorizados (ECA), 1 revisión de
metaanálisis y ECAs, 3 ECA individuales, 2 seguimientos a largo plazo de ECA, 1 análisis de
subgrupos de ECA, 21 cohortes (preferentemente retrospectivas), 6 series de casos, 2 modelos de
análisis de decisión y costoefectividad, y un comentario de expertos y revisión de guía clínica.
En términos globales los efectos de la radioterapia en pacientes con cáncer de mama aporta los
siguientes beneficios (Mc Guire 2007, Van de Steene 2004, Ragaz 1997 y 2005, Whelan 2000, Katz
2000).
Nivel de evidencia I
•
•
Disminución de recurrencia locoregional 2/3
Aumento de sobrevida global en ± 9 % a 10 años.
Nivel de evidencia I
En CMLA las indicaciones de radioterapia con evidencia de efectividad son (Aksu 2006, Fisher 2002,
Wallgren, 2003, Overgaard 2007):
• Tumores T4
• Linfonodos (+)
Nivel de evidencia I
Análisis general de conceptos que han cambiado respecto de consensos anteriores:
11
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
En los trabajos daneses en pacientes de riesgo alto el aumento de sobrevida global fue
independiente del número de linfonodos resecados (Kindy 2008). En los pacientes con 1-3
linfonodos comprometidos se encontró que el riesgo de recidiva a 15 años es de 4% con RT vs.
27% sin RT, y la sobrevida global de 57% vs. 48% respectivamente (Overgaard 2007).
Nivel de evidencia I
Los estudios de cohorte muestran en general que en pacientes T3 N0 sin factores de riesgo la
probabilidad de recidiva local es baja y no justificaría el uso de radioterapia adyuvante de rutina.
Nivel de evidencia II
Pese a la variedad de trabajos que incluyen todas las etapas de CMLA y diversos esquemas el
manejo de estas etapas es multimodal con quimioterapia – radioterapia - cirugía en variables
secuencias. Se considera que el beneficio de radioterapia es independiente de la respuesta
histológica.
Nivel de evidencia I
Los estudios que analizan factores de riesgo clínico, histológico y moleculares + modelos
predictivos, que podrían excluir a pacientes de tratamiento de radioterapia no son concluyentes.
(Kindy 2008, Floyd 2006, Aksu 2006, Taghian 2006, Overgaard 1997, Katz 2000, Recht 1999,
Scepanovic 2004, Bucholtz 2001, Poortmans 2007).
Evidencia Nivel II
Recomendaciones:
Toda paciente con CMLA, tiene indicación de radioterapia, independiente de la respuesta a QTNA.
6. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES DE CIRUGÍA CONSERVADORA EN CÁNCER DE
MAMA LOCALMENTE AVANZADO?
Síntesis de la evidencia:
Se revisaron 30 artículos que incluyen pacientes con cáncer de mama localmente avanzado; entre
ellos hay revisiones narrativas de la literatura y pequeños estudios relacionados al uso de ganglio
centinela. La mayoría son cohortes y series retrospectivas y los prospectivos incluyen pocos
pacientes o están dirigidos a evaluar el efecto del tratamiento sistémico.
El CMLA debe enfrentarse con un enfoque multimodal (Gralow 2008). Varios de estos artículos
consideran que la conservación post QTNA es un procedimiento seguro (Tiezzi, 2008; Clouth,
2007; Newman 2002; Fitzal, 2007; Loibl, 2006; Veronesi 1996 ; Lerouge a 2004; Mathew, 2008;
Von Minckwitz, 2007; Oh, 2007).
12
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
No se ha validado la cirugía conservadora tras la quimioterapia neoadyuvante en CMLA, ya que hay
muy pocos ensayos controlados aleatorios específicamente orientados a este subgrupo de
pacientes; la mayor parte de las pruebas provienen de estudios retrospectivos y ensayos de fase II
con grupos de pacientes no homogéneos.
A pesar de ello, el uso de la QTNA para citorreducción es una opción que puede facilitar la cirugía.
En la enfermedad operable, varios estudios han destacado algunos importantes hallazgos clínicos y
patológicos. En el grupo de neoadyuvancia, hubo una tasa más alta de recidivas (15,9%) en las
mamas tratadas con preservación mamaria, cuando en el preoperatorio no se las consideró
adecuadas para conservación, en comparación con las que si podían conservarse inicialmente
(9,9%) p <0,04).
La RNM (MRI) permite una adecuada monitorización de respuesta a QTNA (Garimella, 2006).
Se sugiere que los márgenes quirúrgicos se determinen y marquen previo a QT, reflejando que la
reducción tumoral no siempre será concéntrica (Aggarwal 2008; Lee 2007; Yarnold, 2009; Lannin
2007).
No se recomienda el uso de mapeo centinela en los casos de negativización post QT (Stearns,
2002; Lelievre, 2006; Cox, 2006; Lee 2007; Shimizu, 2007, Schrenk 2008).
Nivel evidencia II-III
Recomendaciones:
La cirugía conservadora en el cáncer de mama localmente avanzado depende de la relación del
tamaño tumoral con el tamaño de la mama y es un procedimiento seguro, con tasas de recidiva
local equivalentes a las de pacientes con estadios precoces, si inicialmente la relación tumor mama
permitía conservar. EJ.: T2N2. Cuando se realiza cirugía post quimioterapia, además de
posibilitarla en los tumores inoperables, se aumenta la probabilidad de conservación mamaria,
aunque en pacientes inicialmente candidatos a mastectomía total, debe considerarse una mayor
probabilidad de recidiva local. Es fundamental la planificación de la cirugía con un estudio de
imágenes que defina adecuadamente los márgenes de resección antes de la quimioterapia,
considerando que la reducción tumoral no siempre es concéntrica.
Se descarta su uso en los cánceres inflamatorios.
13
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
TABLAS RESUMEN DE LA LITERATURA
1. INDICACIONES Y ESQUEMAS DE INDUCCIÓN RECOMENDADOS DE QUIMIOTERAPIA, HORMONOTERAPIA
Y TRATAMIENTOS MONOCLONALES EN CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO
7
Identificación
del Artículo
Bear, 2006
10
Beresford, 2007
Descripción del Artículo
Resultados y Conclusiones
NBSPA –B-27
Estudio prospectivo randomizado
2411 pacientes
Compara 3 esquemas QTNA. Con objetivo diferencias en
SG,DFS,RFS
a) 4 AC
b) 4 AC + 4 T
c) 4 AC + cirugía + 4 T
No diferencias en SG, DFS en ptes c/Antraciclinas vs con Taxanos.
En los pacientes con respuesta clínica parcial a AC agregar taxanos
en el preoperatorio (no así en el postoperatorio) aumenta
significativamente la DFS comparado con AC solo (HR_0.71; 95%
CI, 0.55 to
0.91; P_.007). Nota: estos son resultados de análisis de subgrupo
retrospectivo exploratorio, ajustando por edad, tamaño clínico del
tumor y estado clínico nodal; no pueden considerarse concluyentes.
Se duplica pRC (13 % à 26%) antracilina vs Taxanos.
pRC como predictor no mostró beneficio en SG, si en DFS y RFS
(74% vs 69%) taxanos vs Antraciclina
mediana seguimiento 77.9 meses
Diseño: Revisión no sistemática de la literatura
Objetivo: revisar la evidencia existente para la indicación de
HT neoadyuvante, la selección de las pacientes, la duración del
tratamiento y la evaluación de la respuesta al tratamiento
Fundamento: existen pocos estudios con HT neoadyuvante
Conclusiones: Los inhibidores de la aromatasa muestran mayor
actividad comparado con Tamoxifeno (Let > Tam, Ana > Tam, Exe
> Tam), con tasa de respuesta similar a la QT NA. Sólo se debe
ofrecer a pacientes con RE y/o RPg (+), especialmente con niveles
altos de expresión de RH. La HT neoadyuvante está indicada en
mujeres postmenopausicas con ca mama localmente avanzado con
HR (+), que no pueden o no deseen recibir QT NA. En mujeres
premenopausicas se debe agregar supresión de la función ovárica.
Se recomienda uso de IA por 3-4 meses con control mensual para
descartar progresión.
Comentario: convincente evidencia, aplicable en la práctica clínica
diaria
14
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
11
Berruti, 2008
Revisión narrativa de la literatura
77 referencias
Objetivos: identificar las ventajas de el tratamiento sistémico
preoperatorio; definir pCR; definir concepto de marcador
alternativo de eficacia clínica de pCR
17
Buzdar, 1999
Ensayo aleatorizado neoadyuvancia.
Estudio compara FAC con Paclitaxel como monodroga, en
cánceres de mama operables, la idea de este estudio
determinar la pRc con este esquema. Se enrolaron 174 ptes 83
y 84 pacientes en cada rama. Se enrolaron entre 1994 al 1998,
2/3 al examen físico presentaban nodos axilares, y solo el 17%
eran etapa III.
16
Buzdar, 2007
"Preoperative chemotherapy treatment of breast cancer--a
review."
Diseño: Revisión no sistemática de la literatura
15
Resultados y Conclusiones:
Eficacia de la QT NA para lograr downstaging: la QT NA es
altamente eficaz en reducir el tamaño tumoral (con RP de > 70%),
las pCR son menos frecuentes (10%), pero progresión tumoral es
raro (1-2%); poli-QT es más eficaz que monodroga, incorporación
de taxanos aumenta la respuesta. 6-8 ciclos son más eficaces que
3-4; uso secuencial de antraciclinas -> taxanos es más eficaz que
la combinación.
Respuesta clínica vs pCR: evaluación clínica no predice pCR; pCR
en axila es predictor de buen pronóstico; según las
recomendaciones de la ASCO se define pCR como la desaparición
de células malignas en la mama y axila.
Predictores de pCR: las características: RE (-), G 3, alta tasa
proliferativa, HER 2 (+) se relacionan con pCR
pCR como end-point de estudios prospectivos: en NSABP B28 (AC x
4 vs AC x 4 -> Doce x 4 vs AC x 4 -> cirugía -> Doce x 4) mostró
ventaja de agregar Doce para lograr pCR; incluso en pacientes que
estaban respondiendo a antraciclinas (estudio Aberdeen);
GeparDuo (AC+Doce vs AC-> Doce) mostró que uso secuencial es
mejor que uso combinado. En GeparTrio se observó que respuesta
clínica temprana se asociaba a mayor posibilidad de pCR
Hormonoterapia NA: Letrozole y Exemestane eran más efectivos
que Tamoxifeno, pero en general la pCR fue poco frecuente (<2%),
lo cual indica que la pCR no es un end-point adecuadoo en HT
pCR como indicador pronóstico: sería especialmente útil en RE (-),
HER 2 (+)
Técnicas de imagen: mamografía y eco no es mejor que la
evaluación clínica para asesorar la respuesta, mejor correlación se
encontró con PET
Comentario: muy útil resumen de la literatura
Este estudio muestra que
paclitaxel como agente único, tiene importante
actividad antitumoral la que fue clínicamente comparable al FAC,
tanto en el porcentaje de pacientes con respuesta clínica parcial
como completa
Conclusiones: La respuesta completa patológica (pCR) se
correlaciona con la sobrevida, pero es necesario estandarizar los
criterios de pCR para que se puedan comparar los resultados de los
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Objetivo: revisar la experiencia clínica con diferentes esquemas
de QT neoadyuvante
Fundamento: la QT NA es la terapia Standard para el cáncer de
mama localmente avanzado, pero no hay un único régimen
aceptado como estándar
24
Chen, 2008
Serie de casos prospectivo
Objetivo evaluar tasa de pRC y factor predictor de respuesta
en pacientes CMLA HER-2 + después de QT con docetaxel y
epirubicin semanal."
63 pacientes CMLA, 3 ciclos QTNA
Cirugía y luego FEC adyuvante
22
Chen, 2007
Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas con gold estándar.
Investiga rol de RNM mamaria
En la evaluación de respuesta a tratamiento de inducción
51 pacientes entre julio 2003 y abril 2006.
Todos con RNM basal y 2 exámenes de seguimiento de terapia
y una al terminar QT
2 grupos según positividad de Her 2 neu, 25 pacientes (+) y
26 (-)
Terapia de inducción AC cada 15 días, y evaluación antes del
ciclo 3 si respuesta 2 ciclos más o cambio a taxanos +
carboplatino. Si Her 2 (+) también recibían trastuzumab y
algunos (-) bevacizumab
Todos los pacientes fueron a cirugía, 25 MP y 26 MT
La respuesta patológica se registro como: sin tumor residual.
TIS y tumor invasor, considerando las 2 primeras como
respuesta completa
El análisis de los radiólogos fue ciego para el informe AP
No responde reducción menor 30%del diámetro mayor,
RP reducción mayor 30% y respuesta clínica completa si no se
veía tejido en el lecho inicial o probable respuesta clínica
completa si el tejido en el lecho se veía como normal.
16
diferentes estudios. AC = T (Docetaxel), AP (Paclitaxel) > AC, AC > T > AC -> cirugía -> T, P semanal -> FEC por 3 > P trisemanal > FEC por 3. A > nº de ciclos > posibilidad de pCR. En HER 2 (+),l
agregar trastuzumab aumenta la pCR.
Comentario: Esquemas sugeridos para la realidad chilena basadas
en esta revisión serían: FAC por 6, o P semanal por 12 seguido por
FAC por 4, o AC por 4 seguido por T por 4. En HER 2 (+) un
régimen posible sería trast + P semanal o trastuzumab + Taxol +
Carboplatino
La mediana del tamaño tumoral (por ultrasonido) antes y después
de QTNA fueron de 6,2 cm y 2,5 cm, respectiva mente, la tasa de
respuesta clínica global (ORR) fue del 89%, incluyendo el 38% de
respuesta clínica completa, respuesta completa patológica se
encontró en 11 pacientes (18%)
QTNA con docetaxel semanal y epirrubicina fueron bien tolerados y
se logró muy alta tasa de respuesta patológica completa en HER2/neu sobrexpresado (41,7%).
Los pacientes Her 2 positivo mostraron muy alta respuesta
patológica completa, del 76% y los negativos del 35%.
MRI falso positivo 8%
falso negativo 35%, la mayoría en Her 2 (-), principalmente en
pacientes tratados con bevacizumab
No hay utilidad en el análisis de respuesta en axila.
El 55 % de las pacientes tenía respuesta patológica completa
23 pacientes tenían tumor residual, uno considerado no respuesta,
15 RP, 7 probable RC y 28 RC, No sería de utilidad en pacientes
que reciben agentes anti-angiogénicos
Tiene una alta correlación en respuestas completas de pacientes
Her 2 (+)
La correlación lineal de Pearson (usando datos continuos) entre el
tamaño en resonancia y AP fue muy alta (r=0,93).
Estos son pocos pacientes pero sugieren esquemas aparentemente
con mayores respuestas que los más utilizados.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
29
Coudert, 2006
Estudio prospectivo, FASE II no controlado.
Se evalúan 33 pacientes entre 2001 AL 2003, portadoras de cáncer
de mama etapa II/III, HER2 3 + por INH, recibiendo Trastuzumab
semanal + Paclitaxel cada 21 días. Con el fin de medir pRC,
también se evalúa seguridad del esquema, % cirugía conservadora,
DFS, RLR y a distancia, 88% de las pacientes logran 6 ciclos de tto.
Se obtuvo 96% de respuesta clínica objetiva (RC + RP). El
promedio del tumor fue de 4 cm, 77% logró cRC, 40% no
presentaba tumor en la mama. 40% tenía tumor in situ en la mama
y 73% de los nodos axilares fueron negativos. p R C en la mama y
en la axila fue de 47%. El estudio muestra que se logra una buena
respuesta patológica en este grupo con aceptable toxicidad.
Incluye pocas pacientes CMLA
35
Dawood, 2007
Conclusiones: en 40 pacientes estudiadas (24 Estadio III y 16
Estadio II), 22 presentaron pCR (55%). 5 pacientes presentaron
una caída asintomática en la fracción de eyección VI de >10%, no
hubo casos de insuficiencia cardíaca sintomática. Se propone a
estudiar este esquema en un estudio prospectivo de mayor
tamaño.
Comentario: resultado interesante pero no extrapolable a la
población general por el bajo número de pacientes incluidas
(probablemente altamente seleccionadas
37
Dellapasqua,
2008
Diseño: Análisis retrospectivo de una serie de casos.
"Efficacy and safety of neoadjuvant trastuzumab combined
with paclitaxel and epirubicin: a retrospective review of the M.
D. Anderson experience."
Objetivo: analizar la seguridad y eficacia del esquema de
tratamiento neoadyuvante con Paclitaxel + Epirubicina +
Trastuzumab fuera de un estudio clínico (n=40)
Fundamento: la asociación de antraciclinas + trastuzumab se
asocia a disfunción cardíaca en un 27%, y a una pCR de un
60%
Estudio serie de casos retrospectivo
46 ptes del MD Anderson H en neoadyuvancia. Estudio cáncer
de mama localmente avanzado que recibe Capecitabina,
Ciclofosfamida y Bevacuizumab en un esquema metronómico.
40
El Saghir, 2008
Diseño: Guía de tratamiento
Revisión 62 referencias
Objetivo: conclusiones del Systemic Therapy Focus Group
para implementar la QT NA en el cáncer de mama localmente
avanzado basado en costo efectividad. Orientado a países de
ingresos bajos o medios.
17
Este esquema presenta mínima toxicidad, logrando 2% de pRC,
41% respuesta parcial, 41% enf estable, 11% progresó. La
respuesta global fue de 48%. Presentaron prolongación de
semanas de enfermedad estable (24 semanas)
· La QT NA es estándar en tumores grandes y en los casos
inoperables
· Los esquemas de QT NA estándar incluyen antraciclinas, la
incorporación del uso secuencial de taxanos aumenta la tasa de
respuesta y de cirugía conservadora, por lo que se recomienda su
uso en el CMLA. Se usará Paclitaxel semanal o docetaxel cada 3
semanas, completando la QT en preop.
· Las pacientes que responden a la QT NA deberían completar hasta
8 ciclos en forma preoperatorio
· Las pacientes que no exhiben una respuesta luego de 4 ciclos
deberían recibir un tratamiento local
· La HT NA es aceptable en pacientes añosos, los IA obtienen
mejores resultados que el Tamoxifeno
· El trastuzumab +QTNA aumenta pCR en pacientes Her2(+) y se
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
49
Giordano, 2003b
Revisión no sistemática, 105 referencias
Entre 1943 y 2003
Propone algoritmo de manejo
Cáncer mamario localmente avanzado. Incluye pacientes T3N0
y estapa III (MDAH)
18
debe considerar en estas pacientes asociado a taxanos
· Previo al tto con QT NA se requiere un diagnóstico de histología
adecuado (Bp cores) + resultado RE, RPg y Her 2
· Estadificación incluye historia y examen clínico, de laboratorio, Rx
tórax o TAC de tórax, Eco abdominal o TAC abdomen y cintigrafía
ósea, además de mamografía bilateral
· Tam no se debe asociar a la QT
· Se debe completar el control local con cirugía, MT+Dax
habitualmente y RT postoperatoria.
· No hay datos que apoyen el uso de la QT adyuvante
postoperatoria
· Las pacientes deben ser discutidas en Comité Multidisciplinario,
con la participación del patólogo
· Se requiere de una asistencia a los países de menores ingresos
para el control de calidad de las drogas antineoplásicos y de
regulación de los genéricos y copias
· Se recomienda realizar estudios clínicos en CMLA en los países de
menores ingresos
Comentario: muy interesante revisión, aplicable en Chile
Etapa III SG a 3 años 70%, a 5 años 55%, mediana sobrevida 4.9
años, pero incluye Tu inflamatorios diversos T y N
Analiza distintos elementos de QT, que llegan a ser estándar de
manejo de los pacientes con CMLA considerándose que deben
recibir incicialmente QT de inducción con esquemas basados en
antraciclinas con o sin taxanos puede considerarse en algunos
casos operables la cirugía de entrada.
1. Pacientes operables con QT pre y post tienen igual sobrevida
pero puede permitir conservación en casos seleccionados
2. Pacientes inoperables pueden transformarse en operables
3. Esquema de elección MDAH antraciclinas + taxanos
4. Adición de herceptina en estudio
5. Neoadyuvancia 10-20 % RC 50-60% RP clínica
1/3 de las RC tenía tumor residual en la AP, estudio Kuerer
muestra 12% (de 372 pac.) con pRC de los cuales 13% recidivaron
de la enfermedad a 5 años pero la sobrevida global es
definitivamente mayor.
6. Si hay respuesta adecuada a QT puede intentarse conservación
en casos seleccionados. Singletary estudio 143 pacientes sometidas
a QT, evaluadas para cirugía y 33 eran potencialmente
conservables, todas fueron a MRm, de las 33 el 42% tenía pRC y
no se encontró multifocalidad. Conservar habría sido una excelente
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
54
Guarneri, 2006
Estudio de cohorte retrospectivo, con análisis multivariado.
Valor pronóstico de pCR después de quimioterapia primaria en
relación a estado de receptores hormonales y otros factores.
MD Anderson, 1700 ptes, etapas I a III localmente avanzado
no inflamatorio. Entre 1988 al 2005
91% pts recibieron antraciclinas
66% pts Antraciclinas + taxanos
571 pts 33% 3 o 6 ciclos FAC, AC o FEC cada 21 días
145 8% solo taxanos
998 pts con combinación de antraciclinas y taxanos
Edad media = 49 años
Todas con Disección axilar y 14% ganglio centinela.
RT las MP y con Tumor previo a tto de 5 cm y ganglios (+) 4
62% con RE (+) con Tamoxifeno
pRC definida sin tu en mama ni axila.
19
alternativa.
7. RT post operatoria en todas las pacientes, o preoperatoria en
inoperable post QT
8. QT adyuvante taxanos si no recibió en preop
9. Hormonoterapia si RH (+)
34% logran CC
68% RE (+)
225 pts à 13% pRC,,, tenían menor estadio clínico, con tumor más
indiferenciado y con más RE(-)
pRC con RE(+) = 8%
Los ptes con pRC eran más HER2(+) y usaron más taxanos
PFS mejor los con pRC y RE (+); seguimiento de100 meses, acá se
cruzan y comienzan a tener mejor PFS los RE(-)
PFS de acuerdo a 5 años:
RE(+) – HER2(+) 60.%
RE(+) –HER2(-) 66%
Re(-) –HER2 (+) 43.%
RE(-) –HER2 (-) 53% (P_.0001).
SG a 5 años:
HR(+)-Her2(+) 83.4%;
HR(+)-Her2(-) 85.5%;
HR (-) - Her2(+) 64.8%;
HR (-) Her2(-) 64.2% (P _ .0001
Según lo confirmado recientemente por un meta-análisis, todos los
ensayos aleatorios de QT neo vs adyuvante muestran una eficacia
equivalente en términos de sobrevida y una ventaja de
conservación mamaria. Por otra parte, la utilización de un primer
tratamiento sistémico
permite un ensayo in vivo de la sensibilidad a la quimioterapia, lo
que favorece una terapia más individualizada a los pacientes sobre
la base de su respuesta.
En este análisis realizado en más de 1.700 pacientes, se confirmó
el valor pronóstico de la pCR, después del ajuste para otros
factores de pronóstico, los pacientes que alcanzaron una pCR
tenían reducción del 41% en el riesgo de recaída y 36% en el
riesgo de muerte en comparación con pacientes que no lograr pCR.
Este análisis confirma que el estado del RH está asociado con la
probabilidad de lograr una pCR con quimioterapia y demuestra que
obtener pCR se asocia con mejores resultados, independientemente
estado de los RH.
Es necesario emprender nuevos estudios para determinar la
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
importancia pronóstica de la pRC obtenidos con otras modalidades
de tratamiento, como los agentes endocrinos para RH (+) o
trastuzumab para pacientes Her2/neu positivas.
58
Hurley, 2006
61
Kilburn, 2007
65
Lee, 2007
Docetaxel, Cisplatino y Trastuzumab neoadyuvante en cáncer
de mama localmente avanzado, HER 2(+)
Estudio fase II no controlado
Objetivos: evaluar respuesta completa patológica (pCR) en
mama, mama y axila, sobrevida libre de progresión (PFS) y
sobrevida global (OS) del esquema de tratamiento
neoadyuvante con Docetaxel 70 mg/m2 + Cisplatino 70
mg/m2 cada 21 días por 4 ciclos + Trastuzumab semanal por
12 semanas en pacientes con cáncer de mama localmente
avanzado e inflamatorio
Revisión narrativa del triple negativo.
27 referencias
Revision no sistemática, 85 articulos
Revisa en manejo del CMLA respecto de:
Evolución de las opciones de tratamiento del CMLA
Diagnostico y secuencia terapéutica
Controversias en el manejo del CMLA
20
Resultados: se enrolaron 48 pacientes entre 2000 y 2003, con un
seguimiento de 43 meses
pCR en mama: 23%, en mama y axila: 17%,
DFS: 81% a 4 años, OS: 86% a 4 años
Conclusiones: esquema activo con pCR, DFS y OS alentadores,
toxicidad aceptable
Describe que este grupo corresponde cerca del 15 al 20% ,
comportamiento más agresivo, mortalidad y metástasis precoz.
Los subtipos son: Basal Like con baja expresión de RE y RPg y
HER 2, corresponden al 80% de los triples negativos, frecuentes en
latinas, afroamericanas y pre.menopáusicas. Este grupo tiene
recurrencia precoz, y tienen algún grado de respuesta a Platinos
.Esta revisión destaca el trabajo del NRCI , 6 ciclos Carboplatino
c/ 21 dias vs 6 ciclos de Docetaxel, en metastásico , triple neg o
recurrencia de localmente avanzado. Con progresión, o al 3° ciclo
se cruzan los esquemas. La rpta fue 15% para Carboplatino y 20
a 30% con docetaxel. Al finalizar se continúa con terapia target
.Este es una revisión de la posibilidad de esquemas de Platinos en
triple neg.
La posibilidad de metástasis asintomáticas en pacientes con estadio
precoz es de un 2-3 % y en pacientes localmente avanzados es de
un 30%.
Los esquemas basados en doxorubicina son los más ampliamente
estudiados y sus resultados demuestran una disminución del 50 %
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
67
Lerouge, 2004
Conservación mamaria vs mastectomía total
Esquema optimo de neoadyuvancia
Monitoreo de respuesta a QT neoadyuvante
Reconstrucción mamaria inmediata
Radioterapia locorregional
en pacientes tratadas con QT de inducción
Integración de biopsia linfonodo centinela en protocolos de QT
neoadyuvante
Terapia sistémica postoperatoria
Estudio de cohorte.
Se seleccionaron 120 pacientes entre 1982 y 1998(75 EIIIa,
41EIIIb,4 EIIIc sg la AJCC)fueron tratadas consecutivamente
con Qt.(quimioterapia) de inducción con antraciclinas por 4
ciclos seguidas de Rt. preoperatoria y 5to ciclo de Qt.
Se propusieron 3 tipos diferentes de tratamiento locoregional
dependiendo de las características del tumor y la respuesta a
QTNA. Después de completar la terapia local, todos los
pacientes recibieron un 6to ciclo de Qt. y una Qt. adyuvante de
mantención sin antraciclinas. La media de seguimiento desde
el inicio del tto. Fue de 140 meses.
RCC respuesta clínica completa
RCP respuesta clínica parcial
21
del tamaño en más del 75% de los casos.
La terapia endocrina neoadyuvante en receptores positivos tiene
una alta promesa y de 3 a 4 meses son adecuados para una
adecuada respuesta y serian más efectivos los inhibidores de
aromatasas como letrozole a tamoxifeno.
Se realizó mastectomía y disección axilar en 49 pacientes (con tu
residual mayor a 3 cm de diámetro o ubicado en la región
retroareolar o tu. bifocal),y tto. Conservador en 71 pacientes (39
con RCC o RP mayor al 90% y recibieron Rt adicional en Boost al
lecho tumoral,32 tuvieron masa residual menor o igual a 3cm de
diámetro fueron tratadas con una amplia resección y disección
axilar seguida de un boost al sitio de la excisión).Un 13% tuvieron
falla local después de 10 años de la Rt sola,23% después de la
mastectomía parcial y Rt. Y un 4 % después de la mastectomía
(p=0.1).Después del análisis multivariado la posibilidad de realizar
una Qx.(cirugía)conservadora fue relacionada con el tamaño
tumoral inicial(menor a 6 vs mayor o igual a 6 cm de
diámetro,p=0.002).La sobrevida libre de metástasis a los 10 años
fue del 61%.después de un análisis multivariado. La tasa libre de
sobrevida libre de metástasis fue significativamente influida por la
etapa clínica (E IIIa –b vs IIIc,p=0.0003), etapa N (N0vs N1-2ª y
3c,p=0.017), tamaño tumoral inicial (menor a 6 vs mayor o igual a
6cm,p=0.008),y la respuesta del tumor después de la terapia de
inducción y la terapia preoperatoria, cRC (respuesta clínica
completa) mas RP(respuesta parcial) vs No respuesta, p=0.0015).
Del grupo de pacientes sin tratamiento conservador, 32 pacientes
que tuvieron cambios después de la Qt. de inducción a los 10 años
la sobrevida libre de metástasis fue un 59% con sólo 1 caso de RL
(recidiva local). El linfoedema del brazo secundario a la disección
axilar se presentó en 17% (14/81) y en un 2,5%(1/39) sin
disección axilar. Los resultados cosméticos fueron satisfactorios en
el 70% de las pacientes tratadas con Rt. sola y en 51% de las
pacientes después de la Mastectomía parcial y Rt.
Conclusiones
A pesar del mal pronóstico de las pacientes con Cáncer localmente
avanzado no inflamatorio la resistencia al régimen basado en
antraciclinas, el manejo locoregional agresivo usando Rt pre
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
72
Madarnas, 2008
Revisión sistemática de ensayos aleatorizados.
Búsqueda en Medline, EMBASE, Cochrane Library y resúmenes
de congresos (1980-2007)
8 trabajos
Revisa uso de Trastuzumab sólo o en combinación. En
pacientes her 2 (+)
Midiendo SG, DFS, Toxicidad, Calidad de vida, respuesta
Trastuzumab Adyuvante: 6 trabajos
22
operatorio y mastectomía con disección axilar ofrece la posibilidad
de una sobrevida mayor con baja falla local para paciente sin
extensión de su enfermedad a los linfonodos. Por otro lado el rango
de falla local parece ser mayor en pacientes con RCP seguida de Qt
de inducción y QX conservadora combinada con QT preoperatoria y
amplia excisión.
HERA. 5102 ptes nodos (+) o alto riesgo con nodo(-), Tu > 1 cm .3
ramas:
1.-Observación; 2.- Trastuzumab x 1 año; 3:- Trastuzumab x 2
años. 90% ptes con antraciclinas, 89% c/ adyuvancia ; 6% c/
neoadyuvancia y 5% ambas. A la fecha datos de obs vs 1 año.Se
efectuó un cruce en la rama de observación con
trastuzuamb(705/1698)
Al 1 año Trastuzumab = beneficio absoluto en DFS de 6,3% ;
beneficio en SG 2,7% y tiempo de recurrencia de 6,3% a los 3 años
de randomización.
BCIRG 006
The Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 3222,
estudio adyuvante con límite de 70 años; con nodo (+) o alto
riesgo y nodos (-), en 3 ramas :
Rama A o control : AC Docetaxel
Rama B : AC Docetaxel + Herceptin
Rama C : Docetaxel + Carboplatino + Herceptin (concurrente con 6
ciclos)
Beneficio DFS y SG en ramas con tto con Trastuzumab al comparar
con obs.Beneficio absoluto a 2 a 4 años fue 6 y 5%; para AC
D+H vs control y al comparar esta última rama con la de Docetaxel
+Platino + Herceptin no mostró diferencias significativas entre
estas 2 ramas.
La rama B presentó menor toxicidad.35% de estos ptes pueden
expresar Topoisomeras II, que asociado a Her2 refleja un aumento
de DFS.
NCCTG N 9831 y NSABP -31. Estos 2 estudios randomizados (3330
ptes) comparó controles de Ac Paclitaxel semanal (12) o cada 21
días (4 ciclos) asociado a Trastuzumab concurrente o secuencial
durante 1 año-.Mostrando beneficio las ramas con Trastuzumab, la
concurrente en beneficio en DFS y SG, en comparación con la rama
de Trastuzumab secuencial donde sólo se vio beneficio en DFS.
Seguimiento s entre 1,5 a 4 años, con toxicidad cardíaca de 3,5%
favoreciendo la rama concurrente.
Neoadyuvancia con Trastuzumab HERA escasos pacientes con
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
75
Mazouni, 2007c
Metanálisis de de datos individuales de los pacientes de 7
estudios de neoadyuvancia del Anderson.
Se evaluó factores predictores de pRC y sobrevida mediante
análisis multivariado.
73
Mathew, 2007
Estudio de cohorte retrospectivo
Experiencia de Nottingham, pac localmente avanzado
comparando esquemas desde 1996 – 2004 con MMM
(Mitomicina, Metrotrexato y Mitoxantrona) n=56, con nuevos
esquemas basados en antraciclinas: FAC, FEC en
neoadyuvancia n=50.
En ambos ttos las pacientes tenían características
heterogéneas, con importantes diferencias en edad, estadio,
proporción de ca inflamatorio (grupos no comparables). 70%
de etapas II; no se realizó ajuste de covariables.
Seguimiento de 52 meses
23
Trastuzumab en neoadyuvancia, además se cruzaron los pacientes,
no se obtiene datos importantes de esto. Otro estudio Buzdar,
mostró Taxanos +Trastuzumab+ FEC, en neoadyuvancia alta
rpta Completa, debido a este gran beneficio se eliminó la rama con
solo quimioterapia y se agrega tb rastuzumab. Tampoco se logra
obtener claros datos de esto.
Estudio de 1079 pacientes de 7 estudios de neoadyuvancia entre
1974 al 2001.Estos pacientes recibieron diferentes esquemas de
quimioterapia con 12% de pRC (131 ptes).Se demuestra que
inicialmente se trataron pacientes en estadios más avanzados, y
que en los últimos periodos hay más precoces, sin embargo ha
aumentado la pRC. Al evaluar quienes tienen más pRC, se aprecia
que son los con tamaño tumoral inicial menor, más indiferenciado,
RE (-) y, uso de taxanos, este último está en el 39% de los
esquemas neoadyuvantes. Los tumores que expresan RE (-) la pRC
20% vs 4% con RE(+).Con uso de taxanos y tener RE(-), logran
pRC de 29% vs igual pero con, RE(+)la pRC fue de 15%. La pRC se
asocia a RE (-) y uso de taxanos, pero tb hay respuesta con RE(+),
aún no está claro si mayor rpta con taxanos es por mayor tiempo
de tto
El grupo antraciclina (comparado con MMM) tuvo menor recurrencia
locoregional (6% vs 19%), metástasis a distancia (20% vs 55%) y
mejor sobrevida and survival (82% vs 45%), p<0,05.
Recurrencia local c/ antraciclinas = 1,3 % año. En este análisis hay
pacientes con MT y CC que recibieron neoadyuvancia, con
recurrencia local muy similares.
Considerando el total de la cohorte (ambos grupos), Los que
responden con RC Clínica y pRC muestran mayor tendencia de
sobrevida, 78% a 9 años vs 65% a 9 años en los respondedores.
Los con pRC muestran SG a 9 años de 85% vs los no
respondedores de 73%.
Se comenta que frente a resistencia antraciclinas usar Taxanos.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
74
Mauri, 2005
Metanálisis de 9 estudios randomizados
Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast
cancer: a meta-analysis
Este metaanálisis que se efectúa del análisis de 9 estudios
randomizados, desde 1995 al 2003, analiza y compara
neoadyuvancia vs adyuvancia en los siguientes puntos. SG,
periodo libre de progresión, periodo libre de recurrencia.
Corresponden a 3946 ptes, con diferentes y múltiples
esquemas, algunos idénticos tanto para la neoadyuvancia
como adyuvancia, otros diferentes.
Dar quimioterapia pre o post cirugía demuestra que no hay
diferencias en SG, progresión y recurrencia. Este metaanálisis
revela que la neoadyuvancia lleva a mayor recurrencia local, hay
más falla local, sobre todo en el grupo de pacientes que no recibe
RT. La respuesta clínica se dio entre 7 al 69%, la pRC entre 4 al
29%, y la cirugía conservadora entre 28 al 89%
77
Mieog, 2008
Metanalisis
En la década de 1980 se introdujo el uso de QTNA en pacientes con
CMLA (Hortobagyi 1983; Perloff 1982; Schick 1983) y su papel en
el manejo de cáncer de mama localmente avanzado desde
entonces ha sido establecida (Hortobagyi 1997). El objetivo inicial
era convertir los tumores "inoperables" (CMLA pero sin evidencia
de metástasis sistémicas) en operables los técnicamente
irresecables, así como aquellos con signos graves (Haagensen).
Estas características incluyen cánceres etapa IIIB .Hay una clara
diferencia en el pronóstico entre la etapa IIIA y IIIB cánceres
(Hortobagyi 1988). En las últimas directrices para la QTNA en CMLA
e inflamatorio es considerado como parte de un enfoque de
tratamiento multimodal, aunque no sobre la base de los resultados
de grandes ensayos clínicos aleatorios (Deo 2003; Kaufmann
2003).
Se demuestra en general tasas de SLE comparables QTNA y postoperatorio aunque encontraron una mayor recurrencia loco-regional
en pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria. Sin
embargo, este aumento en la tasa recurrencia loco-regional se
redujo cuando se excluyeron tres estudios en los que una
proporción sustancial de la población recibió la radioterapia
exclusiva y la cirugía fue excluida del tto. Este hallazgo subraya la
importancia de la incorporación de la cirugía en el manejo locoregional después de la administración de la quimioterapia
preoperatoria, aunque QTNA ha llevado a la desaparición completa
del tumor. (Se sabe que la radioterapia reduce el riesgo de
recurrencia loco-regional, incluso después de la mastectomía,
(Whelan 2000)
El metanálisis está dirigido especialmente a tumores precoces con
QTNA aunque se incluyen pacientes CMLA.
Objetivo
El principal objetivo de esta revisión es evaluar la eficacia de la
quimioterapia preoperatoria en mujeres con cáncer de mama
operable en comparación con la quimioterapia postoperatoria.
Ensayos clínicos aleatorios que comparaban QTNA con la QT
postoperatoria en mujeres con cáncer de mama operable.
Recopilación y análisis de datos
Se evaluó la elegibilidad y la calidad de los estudios, y los
datos fueron extraídos por dos revisores independientes.
Identificaron 14 estudios elegibles randomisados con un de
total 5500 mujeres.
Mediana de seguimiento 18 a 124 meses.
24
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
81
97
Oh, 2006
Shien, 2009
Estudio de cohorte retrospectivo.
Los pacientes recibieron Rt externa en estadios II B III con
márgenes cercanos y positivos y 1 a 3 nodos positivos .50 Gy
en 25 fracciones 10 Gy de Boost
El propósito fue evaluar si los pacientes con cáncer de mama
multifocal o multicéntrico determinado por mamografía
ecotomografía o examen físico tenían inferior resultado
comparado con aquellas que tenían lesiones clínicas únicas
Pacientes y métodos
Se analizan retrospectivamente 706 pacientes con estadios I a
III en el M.D. Anderson entre octubre 1977 y junio 2003
tratadas con quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas
seguido de cirugía conservadora, mastectomía sola o
mastectomía más radioterapia. Se usan las definiciones
aceptadas de multifocalidad multicentricidad y etapificados de
acuerdo a la AJCC. Todos los pacientes recibieron 4 ciclos de
quimioterapia basado en antraciclinas.
Mediana de seguimiento 66 meses.
Características clínico patológicas del tumor como predictor de
la eficacia de la Qt neoadyuvante en cáncer de mama operable,
Estudio de cohorte retrospectivo, de 368 pacientes sometidos a
Qt neoadyuvante (Antraciclinas y/o Taxanos) entre los años
1998 y 2006.
Se correlacionó mediante análisis multivariado las
características clínicos patológicas y clasificación de los
25
Se identificaron 97 de 706 pacientes con enfermedad multicéntrica
o multifocal. promedio de edad 44 años para mf o mc y 45 años
para el grupo unicentrico
Multifocal 58 pacientes multicentrico 39 pacientes
equivalentes a 13,7 % del total de la muestra
De los 97 pacientes todos tuvieron reportes previos de enfermedad
multicéntrica o multifocal con mamografía, y ecografía
Distribución pacientes con enfermedad unicéntrica 609
52% con estadios clínicos I o II
48% estadio III
Multi focal o céntrico
61% Estadio I y II
39% Estadio III
A 5 años de seguimiento falla locoregional en paciente multi focal o
céntrico fue de 7% y10% en paciente unicéntrico
El control locoregional en función de la edad fue estadísticamente
significativo en pacientes menores de 35 años estas tuvieron un
riesgo mayor de falla locoregional
Sobrevidas libre de enfermedad a 5 años fue de 78% para
pacientes con tumores unicéntrico y 86% para pacientes con multi
centriciad o focalidad diferencia no significativa. Sobrevida global a
5 años 83% en unicéntrico y 86% en multicéntricos o focal
Conclusiones
Pacientes con multi centricidad o focalidad tratados con
neoadyuvancia basada en doxorubicina y tratamientos acordes a
los estadios no conllevan un riesgo mayor de recidiva locoregional
comparados con lesiones solitarias. Estos datos refutan la teoría de
que la enfermedad multicéntrica o focal es una característica de
riesgo mayor para la falla locoregional en pacientes tratados con
quimio neoadyuvante seguidos con terapias locorregionales
Tienen similar control locoregional, SLE y SG que la enfermedad
unicéntrica,
No predice resultados inferiores
La tasa de respuesta clínica global fue de un 86%(parcial + total),
con un 17% de respuesta patológica completa.
Conclusión: El análisis multivariado mostró que el tipo histológico
escirroso tenía menor probabilidad de respuesta patológica
completa (OR 0,2), y que los tumores de tipo “localizado” según el
TAC pre Qt y los con grado histológico 3, tenían mayor tasa de
reducción tumoral (OR 2,42 y 3,76 respectivamente).
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
98
Shimizu, 2007
tumores según TAC previo a la Qt, con la tasa de respuesta
patológica completa y de disminución de tamaño tumoral.
Comentario: En Chile no se usa el TAC como estudio de imágenes
de rutina en mama. Sólo el 1% de los pacientes no recibió
Taxanos.
Revisión literatura
93 referencias
Describe, NSABP-18 en neoadyuvancia elimina micrometastasis con
iguales resultados en DFS y SG que adyuvancia. Metanálisis revelan
que neo y adyuvancia son similares en SG y libre de progresión. La
neoadyuvancia permite ver la respuesta en vivo a la quimioterapia,
que de ser positiva incide en DFS y SG. Se puede disminuir la
extensión de la cirugía con QTNA. La respuesta global clínica es de
77%, menos del 5% pueden progresar durante la neoadyuvancia y
en ese caso, habría una demora en el control local, la neo se asocia
a mayor riesgo de recurrencia local. Se recomienda como terapia
inicial doble o tripletes en base a antraciclinas, taxanos, que logran
una mayor pRC Hasta de 26% al adicionar taxanos secuencial.
Agregar Trastuzumab(Tz) secuencial o concomitante en un año a la
sobreexpresión de HER2 aumenta SG y DFS, Hay fases II en
trastuzumab, el estudio de Buzadr debió cerrar prematuramente
por tener mayor pRC la rama sin Tz. Analizar la pRC no está
definida con imágenes, se han incorporado PET, RNM, que han
ayudado en definir tumor residual, e incluso PET con sensibilidad de
75 a 100% Aún está cambiando la forma, de predecir la pRC, se
están elaborando biomarcadores, que definan y predicen la pRC.
Del total de 806, 118 fueron lobulillar, se caracterizan por:
expresan receptores (+), los tumores previos a la QTNA son de
mayor tamaño que los ductales, predominan N0, mas diferenciado,
presentan menos respuesta a la quimioterapia, tienen una
presentación más multifocal, no siempre definida masa tumoral,
sólo logran 1% de pRC a diferencia del ductal que muestra 9% de
pRC. Las cirugías más frecuentes en este grupo son las
mastectomías totales, incluso con 34% de reoperación.
La Recurrencia es mayor en ductal con 7% vs lobulillar que solo
llega al 2,5%. A 5 años la SG y DFS sería más favorable para
lobulillar (NS).
Resultados: la HT con inhibidores de la aromatasa (IA) tiene una
efectividad similar a la QT NA. Los IA son más efectivos que
Tamoxifeno, la HT NA podría ser más efectiva que la QT NA en
pacientes postmenopausicas con cáncer de mama RE (+)
Conclusiones: la HT NA representa una opción de tratamiento para
las pacientes postmenopausicas con ca mama RE(+)
Se comenta que hay diferentes esquemas todos evaluados en Fase
Current trends and controversies over pre-operative
chemotherapy for women with operable breast cancer
111
Tubiana-Hulin,
2006
Estudio de cohorte retrospectivo.
Estudio retrospectivo de 806 ptes, recibieron neoadyuvancia en
base antraciclinas, En estos pacientes se evalúan las
diferencias histológicas (lobulillar vs ductal) y si estas inciden
en diferencias, como recurrencia, o pRC.
112
Valenzuela,
2008
Hormonoterapia (HT) neoadyuvante (NA)
Revisión no sistemática de la literatura
Objetivos: revisar la evidencia de la HT NA
116
von Minckwitz
Revisión no sistemática. Conferencia
26
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
116
2008
"Breakthrough for neoadjuvant chemotherapy."
Análisis de los beneficios con neoadyuvancia, en la eliminación
de las micrometástasis (enfermedad sistémica), asociado a
operabilidad del localmente avanzado.
Von Minckwitz,
2008
CONFERENCE PAPER Invited Lecture
En este artículo un panel de expertos oncólogicos alemán,
destacando los 3 ptos de este tto:
a)erradicar micrometástasis
b) lograr resecabilidad del localmente avanzado
c)evaluar la quimiorespuesta
27
III, con alta nivel de evidencia (2b -A y 2b B) tanto en secuencial
como combinado, que no han mostrado superioridad uno sobre
otro. Recomendaciones de AGO: :
Adriamicina + Ciclofosfamida -> Docetaxel
+Docetaxel
Adria+Paclita-> CMF
Pacli semanal -> FAC
Altas dosis Epi--Pacli
Se comenta la pRc mayor con Paclitaxel semanal con TZ en
HER2(+). Estudio Gepartrio logró 75% CRC, con un promedio de 4
cm del tamaño tumor previo a neo.También la mayor respuesta a
la neo en los grupos de triple (-), como se vió mayor pRC en NABP27. En gepartrio se vió igual pRC en los HER2 (+) o (-).En el futuro
serán valores predictivos de respuesta los marcadores genéticos.
Se ha considerado que la respuesta a QTNA de tumores localmente
avanzado podría considerarse un factor predictivo y ser evaluados a
mitad de tratamiento, esto llevaría a beneficiar pacientes con
cambio a otra QT. Se evalúa la continuación hasta 6 ciclos en los
respondedores a 2 ciclos de TAC y el grupo de no responde se
sometió a 4 TAC o Navelbina, este grupo logró 3% de pRC, El
estudio GeparQuatro complementará a EC, secuencia de Docetaxel,
Docetaxel con Capecitabina o Docetaxel secuencial con
Capecitabina
También adelanta sobre Gepraquinto, combina bevazicumab
asociado a Lapatinib y otra droga de estudio.
Comentario: es una revisión del beneficio de QTNA en cualquiera de
sus regímenes.
La quimioterapia preoperatoria hoy en día es ampliamente
aceptada como una opción para reducir la extensión de la cirugía,
para obtener los márgenes libres además de información sobre la
respuesta tumoral.
Propone sus recomendaciones basados en la evidencia:
1.-Adriam + Ciclofosfam Docetaxel evidencia 2b A
2.-Docet-+ Doxo +Adria : evidencia 2b
3.-Doxo+Paclitaxel CMF : evidencia 2b
4.-Paclit. semanal FAC : evidencia 2b (recomendado con menos
énfasis)
5.-Dosis Intensa Epiru Paclitaxel . evidencia 2 b (similar al
anterior)
Todos estudios fase III, ningún esquema ha demostrado ser
superior a otro. Recientemente Paclitaxel semanal + FAC o
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
119
Wolff, 2002
Diseño: Revisión de la literatura
46 referencias, analiza preeferentemente trabajos con Nivel
de evidencia III y IV, En este caso, estudios
cuasiexperimentales controlados o no, cohortes, series y
reportes de casos.
Objetivo: revisar la evidencia existente para la terapia
preoperatoria en CMLA
28
Trastuzumab (HER-2 +) ha mostrado > pRC, se necesitan más
estudios. Estos ttos muestran un gran n° de cirugías conservadoras
post neo. El estudio Gepartrio, con tumor previo a cirugía < 4 cm,
logra 75% de CC. Otro estudio, Gepardio DUO, reveló factores
predictivos para CC : tumor < de 4 cm pre tto; ; Carcinoma ductal,
rpta Clínica, tumor previo a cirugía de 2 cm.. RE, es el mejor factor
predictivo de rpta a QTNA.
NSABP-27 RE (-) logra > pRC, pero es menor con Docetaxel.
.Gepartrio la pRC fue 3%, ptes con tumor bien diferenciado, > de
35 años., los con más pRC eran triple negativos.(41%). Tb se
evalúo el valor predictivo de la neoadyuvancia, separando a los
pacientes después de 2 ciclos de TAC en
a): aquellos con respuesta clínica inicial seguir con 4 o 6 ciclos de
TAC, se logró 25% de pRC .
b) Las sin rpta clínica a los 2 ciclos Navelbine+Xeloda,Prc
6%.Esto ratifica el valor predictivo de Prc en neoadyuvancia
Resultados: Estudio CALGB QT -> cirugía versus QT -> RT: sin
diferencias en SLE y OS; QT -> cirugía -> RT -> Tam versus Tam:
mejor co local con tto combinado, OS =; RT agregaría beneficio en
SG a 10 años al agregarla a cirugía y QT; tto sistémico en ca
mama: Pacli semanal mejor que Pacli trisemanal, Letrozole NA
mejor que Tam; pCR se asocia a mejor sobrevida; Estudio NSABP
B27: AC x 4 -> cirugía versus AC x 4 –> Docetaxel x 4 -> cirugía
versus AC x 4 -> cirugía -> Docetaxel x 4: pCR mejor en brazo AC> Doce preop; cirugía conservadora es factible post QT NA por ca
localmente avanzado si: desaparición de edema, ausencia de
enfermedad multicéntrica, ausencia de invasión linfática/vascular
Conclusiones: en ca mama localmente avanzado se recomienda
tto multimodal
Comentario: un esquema recomendado podría ser QT NA con
antraciclinas seguido por taxanos, cirugía (eventual cirugía
conservadora) y RT postoperatoria + HT adyuvante
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
122
Yarnold, 2009
Comentario de expertos.
Revisión de guía clínica
Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and
treatment National Institute for Health and Clinical Excellence
guideline 2009
8 referencias en el capítulo
Resultados: Se efectúan recomendaciones fundamentalmente a
estadios precoces, en lo que respecta a localmente avanzado o
inflamatorio tratar inicialmente con terapia sistémica primaria,
adecuada, el control local con cirugía y / o la radioterapia sigue
siendo esencial, aunque sigue existiendo un alto riesgo de
desarrollar enfermedad metastásica. Esto incluye a los pacientes
con respuesta clínica completa.
Ofrecer tratamiento local con mastectomía (o, excepcionalmente, la
conservación de mama), seguida de radioterapia a pacientes con
CMLA que han sido tratados con quimioterapia.
2. CÓMO SE DEBE EVALUAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE DURANTE Y DESPUÉS DE
ÉSTE, EN EL CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO? ¿CUÁL ES EL ROL DE LA ECOGRAFÍA, LA
MAMOGRAFÍA, Y LA RNM?
11
Identificación
del Artículo
Berruti, 2008
Descripción del Artículo
Resultados y conclusiones
Revisión narrativa de la literatura
77 referencias
Resultados y Conclusiones:
Eficacia de la QT NA para lograr downstaging: la QT NA es altamente
eficaz en reducir el tamaño tumoral (con RP de > 70%), las pCR son
menos frecuentes (10%), pero progresión tumoral es raro (1-2%); poliQT es más eficaz que monodroga, incorporación de taxanos aumenta la
respuesta. 6-8 ciclos son más eficaces que 3-4; uso secuencial de
antraciclinas -> taxanos es más eficaz que la combinación.
Respuesta clínica vs pCR: evaluación clínica no predice pCR; pCR en axila
es predictor de buen pronóstico; según las recomendaciones de la ASCO
se define pCR como la desaparición de células malignas en la mama y
axila.
Predictores de pCR: las características: RE (-), G 3, alta tasa proliferativa,
HER 2 (+) se relacionan con pCR
pCR como end-point de estudios prospectivos: en NSABP B28 (AC x 4 vs
AC x 4 -> Doce x 4 vs AC x 4 -> cirugía -> Doce x 4) mostró ventaja de
agregar Doce para lograr pCR; incluso en pacientes que estaban
respondiendo a antraciclinas (estudio Aberdeen); GeparDuo (AC+Doce vs
AC-> Doce) mostró que uso secuencial es mejor que uso combinado. En
GeparTrio se observó que respuesta clínica temprana se asociaba a mayor
posibilidad de pCR
Hormonoterapia NA: Letrozole y Exemestane eran más efectivos que
Objetivos: identificar las ventajas de el tratamiento
sistémico preoperatorio; definir pCR; definir concepto de
marcador alternativo de eficacia clínica de pCR
29
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
22
38
Chen, 2007
Di Leo, 2007
Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas con gold
estándar.
Estudio prospectivo
Investiga rol de RNM mamaria
En la evaluación de respuesta a tratamiento de inducción
51 pacientes entre julio 2003 y abril 2006.
Todos con RNM basaly 2 examenes de seguimiento de
terapia y una al terminar QT
2 grupos según positividad de Her 2 neu, 25 pacientes
(+) y 26 (-)
Terapia de inducción AC cada 15 días, y evaluación antes
del ciclo 3 si respuesta 2 ciclos más o cambio a taxanos
+ carboplatino. Si Her 2 (+) también recibían
trastuzumab y algunos (-) bevacizumab
Todos los pacientes fueron a cirugía, 25 MP y 26 MT
La respuesta patológica se registro como: sin tumor
residual. TIS y tumor invasor, considerando las 2
primeras como respuesta completa
El análisis de los radiólogos fue ciego para el informe AP
No responde reducción menor 30%del diámetro mayor,
RP reducción mayor 30% y respuesta clínica completa si
no se veía tejido en el lecho inicial o probable respuesta
clínica completa si el tejido en el lecho se veía como
normal.
Estudio de cohorte retrospectivo que evalúa las
mutaciones p-53 como marcadores predictivos en una
población con ca avanzado.
p-53 gene mutations as a predictive marker in a
population of advanced breast cancer patients randomly
treated with doxorubicin or docetaxel in the context of a
phase III clinical trial
Objetivos: testear la hipótesis que la mutación de p53
30
Tamoxifeno, pero en general la pCR fue poco frecuente (<2%), lo cual
indica que la pCR no es un end-point adecuadoo en HT
pCR como indicador pronóstico: sería especialmente útil en RE (-), HER 2
(+)
Técnicas de imagen: mamografía y eco no es mejor que la evaluación
clínica para asesorar la respuesta, mejor correlación se encontró con PET
Comentario: muy útil resumen de la literatura
Los pacientes Her 2 positivo mostraron muy alta respuesta patológica
completa, del 76% y los negativos del 35%.
MRI falso positivo 8%
falso negativo 35%, la mayoría en Her 2 (-), principalmente en pacientes
tratados con bevacizumab
No hay utilidad en el análisis de respuesta en axila.
El 55 % de las pacientes tenía respuesta patológica completa
23 pacientes tenían tumor residual, uno considerado no respuesta, 15 RP,
7 probable RC y 28 RC, No sería de utilidad en pacientes que reciben
agentes antiangiogenicos
Tiene una alta correlación en respuestas completas de pacientes Her 2
(+)
La correlación lineal de Pearson (usando datos continuos) entre el tamaño
en resonancia y AP fue muy alta (r=0,93).
Estos son pocos pacientes pero sugieren esquemas aparentemente con
mayores respuestas que los más utilizados.
Resultados: se pudo determinar p53 en 108 muestras, 22 presentaron
p53 mutado y 86 no mutado.
Se observó una respuesta menor a doxorubicina en el grupo con p53
mutado versus no mutado (RR 17% vs 27%, p=0.48), y una respuesta
mayor con docetaxel (RR 50% vs 36%, p=0.40). Ambas observaciones no
lograron significación estadística.
Conclusiones: los tumores con mutación de p53 podrían ser menos
sensibles a antraciclinas que a taxanos, pero como único marcador no es
suficientemente fuerte como para guiar las decisiones terapéuticas.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
39
Dunnwald, 2008
41
El-Tamer, 2002
confiere una resistencia relativa al tratamiento con
antraciclinas, sin impacto sobre la eficacia de taxanos
Métodos: se utilizaron las muestras histológicas de
pacientes enroladas en un estudio fase III que comparó
el tratamiento en cáncer de mama avanzado con
docetaxel versus doxorubicina. Se determinó el status de
mutación del gen p53 vía secuenciación de DNA. Se
compararon las características demográficas de la
población analizada versus la población completa
ingresada al estudio.
Estudio cohorte prospectivo
Objetivo: determinar valor predictivo en pRC con PET
para neoadyuvancia
Se evalúan 53 pacientes entre 1995 al 2005, con cáncer
de mama localmente avanzado, con quimioterapia
neoadyuvante en base a antraciclinas (83% de los
casos) u otras variadas combinaciones. En estas
pacientes se realizan un PET (5 días antes del tto) y a la
mitad del mismo (máximo 9 semanas), los siguientes
índices MRDFG,BF, KFG, que se relacionan con
metabolismo glucídico del tumor, flujo vascular tumoral,
estos valores y sus respectivas relaciones o
proporciones, logran definir que pacientes con estos
valores elevados o persistentes o que no disminuyan
después de efectuar quimioterapia, traducen resistencia
al tratamiento, no respuesta, recaída o recurrencia y
mayor riesgo de mortalidad.
Estudio cohorte retrospectivo
Prognoses of T4 Breast Cancer Subsets
Se incluyeron 263 pacientes que presentaron Tu T4
entre 1980 y 2000, también se incluyeron 112 pacientes
con tu T3 .A todos los que no tenían metástasis a
distancia se les ofreció Qt. Neoadyuvante seguido de
MRM o tumorectomía seguida de RT.
T4d Cut/CW- significa sin nódulos satélites ni fijación a
estructuras posteriores.
T4d Cut/CW+ significa con nódulos satélite, fijación a
estructuras posteriores o ambas.
31
La evaluación simultánea de p53 junto con marcadores de proliferación
podría ser más efectiva para predecir la respuesta a antraciclinas.
El estudio elabora con estos índices rangos de riesgo de mortalidad en
relación al aumento de estas tasas (MRFDG: BF) al estar altos, cada
unidad que aumenta un alza de 1,4 veces más de riesgo de mortalidad.
En este estudio se aprecia que hubo mayor SG y DFS, en grupos con
disminución de estos índices al PET, por lo cual recomiendan como una
herramienta orientadora para determinar pRC, o resistencia a
quimioterapia.
Metástasis a distancia al momento del Dg. 20(18%) de los 112 pacientes
T3 y 92(35%) de los 263 pacientes T4,estadísticamente significativo
p=0.024.Los T3 presentaron menos metástasis a distancia al momento
del Dg. que los subgrupos T4 con excepción de los T4a y T4d (Cut/CW).Los T4d (Cut/CW-)presentaron menos metástasis a distancia que los
T4b(p=0.001),T4c(p=0.001),o t4d(Cut/CW+),p=0.009.
Sobrevida libre de enfermedad, fue mayor para pacientes T4b que para
pacientes T4c, (p=0.018) o T4d (Cut/CW+)(p=0.003)y la SLE para
pacientes T4d (Cut /CW+) fue menor que las pacientes T4d(Cut /CW)(P=0.050).
Comparación de SLE entre los grupos no incluyó análisis multivariado
considerando otros factores pronósticos posibles.
Conclusiones
Estos resultados sugieren que el pronóstico de las pacientes con Ca de
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
42
Emmering, 2008
Estudio de cohorte prospectivo, entre 1997 al 2003
Estudio prospectivo de 53 ptes en, se someten a PET
previo a cirugía después de recibir la quimio
neoadyuvante, esquemas con antraciclinas-
47
Fuster, 2008
Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas.
Hospital clínico de Barcelona
Compara estadificación preop. con PET-CT con técnicas
de imágenes convencionales.
60 pacientes tumores mayores de 30 mms. Compara
estadificación preoperatoria con PET-CT
Seguimiento mínimo un año
Estudio: examen clínico + RNM mamaria, TAC tórax, US
hepático, cintigrama óseo y PET-CT
48
Garimella, 2006
Estudio de cohorte prospectivo
Recurrence rates after DCE-MRI image guided planning
for breast-conserving surgery following neoadyuvant
chemotherapy for locally advanced breast cancer
patients.
Objetivo 1rio evaluación locoregional con MRI dinámica
de 76 P con tumor mamario localmente avanzado
32
mama con inflamación cutánea sola, puede ser mejor a aquellas pacientes
que tienen invasión a estructuras adyacentes. Pacientes con tu T4d no
complicados con dicha invasión tienen menos probabilidad de tener
metástasis a distancia y tienen mayor SLE después de la Qt neoadyuvante
y tratamiento local que pacientes con otros tipos de tu T4.
La captación de FDG en el tu primario se asoció inversamente con la SLE
(HR 4.09; 95% IC 1.26–13.31; P = 0.02) y mejor que la histopatología
(HR 2.52; 95% CI 0.77–8.23; P = 0.13). La reproducibilidad del PET fue
excelente (coeficiente de correlacion 0.88). El análisis multivariado no
demostró valor agregado de la histopatología vs. los resultados del PET.
El estudio revela que PET es buen predictor de DFS más que el ex
patológico post cirugía .Seguimiento de 60 meses.
Resultados
Tumor detectado 100% PET y RNM
19 pacientes multifocal o multicéntrico por RNM, de estos 14 se vieron
por PET-CT
Sensibilidad en axila 70 % con 100% especificidad
Sensibilidad de metástasis 100%, con 98% especificidad, vs 60 y 83%
para estudio convencional
El PET cambió la etapificación en 42% de pacientes
Pacientes
Convencional
PET-CT
7
M1
M0
10
N0
N1
3
SC o cerv.
Positivo
neg
5
M0
M1
Si bien detecto el 100% de tumores, la diferencia en SUV no permite
diagnóstico diferencial, tampoco es útil en multifocal y multicéntrico
En axila la sensibilidad no es tan alta como para reemplazar el estudio de
Gl. Centinela pero la especificidad del 100% en caso positivo indicaría
necesidad de DA.
Útil en tumores grandes para detectar especialmente enfermedad
metastásica.
Resultados
1. Capacidad de la MRI de predecir extensión de enfermedad luego de
QTneo 90%
2. 10% con enfermedad más extensa, de esta 75% cáncer invasor y 25%
TIS
3. Capacidad de predecir tamaño vs tamaño histológico con dif < 10mms
82%. En 14/76 (18%) casos MRI subestimó el tamaño del tumor en más
de 10 mm.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
sometidos a tto conservador
Objetivo 2rio correlación de MRI con parámetros
patológicos y recidiva local y global
51
Goldstein, 2007
Estudio retrospectivo.
Estudio retrospectivo de pacientes que recibieron QTNA,
para correlacionar la pRC con los tipos moleculares de
carcinomas de mama.
Se analizaron los tipos moleculares de 28 pacientes
portadores de cáncer de mama localmente avanzado que
lograron 41% de pRC.
54
Guarneri, 2006
Estudio de cohorte retrospective, con análisis
multivariado.
Valor pronóstico de pCR depués de quimioterapia
primaria en relación a estado de recepctores hormonales
y otros factores.
MD Anderson, 1700 ptes, etapas I a III localmente
avanzado no inflamatorio. Entre 1988 al 2005
91% pts recibieron antraciclinas
66% pts Antraciclinas + taxanos
571 pts 33% 3 o 6 ciclos FAC, AC o FEC cada 21 dias
145 8% solo taxanos
998 pts con combinación de antraciclinas y taxanos
Edad media = 49 años
Todas con Disección axilar y 14% ganglio centinela.
RT las MP y con Tumor previo a tto de 5 cm y ganglios
(+) 4
62% con RE (+) con Tamoxifeno
pRC definida sin tu en mama ni axila.
33
4. Recurrencia LR 13% a 30 meses
5. Recurrencia local 10%
6. Invasión linfovascular fue la única variable de importancia para
predecir recurrencia en esta cohorte
Conclusiones
MRI permite una adecuada monitorización de repuesta a QTNA
MRI permite identificar enfermedad no pesquisada por otros métodos
ipsilateral y contralateral, especialmente mama densa, pacientes jóvenes.
De estos 2 de 15 13% es luminla A;
4 de 16 corresponden a Luminal b (25%)
10 de 12 corresponden a HER2(-) clásico
12 de21 tipo basal (57%).
La pRC fue de 67%, que corresponden a los grupos HER 2 (-) clásico +
grupo basal, junto al 17% de pRC de HER2 no clásico. La clasificación
molecular ayuda a determinar pRC. Destaca como el subgrupo HER2 (-)
logra la mayor pRC (83%)
34% logran CC
68% RE (+)
225 pts à 13% pRC,,, tenían menor estadio clínico, con tumor más
indiferenciado y con más RE(-)
pRC con RE(+) = 8%
Los ptes con pRC eran más HER2(+) y usaron más taxanos
PFS mejor los con pRC y RE (+); seg de100 meses, acá se cruzan y
comienzan a tener mejor PFS los RE(-)
PFS de acuerdo a 5 años:
RE(+) – HER2(+) 60.%
RE(+) –HER2(-) 66%
Re(-) –HER2 (+) 43.%
RE(-) –HER2 (-) 53% (P_.0001).
SG a 5 años:
HR(+)-Her2(+) 83.4%;
HR(+)-Her2(-) 85.5%;
HR (-) - Her2(+) 64.8%;
HR (-) Her2(-) 64.2% (P _ .0001
Según lo confirmado recientemente por un meta-análisis, todos los
ensayos aleatorios de QT neo vs adyuvante muestran una eficacia
equivalente en términos de sobrevida y una ventaja de conservación
mamaria. Por otra parte, la utilización de un primer tratamiento sistémico
permite un ensayo in vivo de la sensibilidad a la quimioterapia, lo que
favorece una terapia más individualizada a los pacientes sobre la base de
su respuesta.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
56
Hess, 2006
Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas.
Predicción farmacogenómica de la sensibilidad preop a la
QT con Paclitaxel y Fluorouracil, Doxorubicin, y
Cyclophosphamide.
65
Lee, 2007
Analiza neoadyuvancia y perfil genómico
Estudio con 133 pacientes que reciben quimioterapia
neoadyuvancte (24 semanas de paclitaxel + FAC).Previo
al tto de quimioterapia se aspira tejido en nodo o mama,
se analiza carcinoma con microrrays, efectuando un
modelo génico en 82 ptes, de estos se logra análisis de
40 casos, la idea es determinar el perfil de la respuesta a
un esquema en particular, ya que con el tto adecuado de
quimioterapia se puede lograr mayor pRC y con ello
mejor SG.
Revision no sistemática, 85 articulos
Revisa en manejo del CMLA respecto de:
Evolución de las opciones de tratamiento del CMLA
Diagnostico y secuencia terapéutica
Controversias en el manejo del CMLA
Conservación mamaria vs mastectomía total
Esquema optimo de neoadyuvancia
Monitoreo de respuesta a QT neoadyuvante
Reconstrucción mamaria inmediata
Radioterapia locorregional
en pacientes tratadas con QT de inducción
Integración de biopsia linfonodo centinela en protocolos
de QT neoadyuvante
34
En este análisis realizado en más de 1.700 pacientes, se confirmó el valor
pronóstico de la pCR, después del ajuste para otros factores de
pronóstico, los pacientes que alcanzaron una pCR tenían reducción del
41% en el riesgo de recaída y 36% en el riesgo de muerte en
comparación con pacientes que no lograr pCR. Este análisis confirma que
el estado del RH está asociado con la probabilidad de lograr una pCR con
quimioterapia y demuestra que obtener pCR se asocia con mejores
resultados, independientemente estado de los RH.
Es necesario emprender nuevos estudios para determinar la importancia
pronóstica de la pRC obtenidos con otras modalidades de tratamiento,
como los agentes endocrinos para RH (+) o trastuzumab para pacientes
Her2/neu positivas
Se obtuvo 26% de pRC del total.
Se identificaron 56 sondas para diferenciar entre respuesta completa
patológica y enfermedad residual, eligiéndose como clasificador el 30
probe,la tasa de falsos negativos fue de 1 %
Análisis clasificador fue seleccionado para la validación independiente.
Mostró significativamente mayor sensibilidad
(92% v 61%) que la clínica incluida la edad, grado y estado del receptor
de estrógeno. El valor predictivo negativo (96% v 86%) En 31 muestras,
el RNA se hibridó en replicar dando como resultado que las predicciones
fueron en el 97% concordantes.
Este estudio revela que el modelo génico ayuda a la clínica en definir las
pRC, con valor factor predictivo negativo.
Modalidad monitoreo convencional incluye examen clínico, mamografía y
ecotomografía.
Se adicionan Resonancia Scanner y medicina nuclear en pequeñas series
con resultados alentadores.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
71
Loya, 2009
75
Mazouni, 2007
85
Peintinger, 2006
Terapia sistémica postoperatoria
Estudio prospectivo.
Entre 1989 al 2001 Se analizan en 51 pacientes con
cáncer de mama localmente avanzado, la citología de los
nodos axilares que se confirman positivos previo a la
quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas.
Estudio de cohorte retrospectivo
Residual ductal carcinoma in situ in patients with
complete eradication of invasive breast cancer after
neoadjuvant chemotherapy does not adversely affect
patient outcome.
Estudio retrospectivo de 2302 pacientes, con cáncer de
mama que recibe QTNA entre 1980 a 2004 en MD
Anderson, esquemas: 52% Antracilcinas; 42%
combinación antraciclinas + taxanos, y otros varios.
Objetivo: medir si la presencia de Carcinoma ductal in
situ en tumores con respuesta completa en la mama
incide en el resultado de SG, DFS, o en el periodo libre
de recurrencia, y los factores predictores de sobrevida
(análisis multivariado).
Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas con gold
estándar.
Rendimiento de la combinación de MX y US para predecir
respuesta a QTneo.
Se evaluó el tamaño del tumor por examen físico,
mamografía y ecografía
en el momento del diagnóstico y antes de la cirugía en
162 pacientes con cáncer de mama que recibieron QTNA.
Se evaluó la concordancia entre la predicción de la
35
. Las axilas con pRC (H&E), que confirman ausencia de tumor en nodos,
se reevalúan con otro patólogo y con citoqueratina.16% 8 de 51 ptes
presentaban metástasis ocultas. La gran mayoría de los 8 tenían
compromiso de un solo nodo axilar y se ubican en el parénquima del
nodo, como fibrosis, células gigantes sub capsular .El grupo con
metástasis ocultas presentan más enfermedad residual en la mama, que
los que no tienen nodos comprometidos. Las pacientes con metástasis
ocultas nodales son más jóvenes, con tumor indiferenciado. No hubo
diferencias con los RH.
No mostró diferencias en SG o DFS, al comparar el grupo con metástasis
nodal oculta y el que no lo tenía., es probable que sea por el número
pequeño de pacientes, que no se logre determinar significancia
estadísticas.
La SG a 5 años en pacientes que alcanzaron pCR fue 92% vs. 92,5% si
pCR + DCIS. La SG a 10 años también fue idéntica.
En análisis de regresión a pCR con o sin DCIS se asoció con mayor SG
(P=0 .001).
La pRC en mama y axila favorece SG. Aunque esté presente enfermedad
residual en la mama, si los nodos están negativos post neoadyuvancia,
hay beneficio en SG, al comparar con igual grupo pero con nodos (+), la
SG sería menor. La pRC fue (9%) incluyendo al Ca in situ. (3% de in situ
en mama y axila). De los que presentan pRC el 88% expresan RE (-), y
manifiestan una mejor respuesta a la quimioterapia. La SG, DFS es mayor
en los pacientes con pRC y con in situ (92%) a 5 años, cuando se
compara con los que no logran pRC (76%), similar ocurre a los 10 años.
Este estudio muestra, que la presencia de In situ con pRC (mama o axila)
se comportan con igual SG, DFS y recurrencia locoregional, como si fuera
solo pRC.
42 pacientes (25,9%) tuvieron una pCR.
Hubo acuerdo entre las respuestas patológicas y predicción:
53% para el examen físico,
67% para la mamografía y ecografía, y 63% para el examen físico y la
mamografía y ecografía. La sensibilidad de la mamografía y ecografía en
la predicción de
pCR fue 78,6%, y la especificidad fue del 92,5%, la precisión fue 88,9%.
La diferencia de tamaño del tumor residual determinado por la
mamografía y ecografía correlacionado con tamaño del tumor residual (r
= .662); fue de 0.5 cm en el 69,1% de los pacientes.
El análisis multivariado mostró que el tamaño del tumor residual
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
88
Prati, 2009
respuesta y tamaño en la patología
El efecto de presencia carcinoma lobulillar invasivo, del
alto grado nuclear, la positividad de receptores
hormonales, y la presencia de un extenso componente
intraductal en
de la exactitud de la mamografía y ecografía respecto de
la predicción comparado con el tamaño del tumor
residual
Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas. Evalúa
exactitud diagnóstica del ex.clínico en pacientes con
CMLA que reciben QT neoadyuvante.
Estudio de 45 ptes con T2, T 3, T4 que reciben
quimioterapia neoadyuvante en base a carboplatino y
Docetaxel, se efectúa medición pre tto de tamaño
tumoral con examen físico, mamografía y PET. Como tb
post neoadyuvancia, se correlaciona la concordancia de
lo encontrado post tto y lo realmente hay en la biopsia.
89
Quddus, 2005
Estudio de cohorte retrospectivo
Her-2/neu expresión in locally advanced breast
carcinoma: pre- and post-neoadjyuvant chemotherapy
Objetivos: comparar el cambio en la medición de
Her2/neu en bp core y en bp definitiva en pacientes
sometidas a QT NA versus sin QT NA
95
Schwarz-Dose,
2009
Estudio de pruebas diagnósticas con gold estándar,
prospectivo multicéntrico
Evalúa uso del PET para control de QTNA
Estudio previo a QTNA 104 pacientes, se hizo evaluación
post 1º y/o 2º ciclo
Para predecir respuesta a QT.
Definiéndose como respondedores,y no respondedores
basándose en los cambios de la curva de captación
8SUV) al PET y en Biopsia como enfermedad residual,
enfermedad residual mínima y pRC
Todos los pacientes fueron sometidos a cirugía
36
patológica fue subestimado por carcinoma lobulillar y sobrestimado por
los tumores pobremente diferenciados.
Más cercanos al tamaño real estuvieron el examen clínico y el PET.
Mamografía define con más dificultad post neo, ya que se altera el tejido
peri tumoral.
En este estudio se demuestra que es bastante cercana la aproximación
que se hace con el ex clínico,
Resultados: se analizaron 39 pacientes con QT NA versus 60 sin QT NA.
Se observó una disminución en la expresión de HER2/neu en 28.5%
versus 11.7% de los casos (p<0.013)
Conclusiones: el cambio en la expresión de HER2/neu antes y después de
la QT NA podría explicar el desarrollo de resistencia a la QT NA en algunas
pacientes
Comentario: para confirmar la hipótesis habría que evaluar la respuesta a
la QT observada en estas pacientes, y correlacionar este hallazgo además
con la sobrevida
FDG-PET permite la predicción de respuesta al tratamiento por el nivel de
captación de FDG en términos de SUV
en la línea de base y después de cada ciclo de quimioterapia. Además, los
cambios relativos en SUV después del primer y segundo ciclo son un
fuerte predictor de respuesta. Por lo tanto, el PET-FDG puede ser útil para
estratificación de los distintos
esquemas en pacientes con cáncer de mama.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
104
Symmans, 2007
108
Tewari, 2008
Estudio retrospectivo
Objetivos: medir la presencia de enf residual en relación
con la recaída y sobrevida.
Método: identificaron 382 pts, 241 recibieron taxanos FAC (6 meses) .Mientras que 141 ptes recibieron
neoadyuvancia con FAC, seguidas por cirugía.Se
determina un índice patológico RBC de celularidad, en el
cual se reconocen 4 parámetros:
1.-diámetros bidimensionales del tumor residual en la
mama
2.-nodos comprometidos
3.-proporción del carcinoma invasor en relación al lecho
tumoral.
4.-diámetro mayor del nodo metástásico axilar
Revisión no sistemática de Factores que definen quienes
serán respondedores y quienes no a Qt neoadyuvante.
10% cánceres precoces presentan células o clones que
metastizan al torrente sanguíneo durante la remisión del
tumor, post -.cirugía se alteran factores inhibitorios de
crecimiento tumoral y se expresan angiogénicos. La QT
neoadyuvante lleva a respuesta clínicas e
histopatológicas, completa, parcial, estable o progresión.
60 a 90% logran respuesta clínica completa.
Las pRC van de 3 a 30% en todos los estudios.
pRC predictor de sobrevida, Hay estudios que definen
en forma diferente la pRC (solo mama y otros en mama
y axila) .Un 30% de pacientes logran pRC axilar con
antraciclinas y 40% con taxanos .Nodos (+) post
neoadyuvancia es un marcador de < SG y DFS.
37
La pRC en mama y axila favorece SG
Con enfermedad residual en mama y nodos sin compromiso tb tiende a
favorecer SG.
Hay grupos que destacan la disminución de celularidad en expresión de
enf residual
Enf residual menor de 1cc, no hay evidencias que favorezca más recaída.
Esta es revisión factores predictivos para rpta de Neoadyuvancia-.
Biomarcadores a considerar:
1.-Tamaño tumoral inverso a rpta Completa Bonanadonna mostró pRC de
50% en tumor < de 2cm.18% de pRC en tumor > 5 cm
2.-edad y status mestrual : no hay datos consistentes
3.- Con RE (-) hay mayor pRC y RE(+) con menor pRC (estudio de 1700
ptes pRC 24% vs 8%)
4.-.Carcinoma ductal muestra mayor pRC (15%) que el lobar invasor
(3%). Este último con pobre rpta a Neoadyuvancia., factor independiente
de peor pronóstico.
5.-.Tumor más indiferenciado podría ser más quimiosensible.
6.-Trastuzumab en ptes con HER2 (+) y QMT logra pRC entre 15 a
65%.Pocos estudios han evaluado Trastuzumanb y neoadyuvancia. Ej en
estudio randomizado fase III hubo 67% pRC en rama 4 taxanos 4 FEC
simultáneo con Trastuzuamb Semanal x, 24 meses vs hubo 25% pRC en
rama con quimio. Pocos estudios revelan la pRC en ptes HER2 (+) con
CMF. En 2001 Petit mostró relación entre: sobreexpresión HER2 +
antracilinas la rpta tumoral post quimio. HER 2 y altas dosis de
antraciclinas mayor rpta tumoral.
La antraciclina interactúa con Topoisomerasa, esta al elevarse se asocia a
alta proliferación.
7.- KI-67 elevado revela alta proliferación celular y > rpta a quimio neo
8.- Apoptossis, a través de índice que mide pre QTNA y 24 horas. Post
QT. Se evidencia que hay apoptosis inducida por la quimioterapia.
Subgrupos de cáncer predicen rpta, el tipo molecular base-like, tiene
HER2 (+) y RE(-) evoluciona con menor SG y DFS. Con neoadyuvancia
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
110
TsunodaShimizu, 2008
Diseño serie de casos retrospectiva
Determining the morphological features of breast cancer
and predicting the effects of neoadjuvant chemotherapy
via diagnostic breast imaging
Objetivos : determinar características imagenológicas
del tumor asociado a respuesta a la QT NA en pacientes
con ca de mama con T>3cm y/o N+ tratadas en un
Hospital en Tokio entre Enero y Diciembre de 2006 con
esquema FEC x 4 seguido por Docetaxel por 4 ciclos
Métodos: se categorizaron 4 tipos de presentación
imagenológica según CT, RNM y Eco. Se analizaron
resultados patológicos.
:Taxanos FAC : pRC 45% vs el tipo luminal (HER2 -)
Resultados: se analizaron 186 casos, distribuidos en 4 subgrupos
imagenológicos (72-31-52-31), estos subgrupos fueron subdivididos
según respuesta, con pCR en 3-6-2-3 pacientes.
Conclusiones: las lesiones de crecimiento tipo A2 (crecimiento con una
masa bien delimitada) pueden responder o no a la QT NA y requieren una
evaluación cuidadosa durante el curso de la QT NA.
Comentario: análisis retrospectivo, usando clasificación imagenológica no
validada, de dudosa reproducibilidad, que no se correlaciona con subtipos
histológicos usados en el mundo occidental, analizando subgrupo con muy
reducido número que no permiten un análisis estadístico (< 10 pacientes
por subgrupo)
No sería aplicable en Chile
3. MANEJO RECOMENDADO PARA EL CÁNCER INFLAMATORIO DE LA MAMA
3
12
Identificación
del Artículo
Ardavanis, 2006
Bristol, 2005
Descripción del Artículo
Resultados y conclusiones
Estudio de intervención, prospectivo, no controlado.
Terapia multimodal en cáncer avanzado IIIb e inflamatorio
con QT preoperatoria con Epidoxorrubicina, Vinorelbina y
5Fluoracilo,seguido de cirugía y radioterapia
48 pacientes
Cirugia Conservadora: 31.3%
Rspta objetiva clínica:.77.7%
Rspta completa clínica: 22.2%
Rpta completa patológica: 20%
Mediana de seguimiento: 72 meses.
3 años 5 años.
SLR 62.5% 16.7%
SG 83% 58.3%
Conclusión: Integrar a tratamiento, nuevas terapias con taxanos y
agentes target.
El Cáncer de mama inflamatorio (CMI) es un tumor muy agresivo
que se destaca por su rápida progresión y precoz diseminación a
distancia. El 70% de los diagnósticos se hacen con enfermedad
localizada, sin compromiso a distancia. La sobrevida ha mejorado
con el uso rutinario de QMT basada en doxorubicina, con tasas de
sobrevida de 30 a 40% a 5 años. El control local también ha
mejorado con el uso de QMT neoadyuvante, seguida por
mastectomía, quimioterapia adyuvante con RT hiperfraccionada de
Se realiza una revisión narrativa de los avances en el manejo
locoregional de Cáncer de mama inflamatorio.
33 referencias
38
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
66 Gy. Esto ha mejorado el control local de menos de un 50% a
tasas de 70 a 80%. Esto se ha traducido en una mejora en la
sobrevida.
Rol de la Radioterapia
Pacientes tratadas localmente sólo con RT, tienen una recurrencia
local cercana al 50%, con casi nula sobrevida a 5 años. Al agregar la
mastectomía, se logró reducir las dosis de RT bifraccionada de 50 a
45 Gy por 3 semanas con un boost de 15 Gy a la pared.
Pacientes con respuesta clínica a la QMT neoadyuvante, tienen
mejores tasas de sobrevida libre de enfermedad (89% para
respuestas completas vs 68% en respuestas parciales, 33% en
pacientes sin respuesta, tasa global es de 58%). La mayoría de las
fallas locales ocurren en el campo irradiado y en pacientes con poco
eritema o descamación post RT. En 46 pacientes tratadas con RT
bifraccionada vs RT convencional, no hubo diferencias en el control
local, sin embargo, las pacientes con RT bifraccionada tuvieron
menos tasas de complicaciones a largo plazo.
Otro estudio del M.D. Anderson demostró que en pacientes con alta
dosis de RT(66 Gy) comparado con baja dosis (60 Gy) tuvieron un
mejor control locoregional de 84% vs 58% a 5 años y 77% vs 58%
a 10 años. Los datos recomiendan el uso de RT post mastectomía,
con acelerador, hiperfraccionada con una dosis hasta 66 Gy. La
cirugía con conservación de piel se debe evitar ya que la piel es un
target terapéutico importante.
Cirugía conservadora vs mastectomía
La mayoría de los datos apoya el uso rutinario de mastectomía en
CMI. Panades publicó estudio de 308 pacientes (183 con
mastectomía, el resto sólo RT), en que las pacientes que fueron
mastectomizadas tuvieron una sobrevida libre de enfermedad a 10
años de 60% vs 34% las que no. Fleming et. al del Anderson publicó
167 casos, en que la mastectomía mejoraba el control local (84% vs
64%) y la sobrevida global a 5 años de 53% a 31%.
La mayoría de los estudios en pacientes con respuesta clínica y
patológica completa a la QMT neoadyuvante, a las cuales se les ha
hecho cirugía conservadora, muestran tasas de control local menos
que óptimas. Low publicó un estudio con seguimiento a 15 años en
46 pacientes con respuesta patológica completa tratadas con RT sin
cirugía vs respuesta patológica parcial tratadas con cirugía y RT. El
control local en el primer grupo fue de un 60% vs 77% en el
39
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
13
Bristol, 2008
Estudio de cohorte retrospectivo
Resultados de tto locoregional después de manejo multimodal
de ca inflamatorio.
256 pacientes con cáncer de mama inflamatorio no
metastásico tratadas entre 1977 y 2004 en el MD Anderson
CC.
19
Cariati, 2005
Diseño: Revisión narrativa de la literatura
Objetivo: Describir las características clínicas del cáncer
de mama inflamatorio y establecer algoritmo de
diagnóstico y tratamiento de éste
Fundamento: el cáncer de mama inflamatorio es una
forma poco frecuente y agresiva del cáncer de mama
26
Chia, 2008
Articulo de revisión
73 referencias
El autor realiza una revisión sobre el manejo del Cáncer de
mama localmente avanzado (CMLA) y el Cáncer de mama
inflamatorio (CMI).
40
segundo a 15 años.
Se recomienda el uso de QMT neoadyuvante seguida por
mastectomía, QMT adyuvante y RT con acelerador, hiperfraccionada
con dosis de 66 Gy, para obtener un control local de 70% a 80% en
la mayoría de las pacientes.
Se recomienda el uso rutinario de mastectomía y RT en todas las
pacientes con CMI, en forma muy especial en las pacientes con
respuesta completa que son las que tienen mayor probabilidad de
curación.
Preoperatorio para pacientes con tumores irresecables luego de
terminada la QMT neoadyuvante.
Resultados: Las 192 pacientes que fueron capaces de completar el
tratamiento planificado de QT, mastectomía y RT, tuvieron
resultados significativamente mejores que las 64 pacientes que no lo
completaron. Los respectivos resultados a 5 años fueron: control
locoregional (84% vs 51%), sobrevida libre de metástasis a
distancia ((46% vs 20%), sobrevida global (51% vs
24%)(p<0,0001). Completar el tto se mantuvo como un factor
predictor independiente al análisis multivariado.
Conclusión: Las pacientes que completaron su tratamiento tuvieron
mejor control local. El aumento de dosis de RT de 60 a 66 Gy
benefició a pacientes con mala respuesta a QT, o a las que tuvieron
márgenes positivos, cercanos o desconocidos y a las menores de 45
años.
Conclusiones: el cáncer de mama inflamatorio representa una
forma única del cáncer de mama que requiere un diagnóstico
expedito y un manejo multidisciplinario. Se propone iniciar el
tratamiento con QT neoadyuvante con antraciclinas seguido por
taxanos, seguido por cirugía -> RT en caso de respuesta
favorable o RT en caso de persistencia de criterios de
irresecabilidad. Posterior a la cirugía se plantea la QT adyuvante
y/o Hormonoterapia adyuvante
Comentario: el algoritmo planteado parece útil para la práctica
clínica
Estos dos tipos de cánceres tienen diferencias epidemiológicas y
biológicas. El CMI se presenta más frecuentemente en mujeres
jóvenes, tiene mayor grado tumoral y de receptores de estrógenos
negativos y pronóstico con el doble de riesgo de muerte en relación
al CMLA. Se recomienda realizar el estudio de diseminación con
tomografías computarizadas y cintigrama óseo. El PET SCAN sería
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
31
Cristofanilli,
2003
Revisión narrativa y serie de casos. Manejo Ca mama
inflamatorio, 61 referencias
+ estudio retrospectivo de 178 pacientes MD Anderson H
41
de gran ayuda en estas pacientes para el diagnóstico de compromiso
de linfonodos de la cadena mamaria interna o en la evaluación de la
respuesta tumoral y de linfonodos en axila N2 a la neoadyuvancia,
pero faltan estudios prospectivos más importantes para definir
mejor su rol. El beneficio de la terapia sistémica neoadyuvante
incluye el tratamiento de micrometástasis a distancia subclínicas,
disminución del tamaño tumoral (que en algunos casos permitiría la
cirugía conservadora) y la respuesta in vivo a determinadas
terapias.
Estudios no han demostrado mayor ventaja en la respuesta
patológica completa (pCR) en neoadyuvancia con Taxanos y
Adriamicina combinada vus secuencial. Sin embargo, resultados
preliminares de un gran estudio de doxorubicina y ciclofosfamida
standard seguido por paclitaxel semanal versus doxorubicina
semanal y ciclofosfamida oral diaria más un factor de crecimiento(GCSF) seguido por paclitaxel semanal, demostró una pCR de 19% y
31% para CMLA y CMI respectivamente.
En casos muy seleccionados de pacientes con CMLA y buena
respuesta a la neoadyuvancia, se puede realizar cirugía
conservadora. En CMI a pesar de una buena respuesta a la
quimioterapia, la cirugía conservadora está contraindicada.
El linfonodo centinela no se recomienda en el CMI ni en CMLA. En
estas últimas se ha visto una taza de 11% de falsos negativos, por
lo que la recomendación es realizar la disección axilar.
Se recomienda RT postmastectomía para control locoregioanal.
El estudio NOAH ha demostrado que al agregar trastuzumab a la
quimioterapia neoadyuvante, la pCR mejora de un 13% a un 48%.
Estudios con lapatinib también han demostrado beneficios con 77%
de respuesta clínica y pCR de 17%. Estudios fase II con
bevacizumab (anticuerpo monoclonal para el factor de crecimiento
endotelial A) agregado a regímenes de antracicilinas y taxanos han
demostrado respuesta clínica de 67% y pCR de 5%.CMLA y CMI son
tumores poco frecuentes, pero muy agresivos. Tienen distinta
epidemiología y lo que es más importante, un distinto
comportamiento biológico.
Se necesitan más estudios para evaluar futuras terapias moleculares
y convencionales para mejorar la sobreviva, que es muy pobre en
estos tumores.
RC+RP en los 4 grupos 72%, RC 12% clínica, sin diferencias en SLE
ni SG.
Cirugía no mejoró RL en pacientes con respuesta pobre. Si se
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Tratamiento multidisciplinario. Revisan 4 grupos de esquemas
y 1 estudio piloto
Etapa III no inflamatorio 421 Ca inflamatorio 214 pac
mayor experiencia en USA
1. FAC →RT →FAC y/o CMF
2. FAC → CIRUGIA→FAC→RT
3. FAC + VINCRISTINA + PREDNISONA pre y post cirugía→
RT
4. FACVP → CIRUGIA
si RC→ FACVP
si RP →FACVP +metotrexato(mtx) + VINBLASTINA ó
mtx + VINBLASTINA solamente
efectúa → MT + DA
Mediana SV 37 meses, SG a 2 años 71%, 3 años 53%
SLE 5 años 32%; 10 años 28%; 15 años 28%
Importancia pronóstico de respuesta RC y RP → SLE 44 y 31 % a 15
años, SG 51 y 31% a 15 años
RE o noR→ SLE y SG 7 % a 15 años
Incorporando Paclitaxel después de respuesta pobre a FAC
5. FAC →Paclitaxel→cirugia(según resp)→RT→paclitaxel
Respuesta en 77%, SG a 2 años 74%
En REN (-) a 3 años
Sin taxanos
Con taxanos
SG
43%
71%
SLE
31%
39%
En resumen antraciclinas seguidas de taxanos, mayor posibilidad de
respuesta con tto semanal.
Se define en base a análisis molecular que es una entidad
genéticamente distinta, campo de estudio para agentes biológicos
32
Cristofanilli,
2007
Estudio cohorte retrospectiva
Cáncer inflamatorio y patrones de recurrencia
1071 pacientes entre enero 1974 y agosto 2000 MDAH
Divididos en 2 categorías: inflamatorio y localmente avanzado
que incluyo etapas IIB, IIIA, IIIB y IIIC
240 pacientes con dg CMI clínico, en 5 estudios consecutivos.
831 pacientes CMLA no inflamatorio.
42
No queda claro el número de ciclos pre ni post y tampoco está claro
el número de pacientes para los cálculos de SV.
1. Mediana de seguimiento 69.9 meses
2. de pacientes no inflamatorios(CMLA) 59% eran inoperables
3. RH + 42% CMLA vs. 27% CMI
4. 47,6 % CMLA vs. 57,5% CMI post-menopáusicas
5. 51,6% de CMLA vs 68% CMI recurrencia
6. CMI tiene mayor incidencia acumulada de metástasis óseas,
recurrencia locorregional y partes blandas a distancia pero
no viscerales
7. CMLA 35% vs CMI 56% SLE a 5 años
8. CMLA 40,5% vs CMI 63,2% SG 5 años
9. Al excluir pacientes CMI no operadas, 170 pacientes SLE a
5 años 37,6% y 10 años 37%
10. SG a 5 años 45,9% y a 10 años 37,5%
11. Mediana de SLE 2,5 años y SG 4,1 años. El riesgo de recaer
y fallecer se estabiliza al 6º año
12. No hay diferencia en SLE ni SG si pRC
13. Con tumor residual
CMI: SLE 33,3% y SG 40,9% a 5 años
CMLA: SLE 54,1% y SG 63,1% a 5 años
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
En análisis multivariado el riesgo de recurrencia para el CMI fue un
60% mayor HR: 1.60 (IC95% 1.22-2.11; p= .001) y de muerte fue
un 40% mayor HR:1.40 (IC95% 1.06-1.86; p= .02).
33
Curcio, 1999
Estudio de cohorte retrospectivo
El cáncer de mama inflamatorio (CMI) es un tumor poco
frecuente y agresivo cuyos tratamientos han ido
evolucionando en las últimas décadas. El uso de
quimioterapia inductora mejoró significativamente la
sobreviva.
El objetivo de este estudio es evaluar si las terapias
actuales (quimioterapia y cirugía) han logrado mejorar el
control local y la sobreviva global. También se intenta
identificar factores clínicos y patológicos que puedan estar
asociados con la sobreviva global, sobreviva libre de
enfermedad y recurrencia local.
25 años (1970-1995), 90 pacientes con cáncer
inflamatorio tratadas en el City of Hope Nacional Medical
Center, Los Angeles. El diagnóstico fue clínico con
confirmación patológica en todas las pacientes. 58
pacientes tenían estadio IIIB y 32 estadio IV.
Las pacientes se dividieron en dos grupos, el grupo NEO,
que recibieron quimioterapia neoadyuvante y cirugía, (33
pacientes 26 de los cuales recibieron radioterapia y 7
pacientes no) y el grupo no NEO con 57 pacientes que
recibieron una o más de las siguientes terapias,
quimioterapia (no preoperatoria), radiación, mastectomía,
43
El estudio claramente muestra que el CMI es una entidad única, más
agresivo, peor pronóstico en general lo que se mantiene al comparar
el tipo de residuo tumoral en las pacientes post QT (respecto de
CMLA no inflamatorio)
Tiene alto riesgo de recurrencia precoz, el patrón de recaída en
partes blandas sugiere fase inicial sistémica con micrometástasis por
diseminación linfática y sanguínea mamaria ocultas al diagnóstico
pero que rápidamente van a determinar el pronóstico.
La recidiva parece ser ordenada y predecible.
Análisis de elementos moleculares explican la conducta del CMI y
dadas las dificultades al manejo con la QT actual debieran llevar a
nuevas estrategias terapéuticas.
Resultados: mediana edad de 49.5 años, 59% eran post o
perimenopáusicas. 51% RE (-) y 49% (+), 57% PR(-) y 43%
(+).
De las pacientes estadio IIIB 28 fueron operadas (mastectomía
total más disección axilar, mastectomía radical y mastectomía
parcial), 21 (75%) obtuvieron márgenes negativos y 7 (25%)
positivos. El compromiso axilar fue N0 en 9%, N1 44%, N2 34%
y N3 12%.
La diferencia en la sobrevida global fue examinada por tipo de
tratamiento, estadio, estatus menopáusico y márgenes. Entre
ambos grupos está en el borde de la significancia (P=0.10),
sobreviva global de 40% y 29.9% a 3 y 5 años para grupo NEO
y 24.7% y 16.5% para el no NEO respectivamente. Sobrevida
libre de enfermedad y control local fueron similares en los dos
grupos. La sobrevida a 5 años disminuyó a 7.8% cuando había
metástasis.
Los márgenes se identificaron como factor pronóstico en análisis
univariable (p<0.5). Grupo márgenes negativos tuvieron a 3
años sobrevida global, libre de enfermedad y control local de
47.4%, 37.5% y 60.3% respectivamente comparado con 0%,
16.7% y 31.3% en pacientes con márgenes positivos. El estado
de los márgenes fue un factor de riesgo de sobrevida global
estadísticamente significativo (RR07.8, P00.002). En pacientes
con CMI no metastásico se justifica un manejo quirúrgico
agresivo que permita márgenes negativos, lo que se asocia a
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
34
D’Alessandro,
2008
adrenelectomía y ooforectomia. Mediana seguimiento de
28.9 meses grupo NEO y 17.6 meses grupo no NEO.
Estudio de cohorte prospectivo
Role of Endocrine Responsiveness and HER2/neu
Overexpression in Inflammatory Breast Cancer Treated with
Multimodality Preoperative Therapy
Entre Octubre 01 y Enero 06 se incluyeron 38 pacientes.
36
Dawood, 2008
55
Harris, 2003
Objetivos: analizar la hormono sensibilidad y la sobreexpresión de HER2/neu en la respuesta tumoral y la sobrevida
libre de enfermedad en pacientes con ca mama inflamatorio
tratadas con ECF+ QT perioperatoria + HT concomitante
Métodos: se incluyeron pacientes con cáncer de mama
inflamatorio. Las pacientes recibieron QT NA con ECF por
máximo 6 ciclos – QT perioperatoria con 5-FU en IC y HT
concomitante con Letrozole (+ Goserelin en pacientes
premenopausicas). Luego fueron sometidas a cirugía y RT
postoperatoria. pCR se definió como desaparición total de tu
invasor en mama y axila.
Estudio cohorte retrospectivo Prognostic significance of HER-2
status in women with inflammatory breast cancer de (IBC)
Se identificaron 179 p tratados en el MD Anderson CC entre
1989 y 2005.
Objetivos: definir el impacto pronóstico de HER-2 en la
sobrevida de pacientes con IBC, tratados sin trastuzumab,
con QT con antraciclinas, cirugía y RT
Serie de casos retrospectiva.
Revisión del resultado de tratamiento multimodal para
cáncer de mama inflamatorio en un periodo de 10 años.
Analiza 54 pacientes, excluyendo a los pacientes M1 y a
los que tenían progresión intratratamiento. El
44
mejores resultados a largo plazo.
Resultados: Una pCR se observó en 3 pacientes (7.9%). El predictor
más importante para la SLE fue la hormonosensibilidad, siendo
significativamente pero en el grupo hormono refractario,
especialmente si sobre expresaba HER2/neu.
Conclusiones: se confirma la importancia de terapias target para
mejorar el pronóstico de pacientes HER2/neu (+).
Comentario: llama la atención el esquema de tratamiento utilizado
(no Standard), el uso concomitante de HT a la QT (visto en estudios
anteriores como negativo), y el uso de QT “perioperatoria” con 5FU
por infusión continua
Estudio pequeño.
Resultados: Sobrevida mediana libre de recurrencia (RFS) y
sobrevida global (OS) fueron 24.5 y 60.6 m respectivamente, y a 5
años de 37.8% y 53.1% respectivamente. El status HER 2/neu no se
correlacionó con RFS, pero en el análisis de OS, las p con HER 2 (+)
tenían un mejor pronóstico (HR of 0.56; 95% CI,0.34–0.93 [P
5.024]) (considerando que la mayoría de las pacientes que
presentaron recurrencia recibieron trastuzumab)
Conclusiones: la introducción del tratamiento con trastuzumab
puede revertir el significado pronóstico de HER2 (previamente
asociado con un peor pronóstico), lo cual apoya la observación que
el tratamiento con trastuzumab ha cambiado la historia natural del
cáncer de mama HER2 (+)
Comentario: confirma el valor del tratamiento con trastuzumab en el
IBC, aunque en una forma indirecta por tratarse de una cohorte
retrospectiva, altamente seleccionada (sólo se incluyeron las p que
concluyeron el tratamiento locorregional y sistémico)
SVLE a 5 años 49%
SVLE a 10 años 34%
El mayor predictor de buen resultado fue el Grado de respuesta
a Quimioterapia neoadyuvante.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
50
Giordano, 2003
52
GonzálezAngulo, 2007
68
Liao, 2000
82% utiliza quimioterapia neoadyuvante diferentes
esquemas, basados en adriamicina y el 57% recibe
Radioterapia y Quimioterapia concurrente. Radioterapia
siempre se realizó con fraccionamiento estándar.
Artículo de revisión narrativa de literatura
31 referencias
Análisis de características clínicas del cáncer inflamatorio y las
terapias administradas. Indaga en las características
biológicas, moleculares y factores angiogénicos que se asocian
a una mayor agresividad del tumor y revisa la asociación de
Cirugía, RT y QT de inducción, adyuvante y hormonoterapia.
Estudio cohorte retrospectiva diseñado para determinar
aumento de sobrevida del cáncer mamario inflamatorio en
el MDAH
Estudio de cohorte retrospectivo que intenta medir el
45
En Cáncer inflamatorio la sobreexpresión de RhoC GTPasa, se ve en
el 90% La baja expresión de LIBC en el 80%.
La asociación de nuevas QT con antraciclinas o taxanos al tto local
ha mejorado la SV y la investigación futura en terapias target es la
línea indicada para una comprensión de la evolución de la
enfermedad y para indicar nuevos ttos blanco
398 pacientes entre 1974 y 2005, mediana seg. 5,8 años
Separa en 4 grupos por década de tratamiento:
46 Pac. 1974-1979
92 pac. 1980 – 1989
156 pac. 1990-1999
104 pac. 2000-2005
95% recibió antraciclinas (diferentes esquemas), 43% recibieron
taxanos y 2 % QT altas dosis con trasplante de médula osea.
En los 70 el tto locorregional se baso en la RT, en los 80 esta
decisión fue en base a la calidad de respuesta a la terapia
neoadyuvante:
RP o RC → MRm →RT
RE o Prog→ RT y reevaluacion para cirugía
89% se operó
9% RT exclusiva tto
2% RT paliativa por progresión
RH en 294 pacientes, 140 (+), 31% recibió TMX por 5 años
(desde 1995)
1. Mediana de SG 4,2 años sin diferencia por década de
dg.
2. No hay diferencia por década de dg.
3. RH (+)10% > SG que RH(-) a 10 años
4. Taxanos vs No Taxanos 42,2 vs 28% a 10 años
5. RC patológica 68 vs 32% a 10 años
6. Cirugía vs no cirugía 37,6 vs 11,9 % a 10 años
7. Grado nuclear 1-2 vs 3 51.2 vs 25,8 % a 10 años
8. Mediana SLE 2,3 años, sin diferencia por década de dg.
9. Mayor SLE si RH (+), pRC, ILV (-),grado nuclear 1-2
Antes 1974 sobrevida a 5 años menor 5 % y mediana 1,2 años.
Concluye que el aumentar las dosis de Radioterapia con
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
78
Molckovsky,
2009
84
Panades, 2005
100
Singletary, 2008
beneficio de aumentar la intensidad de la Radioterapia en
Ca inflamatorio de mama.
En 115 pacientes con seguimiento de 5.1 a y con
tratamiento multimodal, el 99 % con quimioterapia
neoadyuvante, compara los resultados de usar tratamiento
Radioterapia estándar o con fraccionamiento acelerado
(BID)en series antiguas y nuevas.
Revisión narrativa.
20 referencias
Cáncer inflamatorio: definición, clínica y manejo
Estudio cohorte retrospectivo
Analiza 485 pacientes con cáncer de mama inflamatorio
tratados entre el
1980 y el 2000 con mediana de seguimiento
6.5 años
308 pacientes son la cohorte tratada con intento curativo.
Surgical management of inflammatory breast cancer.
Estudio de revisión narrativa.
39 referencias.
46
tratamiento BID mejora la SV LE sin aumento de la morbilidad
tanto en post operatoria como en preoperatoria y el mayor
predictor de resultado es la respuesta a QT neoadyuvante.
Definición: es un diagnóstico clínico, la obstrucción de canales
linfáticos determina aumento de volumen, eritema, edema, calor,
induración, en 30% de los casos sin identificación de masa tumoral.
No siempre se demuestra en la biopsia de piel
2-2,5% de los Ca mamarios
No hay factores de riesgo validados.
Manejo: Equipo multidisciplinario
Estándar
1. QT neoadyuvante inicial
2. Mastectomía total + disección axilar
3. radioterapia
4. Hormonoterapia si receptores (+)
5. Anticuerpos anti Her2 si estudio (+)
Pronóstico: 25 % etapa IV al dg
SVG mediana de 2,9-4,2 años sin cambios en los últimos 30 años
En lo posible incluir en estudios clínicos
En análisis multivariado la sobrevida ca específico (BCSS) a 10 años
fue mejor con Quimioterapia intensa vs estándar (HR 1,72 P .05).
Para sobrevida libre de recurrencia locoregional (LRFS) la mejoría se
observó en el grupo sometido a mastectomía (Mx) vs. sin
mastectomía (HR 2,2 p=0,03). No hubo diferencia significativa entre
Mx antes o después de la Qt/Rt.
Señala que es mejor:
- El tto multimodal.
- Quimioterapia intensa vs estándar
-Pacientes con mastectomía 8 – 12 semanas después de
Quimioterapia + Radioterapia, (secuencia es variable)
Resultados
1. Cirugía y QT aportan beneficio a T4d mama, cirugía con o sin RT
293 pacientes, 15 estudios SV a 5 años 4%; QT+RT 362 pac. en 4
estudios, SV a 5 años 31%(SLE 21%); QT→CX→RT 414 pac., 8
estudios, SV a 5 años 46%(SLE 40%)
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Manejo del cáncer inflamatorio y descripción de protocolo
estándar de manejo en MD Anderson H.
102
121
Somlo, 2004
Yang, 2008
Estudio cohorte retrospectiva Analiza los indicadores
pronósticos y la SV en pacientes con Ca inflamatorio de
mama después de QT con dosis intensa.
120 pacientes con edad promedio 47 años fueron
analizadas entre el 1982 y el 2002 con una media de
seguimiento de 62 meses.
El tratamiento fue : QT de inducción, luego cirugía (98%
MRM) y consolidación con Quimioterapia estándar .o
Quimioterapia con dosis densa(cada 2 semanas)
Serie de casos retrospectivo. Cáncer inflamatorio: Hallazgos
en PET/CT, RNM, Mx y Ecotomografía
Estudio descriptivo de los exámenes de imágenes de 80
pacientes con diagnóstico de cáncer inflamatorio, con su
histología y clínica.
2. La SLE es especialmente alta en RC a QT vs RP o no respuesta
3. Protocolo MD Anderson H:
QT paclitaxol → FAC/FEC
si RC o RP →MT+ DA →RT +/- HT según receptores no respuesta →
RT → Cir si es factible → +/- HT
4. Problemas de la cirugía: debe abarcar todos los cambios
secundarios de la piel (puede requerir injerto) y su extensión
dependerá de los márgenes. No se aconsejan conservación ni
ganglio centinela
Reconstrucción después de completar terapia. Los estudios con RMI
son pequeños
Este análisis sugiere que ambos regímenes de Quimioterapia
pueden ser administrados de manera segura y beneficiar a
grupos seleccionados de pacientes con Ca inflamatorio de
mama.
Mejor respuesta en el grupo con los siguientes factores:
- RE +
-< 4 ganglios comprometidos
-Con Radioterapia (siempre estándar)
Describe los hallazgos en las imágenes y los compara, sin emitir
conclusiones por ser resultados preliminares. Sólo expresa que la
RNM podría ser el estudio de imágenes inicial preferido, y que el
PET/CT podría ser asociado para detección de metástasis.
Comentario: No todas las pacientes tuvieron todos los exámenes.
4. INDICACIONES Y ESQUEMAS EN QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN EL USO POSTERIOR A
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
6
Identificación
del Artículo
Azria, 2008
Descripción del Artículo
Resultados y Conclusiones
Revisión no sistemática.
32 referencias
¿Cómo combinar radioterapia y hormonoterapia
adyuvante en cáncer de mama?
Se analiza la información existente (que es poca)
Conclusiones:
• El efecto radioprotector del tamoxifeno in Vitro no ha sido
demostrado.
• En clínica existe un efecto complementario de la Rt y el Tamoxifeno
47
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
sobre la asociación de Tamoxifeno e inhibidores de
la aromatasa con la radioterapia, procedente de
estudios preclínicos y clínicos.
7
Bear, 2006
NBSPA –B-27
Estudio prospectivo randomizado
2411 pacientes
mediana seguimiento 77.9 meses
Compara 3 esquemas neoady. Con objetivo
diferencias en SG,DFS,RFS
a) 4 AC
b) 4 AC + 4 T
c) 4 AC + cirugía + 4 T
43
Evans, 2005
Estudio randomizado multicéntrico de 25 centros
europeos en localmente avanzado
Se analizan 363 ptes entre 1/99 al 2001, 180
recibieron esquema AC c/21 dias y 183 esquema
Adriamicina Docetaxel, en promedio 5 ciclos. Se
sometieron a cirugía después de neoadyuvancia,
aquellas con nodos (+) continuaron con 6FAC.
49
Giordano, 2003b
Revisión no sistemática; 105 referencias
Entre 1943 y 2003
Propone algoritmo de manejo
Cáncer mamario localmente avanzado. Incluye
pacientes T3N0 y etapa III (MDAH)
La toxicidad de la asociación permanece en discusión, con respecto a
fibrosis subcutánea y pulmonar. Al parecer el Tx agravaría las
secuelas tardias de la Rt en un subgrupo de pacientes predispuestos,
detectables con un test biológico.
• El efecto radiosensibilizante del Letrozole fue recientemente
demostrado in Vitro.Hay estudios en marcha sobre la asociación de Rt
concomitante con Inhibidores de la aromatasa, pero aun sin
resultados.
• El tamoxifeno puede ser usado en adyuvancia a la vez que RT
No diferencias en SG, DFS en ptes c/Antraciclinas vs con Taxanos
En los pacientes con respuesta clínica parcial a AC agregar taxanos en el
preoperatorio (no así en el postoperatorio) aumenta significativamente la DFS
comparado con AC solo (HR_0.71; 95% CI, 0.55 a 0.91; P_.007). Nota: estos
son resultados de análisis de subgrupo retrospectivo exploratorio, ajustando
por edad, tamaño clínico del tumor y estado clínico nodal; no pueden
considerarse concluyentes.
Se duplica rpta Histológica completa (13 % à 26%) antracilina vs Taxanos.
pRC como predictor no mostró beneficio en SG, si en DFS y RFS (74% vs
69%) taxanos vs Antraciclina
La adición de taxanos postoperatoria después AC preoperatorio no afectó de
forma significativa
SG, mejorado ligeramente SLE, y la disminución de la incidencia de recidivas
locales. Sin significación estadística El uso de tamoxifeno adyuvante puede
haber limitado el impacto de la adición de taxanos
Destaca que en el estudio se consideraron operables 77% de las ptes y 8%
localmente avanzado, pero con tumor promedio de 6 cm. Rpta clínica
completa + parcial fue 70 vs 61% en AD vs Ac respectivamente sin
significación estadística. La pRC fue 17% en AC y 20% en AD, en global hubo
67 pates con pRC (18%).Hubo 20 ptes que no recibieron cirugía post a QT, de
las cuales 5 (2 con AC y 3 con AD) presentaron cRC, continuaron con RT y
Tx.6 ptes progresaron con metástasis, la pRC entre ambas ramas fue de 15%
similar, no hubo diferencias en el status de los nodos 60-61%,Hubo más
retrasa en la rama AC, pero más toxicidad con neutropenia febril en AD (24%
VS 12%).seguimiento de 32 meses. Sin diferencias de SG, ni de recaída, no
habla de DFS.
Etapa III SG a 3 años 70%, a 5 años 55%, mediana sobrevida 4.9 años, pero
incluye Tu inflamatorios diversos T y N
Analiza distintos elementos de QT, que llegan a ser estándar de manejo de los
pacientes con CMLA considerándose que deben recibir inicialmente QT de
inducción con esquemas basados en antraciclinas con o sin taxanos puede
considerarse en algunos casos operables la cirugía de entrada.
•
48
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
65
Lee, 2007
72
Madarnas, 2008
Revision no sistemática,
85 artículos
Revisa en manejo del CMLA respecto de:
Evolución de las opciones de tratamiento del CMLA
Diagnostico y secuencia terapéutica
Controversias en el manejo del CMLA
Conservación mamaria vs mastectomía total
Esquema optimo de neoadyuvancia
Monitoreo de respuesta a QT neoadyuvante
Reconstrucción mamaria inmediata
Radioterapia locorregional
en pacientes tratadas con QT de inducción
Integración de biopsia linfonodo centinela en
protocolos de QT neoadyuvante
Terapia sistémica postoperatoria
Revisión sistemática de ensayos aleatorizados.
Búsqueda en Medline, EMBASE, Cochrane Library
y resúmenes de congresos (1980-2007)
8 trabajos
Revisa uso de Trastuzumab sólo o en
1. Pacientes operables con QT pre y post tienen igual sobrevida pero puede
permitir conservación en casos seleccionados
2. Pacientes inoperables pueden transformarse en operables
3. Esquema de elección MDAH antraciclinas + taxanos
4. Adición de herceptina en estudio
5. Neoadyuvancia 10-20 % RC 50-60% RP clínica
1/3 de las RC tenía tumor residual en la AP, estudio Kuerer muestra 12% (de
372 pac.) con pRC de los cuales 13% recidivaron de la enfermedad a 5 años
pero la sobrevida global es definitivamente mayor.
6. Si hay respuesta adecuada a QT puede intentarse conservación en casos
seleccionados. Singletary estudio 143 pacientes sometidas a QT, evaluadas
para cirugía y 33 eran potencialmente conservables, todas fueron a MRm, de
las 33 el 42% tenía pRC y no se encontró multifocalidad. Conservar habría
sido una excelente alternativa.
7. RT post operatoria en todas las pacientes, o preoperatoria en inoperable
post QT
8. QT adyvante taxanos si no recibió en preop
9. Hormonoterapia si RH (+)
Las pacientes con RH (+) deberían recibir 5 años de tamoxifeno o bien un
inhibidor de aromatasa. Inhibidores de aromatasa sólo a las mujeres
posmenopáusicas,
Tumores Her2/neu (+) también requieren tratamiento adyuvante
con trastuzamab
HERA. 5102 ptes nodos (+) o alto riesgo con nodo(-), Tu > 1 cm .3 ramas:
1.-Observación; 2.- Trastuzumab x 1 año; 3:- Trastuzumab x 2 años. 90% ptes con
antraciclinas, 89% c/ adyuvancia ; 6% c/ neoadyuvancia y 5% ambas. A la fecha datos de
obs vs 1 año.Se efectuó un cruce en la rama de observación con trastuzuamb(705/1698)
Al 1 año Trastuzumab = beneficio absoluto en DFS de 6,3% ; beneficio en SG 2,7% y
tiempo de recurrencia de 6,3% a los 3 años de randomización.
BCIRG 006
49
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
combinación. En pacientes her 2 (+)
Midiendo SG, DFS, Toxicidad, Calidad de vida,
respuesta
Trastuzumab Adyuvante: 6 trabajos
The Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 3222, estudio adyuvante con
límite de 70 años; con nodo (+) o alto riesgo y nodos (-), en 3 ramas :
Rama A o control : AC Docetaxel
Rama B : AC Docetaxel + Herceptin
Rama C : Docetaxel + Carboplatino + Herceptin (concurrente con 6 ciclos)
Beneficio DFS y SG en ramas con tto con Trastuzumab al comparar con obs.Beneficio
absoluto a 2 a 4 años fue 6 y 5%; para AC D+H vs control y al comparar esta última
rama con la de Docetaxel +Platino + Herceptin no mostró diferencias significativas entre
estas 2 ramas.
La rama B presentó menor toxicidad.35% de estos ptes pueden expresar Topoisomeras
II, que asociado a Her2 refleja un aumento de DFS.
NCCTG N 9831 y NSABP -31. Estos 2 estudios randomizados (3330 ptes) comparó
controles de Ac Paclitaxel semanal (12) o cada 21 días (4 ciclos) asociado a
Trastuzumab concurrente o secuencial durante 1 año-.Mostrando beneficio las ramas con
Trastuzumab, la concurrente en beneficio en DFS y SG, en comparación con la rama de
Trastuzumab secuencial donde sólo se vio beneficio en DFS. Seguimiento s entre 1,5 a 4
años, con toxicidad cardíaca de 3,5% favoreciendo la rama concurrente.
Neoadyuvancia con Trastuzumab HERA escasos pacientes con Trastuzumab en
neoadyuvancia, además se cruzaron los pacientes, no se obtiene datos
importantes de esto. Otro estudio Buzdar, mostró Taxanos +Trastuzumab+
FEC, en neoadyuvancia alta rpta Completa, debido a este gran beneficio se
eliminó la rama con solo quimioterapia y se agrega tb rastuzumab. Tampoco
se logra obtener claros datos de esto.
107
Taucher, 2008
Estudio prospectivo, randomizado, fase 3. Ensayo
ABCSG-07
QT neoadyuvante sola con CMF 3 ciclos vs QT neo
con QT adyuvante 3 ciclos de CMF en axila (-) o 3
EC en G(+).
423 pacientes (203 QT neo sola y 195 con QT neo
y adyuvante)
RC patológica global (total de pacientes: 5.9%
Sobrevida Global: Sin diferencia Significativa.
Sobrevida libre de recurrencia: Mejor en grupo que recibió QT adyuvante (HR
0.7 p=0,024).
La mayor parte de los pacientes de este estudio son etapa II
50
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
5. INDICACIONES DE RADIOTERAPIA EN CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO CON RESPUESTA
HISTOLÓGICA COMPLETA Y RESPUESTA HISTOLÓGICA PARCIAL
2
Identificación
del Artículo
Aksu, 2006
Descripción del Artículo
Resultados y Conclusiones
Diseño: Estudio de cohorte retrospectivo
Objetivo primario: analizar factores pronósticos y rol de la RT
en 156 pacientes con ca mama pT3N0 y pT4N0
Fundamento: se desconoce rol de RT postoperatoria en
pT3/4N0
Conclusiones: se recomienda la RT postoperatoria sobre el lecho
en pacientes pT3/4N0, no asi la RT sobre campo
axilar/supraclavicular
Comentario: Dado que 125 de 133 pacientes con tumores pT3N0
y 22 de 23 pacientes con tumores pT4N0 recibieron RT, no se
puede concluir acerca del rol de la RT en este subgrupo de
pacientes por no existir un grupo sin RT suficientemente grande.
En el análisis multivariado de factores pronósticos, la recurrencia
locorregional tuvo un impacto significativo en la sobrevida global a
15 años (18% vs. 86%, p < 0.001, RR 9.05).
4
Arriagada, 2007
Carta al editor en que el autor describe los resultados del
estudio danés de “radioterapia post mastectomía “(Overgaard)
en cuanto a recurrencia local y sobrevida global, y los compara
con los obtenidos del análisis de la base de datos para cáncer
de mama IGR del 1963 al 1983.
Número de linfonodos axilares positivos y efectos de la
radioterapia postmastectomía en pacientes de cáncer de
mama
Resultados: El estudio danés muestra un beneficio absoluto en
disminución de recurrencia locorregional de 23 % en los pacientes
con 1-3 N+, y de 41 % en los con más de 4N+, a 15 años y un
9% de aumento de la sobrevida global en ambos grupos. Este
estudio fue criticado por el bajo número de linfonodos examinados
(mínimo:8) .
Arriagada chequea estos resultados usando la información de la
base de datos para cáncer de mama IGR seleccionando 1105
pacientes con al menos 10 linfonodos examinados obteniéndose
resultados similares. Estos pacientes no recibieron tratamiento
sistémico adyuvante.
Conclusión: La radioterapia ofrece un beneficio en disminución
de la recurrencia local y mejoría de la sobrevida global que es
independiente de las terapias sistémicas.
La SV global es 33%.
5
Arthur, 1999
Serie de casos prospectiva. En este trabajo se analizan 38
pacientes con IBC e tratadas en forma prospectiva con
esquema:
-Quimioterapia multimodal de inducción,
-Radioterapia acelerada superfraccionada
-Mastectomía Total para las que tuvieron RP o progresión
- Cirugía conservadora para las con Respuesta Completa
-Quimioterapia adyuvante como consolidación
51
La SVG a 5 años es 68% en las con Respuesta Completa y 14%
en las con Respuesta Parcial
La tasa de control local es 87% en las con RC.
Demuestra que el grupo en general tiene alta tasa de control local
y alta tasa de falla a distancia.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
En este trabajo no se excluye a las enfermas que progresan
durante el tto:
La Radioterapia es BID con fraccionamiento entre 1.4 a 1.6 /
día y en las pacientes con Respuesta Completa el boost se hizo
en fraccionamiento estándar o bifraccionado.
6
Azria, 2008
Revisión no sistemática.
¿Cómo combinar radioterapia y hormonoterapia adyuvante
en cáncer de mama?
Se analiza la información existente (que es poca) sobre la
asociación de Tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa con la
radioterapia, procedente de estudios preclínicos y clínicos.
8
Bellon, 2000
Serie de casos retrospectiva que estudia en 44 pacientes con ca
de mama avanzado la asociación concomitante de RT y QT
basada en taxanos (paclitaxel o docetaxel) a objeto de no
retrasar el inicio de RT.
9
Ben Ammar,
2008
¿Se justifica irradiar la pared torácica en pacientes N-,
sometida a mastectomía por cáncer de mama?
Estudio de cohorte retrospectivo de 92 pacientes con tumores
de cuadrante central o internos, que fueron mastectomizadas
entre los años 94 y 98. No tuvieron compromiso axilar y
recibieron radioterapia sólo en la cadena mamaria interna.
52
Usando QT de inducción + RT superfraccionada hay en un
porcentaje alto respuesta completa y estas pacientes pueden ser
manejadas con cirugía conservadora, con buena tolerancia.
Conclusiones:
• El efecto radioprotector del tamoxifeno in Vitro no ha
sido demostrado.
• En clínica existe un efecto complementario de la Rt y el
Tamoxifeno
• La toxicidad de la asociación permanece en discusión,
con respecto a fibrosis subcutánea y pulmonar.Al parecer
el Tx agravaría las secuelas tardias de la Rt en un
subgrupo de pacientes predispuestos, detectables con un
test biológico.
• El efecto radiosensibilizante del Letrozole fue
recientemente demostrado in Vitro. Hay estudios en
marcha sobre la asociación de Rt concomitante con
Inhibidores de la aromatasa, pero aun sin resultados.
En general es un tto. bien tolerado, o sea, puede llevarse a cabo.
La toxicidad medida por la escala RTOG para efectos agudos y
crónicos mostró más toxicidad aguda, principalmente asociado al
uso de docetaxel donde se registran toxicidades G3 que llevaron
al no cumplimiento de QT debido a suspensiones secundarias a
esta toxicidad .
Hubo además suspensiones del curso de RT por la toxicidad
asociada. En esta última el uso de bolus fue fuertemente asociado
a complicación en piel.
Resultados: La recidiva local fue de un 5%, localizada en cicatriz
de la mastectomía y en la pared torácica. No se detectó factores
predictores con significación estadística (hubo asociación no
significativa con la edad menor de 40 y con el tamaño tumoral
mayor de 2 cm.)
Conclusión: Hay elementos que indican que la irradiación de la
pared torácica en pacientes mastectomizadas con linfonodos
negativos y tumores menores de 5 cm sería útil en pacientes de
alto riesgo, pero no se ha determinado como identificar ese
subgrupo.
Comentario: El objetivo era describir el patrón de recidivas
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
14
Buchholz, 2006
Estudio prospectivo randomizado
200 pacientes con cáncer de mama etapa III no inflamatorio
tratadas entre 1985 y 1989 en el MD Anderson CC.
De este grupo 108 participaron en la randomización post QT de
RT hiperfraccionada o RT diaria
15
Buchholz, 2001
Estudio de cohorte. Análisis retrospectivo que revisa el
resultado de 5 trabajos prospectivos institucionales (n=960)
analizando al grupo de ca avanzado (no incluye inflamatorios) y
que recibió QT neoadyuvante, cirugía y no radioterapia
posterior, correspondiente a 150 pacientes.
18
Calitchi, 2001
Serie de casos retrospectiva
Resultados de largo plazo de RT neoadyuvante
75 pacientes con cáncer de mama (T2 y T3) no inflamatorio ni
metastásico tratadas con RT neoadyuvante entre 1975 y 1992
en el Henry Mondor University Hospital de parís, Francia.
53
locales, pero finalmente sugiere uso de radioterapia en casos de
alto riesgo, pero no los identifica.En la conclusión del resumen
sugiere como factores predictores de riesgo de falla local el
tamaño tumoral mayor de 2 cm y la edad menor de 40 años, pero
no son estadísticamente significativos.
El trabajo no responde pregunta sobre ca localmente avanzado
Todas las pacientes (200) recibieron un mínimo de 3 ciclos de QT
neoadyuvante con VACP.
Las 179 pacientes que presentaron respuesta fueron sometidas a
mastectomía total. Posteriormente continuaron con QT adyuvante,
de las cuales 108 aceptaron el consentimiento para ser
randomizadas a RT hiperfraccionada (2 veces al día, 72 Gy) o RT
diaria (una vez al día, 60 Gy)
Resultados: La recurrencia local actuarial a 15 años fue de 7%
para la RT diaria y de 12% para la RT hiperfraccionada (p=0,36).
La toxicidad aguda fue similar.
Conclusión: No existe evidencia de que la RT hiperfraccionada
tenga algún beneficio clínico sobre la RT diaria. Aunque la serie es
pequeña se concluye que el hiperfraccionamiento no debería
seguir estudiándose en este tipo de pacientes.
Los pacientes con compromiso gg extenso después de QT
neoadyuvante tienen alto riesgo de RLR.
Tanto la clínica como la extensión patológica de la enfermedad
deben ser consideradas cuando se decide administrar o no RT en
este grupo.
Los pacientes con ca localmente avanzado, independiente de la
respuesta patológica y los con gg (+) se beneficiarían de RT post
op
Resultados: Las pacientes tratadas con RT neoadyuvante tenían
un T2 en 49 casos y un T3 en 26 casos. Estas pacientes no
pudieron ser consideradas para cirugía conservadora por el
volumen tumoral en relación al volumen mamario. Las pacientes
fueron tratadas con 45Gy en 5 semanas. Posteriormente se les
realizó tumorectomía a 72 y mamoplastía reductiva a 3 pacientes.
Después de la cirugía recibieron una sobreimpresión de 20 Gy.
Hubo 9 recurrencias, tratadas con mastectomía en 8 casos y
retumorectomía en uno. 25 pacientes presentaron diseminación.
El resultado cosmético fue considerado satisfactorio o excelente
en 71 casos.
Conclusión: La RT preoperatoria (al igual que la QT preoperatoria)
permiten la posibilidad de realizar tratamientos conservadores
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
20
Chang, 2007
Estudio de cohorte retrospectivo. Long-term outcomes in breast
cancer patients with ten or more positive axillary nodes treated
with combined-modality therapy: the importance of radiation
field selection
Analiza en un periodo de 10 años a 63 de 328 pacientes con RT
postmastectomía que tenían 10 o más gg. axilares (+) tratados
con modalidad combinada usando básicamente una técnica con
electrones.
Correlaciona los campos de RT usados con la recurrencia
21
Chawla, 2002
Estudio de cohorte.
Entre 1981 y 1999 se trataron 48 pacientes con MRM y
reconstrucción 30 con TRAM,18 con expansor e implante + RT
Con una media de seguimiento de 32 m. Analiza además
posibles factores predictores de complicación.
23
Chen 2008 b
Revisión sobre diagnóstico y manejo de nodos de cadena
mamaria interna.
No detalla métodos de búsqueda, criterios de selección ni
análisis crítico de los estudios. Analiza principalmente ensayos
aleatorizados.
88 referencias para evaluar
•
•
•
•
•
•
La incidencia del compromiso de MI
Estudios randomizados de tto quirúrgico
Evaluación de linfocintigrafia de MI
Importancia del control locorregional en la sobrevida a
largo plazo
Eficacia de RT en MI
Toxicidad de RT en MI
54
para pacientes con tumores mayores de 3 cm
Solo se efectuó conservación en pacientes etapa 2
Pequeño número de pacientes.
A 5,10 y 15 años la SG fue 57,36 y 27% respectivamente
La SLE 46, 37 y 34% respectivamente
LRC fue 87% para los tres grupos
Un porcentaje importante de pacientes con 10 o más gg(+)
sobrevive al ca de mama, un 36% de SG a 10 años.
Los resultados sugieren que El grupo que recibió un campo axilar
Complementario tuvo mejor LRC. No se indentificó faltores
prdictores se SG ni SLE en análisis univariado (análisis
multivariado no factible por bajos números)
La tasa de complicaciones con uso de expansor fue 53%, con
TRAM 12%.
El resultado cosmético fue mejor en este último grupo.
No se encontró relación con RT PRE o POST op. No se vio
influencia de separación entre cirugía y radioterapia o tipo de RT.
Quienes tienen reconstrucción con transplante autólogo tienen
mejor tolerancia a la RT, menos complicaciones, mejor resultado
cosmético y menos necesidad de reoperación
- NCCN recomienda RT sobre MI en caso de axila (+)
-En el pasado no se logró demostrar beneficio en SV del tto
quirúrgico de MI
-El metanálisis del Early breast cáncer trialists collaborative group
junto a los resultados del grupo danés y Columbia británico
establecieron importancia de control local en SG: por cada 4 RLR
evitada a 5 años hay 1 sobreviviente mas a 15 años.24 de 25
estudios del metanálisis recibieron RTen MI
- no hay estudios específicos para valor de RT en MI. Y hay varios
que son negativos para tto quirúrgico MI y hay dudas referente a
la cardiotoxicidad
- múltiples estudios han mostrado peor pronóstico de los tumores
mediales vs los laterales, se postula que por subdiagnóstico y
subtratamiento de metástasis en MI, más frecuentes en los
cánceres mediales.
Hay reporte de 6 series estudiadas que muestran que tumores
mediales con axila (+) tenían mayor frecuencia de MI (+)
44 a 65 % vs 4 a13 en los laterales
-Todos coinciden en el peor pronóstico independiente del estado
axilar, para otros el compromiso era equivalente a axila (+)
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
25
Cheng, 2006
44
Fisher, 2002
Estudio de cohorte 1997 y el 2001 1010 pacientes son divididas
en alto, mediano y bajo riesgo en base a edad, ILV, estado de
RE, compromiso extraganglionar axilar y seguidas durante 48
meses
Se observa que en los de bajo riesgo el modelo no tuvo
impacto, sin embargo en las de mediano riesgo se vio impacto
en la Recidiva local y en las de alto riesgo impacto en Recidiva
local, metástasis y SV global.
Resultados a 25 años de un ensayo aleatorizado entre 1971 y
septiembre de 1974
1765 mujeres con cáncer de mama operable dirigido a
determinar si la cirugía menos extensa con o sin terapia de
radiación fue tan eficaz como
la mastectomía radical.
Ninguna paciente recibió tto. Sistémico
Las pacientes se analizaron según tto locorregional y
compromiso axilar clínico.
55
-metanálisis de 25 estudios, 8500 pacientes mostro que RT en
mastectomía con axila positiva disminuye RLR del 23 al 6% a 5
años, disminuye mortalidad a 15 años del 60,1 al 54.7% 24 de 25
estudios tenían RT a MI, en N0 no hubo diferencia en SG a 5 ni 15
años
Estos estudios no lograron discernir el real impacto del tto de la
MI. Algunos retrospectivos muestran una baja tasa de recaída en
MI .Existen 4 estudios en marcha para evaluar esto.
-Cardiotoxicidad ha disminuido desde que no se usa campo frontal
y la planificación es con TAC, hay clara relación dosis/volumen
cardíaco irradiado.
- linfocintigrafias muestran que el 30 % de los cuadrantes
mediales drenan a MI vs 15% de los laterales.
Nota: en el metanálisis el beneficio se vio solo en pacientes que
recibieron además terapia adyuvante con QT u HT
Conclusión: diagnóstico y manejo aún no resuelto, estudios en
marcha.
El modelo predictivo es un método adecuado para medir riesgo de
recidiva locorregional y diseminación a distancia, en pacientes con
RT post mastectomía. Puede dar una orientación en la indicación
de PMRT en vez de usar solamente el tamaño tumoral y el estado
nodal como factores para la indicación de terapia.
En los grupos que se hizo mastectomía total no hubo diferencia
significativa entre mujeres que recibieron radioterapia de aquellas
que no lo hicieron
no hubo diferencias significativas en sobrevidas libres de
enfermedad ni global entre los grupos axila (+) ni entre los ax (-)
y de estos últimos tampoco respecto a si se usó RT
Resultados no muestran ninguna ventaja de mastectomía radical
comparada con MT + RT en ax (+)
No se encontró beneficio de RT en nodos negativos.
Solo 20% de axilas(-) y 13% de axila (+)estaban vivas y LE a los
25 años de seguimiento
Los beneficios de la radioterapia fueron relacionada a la reducción
significativa en recurrencia local, pero no en la incidencia de
recurrencia regional o a distancia
La mitad de las pacientes falleció por recurrencia de enfermedad y
el 30 % sin causa relacionada
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
De las pacientes clínicamente N-0 sometidas a mastectomía
radical el 40% tenía compromiso ganglionar (subestimación de
compromiso axilar en pacientes sin DA)
46
Floyd, 2006
Estudio de cohorte retrospectivo hecho en Mass GH de 70
pacientes de tres instituciones con tu > de 5 cm y axila (-)
(T3N0) tratados con cirugía + QT.
Busca establecer los factores de riesgo de Recidiva
locoregional, SV G y SVLE.
La mayoría de las pacientes no corresponde a localmente
avanzado.
El análisis no considera las pacientes con MT+DA + RT, que se
produjo de las pacientes que tenían axila (+)
No es aplicable al manejo actual en el cual se minimiza la
morbilidad del tto radiante, lo que podría mostrar ventajas de
este, por otro lado todas las pacientes en la actualidad reciben tto
sistémico.
A 5 años la tasa de RLR fue 7.6%., el sitio primario fue pared
torácica y la invasión linfovascular estuvo significativamente
asociada a ella (análisis multivariado).
RL a 5 años, con ILV: 21%, sin ILV: 4% HR 6,6 (p 0.038).
La sobrevida global fue 83% y la SVLE de 86 % encontrándose
que ILV fue nuevamente factor fuertemente asociado a falla. SG:
HR 5.0 (p= 0.002), SVLE: HR 4.1 (p= 0.036).
50
Giordano, 2003
Revisión narrativa. 105 referencias
Entre 1943 y 2003
Propone algoritmo de manejo
Cáncer mamario localmente avanzado. Incluye pacientes T3N0
y estapa III (MDAH)
56
La invasión linfovascular al estar fuertemente asociada a falla
locoregional en estos pacientes T3N0 requiere ser considerada en
el análisis para decidir la indicación de Radioterapia en este
grupo. No aplicable ya que no hay pacientes etapa III
Etapa III SG a 3 años 70%, a 5 años 55%, mediana sobrevida 4.9
años, pero incluye Tu inflamatorios diversos T y N
Analiza distintos elementos de QT, que llegan a ser estándar de
manejo de los pacientes con CMLA considerándose que deben
recibir incicialmente QT de inducción con esquemas basados en
antraciclinas con o sin taxanos puede considerarse en algunos
casos operables la cirugía de entrada.
1. Pacientes operables con QT pre y post tienen igual sobrevida
pero puede permitir conservación en casos seleccionados
2. Pacientes inoperables pueden transformarse en operables
3. Esquema de elección MDAH antraciclinas + taxanos
4. Adición de herceptina en estudio
5. Neoadyuvancia 10-20 % RC 50-60% RP clínica
1/3 de las RC tenía tumor residual en la AP, estudio Kuerer
muestra 12% (de 372 pac.) con pRC de los cuales 13%
recidivaron de la enfermedad a 5 años pero la sobrevida global es
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
57
Hojris, 1999
60
Katz, 2000
62
Kyndi, 2008
Seguimiento a largo plazo de ensayo aleatorizado que comparó
tratamiento con y sin Rt.
Estudio original incluyó 3083 pacientes con Ca de mama de alto
riesgo (incluye enfermas con QT y Hormonoterapia, pre y post
menopáusicas) y una media de seguimiento de 10 años que
analiza el riesgo de enfermedad cardiaca asociado a
radioterapia adyuvante con técnicas modernas y bajas dosis
por fracción.
Estudio de cohorte que analiza a un subgrupo de 1031
pacientes que participaron en 5 trabajos prospectivos del MDA
tratadas con MT + QT con o sin TMX y SIN RADIOTERAPIA para
ver los patrones de falla locoregional y ver que subgrupos se
podrían beneficiar.
La media de seguimiento fue 116 meses.
Analiza en forma separada a el grupo T1-T2 con < 3 gg(+)
Se realiza análisis multivariado para identificar factores de
riesgo de FLR.
Estudio de cohorte retrospec tivo para evaluar ER, PgR, y HER2 y combinaciones de ésos como factores pronósticos en 1000
pacientes extraídos de 2 ensayos del Danish Breast Cancer
Cooperative Group (DBCG) p 82 (b - c). Se seleccionaron sólo
pacientes de la rama con RT post mastectomía.
Se analiza RLR, meta a distancia y SG.
57
definitivamente mayor.
6. Si hay respuesta adecuada a QT puede intentarse conservación
en casos seleccionados. Singletary estudio 143 pacientes
sometidas a QT, evaluadas para cirugía y 33 eran potencialmente
conservables, todas fueron a MRm, de las 33 el 42% tenia pRC y
no se encontró multifocalidad. Conservar habría sido un excelente
alternativa.
7. RT post operatoria en todas las pacientes, o preoperatoria en
inoperable post QT
8. QT adyvante taxanos si no recibió en preop
9. Hormonoterapia si RH (+)
La morbilidad y mortalidad cardiaca por el uso de RT adyuvante
no se estudió con las técnicas de RT actuales
La mayor cantidad de FLR fueron en pared (68%) y en región
SC(41%)
La mayor FLR se asocia al tamaño tu mayor,, extensión
extranodal, n de nodos ex.
El grupo T1T2 < 3gg tiene un índice de falla local de un 20%.
Concluye que
En todo paciente con Tu > de 4 cm. y > o =4 gg(+) tiene que ser
indicada Radioterapia.
En pacientes con 1 – 3 gg (+), el T, la extensión extranodal > 2
mm o la inadecuada disección axilar presentan alto riesgo de RLR
y también se debiese indicar RT.
Hay una mejoría sustancial en la SV global al adicionar PMRT en
grupo de buen pronóstico. No se observó mejoría en pacientes
receptores negativos ni HER2. Se observó pequeñas mejorías en
el control de recurrencias locales en los tumores ER– y PgR–
comparados con ER+ y PgR+ (P _ .003 y .04, respectivamente), y
en los subtipos triple negativo (P _ .02), y Rec–/HER-2+ (P _
.003) comparado con el subtipo Rec+/HER-2+.
El estado de los Receptores hormonales, HER-2, y los subgrupos
pronósticos pueden predecir tanto la recurrencia local como la
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
sobrevida en pacientes con RT postmastectomía.
El uso de RT postmastectomía aparte de los beneficios clínicos da
un costo por año de vida ganado de US 24.900 vs el costo de un
tto con RT de alrededor de US11.000.
La RT postmastectomía es una intervención costo efectiva y
disminuye costos derivados del manejo de la enfermedad
recurrente. Habría que efectuar un estudio a nivel local para
definir el monto de ahorro nacional sin embargo no hay duda que
es preferible que un paciente no recaiga.
64
Lee, 2002
Se construye un modelo analítico de decisión y evaluación de
costo efectividad de dar RT post mastectomía en pacientes con
Ca de mama de alto riesgo.
Para ello se simula para 15 años un modelo de evolución
natural de la enfermedad en pacientes premenopáusicas con gg
+ (análisis de metanálisis 1998 EBTCG) y se evalúa posibilidad
de recaída, SVG y SVLE.
63
Lee, 2007
Revision no sistemática,, 85 artículos
Revisa en manejo del CMLA respecto de:
Evolución de las opciones de tratamiento del CMLA
Diagnostico y secuencia terapéutica
Controversias en el manejo del CMLA
Conservación mamaria vs mastectomía total
Esquema optimo de neoadyuvancia
Monitoreo de respuesta a QT neoadyuvante
Reconstrucción mamaria inmediata
Radioterapia locorregional
en pacientes tratadas con QT de inducción
Integración de biopsia linfonodo centinela en protocolos de QT
neoadyuvante
Terapia sistémica postoperatoria
A quienes se coloca implante mamario tienen mayores
complicaciones infección y retracción en relación a la radioterapia
incluso hubo casos que requirieron retirarla. Actualmente se
prefiere la reconstrucción diferida a la mastectomía por fibrosis y
contracción del flap al irradiarse.
Las indicaciones de ASCO recomiendan RT a todos los pacientes
que tengan más de 4 linfonodos axilares comprometidos tumor
residual de 5 cms. o a quienes se realiza tumorectomía. Datos
sugieren que en general las indicaciones de RT son las mismas
que se indican para pacientes con QT adyuvante.
67
Lerouge, 2004
Estudio de cohorte. Entre 1982 y 1998 se analiza en forma
prospectiva y con seguimiento de 140 meses un grupo de 120
pacientes con Ca avanzado de mama tratados con QT de
inducción que incluye combinaciones con antraciclinas, RT
preoperatorio QT de consolidación.
Analiza respuesta, resultado cosmético y complicaciones.
Se hizo cirugía MT + Dax en 49 pacientes con Respuesta Parcial
y Cirugía conservadora en los con RC o RP > al 90%+ boost
adicional con RT.
La falla local actuarial a 10 años fue 13% con RT exclusiva
23% para excisión y RT,
4% para Mastectomía.
En el análisis multivariado La indicación de cirugía conservadora
se relacionó con el tamaño tumoral inicial (<6 vs. ≥6 cm de
diámetro, p =0.002). Y la SLE al estadio clínico (IIIA-B vs. IIIC, p
=0.0003), estado nodal (N0 vs. N1-2a, y 3c, p =0.017), tamaño
tumoral, y respuesta después de QT inducciçón y RT preop
(rCC+rCP vs. no respuesta, p =0.0015).
La tasa de SV local SEE a distancia a 10 años fue 61%.
70
Low, 2004
Cohorte prospectiva. Entre el 1980 y 1988 se analizan en forma
prospectiva,durante 16 años, a 107 pacientes con Cáncer
localmente avanzado de las cuales 46 fueron carcinoma
inflamatorio
58
A 15 años la sobrevida global fue:
Inflamatorio 20 %
IIIA 50%
IIIB no inflamatorio 23 %
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
El esquema fue:
-Quimioterapia neoadyuvante
-Si hay respuesta completa (se confirma histológicamente) va a
Radioterapia exclusiva hasta 60 Gy en zona de tu macroscópico
- Si queda enfermedad residual va a cirugía y después a
Radioterapia 50-54 Gy
-Quimioterapia adyuvante
76
83
McGuire, 2007
Overgaard, 1997
El pronóstico a largo plazo en los pacientes en etapa III e
inflamatorio es pobre, pero no siempre fatal. Estos datos se
considera que son obtenidos de un grupo homogéneo de
pacientes, por lo que lograrían cuantificar de mejor forma el
pronóstico.
Estudio de cohorte retrospectivo de 106 pacientes
Tratadas en MD A que tuvieron respuesta patológica completa
luego de QT neoadyuvante basada en antraciclina +/- taxanos.
Excluye a los inflamatorios
Analiza las en etapas I II IIA IIIB y IIIC. 72 reciben RT y 34 no
reciben RT.
La media de seguimiento fue 62 meses.
Las pacientes en etapa I II a 10 años no tuvieron ≠ en RLR. En
etapas III la tasa de RLR se vio disminuida en forma significativa
(7.3% con RT vs. 33.3% sin RT; p _ 0.040), mejorando además
la SV global a 10 años (77% vs 33%).
Trabajo Prospectivo randomizado que entre los años
82-89 analiza 1708 pacientes .premenopáusicas, de alto riesgo
con Mastectomía. La mitad va a CMF, la mitad a CMF +
Radioterapia en forma secuencial.
La media de seguimiento fue114 meses
La falla locoregional con o sin metástasis a distancia fue 9% en el
grupo con RT y 32% en el grupo sin Radioterapia.
A 10 años hay mejor SV global (54% vs 45%) y SVLE (48% vs
34%) para el grupo con RT (p<.0001)
Concluye que en etapas avanzadas con respuesta patológica
completa la RT tiene un impacto en disminuir la RL y aumentar la
SVG
El análisis multivariado mostró que el beneficio de la Rt se
mantiene independientemente del tamaño tumoral, el número de
nodos positivos o el grado histológico.
82
86
Overgaard, 2007
Pierce, 2005
Análisis de subgrupo del ensayo DBCG82 B&C que randomizó a
3083 pacientes pre y posmenopáusicas de alto riesgo a QT +
RT o QT No RT
Del grupo original se analiza solo a 1152, aquellas de alto
riesgo con una disección axilar mayor de 8 y más de tres gg
(+).
Esto porque la crítica a este estudio danés originales que en el
grupo total se incluía a pacientes con disección axilar
considerada insuficiente(7gg)
Revisión que analiza paneles de consenso basados en el nivel
de evidencia de metanálisis y trabajos randomizados para Ca
mama operado, del RTOG, ASCO, ASTRO y canadienses.
59
Luego de Mastectomía y QT adyuvante el agregar RT disminuye la
Recidiva local y aumenta la sobrevida en pacientes
posmenopáusicas de alto riesgo.
Concluye que si hay beneficio de irradiar a este grupo de
pacientes con gg axilares (+) entre 1 y 3.
A 15 años, en el subgrupo con RT hay:
Mayor SG 57 vs 48% en pacientes con 1-3 nodos+ (p = 0.03) y
21% vs 12% en aquellos con 4 o +, (p = 0.03); menor RL 4 vs
27% (p < 0.001) en pacientes con 1-3 nodos+, y 10 vs 51% (p <
0.001) en grupo que tiene más de 4 gg (+).
La Radioterapia post mastectomía es recomendada para pacientes
con 4 o más gg axilares (+), tumores T3 o T4, y con invasión de
piel o músculos adyacentes La evidencia sería insuficiente para
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
indicarla en enfermas con uno a tres gg axilares o de alto riesgo
con axila (-) y deben hacerse trabajos randomizados para estudiar
la reducción proporcional y absoluta de RL y SV considerando la
potencial toxicidad de los ttos.
87
Poortmans,
2007
Revisión de la literatura
Objetivos: proporcionar guías para el uso de la radioterapia
basada en evidencia
Resultados y Conclusiones:
Radioterapia regional y post-mastectomía: se recomienda la RT
post-MT en los tumores con alto riesgo de recurrencia local
(T3,T4, en N (+) con > 3 ganglios, y en el caso de compromiso de
bordes y del músculo pectoral); en los casos con tumores más
pequeños o con menos ganglios afectados, la indicación es menos
clara, aunque se recomienda en los casos de riesgo intermedio de
recurrencia local (1-3 ganglios, G 3, IVL (+), histología lobulillar).
No se recomienda en los casos de bajo riesgo de recurrencia local
(T1-2, N0, grado 1-2, IVL (-), histología ductal). No se debe
incluir campos axilares en presencia de disección axilar adecuada.
Comentario: muy útil resumen de la literatura
90
Ragaz, 2005
Ensayo prospectivo aleatorizado. 318 pacientes referidas al
British Columbia CC premenopáusicas con axila
histológicamente (+) tratadas con MRM y QT fueron
randomizadas a QT adyuvante sin RT o con RT(esquema de
37.5 Gy16 fracciones, 5 campos) entre el 4 y 5 ciclo de QT
En los pacientes con RE (+) se hace una segunda
randomización hacia ooforectomía si u ooforectomía no.
El análisis a 20 años con media de seguimiento de 249 meses,
mostró diferencia estadísticamente significativa en RLR y FLR a
favor del uso de rt
107 /154 pac con QT sola tuvieron RLR o a distancia
84/164 pac con QT + RT presentaron RLR o a distancia
Respectivamente la SV a 20 años fue de 30 vs 48% (RR 0.71;
IC95 0.51 a 0.99),
91
Recht, 1999
Se trata de un estudio de cohorte longitudinal (prospectivo), a
nivel individual.
Se buscan factores relacionados con la presencia de falla loco
regional en pacientes tratadas con QT con o sin RT, con o sin
TMX.
Sigue a 2016 pacientes de 4 estudios randomizados (ECOG)
por 12 años. Excluye a los localmente avanzados
Es actualización del análisis de Fowble (años 90) de varios
estudios randomizados de Ca mama tratados con quimioterapia
60
Concluye que en pacientes de alto riesgo tratadas con MRM RT en
esquema 16 fracciones y QT adyuvante hay mayor sobrevida que
con QT sola, siendo un tratamiento bien tolerado y con toxicidad
tardía aceptable.
En 12 años de seguimiento:
55% tiene recidiva local
13% local y a distancia
34% a distancia
Confirma, la alta tasa de falla locorregional en esta población
En análisis multivariado el índice de falla LR está asociado en
forma significativa al número de gg axilares (+), al número de gg
examinados, al mayor tamaño tumoral. También aumenta FLR el
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
donde concluyeron que la indicación de radioterapia
postmastectomía se reservaría para pacientes con T>5 cm. o
más de tres gg (+)
92
Reed, 2008
Serie de casos retrospectiva en 33 pacientes con Ca de mama
avanzado y ganglios supraclaviculares positivos a quienes se
les hace PET SCAN y se superponen imágenes con TAC de
simulación que se utilizó para marcación del volumen target
estándar en Radioterapia.
93
Scepanovic, 2004
Estudio tipo cohorte retrospectivo.
Grupo serbio que entre 1994 y 1999 analiza 233 pacientes 92
pre y 141 post menopáusicas con un seguimiento de 49 meses.
Las divide por factores de riesgo T < ó> de 3 cm. y
compromiso gg 1-3 o más 4 gg (+).
125 recibieron RT post mastectomía, con fraccionamiento
habitual.
Análisis univariado exclusivo
96
Shafiq, 2007
Revisión y aplicación software para definir beneficios de RT
creando un diagrama de flujo en el cual cada factor clínico es
una rama (ej. Etapa tumoral, compromiso de bordes), se
considero costo beneficio adicionando valores de control local y
beneficios de la RT en la supervivencia estimada a partir de la
literatura publicada.
El beneficio en control local y sobrevida fue definido
como "la proporción de la población adicional de
pacientes con cáncer de mama, libres de recidiva y con vida
hasta 10 años
después de la radioterapia como parte de su tratamiento inicial
en comparación con pacientes comparables no irradiadas”
Estudios 1990 a 2005. Los estudios realizados antes de 1990
fueron excluidos
para garantizar que a
técnicas de tratamiento RT se ajustan a la práctica actual
Se incluyeron estudios con niveles de evidencia 1, 2 y 3
61
estado de los receptores de estrógeno.
Si hay rol a evaluar tanto de agentes sistémicos como de tto local
por lo que se deben diseñar trabajos prospectivos con análisis de
subgrupo.
Concluye que en pacientes con ca de mama avanzado hay que
asegurar la cobertura de los gg supraclaviculares determinando el
área con un mayor estudio para no tener pérdida geográfica y
falla, además porque en la posición de tto cambia sustancialmente
la localización gg .
Pet /CT sería más sensible que el Tac para determinar metástasis
nodales.
42 pacientes tuvieron RL.
191 estaban SEE.
La SLE fue mejor en el grupo con RT + QT que en el que recibió
RT sola.
La SLE a 5 años fue 28 vs. 70%
La SG fue 71 vs. 53 %.
La RT post operatoria en pacientes con MRM reduce la Recidiva
local en pacientes pre y posmenopáusicas con tumores > de 3cm
ó N+
Aumento de sobrevida para los pacientes con 4 + ganglios
positivos (31% control local y SG del 10%). Aproximadamente el
13 -20% de aumento en el control local y la SG se estimó
en la Etapa III (T3-4 o cualquier N M0 Cualquier T N2-3 M0)
El modelo utilizado mostro un IC 95% tanto para el control local
como SG con rango menor a 1, los resultados son comparables
con importantes estudios publicados.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
101
Smith, 2008
Estudio de cohorte. En forma retrospectiva se analizan de una
base de datos de 67.433 a 28.963 pacientes que fueron las
tratadas con mastectomía entre el 92 y el 2002 y se analiza
cual fue la tendencia en la indicación de PMRT a través de los
años en las de bajo, mediano y alto riesgo usando un algoritmo
de cálculo. Analizaron cuales fueron los factores que influyeron
en la decisión de no indicarla.
105
Taghian, 2006
Estudio de cohorte. A partir de los 8,878 casos reclutados en
los ensayos NSABP B-13, B-14, B-19, B-20y B-23 con cáncer
de mama con T igualo o mayor a 5,5 cm. y gg axilares (-), se
analizan 313 pacientes tratados con mastectomía.
Como adyuvancia reciben QT el 34,2%, TMX el 21,1%, QT +
TMX el 19,2% y no reciben tto sistémico el 25 %
El seguimiento fue 15 años.
106
Tai, 2007
Estudio de cohorte retrospectivo que analiza el rol de la RT en
el campo supraaxilar haciendo un análisis de la razón nodal de
gg (+) y el total de gg estudiados.
1255 pacientes con más de 10 gg (+) se sacan de un registro.
Los categoriza en tres grupos de bajo, mediano y alto riesgo
según el grado de compromiso axilar (RN ≤25%, >25 ≤75, y
>75%)
114
Veronesi, 2008
Estudio de cohorte prospectivo
Entre septiembre 1998 y abril 2006
Biopsia Gl. centinela cadena mamaria interna
Si es (+) → RT y ajuste de QT adyuvante, No se consideraron
QT inducción.
663 pacientes, 520 cuadrantes internos y 136 línea media
mamaria, 7 externos
597 MP y 66 MT, 254 con gamma probe
El resto si el tumor era de CS 2º eic y CI 3º eic
Por la misma incisión que MP
62
La RT post mastectomía ha sido cada vez más usada desde el año
1997 desde la publicación de trabajos que demostraron su
efectividad.
En pacientes de bajo riesgo e intermedio hubo un claro aumento y
en las de alto riesgo básicamente aumento en un 30% en el
periodo inicial luego de las publicaciones, pero después su uso se
ha estabilizado.
Cerca de un 50 % de pacientes de alto riesgo no tienen PMRT.
Los factores de omisión son la edad avanzada, la comorbilidad
severa, el bajo n de gg ax, y el tamaño tumoral
28 pacientes tuvieron recidiva locoregional. La incidencia
acumulativa a 10 años de FLR, FLR + falla distancia y falla a
distancia aislada fue: 7.1%, 10.0%, y 23.6%. En pacientes sin tto
sistémico, con QT, TMX y QT +`TMX la incidencia fue 12.6%,
5.6%, 4.6%, y 5.3%
El análisis multivariado no identificó factores pronósticos
independientes de falla LR en este grupo de pacientes.
24 de 28 pacientes fallaron en pared torácica.
En los pacientes T3 N0 con MT con
o sin tto sistémico adyuvante la falla
locoregional sigue siendo un primer evento.
La RT postmastectomía no debe ser usada de rutina, en T3N0, no
se analizan Etapas III
En análisis multivariado La razón nodal resulta ser un índice
pronóstico importante (p=0,002). La RT sobre el campo
supraaxilar se asocia a mejor SG.
- Riesgo mediano: SG 48% vs 34% p= 0.007
- Alto riesgo: SG: 19% vs 10% (p _ 0.005)
La RN también disminuye el riesgo de RL en el grupo de mediano
y alto riesgo en pacientes, no así en el de bajo riesgo.
Resultados
663 pacientes T1- T2, solamente el 1 % de tumores en
cuadrantes externos, el 78 % internos y el resto en línea media
mamaria
35,1% axila positiva, 10,3 % mamaria interna positiva
250 pacientes N(+): 183 axila, 51 ambas, 17 solo MI (2,56% de
las pacientes)
MI (+) T menor 1 cm 1,9% ; 1-2 cms. 9,3%; Más de 2 cms.
16%
Otros factores predictivos
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
46 meses seguimiento
115
Vilarino-Varela,
2009
Revision narrativa de literatura entre 1994 y 2007 sobre
indicaciones actuales de RT post mastectomía.
26 referencias con aprobación del escrito por todos los autores.
117
Wallgren, 2003
Estudio de cohortes retrospectiva que incluye pacientes de 7
estudios prospectivos randomizados de pacientes sometidas a
QT y mastectomía total sin RT
Objetivos
Definir los grupos de riesgo de recurrencia locorregional con o
sin fracaso simultáneos a distancia en pacientes incluidas en
ensayos clínicos de terapias adyuvantes.
5.352 pacientes, mediana de seguimiento
de 14,5 años.
cuatro cohortes: premenopáusicas, ganglios negativos,
postmenopáusicas, con ganglios negativos
premenopáusicas, con ganglios positivos
postmenopáusicas, con ganglios positivos
analizan variables como estado nodal, receptores hormonales,
invasión linfovascular etc.
63
ILV peritumoral (único factor en N0), compromiso axilar y tamaño
tumoral.
Las pacientes con MI (+) cambian a etapa clínica pN1b con
cambio de tratamiento, uso de terapia sistémica.
Agregan RT a mama y MI
SG mayor 92% en N1 a 5 años
El trabajo no responde preguntas de manejo para etapa III ya que
no es posible saber si había pacientes con más de 4 nodos
axilares asociados a MI (+). Dan por sentado grandes diferencias
en la sobrevida con RT pero sin dar cifras.
El beneficio absoluto de PMRT es mayor en pacientes con alto
riesgo de
recidiva locorregional. Hay consenso en que debe considerarse
PMRT cuando el riesgo de RLR es superior al 20%, como para
pacientes con cuatro o más ganglios linfáticos axilares positivos,
tamaño del tumor primario de 5 cm o más, T4 y compromiso
cerca del margen.
No hace referencia al manejo según respuesta a QTNA
Pacientes pre menopáusicas con nodos negativos:
El modelo de regresión demostró que el tamaño tumoral y la
invasión vascular fueron factores pronósticos de falla locoregional
y a distancia
Pacientes post menopáusicas con nodos negativos
En este grupo de pacientes hubo 2 grupos uno de alto riesgo y
otro de bajo y mediano riesgo y el único factor predictivo
significativo fue la invasión vascular.
Pacientes pre menopáusicas con nodos positivos:
El número de nodos positivos, invasión vascular y grado
histológico fueron los factores pronósticos más importantes.
Pacientes post menopáusicas con nodos positivos
Los factores pronósticos significativos fueron tamaño tumoral,
numero de nodos positivos y grado tumoral
Los grupos de alto riesgo la incidencia acumulada a 10 años de
falla locoregional con o sin metástasis a distancia fue de 16
%.para pre menopáusicas y 19 % para post menopáusicas.
Para pacientes con nodos positivos el numero de nodos y el grado
tumoral fueron los factores más importantes y factor predictivo
adicionales la invasión vascular para pre menopáusicas y tamaño
tumoral para las post menopáusicas
En este grupo la incidencia de fracaso locoregional a 10 años fue
de 35% para pre menopáusicas y 34 % en post menopáusicas.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
118
Whelan, 2000
Metanálisis que incluye 18 trabajos randomizados y controlados
con 6367 pacientes pre y posmenopáusicas con mastectomía
entre los años 67 al 99 con ca de mama y axila (+) que reciben
QT adyuvante para analizar si RT aporta en mejorar en
recurrencia sistémica, recurrencia local y mortalidad.
Discusión
El tamaño tumoral mayor de 2 cms. y la invasión vascular en
nodos negativos tienen un alto riesgo de fracaso locoregional
cercano al 20 % por lo que sugiere un nivel razonable de
indicación de radioterapia post operatoria.
Hay una disminución global de fracaso locoregional y a distancia a
pacientes con nodo negativo que recibieron quimioterapia en
relación a quienes no lo hicieron.
Para pacientes con nodos metastásicos el numero de estos y el
grado histológico fueron predictores de falla locoregional en pre y
post menopáusicas la información vascular agrega un factor
pronostico suplementario para pre menopáusicas y el tamaño
tumoral para post menopáusicas.
Hay corrientes de consenso de dar radioterapia a un grupo de
pacientes que recibieron tratamiento sistémico adyuvante y serio
a pacientes con 4 o más nodos metastásicos a los cuales se
disminuiría el riesgo de falla locoregional y mejoría en la
sobrevida.
Conclusiones
Las fallas locoregionales son un problema significativo después de
la mastectomía sola, aun para pacientes con nodos negativos,
también después de la mastectomía y tratamiento adyuvante para
algún subgrupo de pacientes con nodos positivos.
En adición al número de linfonodos positivos predictor de fracaso
locoregional incluye factores relacionados al tumor tal como la
invasión vascular alto grado y mayor tamaño.
Nota se incluyen pacientes etapa II y III sin compromiso de piel ni
pared torácica.
La RT redujo el riesgo de todos estos eventos.
Redujo el riesgo de cualquier recurrencia en un 45% (OR 0,69),
de recurrencia local en 4 veces (OR 0,25) y la mortalidad en un
20% (OR de 0,83).
En estas pacientes tratadas con cirugía y QT el agregado de
radioterapia tiene un impacto en prolongar la sobrevida.
El análisis exploratorio para detectar factores que modificaran el
efecto de la Rt no encontró asociación con la extensión de Ca,
grado de disección axilar, tipo de Qt (basada en AC o no), técnica,
dosis o extensión de la Rt, ni calidad del estudio. Al análisis
multivariado sólo el momento de la Rt (dentro de los 6 meses
64
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
119
Wolff, 2002
Diseño: Revisión de la literatura
46 referencias, analiza preeferentemente trabajos con Nivel de
evidencia III y IV, En este caso, estudios cuasi-experimentales
controlados o no, cohortes, series y reportes de casos.
Objetivo: revisar la evidencia existente para la terapia
preoperatoria en CMLA
120
Wright, 2008
Serie de casos
Objetivo
Determinar el intervalo entre cirugía y quimioterapia adyuvante
e irradiación en pacientes tratados con mastectomía y
reconstrucción con implante expansor inmediato y evaluar el
control locoregional y a distancia y la sobrevida global en estos
pacientes..
Enel Memorial Sloan-Kettering se diseña un algoritmo el cual se
inicia con cirugía definitiva que consiste en mastectomía
disección axilar y expansor prótesis subpectoral. El expansor se
mantiene durante la quimioterapia, que al completarla vuelve a
cirugía en donde se cambia por un implante permanente.
Finalmente se irradia la pared torácica y fosa supraclavicular.
La RT a la mama inmediatamente reconstruida particularmente
cuando se usa un implante expansor es altamente
controvertido. Quienes critican esto se basan en 3 aspectos
Potencial inferioridad en los resultados cosméticos, aumento de
65
siguientes a la Qt, vs. Rt más tardía) se asoció a menor
mortalidad, y también el uso de megavioltaje vs. ortovoltaje.
Resultados: Estudio CALGB QT -> cirugía versus QT -> RT: sin
diferencias en SLE y OS; QT -> cirugía -> RT -> Tam versus Tam:
mejor co local con tto combinado, OS =; RT agregaría beneficio
en SG a 10 años al agregarla a cirugía y QT; tto sistémico en ca
mama: Pacli semanal mejor que Pacli trisemanal, Letrozole NA
mejor que Tam; pCR se asocia a mejor sobrevida; Estudio NSABP
B27: AC x 4 -> cirugía versus AC x 4 –> Docetaxel x 4 -> cirugía
versus AC x 4 -> cirugía -> Docetaxel x 4: pCR mejor en brazo
AC-> Doce preop; cirugía conservadora es factible post QT NA por
ca localmente avanzado si: desaparición de edema, ausencia de
enfermedad multicéntrica, ausencia de invasión linfática/vascular
Conclusiones: en ca mama localmente avanzado se recomienda
tto multimodal. Hay un impacto de adicionar RT a cirugía y QT en
Ca avanzado operable.
Hay similar SV Global, mejor control local.
Sugiere un enfrentamiento similar para pacientes con metástasis
SC o metástasis única quienes pueden tener larga sobrevida.
La terapia sistémica primaria no debe reemplazar de rutina el tto
estándar en ca de mama avanzado operable.
Comentario: un esquema recomendado podría ser QT NA con
antraciclinas seguido por taxanos, cirugía (eventual cirugía
conservadora) y RT postoperatoria + HT adyuvante
Resultados
104 pacientes ingresan al estudio tiempos entre la cirugía
definitiva e iniciación de quimioterapia una media de 5 semanas
(1-12 semanas) media de duración de la quimioterapia 5 meses
(2 – 9 meses)intervalo entre quimioterapia e implante definitivo 4
semanas (2 – 13 semanas)intervalo entre termino de
quimioterapia e inicio de radioterapia 8 semanas (4-16).
La media entre la mastectomía e inicio de la radioterapia 8 meses
(5 -14).
Media de seguimiento desde la cirugía definitiva 64 meses (11122) y media de seguimiento desde que completaron radioterapia
55 meses (3 - 114)
No hubo pacientes con recaída local o regional.15 pacientes se
realizaron biopsia a distancia que demostró metástasis con 90 %
de sobrevida a 5 años La sobrevida libre de metástasis a 5 años
fue de 86%.5 pacientes fallecieron .La sobrevida global a 5 años
fue de 96%.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
las complicaciones, compromiso del diseño de la irradiación y el
riesgo de inferior control debido a la tardanza del inicio de la
radioterapia, este último punto poco estudiado y al cual se ha
enfocado este articulo.
Material y método
Se incluyen todos los pacientes tratados entre mayo 1996 y
diciembre 2003 que siguieron el algoritmo, a todos los
pacientes que recibieron mastectomía total se les instalo un
expansor prótesis subpectoral por un cirujano plástico,4-6
semanas después se inicio el tto de quimioterapia, 4 semanas
después de terminada la quimioterapia vuelven a pabellón para
cambiar el expansor prótesis por una prótesis definitiva y 4
semanas después de este cambio los pacientes inician la
radioterapia.
122
Yarnold, 2009
Comentario de expertos.
Revisión de guía clínica
Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and
treatment National Institute for Health and Clinical Excellence
guideline 2009
8 referencias en el capítulo
123
Yu, 2005
Serie de casos retrospectiva que analiza el patrón de
diseminación ganglionar en Ca de mama de tu centrales y
cuadrantes internos a objeto de decidir cuáles son los campos
de RT a indicar. N3 es considerado de mal pronóstico, por lo
tanto es importante una delineación de campos adecuada.
66
Discusión
Se discuten las indicaciones ya establecidas de las indicaciones de
rt post operatoria sin embargo al intentar realizar una
mastectomía con reconstrucción mamaria inmediata aparece el
problema de conocer el estado nodal antes de la cirugía. Se
discuten los pro y contras de la reconstrucción mamaria inmediata
con tejido antólogo TRAM y con expansor prótesis.
8 semanas de retraso entre la quimio y rt y 8 meses entre la
cirugía y la rt no tienen detrimento en el control local de la
enfermedad.
Conclusión
Mastectomía con reconstrucción inmediata con implante expansor,
quimioterapia adyuvante e irradiación y un intervalo con una
media de 8 semanas desde que completa la quimioterapia a la
iniciación de radioterapia parece estar asociada con un aceptable
control locoregional a 5 años, sobrevidas libres de metástasis a
distancia y sobrevidas globales.
Resultados: Se efectúan recomendaciones fundamentalmente a
estadios precoces, en lo que respecta a localmente avanzado o
inflamatorio tratar inicialmente con terapia sistémica primaria,
adecuada, el control local con cirugía y / o la radioterapia sigue
siendo esencial, aunque sigue existiendo un alto riesgo de
desarrollar enfermedad metastásica. Esto incluye a los pacientes
con respuesta clínica completa.
Ofrecer tratamiento local con mastectomía (o, excepcionalmente,
la conservación de mama), seguida de radioterapia a pacientes
con CMLA que han sido tratados con quimioterapia.
CMI no debe incluir 4 y 5 espacio.
Aunque los niveles gg 1 y 2 sean (+) si el N3 es (-) no es
necesario irradiar la región supraclavicular.
Cuando la axila es (+) 12,9 % tiene Metástasis en CMI y cuando
los tu son avanzados con compromiso axilar importante la
afectación de CMI es 28 a 45 %
Si sólo el N1 axilar es (+) no sería necesario irradiar el vértice
axilar.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
6. CIRUGÍA CONSERVADORA EN CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO
1
Identificación
del Artículo
Aggarwal, 2008
18
Calitchi, 2001
Descripción del Artículo
Resultados y Conclusiones
Serie de casos. Estudio prospectivo entre Octubre 2005 y
junio 2007
Evalúa factibilidad de una cirugía de conservación segura en
cánceres grandes y localmente avanzados, con el uso de
marcadores radiopacos para marcar los márgenes del tumor
antes de la quimioterapia neoadyuvante.
40 pacientes con etapa III (mediana 7,9 cms)
Se implantan 4 a 6 hilos de plata en torno al tumor, los 2 primeros
en el diámetro mayor y los 2 más alejados en el perpendicular,
mediante palpación o con guía ultrasonido.
Si hay respuesta a QT se efectuaba resección 1 cm por fuera de los
bordes marcados.
Criterio de selección: tumor único, sin compromiso de piel o pared
torácica y sin contraindicación de RT
32 de 40 fueron susceptibles de conservar pero solo 4 aceptaron. En
las 36 mastectomías se efectuó resección parcial ex - vivo y 4 en
pabellón, en las 4 conservadas los bordes fueron libres. 2 de las 40
tenían compromiso de borde según las marcas de plata, si se hubiese
efectuado cirugía según el tamaño post QT, 12 habrían tenido borde
comprometido, en total 14 con tumor en intento de conservación.
Estudio sugiere que lo correcto sería usar los márgenes pre inducción
QT, refleja que la regresión de algunos tumores no es concéntrica.
Resultados: Las pacientes tratadas con RT neoadyuvante tenían un
T2 en 49 casos y un T3 en 26 casos. Estas pacientes no pudieron ser
consideradas para cirugía conservadora por el volumen tumoral en
relación al volumen mamario. Las pacientes fueron tratadas con
45Gy en 5 semanas. Posteriormente se les realizó tumorectomía a
72 y mamoplastía reductiva a 3 pacientes. Después de la cirugía
recibieron una sobreimpresión de 20 Gy.
Hubo 9 recurrencias, tratadas con mastectomía en 8 casos y
retumorectomía en uno. 25 pacientes presentaron diseminación. El
resultado cosmético fue considerado satisfactorio o excelente en 71
casos.
Conclusión: La RT preoperatoria (al igual que la QT preoperatoria)
permiten la posibilidad de realizar tratamientos conservadores para
pacientes con tumores mayores de 3 cm
Solo se efectuó conservación en pacientes etapa 2
Resultados: se analizaron 195 pacientes.
La tasa de detección del ganglio centinela fue de un 90.1% (N0:
94.6, N1:81.4). La exactitud fue de un 96.5% (N0: 97.5, N1: 94%).
La tasa de falsos negativos fue de un 11.5% (N0: 9.4%, N1: 15%)
Conclusiones: el procedimiento de ganglio centinela es factible de
Serie de casos retrospectiva
Resultados de largo plazo de RT neoadyuvante
75 pacientes con cáncer de mama (T2 y T3) no inflamatorio
ni metastásico tratadas con RT neoadyuvante entre 1975 y
1992 en el Henry Mondor University Hospital de parís,
Francia.
27
Classe, 2009
Estudio de pruebas diagnósticas prospectivo,
multicéntrico
entre Sep03 y Mar07 se, incluyeron 227 pacientes
Objetivos: determinar la factibilidad de realizar el ganglio
centinela luego de la QT NA en pacientes N0 o N1 y cáncer
67
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
28
Clouth, 2007
30
Cox, 2006
de mama invasor demostrado
Métodos: se incluyeron a pacientes con cáncer de mama
invasor demostrado T2 o T3, N0 o N1. Se excluyeron
pacientes con ca mama inflamatorio, N2, con mastectomía
total post-QT NA, con progresión durante la QT NA. Todos
los cirujanos participantes tenían concluido el período de
curva de aprendizaje para el procedimiento de ganglio
centinela. A todos los pacientes se practicó el ganglio
centinela seguido por la disección axilar. Se detectó el
ganglio centinela con doble técnica, Tc 99 y con azul
patente. El ganglio centinela se estudio con tinción HE y con
IHQ. Se estandarizó el análisis AP usando la escala de
Sataloff para categorizar la respuesta a tratamiento.
Todas las pacientes recibieron DA
Estudio de cohorte retrospectivo
entre Enero del 2000 y Abril del 2005
objetivo : investigar el papel de la cirugía mínima en cáncer
de mama localmente avanzado (LABC) con respuesta
patológica completa (RPC) a la quimioterapia preoperatoria
(PC). Se evaluó recidiva local (Rl), la sobrevida libre de
enfermedad (DFS) y sobrevida global (SG). 101 pacientes
con CLA operables (T2, T3, N0 o N1, Mo).
Las pacientes que no eran candidatas a cirugía conservadora
fueron tratadas con Qt preoperatoria. Recibieron AC x 4
(100 pacientes) y luego paclitaxel (91 pacientes). Se
confirmó la RPC clínica y radiológica (Eco mamaria, Mx y en
algunos caso con RM), y con bp.core y mapeo axilar en el
intraoperatorio. Si se demostraba la RCP no se hacía más
cirugía, otras fueron a MP o MT con mapeo axilar según
procedió. Todas fueron a RT.
Serie de casos prospectiva
Evalúa utilidad de ganglio centinela en pacientes CMLA con
axila (-) previo a QT inducción, para determinar estado
axilar y pronostico de terapia
89 pacientes con tumores mayores de 4.5 cms. (mediana de
8 cms).entre marzo 1999 y marzo 2004
Grupo 1: 42 pacientes N1 confirmado histológica que reciben
QTNA y cirugía Mt o MP con DAX
Grupo 2: 47 pacientes N0 van a Ganglio centinela y luego
QT neo
Si es (+) a disección axilar si es negativo no con MP o MT
68
realizar post-QT NA, con tasas de detección, exactitud y falsos
negativos comparables con el procedimiento pre-QT. Se podría
disminuir los falsos negativos con el uso de Eco intraop. O PET preop.
Todo esto para N0 ya que N1 tiene 15 % de falsos negativos. Por el
momento entonces hasta etapas 2 con tratamiento conservador.
Comentario: metodológicamente intachable, estudio bien diseñado y
analizado
Resultados: La conservación de mama fue posible en el 60% de los
pacientes. En total, 20 pacientes lograron una RPC de las cuales,16
fueron confirmadas con la biopsia core intraoperatoria sola. Todos los
pacientes fueron seguidos por una media de 33,5 meses. Hubo 10
recurrencias locales, 4:44 después de una mastectomía total, y 4:40
luego de una mastectomía parcial y 2:16 después de una core
biopsia. No hubo diferencias en DFS (p = 0.67) u OS (p ¼ 0,41)
entre los pacientes que consiguieron una RPC y el resto.
Grupo 1
41/42 pacientes N1 fueron a DA, de estas 26% tenían pRC axilar y
24% en la mama.
Grupo 2
1/47 fallo identificación centinela y fue a DA
De los 47 pacientes N (-) solamente el 15% eran negativos, por lo
que 7 pacientes no tuvieron DA, de estos el 29% tenía pRC en el
tumor. Y el 71% fue a MP
De las pacientes con DA 33% pRC axilar y 10% en la mama. El 21%
con MP.
MP 69% grupo 1 y 30 % grupo 2,
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
En la discusión revisa 15 estudios de ganglio centinela post
QT con fallas del 2,4 al 28%, no en etapas III y con falsos
negativos de hasta 33%
45
48
Fitzal, 2007
Garimella, 2006
Cirugía conservadora en T3 y T4
Estudio de cohorte retrospectivo de 196 pacientes operados
en el departamento de cirugía del Medical University de
Viena
Entre enero 1995 y diciembre 2004
Todas las MP con márgenes mayores a 1 cm seguida de RT,
QT y/o HT según receptores. Se incluyen pacientes con
neoadyuvancia. Evaluados en respuesta clínica y ultrasonido.
En caso de cirugía inicial en pacientes N0 se efectuó estudio
centinela
2 grupos:
a) MP+ax + RT
b) MT con o sin RT según factores de riesgo
Evalúa SLE, SG, muerte por CA
Las contraindicaciones de conservación:
- Multicentricidad verdadera
- Inadecuada relación de tamaño tumoral la mama,
imposibilidad de margen adecuado con buen resultado
cosmético.
- Contraindicación de RT
- Componente intraductal extenso
- Las MT con linfangitis carcinomatosa, intraductal extenso,
4 o más N (+) gran tumor vecino a plano profundo
fueron a RT, si axila era (-) se omitieron campos AX y
SC. En Tu centrales y cuadrantes in ternos se trato MI
15 pacientes mayores de 80 años sin DAX
Recurrence rates after DCE-MRI image guided planning for
breast-conserving surgery following neoadyuvant
chemotherapy for locally advanced breast cancer patients
Estudio de cohorte prospectivo
Objetivo 1rio evaluación locoregional con MRI dinámica de 76
P con tumor mamario localmente avanzado sometidos a tto
conservador
Objetivo 2rio correlación de MRI con parámetros patológicos y
recidiva local y global
69
Nota el 15 % de pacientes centinela (-) no fueron validados con DA,
y no recibieron RT a axila como parte de tto A 33 meses de
seguimiento no hay recidiva local ni a distancia,
Se ahorro el 15 % de DA.
Este estudio propone abandonar el uso de mapeo centinela post QT y
la aplicación solamente del pre QT en pacientes inicialmente N0
Resultados
54/196 pacientes (27,5%) con MP
142 con MT
39% con QT inducción, 77 pacientes, de estos 14 (18,2%) fueron a
conservación y 63 a mastectomía total,
De las pacientes con MP el 26% tenía QTNA. y 67% recibieron tto
adyuvante hormonal y 46% QT
De las MT 44% QTNA., el 57% recibió HT y 66% recibió QT
adyuvante
Seguimiento, mediana 19,3 meses
No hubo diferencia en la sobrevida LE
La sobrevida global fue menor en el grupo con MT pero al ajustarla
por causa eran 94% MP y 93% MT
Se insiste en el margen de 1 cm para conservación.
El estudio tiene pocos pacientes
Es retrospectivo
Seguimiento muy corto
Grupos no homogéneos y sin ajuste de factores pronósticos.
Resultados
1. Capacidad de la MRI de predecir extensión de enfermedad luego
de QTneo 90%
2. 10% con enfermedad más extensa, de esta 75% cáncer invasor y
25% TIS
3. Capacidad de predecir tamaño vs tamaño histológico con dif <
10mms 82%. En 14/76 (18%) casos MRI subestimó el tamaño del
tumor en más de 10 mm.
4. Recurrencia LR 13% a 30 meses
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
50
Giordano, 2003
Revisión narrativa, 105 referencias
Entre 1943 y 2003
Propone algoritmo de manejo
Cáncer mamario localmente avanzado. Incluye pacientes
T3N0 y etapa III (MDAH)
53
Gralow, 2008
Opinión de experto y revisión narrativa de 4 artículos
publicados JCO feb. 2008
70
5. Recurrencia local 10%
6. Invasión linfovascular fue la única variable de importancia para
predecir recurrencia
Conclusiones
MRI permite una adecuada monitorización de repuesta a QTneo
MRI permite identificar enfermedad no pesquizada por otros métodos
ipsilateral y contralateral, especialmente mama densa, pacientes
jóvenes.
Etapa III SG a 3 años 70%, a 5 años 55%, mediana sobrevida 4.9
años, pero incluye Tu inflamatorios diversos T y N
Analiza distintos elementos de QT, que llegan a ser estándar de
manejo de los pacientes con CMLA considerándose que deben recibir
inicialmente QT de inducción con esquemas basados en antraciclinas
con o sin taxanos puede considerarse en algunos casos operables la
cirugía de entrada.
1. Pacientes operables con QT pre y post tienen igual sobrevida pero
puede permitir conservación en casos seleccionados
2. Pacientes inoperables pueden transformarse en operables
3. Esquema de elección MDAH antraciclinas + taxanos
4. Adición de herceptina en estudio
5. Neoadyuvancia 10-20 % RC 50-60% RP clínica
1/3 de las RC tenía tumor residual en la AP, estudio Kuerer muestra
12% (de 372 pac.) con pRC de los cuales 13% recidivaron de la
enfermedad a 5 años pero la sobrevida global es definitivamente
mayor.
6. Si hay respuesta adecuada a QT puede intentarse conservación en
casos seleccionados. Singletary estudio 143 pacientes sometidas a
QT, evaluadas para cirugía y 33 eran potencialmente conservables,
todas fueron a MRm, de las 33 el 42% tenía pRC y no se encontró
multifocalidad. Conservar habría sido una excelente alternativa.
7. RT post operatoria en todas las pacientes, o preoperatoria en
inoperable post QT
8. QT adyuvante taxanos si no recibió en preop
9. Hormonoterapia si RH (+)
En canceres operables QT neo vs QT adyuvante lográndose igual
sobrevida libre de enfermedad y SV global.
QT NA permite, según la calidad de la respuesta, conservación
mamaria
Es crucial un equipo multidisciplinario para el análisis caso a caso
Consentimiento de la paciente
Histopatología acuciosa
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
59
Jeruss, 2008
Cohorte prospectiva
Factores predictivos de enfermedad adicional en la axila en
pacientes con LC positivo después de QTNA
Usando una base de datos prospectiva, se identificó 104
pacientes que recibieron QTNA, se les hizo LC que fue
positivo y fueron a disección axilar en un plazo de 8 años. Se
registró: características clínicas y del tumor, tratamiento y
resultados.
63
Lannin, 2007
Serie de casos prospectiva
Se describe la técnica de mapeo del volumen tumoral previo
a QT y la mama es tatuada de manera que al momento de
operar es posible reconstruir los márgenes del tumor.
Esto se efectúa a la vez que el estudio de Gl centinela si
procede, Con guía clínica y ecográfica y correlación
mamográfica, con la paciente en la misma posición de la
cirugía se marcan 4 puntos en tatuaje. El área
comprometida se dibuja con un marcador y se toma una
fotografía digital.
Desde abril de 2007,
34 pacientes en el Yale-New Haven
colocación de tatuajes pre QT neoadyuvante
71
No es claro si la evaluación de los márgenes debe ser igual que en
paciente estándar
QTNA es el estándar en ca inflamatorio y localmente avanzado,
transforma pacientes. inoperables en operables
En no inflamatorios se puede considerar conservación
Terapia preoperatoria: excelente campo de estudio para impacto de
terapias sobre la biología del tumor, estudio de nuevas drogas y
definición de nuevos factores pronósticos y predictivos e
individualización de los tratamientos.
Resultados: Los pacientes con N- clínico tienen menos probabilidades
que los con N+ clínico de tener linfonodos no centinelas positivos
(47% vs. 71%, p=0,017). Con análisis multivariado se identificaron
5 factores que se asocian a mayor frecuencia de linfonodos no
centinelas positivos: invasión linfovascular, método de identificación
de metástasis del LC (macrometástasis o por IHQ), multicentricidad,
N+ a la presentación (biopsia bajo eco) y pT. Se confeccionó un
nomograma que se validó con una cohorte de pacientes externa.
Conclusión: El uso del nomograma puede ayudar a predecir el riesgo
de tener linfonodos no centinelas positivos en pacientes con LNC
positivo post QTNA.
Resultados
27 pacientes han completado
QT
22 con MP y 5 MT, De éstos, 15 tuvieron respuesta clínica parcial, 10
completa y 2 no tuvieron respuesta
cRC 56% y 37% cRP,
pRC del 22% y pRC71%,
Los tatuajes permiten precisión en la
localización y extensión del tumor residual.
Entre los 22 pacientes que se sometieron a una tumorectomía, en el
77% había tumor residual y el 91% logró márgenes negativo s en la
primera resección. Sólo 2 pacientes tuvieron márgenes positivos
difusos y requirieron MT.
Esta técnica no requeriría marcación en rayos preoperatoria
La mayor ventaja de la técnica del tatuaje es ubicación exacta de los
márgenes del tumor original. Varios
patrones de respuesta tumoral se consideran siguientes
neoadyuvante
quimioterapia. A veces, un gran tumor puede reducirse en forma
concéntrica,
pero otras veces quedan islotes con un patrón de "queso suizo".
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Varias pacientes tenían residuo multifocal en el lecho tumoral que no
se detectaba al examen ni en estudios de imagen.
Resección de la totalidad del volumen
de tejido ocupado por el tumor original es la mejor manera para
garantizar que todo el tumor se ha eliminado. Sin embargo, una
buena respuesta a la terapia preoperatoria elimina la necesidad de
resecar una amplia área de tejido normal alrededor del tumor, lo que
permite una menor resección
y la mejora del resultado cosmético. Se espera que esta técnica
ayude a mejorar el resultado estético y reducir la tasa de recurrencia
local.
Estudio con n pequeño, sin grupo control ni seguimiento aún
65
Lee, 2007
Revisión no sistemática,
85 artículos
Revisa en manejo del CMLA respecto de:
Evolución de las opciones de tratamiento del CMLA
Diagnostico y secuencia terapéutica
Controversias en el manejo del CMLA
Conservación mamaria vs mastectomía total
Esquema optimo de neoadyuvancia
Monitoreo de respuesta a QT neoadyuvante
Reconstrucción mamaria inmediata
Radioterapia locorregional
en pacientes tratadas con QT de inducción
Integración de biopsia linfonodo centinela en protocolos de
QT neoadyuvante
Terapia sistémica postoperatoria
72
Criterios para conservación:
Deseo de la paciente de conservación de la mama
Ausencia de Multicentricidad
Ausencia de microcalcificaciones difusas en la mamografía
Ausencia de compromiso de piel consistente en ca inflamatorio
Masa residual tumoral con incapacidad de margen negativo en la
resección
Newman estudio 50 pacientes con estadios IIB III A con
reconstrucción inmediata y no se encontraron diferencias en las
complicaciones quirúrgicas en comparación a 72 pacientes con
mastectomía y a los que no se hizo reconstrucción inmediata.
Tampoco hubo diferencia en la recurrencia.
A quienes se coloca implante mamario tienen mayores
complicaciones infección y retracción en relación a la radioterapia
incluso hubo casos que requirieron retirarla. Actualmente se prefiere
la reconstrucción diferida a la mastectomía por fibrosis y contracción
del flap al irradiarse.
Las indicaciones de ASCO recomiendan RT a todos los pacientes que
tengan más de 4 linfonodos axilares comprometidos tumor residual
de 5 cms. o a quienes se realiza tumorectomía. Datos sugieren que
en general las indicaciones de RT son las mismas que se indican para
pacientes con QT adyuvante.
En diferentes estudios de ganglio centinela se ha demostrado un alto
porcentaje de falsos negativos en pacientes con QT neoadyuvante
desde 0 a 40 %
En el NSABP B-27 ;400 pacientes a los cuales se realizo biopsia del
ganglio centinela antes de la QT neoadyuvante y se obtuvo un 85%
de identificación de este y un 11 % de falsos negativo
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
66
Lelievre, 2007
Serie de casos diagnóstica. Estudio prospectivo de 152
pacientes en período de 5 años, con tumores de más de 3
cm a los que se les realizó LNC con linfocintigrafía y azul
patente, y posterior disección axilar.
67
Lerouge, 2004
Estudio de cohorte prospectivo.
Locally advanced non inflammatory breast cancer treated by
combined chemotherapy and preoperative irradiation:
updated results in a series of 120 patients.
Se seleccionaron 120 pacientes entre 1982 y 1998(75 E IIIa,
41EIIIb, 4 E IIIc según la AJCC) fueron tratadas
consecutivamente con Qt.(quimioterapia) de inducción con
antraciclinas por 4 ciclos seguidas de Rt. preoperatoria y 5to
ciclo de Qt.
Se propusieron 3 tipos diferentes de tto. locoregionales
dependiendo de las características del tumor y la respuesta
tumoral. Después de completar la terapia local, todos los
pacientes recibieron un 6to ciclo de Qt. y una Qt. adyuvante
de mantención sin antraciclinas. La media de seguimiento
desde el inicio del tto. Fue de 140 meses.
RCC respuesta clínica completa
RCP respuesta clínica parcial
73
Varios equipos oncológicos han optado por realizar la biopsia del
linfonodo centinela antes de iniciar tratamiento con QT.
Está en discusión aun si es mejor hacer antes o después de QT
neoadyuvante la determinación del linfonodo centinela. Ya que los
que tiene linfonodos negativos lo seguirán siendo y los positivos se
“esterilizaran”
Resultados: El tamaño tumoral fue entre 3 y 20 cm. El porcentaje de
detección fue de 97,4% con falsos negativos de 4%. Este no se
relacionó con el tamaño tumoral ni con el número de linfonodos
analizados.
Conclusiones: Esta serie muestra que el LNC es un procedimiento
seguro en pacientes con tumores de más de 3 cm, con un porcentaje
de falsos negativos similar al del resto de los pacientes, pero se
requieren más estudios para evaluar su reproducibilidad.
Comentario: Útil en el estudio del status linfonodal previo a la QTNA
Se realizó mastectomía y disección axilar en 49 pacientes (con tu
residual mayor a 3 cm de diámetro o ubicado en la región
retroareolar o tu. bifocal), y tto. Conservador en 71 pacientes (39
con RCC o RP mayor al 90% y recibieron Rt adicional en Boost al
lecho tumoral, 32 tuvieron masa residual menor o igual a 3cm de
diámetro fueron tratadas con una amplia resección y disección axilar
seguida de un boost al sitio de la excisión).Un 13% tuvieron falla
local después de 10 años de la Rt sola, 23% después de la
mastectomía parcial y Rt. Y un 4 % después de la mastectomía
(p=0.1).Después del análisis multivariado la posibilidad de realizar
una Qx.(cirugía)conservadora fue relacionada con el tamaño tumoral
inicial(menor a 6 vs mayor o igual a 6 cm de diámetro,p=0.002).La
sobrevida libre de metástasis a los 10 años fue del 61%.después de
un análisis multivariado. La tasa libre de sobrevida libre de
metástasis fue significativamente influida por la etapa clínica(E IIIa –
b vs IIIc,p=0.0003),etapa N (N0vs N1-2ª y 3c,p=0.017),tamaño
tumoral inicial (menor a 6 vs mayor o igual a 6cm,p=0.008),y la
respuesta del tumor después de la terapia de inducción y la terapia
preoperatoria(RCC(respuesta clínica completa) mas RP(respuesta
parcial) vs No respuesta, p=0.0015).Del grupo de pacientes sin tto.
conservador, de los 32 pacientes que tuvieron cambios después de la
Qt. de inducción a los 10 años la sobrevida libre de metástasis fue un
59% con sólo 1 caso de RL (recidiva local). El linfedema del brazo
secundario a la disección axilar se presentó en 17% (14/81) y en un
2,5%(1/39) sin disección axilar. Los resultados cosméticos fueron
satisfactorios en el 70% de las pacientes tratadas con Rt. sola y en
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
69
Loibl, 2006
Estudio de cohorte realizado en 607 de los 913 pacientes
que participaron en el ensayo GEPARDUOO (ensayo
aleatorizado en pacientes con Ca de mama entre 19992001, operable (mayor o igual a 2cm) asignados a Qt
neoadyuvante de 8 semanas, dosis densa de Doxorrubicina,
Docetaxel o a 24 semanas con esquemna de Doxorrubicina
+ Ciclofosfamida seguido de docetaxel (AC-DOC).
73
Mathew, 2008
Revisión sistemática sobre QTNA en CMLA.
75 referencias de los cuales seleccionan 24 estudios
(ensayos clínicos aleatorizados, estudios fase II no
controlados y series de casos)
Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast
cancer: a review of the literature and future directions
En esta revisión aproximadamente el 70% de los pacientes
74
51% de las pacientes después de la Mastectomía parcial y Rt.
Conclusiones
A pesar del mal pronóstico de las pacientes con Cáncer localmente
avanzado no inflamatorio la resistencia al régimen basado en
antraciclinas, el manejo locoregional agresivo usando Rt pre
operatoria y mastectomía con disección axilar ofrece la posibilidad de
una sobrevida mayor con baja falla local para paciente sin extensión
de su enfermedad a los linfonodos. Por otro lado el rango de falla
local parece ser mayor en pacientes con RCP seguida de Qt de
inducción y QX conservadora combinada con QT preoperatoria y
amplia excisión.
Se hizo Cirugía conservadora en 493 pacientes, 74.1% .se hizo
reexcisión en 12,4 %.Los factores asociados con un significativo
aumento de la cirugía conservadora fue el tamaño pre QT, < o =
40mms, no lobulilllar, tto con Ac –DOC y respuesta clínica post
quimioterapia con un tamaño tumoral = o > a 20mms y un tto en un
centro que enrolaron más de 10 pacientes. El hecho de no ser
lobulillar y que los márgenes se estudiaran por congelación en el
intraoperatorio significó una reexcisión (desde un 13.3% versus
27%) significativamente menor.
Conclusión
MP luego de QTNA, es posible en la mayoría de las pacientes con
Cáncer de mama operable. Para una planificación quirúrgica se debe
tomar en cuenta la característica del tumor y la respuesta a la QTNA.
Para mejorar la detección de enfermedad residual después de la
QTNA, hay que mejorar los tipos de imágenes especialmente para el
cáncer lobulillar invasores. La evolución de los márgenes por
congelación intraoperatorio ayuda a evitar la reoperación. Una de las
ventajas la QTNA es la conversión de pacientes candidatas a MRM a
cirugía conservadora. Las pacientes con respuesta clínica durante el
primero o segundo ciclo tuvieron una chance mayor de ser tratadas
con cirugía conservadora (86.3% versus 66% que no tuvieron
respuesta en el 1er y 2do ciclo).
Varios de estos estudios muestran una mejor sobrevida de las
pacientes sometidas a conservación lo que podría ser exclusivamente
pos sesgo de selección ya que corresponderían o a tumores más
pequeños o a tumores respondedores a QT lo que mejoraría las
posibilidades de SV independiente del tipo de cirugía
MP puede ser llevada a cabo en un grupo seleccionado de pacientes,
especialmente aquellas que muestran una pRC post tratamiento
neoadyuvante
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
tenían CMLA.
Se realizó Una búsqueda de bases de datos Medline y
pubMed.
Se evaluó los diferentes regímenes de quimioterapia y su
relación con los resultados oncológicos y solamente
incluyeron aquellos en que la cirugía fue el primer manejo
locorregional post QT analiza el uso de MP, cirugía
oncoplástica y localización del tumor.
Las tasas de RLR van del 2 al 14% en cirugía conservadora Todos
grupos pequeños de pacientes.
La evaluación por imágenes en la selección de los pacientes para MP
aun no es optima (incluyendo RNM y PET)y nuevas modalidades de
imágenes puede mejorar la selección de los pacientes CMLA
realmente adecuados para la conservación de mama después de la
QT neoadyuvante.
Cirugía oncoplástica de mama
Ningún estudio y, desde luego, no ensayos controlados aleatorios,
han estudiado específicamente la función de
-la conservación oncoplastic a en CMLA, aunque los principios
de estas técnicas parecen potencialmente aplicables en el presente
escenario.
Series de casos individuales han demostrado que estas
técnicas pueden ser utilizadas en la resección de grandes tumores.
En general, estas técnicas implican remodelación, reposicionamiento
de los tejidos y con frecuencia incluyen
cirugía contralateral. Permiten grandes resecciones, incluyendo
piel en algunos casos lo que potencialmente podría
reducir la incidencia compromiso de margen y por lo tanto RL sin
manteniendo la estética
Localización del tumor
Además de las dificultades para decidir sobre el tipo de
cirugía, la localización del tumor después de la quimioterapia
neoadyuvante puede ser difícil, especialmente en el subgrupo de
pacientes que presentaron una respuesta clínica completa. Edeiken y
sus colegas han demostrado la ventaja de implantación de los
marcadores metálicos para la localización
del tumor bajo ecografía a veces única prueba de ubicación del lecho
tumoral en cRC, hicieron pruebas que descartaron la migración de
estos metales. Por comparación MX
Veronesi a sugerido el uso del tatuaje de la piel para identificar el
sitio del tumor, la recurrencia local a 3 años fue 5,9% (en
comparación con el 21,7% en el resto de pacientes que fueron a
mastectomía.
Aunque los tatuajes pueden ser útiles en la identificación
de tumores, como se sugiere en este documento, con la
disponibilidad de las modernas técnicas de imagen y el uso de
marcadores metálicos para la localización del tumor, son menos
utilizados entre los cirujanos.
75
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
79
Newman, 2002
Estudio prospectivo de cohorte de 100 pacientes, estadío I
(mayores de 1 cm), II y IIIA, consecutivos sometidos a Qt
neoadyuvante secuencial con esquema basado en paclitaxel
y doxorrubicina que fueron a cirugía, analizándose los
hallazgos patológicos y los cambios en la factibilidad de
realizar cirugía conservadora.
80
Oh, 2007
Estudio de cohorte retrospectivo
Posicionamiento de clips radiopacos, en pacientes que van a
QT neoadjuvante y CCM. lacement of radiopaque clips for
tumor localization in patients undergoing chemotherapy and
breast conservation therapy
410 pacientes con cáncer no metastásico que recibieron QT
neoadyuvante con esquemas con doxorrubicina y
tratamiento conservador en el MD Anderson CC entre 1990 y
2005
94
Schrenk, 2008
Serie de casos prospectiva
Se estudiaron los LC en pacientes con cáncer de mama
76
Conclusión
El valor potencial de conservación de mama post QT
neoadyuvante en CMLA no está definido, ya que hay muy pocos
ensayos controlados aleatorios específicamente de este subgrupo de
pacientes y la mayor parte de las pruebas
proviene de estudios retrospectivos y ensayos de fase II.
Cáncer de mama localmente avanzado es un área donde hay una
relativa escasez de ensayos aleatorios. Muchos de los temas
discutidos en esta revisión deben abordarse en ensayos clínicos
aleatorios prospectivos.
Resultados : La factibilidad de realizar cirugía conservadora aumentó
de 39 a 59%, resultando ésta posible en un 34% de las pacientes
catalogadas inicialmente como candidatas a cirugía a radical. La
Anatomía Patológica final mostró que la cirugía conservadora estaba
indicada en el 90% de las pacientes en las que se realizó y en 11 de
41 (27%) pacientes en las que se realizó cirugía radical. El análisis
multivariado mostró que la histología lobulillar, la multicentricidad y
la presencia de microcalcificaciones; y no la edad, el tamaño tumoral
o el status linfonodal, predecían la factibilidad de cirugía
conservadora después de QTNA.
Conclusiones : La quimioterapia neoadyuvante aumenta la
probabilidad de realizar cirugía conservadora.
Se necesitan métodos de diagnóstico por imágenes más precisos
para definir la factibilidad de cirugía
Resultados: Se analizaron 373 pacientes, de los cuales a 145 se les
instaló un clip radio-opaco para marcar el tumor primario antes o
durante el tratamiento con QT neoadyuvante y a 228 no se les
realizó el procedimiento. Después de una mediana de seguimiento de
49 meses, hubo 21 recurrencias locales. La tasa de control local a 5
años fue de 98.6% para el grupo con clip versus un 91,7% para las
sin clip (p=0,02)
Al análisis multivariado la omisión de los clips se asoció a un HR de
3,69 de mayor recurrencia local, pero la diferencia no resultó
estadísticamente significativa (p=0,08).
Conclusión: La colocación de un clip de marcación al tumor antes de
QT neoadyuvante, se asoció a un mejor control local, por lo que este
procedimiento debería ser parte integral del manejo multidisciplinario
de estas pacientes.
El promedio de LC identificado por paciente fue de 2,3 con un tasa de
identificación del 100%(IR 100%) antes de la QT. De los 45 LC, hubo
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
antes y después del tto. Con quimioterapia preoperatoria,
con ambos métodos azul y tecnecio. Posterior a la Qt se
realizó la búsqueda del LC y el vaciamiento axilar. Lo cual se
asocia a una menor tasa de identificación y una mayor tasa
de falsos negativos en comparación con la biopsia. Del
centinela en pacientes no tratados previamente con QT.
El objetivo del trabajo era ver la viabilidad de tener un
mapeo del centinela post QT y evaluar el estado de los
linfonodos después de la QT.
Se realizaron 45 biopsias de LC en pacientes con Ca de
mama en que clínicamente eran negativos antes de la Qt,
luego se hizo la Qt. Una vez finalizada esta se procedió a la
búsqueda otra vez de LC y Vaciamiento axilar independiente
su estado previo.
98
Shimizu, 2007
Revisión narrativa de 93 artículos
En esta revisión se describen las evidencias, controversias
actuales y las perspectivas futuras de QT neoadyuvante,
teniendo en cuenta sus dos principales funciones clínicas;
erradicación de la micro metástasis y mayor posibilidad de
conservación de mama. Se incluye además del análisis sobre
QT,evaluación de tumor residual y uso de ganglio centinela
77
19 negativos y 26 fueron positivos (se encontraron micrometástasis
en 6/26).Luego de realizada la Qt.
Se realizó el mapeo linfático con un éxito en 29 de 45 pacientes que
corresponde a una tasa de identificación del 64%. La tasa de
identificación en el mapeo fue de un 80% para pacientes con LC
negativo y con micro- metástasis antes de la QT comparado con el
45% de las pacientes con macrometástasis. Ninguna de las pacientes
con LC negativo o micrometástasis presentó linfonodos positivos
después de la QT. La tasa de falsos negativos para estas pacientes
fue de 0%.distinto a lo que se vió en pacientes con LC con
macrometástasis 15 de 20 antes de la QT. y luego de la QT. la tasa
de falsos negativos fue del 50%.
Conclusión:
En las pacientes con LC negativo previo a la Qt. puede ser válido no
realizar vaciamiento axilar después de la QT. no así las pacientes con
macrometástasis. El seguimiento con mapeo linfático en pacientes
con LC + antes de la QT. se asocia a una alta tasa de falsos
negativos y una baja tasa de identificación del LC post quimioterapia.
Como este estudio incluye sólo 7 pacientes T3 y 1 T4b y la mayoría
corresponde a pacientes T2.
La conclusión no es aplicable a etapas III
No se ha establecido la modalidad de imagen óptima para localizar el
tumor residual. Por lo general, mamografía y ecotomografía pre y
post QT pre-operatoria.
Resonancia magnética o TAC pueden completar la exploración de
mama. El uso de técnicas de imagen funcional como flúor-18
fluorodexyglucose tomografía por emisión de positrones ([18F] FDGPET) es de interés para la evaluación de la respuesta a la terapia
sistémica en el cáncer de mama, con una sensibilidad de 85-100% y
una especificidad del 74-85% (34-36).Después de 1 ciclo de QT.
FDG-PET es prometedor para la aplicación clínica en el futuro para
detectar tumores no respondedores a QT y evitar la toxicidad del
tratamiento.
Uso de mapeo centinela
No se ha establecido aun el momento ni la viabilidad del estudio de
ganglio centinela en el preoperatorio de pacientes con QT inducción.
Estudios de uso post QT han informado identificación del ganglio en
el 84-93% de las pacientes pero con falsos negativos de 25 a 33%,
cuando es antes de QT en axilas negativas es similar que en las
etapas precoces.
En pacientes con axila inicial (+) y negativización con QT no se ha
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
99
Sinacki, 2005
Comentario por que se suspendió estudio EORTC LAMANOMA
en base a encuesta
103
Stearns, 2002
109
Tiezzi, 2008
Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas con gold
estádar (histología).
LNC después de Qt neoadyuvante para cáncer de mama
puede representar fidedignamente a la axila, excepto en el
cáncer inflamatorio
34 mujeres con ca localmente avanzado (T3 oT4), que
fueron a Qt u hormonoterapia neoadyuvante, fueron
sometidas en el momento de la cirugía a LNC con azul
patente y luego a disección axilar. Se estudió la
concordancia entre los resultados con ambas técnicas y
adicionalmente se comparó el resultado del LNC en biopsia
rápida (corte por congelación) versus diferida (H-E)
Breast conserving surgery after neoadyuvant therapy for
large primary breast cancer
Estudio cohortes retrospectivo.
Objetivo primario evaluar recurrencia LR
113
Veronesi, 1996
Opinión experto
78
aclarado su utilidad.
Estudio dirigido a definir tratamiento locorregional en cáncer de
mama localmente avanzado e inflamatorio.
Falló por falta de reclutamiento, cuestionario no identificó una causa
especial para esto. Esto demuestra que deben diseñarse nuevos
estudios.
Resultados: El diagnóstico de la axila por el LNC fue preciso en 90%
de los casos, y en 96% si excluimos los casos de cáncer inflamatorio.
La biopsia rápida por congelación del LNC mostró: Sensibilidad:
71%, Especificidad: 82%, VPP: 86% y VPN: 64%.
Conclusiones: La biopsia del LNC en pacientes con Cáncer localmente
avanzado no inflamatorio, sometidos a Qt u Ht neoadyuvante, es un
procedimiento con resultados confiables.
La biopsia rápida por congelación del LNC no da un diagnóstico
preciso que permita tomar decisiones en estos pacientes.
Comentario: No está claro que el resultado del LNC en estos
pacientes, cambie la conducta terapéutica.
Compara cirugía conservadora en tumores inicialmente conservables
(n=191) vs tumores grandes que obtuvieron respuesta satisfactoria
para conservación con QT neoadyuvante (n=88)
Resultados:
1. Recidiva LR + contralateral fue igual (12% sin QT neo y 11% en
QT neo).
2. Recidiva en mama sin diferencias (7,8% sin QT neo y 7,9% con
QT neo)
3. SLE significativamente superior en el grupo inicialmente
conservable (p=0,001 y 0,005 respectivamente para inicialmente
operables con mediana de seguimiento de 67 y 61 meses)
4. En análisis multivariado sólo el volumen de la pieza quirúrgica y la
edad fueron predictores significativos de recurrencia. Recurrencia en
mama por edad mostró diferencia en pacientes menores de 41 años
(con 18% sin QTneo y 36% con QT neo)
Conclusión: La conservación mamaria en grandes tumores mamarios
que responden a quimioterapia neoadyuvante es un procedimiento
seguro.
Revisa conceptos de cuadrantectomía vs tumorectomía o
mastectomía parcial en tumores hasta 3 cms.
Expresa que el concepto puede hacerse extensivo a tumores
mayores en que se obtiene disminución de tamaño con QT haciendo
mención a 90% de conservación en 226 pacientes tratados con QT
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
116
Von Minckwitz,
2008
CONFERENCE PAPER Invited Lecture
En este artículo un panel de expertos oncólogicos alemán,
destacando los 3 ptos de este tto:
a)erradicar micrometástasis
b) lograr resecabilidad del localmente avanzado
c)evaluar la quimiorespuesta
120
Wright, 2008
Serie de casos.
Análisis retrospectivo de un grupo seleccionado MSKC de
104 pacientes con ca de mama en etapas II (26%) III(77%)
que fueron tratadas con la siguiente algoritmo:
1).MT + DA + colocación de expansor
2)dilatación del tejido mientras se hacía la QT
3) cambio del expansor por un implante permanente
4) radioterapia.
79
(Ann Surg 1995; 222:612-8)
Requiere de cuidadosa revisión de biopsia.
Propone sus recomendaciones basados en la evidencia:
1.-Adriam + Ciclofosfam Docetaxel evidencia 2b A
2.-Docet-+ Doxo +Adria : evidencia 2b
3.-Doxo+Paclitaxel CMF : evidencia 2b
4.-Paclit. semanal FAC : evidencia 2b (recomendado con menos
énfasis)
5.-Dosis Intensa Epiru Paclitaxel . evidencia 2 b (similar al
anterior)
Todos estudios fase III, ningun esquema ha demostrado ser superior
a otro. Recientemente Paclitaxel semanal + FAC o Trastuzumab
(HER-2 +) ha mostrado > pRC, se necesitan más estudios. Estos ttos
muestran un gran n° de cirugías conservadoras post neo.El estudio
Gepartrio, con tumor previo a cirugía < 4 cm, logra 75% de CC. Otro
estudio, Gepardio DUO, reveló factores predictivos para CC : tumor
< de 4 cm pre tto;Carcinoma ductal, rpta Clínica, tumor previo a
cirugía de 2 cm.. RE, es el mejor factor predictivo de rpta a neoad.
NSABP-27 RE(-) logra > pRC, pero es menor con Docetaxel.
.Gepartrio la pRC fue 3%, ptes con tumor bien difernciado, > de 35
años., los con más pRC eran triple negativos.(41%). Tb se evalúo el
valor predictivo de la neoadyuvancia, separando a los pacientes
después de 2 ciclos de TAC en
a): aquellos con respuesta clínica inicial seguir con 4 o 6 ciclos de
TAC, se logró 25% de pRC .
b) Las sin rpta clínica a los 2 ciclos Navelbine+Xeloda,Prc 6%.Esto
ratifica el valor predictivo de Prc en neoadyuvancia
A 5 años el control loco regional fue 100% SLE 90% SG 96%.
Esto pese a que el intervalo entre la finalización de QT y el inicio de
RT fue de 8 semanas.
La tasa de complicaciones con uso de expansor fue 53%, con TRAM
12%.
El resultado cosmético fue mejor en este último grupo.
No se encontró relación con RT PRE o POST op. No se vio influencia
de separación entre cirugía y radioterapia o tipo de RT. Quienes
tienen reconstrucción con transplante autólogo tienen mejor
tolerancia a la RT, menos complicaciones, mejor resultado cosmético
y menos necesidad de reoperación
Para pacientes sin posibilidad de TRAM el expansor es una alternativa
que logra satisfacción del paciente.
S/e cuando se hizo RT (19 pac) hubo complicaciones en el 68% vs.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
122
Yarnold, 2009
Comentario de expertos.
Revisión de guía clínica
Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and
treatment National Institute for Health and Clinical
Excellence guideline 2009
8 referencias en el capítulo
80
31 % de las sin RT (p=0,006) y la tasa de falla fue 37% vs. 8%
respectivamente (p=0,005).
Hubo más complicaciones cuando se uso tamoxifeno.
Resultados: Se efectúan recomendaciones fundamentalmente a
estadios precoces, en lo que respecta a localmente avanzado o
inflamatorio tratar inicialmente con terapia sistémica primaria,
adecuada, el control local con cirugía y / o la radioterapia sigue
siendo esencial, aunque sigue existiendo un alto riesgo de desarrollar
enfermedad metastásica. Esto incluye a los pacientes con respuesta
clínica completa.
Ofrecer tratamiento local con mastectomía (o, excepcionalmente, la
conservación de mama), seguida de radioterapia a pacientes con
CMLA que han sido tratados con quimioterapia.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
REFERENCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Aggarwal, V., G. Agarwal, et al. (2008). "Feasibility study of safe breast conservation in large and locally advanced
cancers with use of radiopaque markers to mark pre-neoadjuvant chemotherapy tumor margins." World J Surg
32(12): 2562-9.
Aksu, G., S. Kucucuk, et al. (2007). "The role of postoperative radiotherapy in node negative breast cancer patients
with pT3eT4 disease." European Journal of Surgical Oncology 2007: 285-293.
Ardavanis, A., A. Scorilas, et al. (2006). "Multidisciplinary therapy of locally far-advanced or inflammatory breast
cancer with fixed perioperative sequence of epirubicin, vinorelbine, and Fluorouracil chemotherapy, surgery, and
radiotherapy: long-term results." Oncologist 11(6): 563-73.
Arriagada, R. and M. G. Le (2007). "Number of positive axillary lymph nodes and post-mastectomy radiotherapy
effect in breast cancer patients." Radiother Oncol 84(1): 102-3; discussion 103-4; author reply 104-5.
Arthur, D. W., R. K. Schmidt-Ullrich, et al. (1999). "Accelerated superfractionated radiotherapy for inflammatory
breast carcinoma: complete response predicts outcome and allows for breast conservation." Int J Radiat Oncol Biol
Phys 44(2): 289-96.
Azria, D., M. Ozsahin, et al. (2008). "How to combine hormonotherapy and radiation treatment in adjuvant breast
cancer?" Cancer/Radiothérapie 12(2008): 37–41.
Bear, H. D., S. Anderson, et al. (2006). "Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative
doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer:National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
Protocol B-27." J Clin Oncol 24(13): 2019-27.
Bellon, J. R., K. L. Lindsley, et al. (2000). "Concurrent radiation therapy and paclitaxel or docetaxel chemotherapy
in high-risk breast cancer." Int J Radiat Oncol Biol Phys 48(2): 393-7.
Ben Ammar, C. N., L. Kochbati, et al. (2008). "[Should chest wall irradiation be included after mastectomy and
negative node breast cancer?]." Cancer Radiother 12(2): 73-7.
Beresford, M. J., D. Ravichandran, et al. (2007). "Neoadjuvant endocrine therapy in breast cancer." Cancer Treat
Rev 33(1): 48-57.
Berruti, A., M. P. Brizzi, et al. (2008). "Presurgical systemic treatment of nonmetastatic breast cancer: facts and
open questions." Oncologist 13(11): 1137-48.
Bristol, I. J. and T. A. Buchholz (2005). "Inflammatory breast cancer: current concepts in local management."
Breast Dis 22: 75-83.
Bristol, I. J., W. A. Woodward, et al. (2008). "Locoregional treatment outcomes after multimodality management of
inflammatory breast cancer." Int J Radiat Oncol Biol Phys 72(2): 474-84.
Buchholz, T. A., E. A. Strom, et al. (2006). "Fifteen-year results of a randomized prospective trial of
hyperfractionated chest wall irradiation versus once-daily chest wall irradiation after chemotherapy and
mastectomy for patients with locally advanced noninflammatory breast cancer." Int J Radiat Oncol Biol Phys 65(4):
1155-60.
Buchholz, T. A., S. L. Tucker, et al. (2001). "Impact of systemic treatment on local control for patients with lymph
node-negative breast cancer treated with breast-conservation therapy." J Clin Oncol 19(8): 2240-6.
16. Buzdar, A. U. (2007). "Preoperative chemotherapy treatment of breast cancer--a review." Cancer 110(11): 2394407.
17. Buzdar, A. U., S. E. Singletary, et al. (1999). "Prospective evaluation of paclitaxel versus combination
chemotherapy with fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as neoadjuvant therapy in patients with
operable breast cancer." J Clin Oncol 17(11): 3412-7.
18. Calitchi, E., Y. M. Kirova, et al. (2001). "Long-term results of neoadjuvant radiation therapy for breast cancer." Int
J Cancer 96(4): 253-9.
19. Cariati, M., T. M. Bennett-Britton, et al. (2005). ""Inflammatory" breast cancer." Surg Oncol 14(3): 133-43.
20. Chang, D. T., S. J. Feigenberg, et al. (2007). "Long-term outcomes in breast cancer patients with ten or more
positive axillary nodes treated with combined-modality therapy: the importance of radiation field selection." Int J
Radiat Oncol Biol Phys 67(4): 1043-51.
21. Chawla, A. K., L. A. Kachnic, et al. (2002). "Radiotherapy and breast reconstruction: complications and cosmesis
with TRAM versus tissue expander/implant." Int J Radiat Oncol Biol Phys 54(2): 520-6.
22. Chen, J. H., B. Feig, et al. (2008). "MRI evaluation of pathologically complete response and residual tumors in
breast cancer after neoadjuvant chemotherapy." Cancer 112(1): 17-26.
81
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
23. Chen, R. C., N. U. Lin, et al. (2008). "Internal mammary nodes in breast cancer: diagnosis and implications for
patient management -- a systematic review." J Clin Oncol 26(30): 4981-9.
24. Chen, S. C., H. K. Chang, et al. (2008). "High pathologic complete response in HER 2-positive locally advanced
breast cancer after primary systemic chemotherapy with weekly docetaxel and epirubicin." Jpn J Clin Oncol 38(2):
99-105.
25. Cheng, S. H., C. F. Horng, et al. (2006). "Prognostic index score and clinical prediction model of local regional
recurrence after mastectomy in breast cancer patients." Int J Radiat Oncol Biol Phys 64(5): 1401-9.
26. Chia, S., S. M. Swain, et al. (2008). "Locally advanced and inflammatory breast cancer." J Clin Oncol 26(5): 78690.
27. Classe, J. M., V. Bordes, et al. (2009). "Sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy for advanced
breast cancer: results of Ganglion Sentinelle et Chimiotherapie Neoadjuvante, a French prospective multicentric
study." J Clin Oncol 27(5): 726-32.
28. Clouth, B., S. Chandrasekharan, et al. (2007). "The surgical management of patients who achieve a complete
pathological response after primary chemotherapy for locally advanced breast cancer." European Journal of
Surgical Oncology 33(2007): 961-966.
29. Coudert, B. P., L. Arnould, et al. (2006). "Pre-operative systemic (neo-adjuvant) therapy with trastuzumab and
docetaxel for HER2-overexpressing stage II or III breast cancer: results of a multicenter phase II trial." Ann Oncol
17(3): 409-14.
30. Cox, C. E., J. M. Cox, et al. (2006). "Sentinel node biopsy before neoadjuvant chemotherapy for determining
axillary status and treatment prognosis in locally advanced breast cancer." Ann Surg Oncol 13(4): 483-90.
31. Cristofanilli, M., A. U. Buzdar, et al. (2003). "Update on the management of inflammatory breast cancer."
Oncologist 8(2): 141-8.
32. Cristofanilli, M., V. Valero, et al. (2007). "Inflammatory breast cancer (IBC) and patterns of recurrence:
understanding the biology of a unique disease." Cancer 110(7): 1436-44.
33. Curcio, L. D., E. Rupp, et al. (1999). "Beyond palliative mastectomy in inflammatory breast cancer--a reassessment
of margin status." Ann Surg Oncol 6(3): 249-54.
34. D'Alessandro, C., S. Dellapasqua, et al. (2008). "Role of endocrine responsiveness and HER2/neu overexpression in
inflammatory breast cancer treated with multimodality preoperative therapy." Breast J 14(5): 435-41.
35. Dawood, S., A. M. Gonzalez-Angulo, et al. (2007). "Efficacy and safety of neoadjuvant trastuzumab combined with
paclitaxel and epirubicin: a retrospective review of the M. D. Anderson experience." Cancer 110(6): 1195-200.
36. Dawood, S., K. Broglio, et al. (2008). "Prognostic significance of HER-2 status in women with inflammatory breast
cancer." Cancer 112(9): 1905-11.
37. Dellapasqua, S., F. Bertolini, et al. (2008). "Metronomic cyclophosphamide and capecitabine combined with
bevacizumab in advanced breast cancer." J Clin Oncol 26(30): 4899-905.
38. Di Leo, A., M. Tanner, et al. (2007). "p-53 gene mutations as a predictive marker in a population of advanced
breast cancer patients randomly treated with doxorubicin or docetaxel in the context of a phase III clinical trial."
Ann Oncol 18(6): 997-1003.
39. Dunnwald, L. K., J. R. Gralow, et al. (2008). "Tumor metabolism and blood flow changes by positron emission
tomography: relation to survival in patients treated with neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast
cancer." J Clin Oncol 26(27): 4449-57.
40. El Saghir, N. S., A. Eniu, et al. (2008). "Locally advanced breast cancer: treatment guideline implementation with
particular attention to low- and middle-income countries." Cancer 113(8 Suppl): 2315-24.
41. El-Tamer, M., S. Hussain, et al. (2002). "Prognoses of T4 breast cancer subsets." Ann Surg Oncol 9(4): 340-5.
42. Emmering, J., N. C. Krak, et al. (2008). "Preoperative [18F] FDG-PET after chemotherapy in locally advanced
breast cancer: prognostic value as compared with histopathology." Ann Oncol 19(9): 1573-7.
43. Evans, T. R., A. Yellowlees, et al. (2005). "Phase III randomized trial of doxorubicin and docetaxel versus
doxorubicin and cyclophosphamide as primary medical therapy in women with breast cancer: an anglo-celtic
cooperative oncology group study." J Clin Oncol 23(13): 2988-95.
44. Fisher, B., J. H. Jeong, et al. (2002). "Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical
mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation." N Engl J Med 347(8): 567-75.
45. Fitzal, F., O. Riedl, et al. (2007). "Breast-conserving surgery for T3/T4 breast cancer: an analysis of 196 patients."
Breast Cancer Res Treat 103(1): 45-52.
46. Floyd, S. R., T. A. Buchholz, et al. (2006). "Low local recurrence rate without postmastectomy radiation in nodenegative breast cancer patients with tumors 5 cm and larger." Int J Radiat Oncol Biol Phys 66(2): 358-64.
47. Fuster, D., J. Duch, et al. (2008). "Preoperative staging of large primary breast cancer with
[18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography compared with conventional
imaging procedures." J Clin Oncol 26(29): 4746-51.
82
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
48. Garimella, V., O. Qutob, et al. (2007). "Recurrence rates after DCE-MRI image guided planning for breastconserving surgery following neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer patients." European
Journal of Surgical Oncology 33(2007): 157-161.
49. Giordano, S. H. (2003). "Update on locally advanced breast cancer." Oncologist 8(6): 521-30.
50. Giordano, S. H. and G. N. Hortobagyi (2003). "Inflammatory breast cancer: clinical progress and the main
problems that must be addressed." Breast Cancer Res 5(6): 284-8.
51. Goldstein, N. S., D. Decker, et al. (2007). "Molecular classification system identifies invasive breast carcinoma
patients who are most likely and those who are least likely to achieve a complete pathologic response after
neoadjuvant chemotherapy." Cancer 110(8): 1687-96.
52. Gonzalez-Angulo, A. M., B. T. Hennessy, et al. (2007). "Trends for inflammatory breast cancer: is survival
improving?" Oncologist 12(8): 904-12.
53. Gralow, J. R., J. A. Zujewski, et al. (2008). "Preoperative therapy in invasive breast cancer: reviewing the state of
the science and exploring new research directions." J Clin Oncol 26(5): 696-7.
54. Guarneri, V., K. Broglio, et al. (2006). "Prognostic value of pathologic complete response after primary
chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors." J Clin Oncol 24(7): 1037-44.
55. Harris, E. E., D. Schultz, et al. (2003). "Ten-year outcome after combined modality therapy for inflammatory breast
cancer." Int J Radiat Oncol Biol Phys 55(5): 1200-8.
56. Hess, K. R., K. Anderson, et al. (2006). "Pharmacogenomic predictor of sensitivity to preoperative chemotherapy
with paclitaxel and fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide in breast cancer." J Clin Oncol 24(26): 423644.
57. Hojris, I., M. Overgaard, et al. (1999). "Morbidity and mortality of ischaemic heart disease in high-risk breastcancer patients after adjuvant postmastectomy systemic treatment with or without radiotherapy: analysis of DBCG
82b and 82c randomised trials. Radiotherapy Committee of the Danish Breast Cancer Cooperative Group." Lancet
354(9188): 1425-30.
58. Hurley, J., P. Doliny, et al. (2006). "Docetaxel, cisplatin, and trastuzumab as primary systemic therapy for human
epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced breast cancer." J Clin Oncol 24(12): 1831-8.
59. Jeruss, J. S., L. A. Newman, et al. (2008). "Factors predicting additional disease in the axilla in patients with
positive sentinel lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy." Cancer 112(12): 2646-54.
60. Katz, A., E. A. Strom, et al. (2000). "Locoregional recurrence patterns after mastectomy and doxorubicin-based
chemotherapy: implications for postoperative irradiation." J Clin Oncol 18(15): 2817-27.
61. Kilburn, L. S. (2008). "'Triple negative' breast cancer: a new area for phase III breast cancer clinical trials." Clin
Oncol (R Coll Radiol) 20(1): 35-9.
62. Kyndi, M., F. B. Sorensen, et al. (2008). "Estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and response to
postmastectomy radiotherapy in high-risk breast cancer: the Danish Breast Cancer Cooperative Group." J Clin
Oncol 26(9): 1419-26.
63. Lannin, D. R., B. Grube, et al. (2007). "Breast tattoos for planning surgery following neoadjuvant chemotherapy."
Am J Surg 194(4): 518-20.
64. Lee, J. H., H. A. Glick, et al. (2002). "Decision-analytic model and cost-effectiveness evaluation of postmastectomy
radiation therapy in high-risk premenopausal breast cancer patients." J Clin Oncol 20(11): 2713-25.
65. Lee, M. C. and L. A. Newman (2007). "Management of patients with locally advanced breast cancer." Surg Clin
North Am 87(2): 379-98, ix.
66. Lelievre, L., G. Houvenaeghel, et al. (2007). "Value of the sentinel lymph node procedure in patients with large size
breast cancer." Ann Surg Oncol 14(2): 621-6.
67. Lerouge, D., E. Touboul, et al. (2004). "[Locally advanced non inflammatory breast cancer treated by combined
chemotherapy and preoperative irradiation: updated results in a series of 120 patients]." Cancer Radiother 8(3):
155-67.
68. Liao, Z., E. A. Strom, et al. (2000). "Locoregional irradiation for inflammatory breast cancer: effectiveness of dose
escalation in decreasing recurrence." Int J Radiat Oncol Biol Phys 47(5): 1191-200.
69. Loibl, S., G. von Minckwitz, et al. (2006). "Surgical procedures after neoadjuvant chemotherapy in operable breast
cancer: results of the GEPARDUO trial." Ann Surg Oncol 13(11): 1434-42.
70. Low, J. A., A. W. Berman, et al. (2004). "Long-term follow-up for locally advanced and inflammatory breast cancer
patients treated with multimodality therapy." J Clin Oncol 22(20): 4067-74.
71. Loya, A., M. Guray, et al. (2009). "Prognostic significance of occult axillary lymph node metastases after
chemotherapy-induced pathologic complete response of cytologically proven axillary lymph node metastases from
breast cancer." Cancer 115(8): 1605-12.
72. Madarnas, Y., M. Trudeau, et al. (2008). "Adjuvant/neoadjuvant trastuzumab therapy in women with HER-2/neuoverexpressing breast cancer: a systematic review." Cancer Treat Rev 34(6): 539-57.
83
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
73. Mathew, J., K. Asgeirsson, et al. (2007). "Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced primary breast cancers e
The Nottingham experience." European Journal of Surgical Oncology 33(2007): 972-976.
74. Mauri, D., N. Pavlidis, et al. (2005). "Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a metaanalysis." J Natl Cancer Inst 97(3): 188-94.
75. Mazouni, C., S. W. Kau, et al. (2007). "Inclusion of taxanes, particularly weekly paclitaxel, in preoperative
chemotherapy improves pathologic complete response rate in estrogen receptor-positive breast cancers." Ann
Oncol 18(5): 874-80.
76. McGuire, S. E., A. M. Gonzalez-Angulo, et al. (2007). "Postmastectomy radiation improves the outcome of patients
with locally advanced breast cancer who achieve a pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy."
Int J Radiat Oncol Biol Phys 68(4): 1004-9.
77. Mieog, J. S., J. A. van der Hage, et al. (2007). "Preoperative chemotherapy for women with operable breast cancer
(Review)." Cochrane Database of Systematic Reviews(2).
78. Molckovsky, A., B. Fitzgerald, et al. (2009). "Approach to inflammatory breast cancer." Can Fam Physician 55(1):
25-31.
79. Newman, L. A., A. U. Buzdar, et al. (2002). "A prospective trial of preoperative chemotherapy in resectable breast
cancer: predictors of breast-conservation therapy feasibility." Ann Surg Oncol 9(3): 228-34.
80. Oh, J. L., G. Nguyen, et al. (2007). "Placement of radiopaque clips for tumor localization in patients undergoing
neoadjuvant chemotherapy and breast conservation therapy." Cancer 110(11): 2420-7.
81. Oh, J. L., M. J. Dryden, et al. (2006). "Locoregional control of clinically diagnosed multifocal or multicentric breast
cancer after neoadjuvant chemotherapy and locoregional therapy." J Clin Oncol 24(31): 4971-5.
82. Overgaard, M., H. M. Nielsen, et al. (2007). "Is the benefit of postmastectomy irradiation limited to patients with
four or more positive nodes, as recommended in international consensus reports? A subgroup analysis of the DBCG
82 b&c randomized trials." Radiother Oncol 82(3): 247-53.
83. Overgaard, M., P. S. Hansen, et al. (1997). "Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with
breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial." N Engl J
Med 337(14): 949-55.
84. Panades, M., I. A. Olivotto, et al. (2005). "Evolving treatment strategies for inflammatory breast cancer: a
population-based survival analysis." J Clin Oncol 23(9): 1941-50.
85. Peintinger, F., H. M. Kuerer, et al. (2006). "Accuracy of the combination of mammography and sonography in
predicting tumor response in breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy." Ann Surg Oncol 13(11):
1443-9.
86. Pierce, L. J. (2005). "The use of radiotherapy after mastectomy: a review of the literature." J Clin Oncol 23(8):
1706-17.
87. Poortmans, P. (2007). "Evidence based radiation oncology: breast cancer." Radiother Oncol 84(1): 84-101.
88. Prati, R., C. A. Minami, et al. (2009). "Accuracy of clinical evaluation of locally advanced breast cancer in patients
receiving neoadjuvant chemotherapy." Cancer 115(6): 1194-202.
89. Quddus, R. M., J. C. Sung, et al. (2005). "HER-2/neu expression in locally advanced breast carcinomas: pre-and
post-neoadjuvant chemotherapy." Breast Cancer 12(4): 294-8.
90. Ragaz, J., I. A. Olivotto, et al. (2005). "Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer
receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial." J Natl Cancer Inst
97(2): 116-26.
91. Recht, A., R. Gray, et al. (1999). "Locoregional failure 10 years after mastectomy and adjuvant chemotherapy with
or without tamoxifen without irradiation: experience of the Eastern Cooperative Oncology Group." J Clin Oncol
17(6): 1689-700.
92. Reed, V. K., J. L. Cavalcanti, et al. (2008). "Risk of subclinical micrometastatic disease in the supraclavicular nodal
bed according to the anatomic distribution in patients with advanced breast cancer." Int J Radiat Oncol Biol Phys
71(2): 435-40.
93. Scepanovic, D., N. Bajic, et al. (2004). "Postmastectomy radiotherapy and locoregional recurrence rate in high-risk
breast cancer patients." Arch Oncol 12(1): 39-43.
94. Schrenk, P., C. Tausch, et al. (2008). "Sentinel node mapping performed before preoperative chemotherapy may
avoid axillary dissection in breast cancer patients with negative or micrometastatic sentinel nodes." Am J Surg
196(2): 176-83.
95. Schwarz-Dose, J., M. Untch, et al. (2009). "Monitoring primary systemic therapy of large and locally advanced
breast cancer by using sequential positron emission tomography imaging with [18F]fluorodeoxyglucose." J Clin
Oncol 27(4): 535-41.
96. Shafiq, J., G. Delaney, et al. (2007). "An evidence-based estimation of local control and survival benefit of
radiotherapy for breast cancer." Radiother Oncol 84(1): 11-7.
84
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
97. Shien, T., S. Akashi-Tanaka, et al. (2009). "Clinicopathological features of tumors as predictors of the efficacy of
primary neoadjuvant chemotherapy for operable breast cancer." World J Surg 33(1): 44-51.
98. Shimizu, C., M. Ando, et al. (2007). "Current trends and controversies over pre-operative chemotherapy for women
with operable breast cancer." Jpn J Clin Oncol 37(1): 1-8.
99. Sinacki, M., J. Jassem, et al. (2005). "Conservative local treatment versus mastectomy after induction
chemotherapy in locally advanced breast cancer: a randomised phase III study (EORTC 10974/22002,
LAMANOMA)--why did this study fail?" Eur J Cancer 41(18): 2787-8.
100.
Singletary, S. E. (2008). "Surgical management of inflammatory breast cancer." Semin Oncol 35(1): 727.
101.
Smith, B. D., B. G. Haffty, et al. (2008). "Use of postmastectomy radiotherapy in older women." Int J
Radiat Oncol Biol Phys 71(1): 98-106.
Somlo, G., P. Frankel, et al. (2004). "Prognostic indicators and survival in patients with stage IIIB
102.
inflammatory breast carcinoma after dose-intense chemotherapy." J Clin Oncol 22(10): 1839-48.
103.
Stearns, V., C. A. Ewing, et al. (2002). "Sentinel lymphadenectomy after neoadjuvant chemotherapy for
breast cancer may reliably represent the axilla except for inflammatory breast cancer." Ann Surg Oncol 9(3): 23542.
104.
Symmans, W. F., F. Peintinger, et al. (2007). "Measurement of residual breast cancer burden to predict
survival after neoadjuvant chemotherapy." J Clin Oncol 25(28): 4414-22.
105.
Taghian, A. G., J. H. Jeong, et al. (2006). "Low locoregional recurrence rate among node-negative breast
cancer patients with tumors 5 cm or larger treated by mastectomy, with or without adjuvant systemic therapy and
without radiotherapy: results from five national surgical adjuvant breast and bowel project randomized clinical
trials." J Clin Oncol 24(24): 3927-32.
106.
Tai, P., K. Joseph, et al. (2007). "Nodal ratios in node-positive breast cancer--long-term study to clarify
discrepancy of role of supraclavicular and axillary regional radiotherapy." Int J Radiat Oncol Biol Phys 68(3): 662-6.
107.
Taucher, S., G. G. Steger, et al. (2008). "The potential risk of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer
patients--results from a prospective randomized trial of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group
(ABCSG-07)." Breast Cancer Res Treat 112(2): 309-16.
108.
Tewari, M., A. Krishnamurthy, et al. (2008). "Predictive markers of response to neoadjuvant
chemotherapy in breast cancer." Surg Oncol 17(4): 301-11.
109.
Tiezzi, D., J. M. Andrade, et al. (2008). "Breast conserving surgery after neoadjuvant therapy for large
primary breast cancer." Journal of Cancer Surgery 34(2008): 863-867.
110.
Tsunoda-Shimizu, H., N. Hayashi, et al. (2008). "Determining the morphological features of breast cancer
and predicting the effects of neoadjuvant chemotherapy via diagnostic breast imaging." Breast Cancer 15(2): 13340.
111.
Tubiana-Hulin, M., D. Stevens, et al. (2006). "Response to neoadjuvant chemotherapy in lobular and
ductal breast carcinomas: a retrospective study on 860 patients from one institution." Ann Oncol 17(8): 1228-33.
112.
Valenzuela, M. and T. B. Julian (2008). "Neo-adjuvant hormonal therapy." Breast J 14(3): 279-83.
113.
Veronesi, U. and S. Zurrida (1996). "Optimal Surgical Treatment of Breast Cancer." Oncologist 1(6): 340346.
114.
Veronesi, U., P. Arnone, et al. (2008). "The value of radiotherapy on metastatic internal mammary nodes
in breast cancer. Results on a large series." Ann Oncol 19(9): 1553-60.
115.
Vilarino-Varela, M., Y. S. Chin, et al. (2009). "Current indications for post-mastectomy radiation." Int
Semin Surg Oncol 6: 5.
116.
Von Minckwitz, G. (2008). "Breakthrough for neoadjuvant chemotherapy." Breast Cancer 15(1): 27-30.
117.
Wallgren, A., M. Bonetti, et al. (2003). "Risk factors for locoregional recurrence among breast cancer
patients: results from International Breast Cancer Study Group Trials I through VII." J Clin Oncol 21(7): 1205-13.
118.
Whelan, T. J., J. Julian, et al. (2000). "Does locoregional radiation therapy improve survival in breast
cancer? A meta-analysis." J Clin Oncol 18(6): 1220-9.
119.
Wolff, A. C. and N. E. Davidson (2002). "Preoperative therapy in breast cancer: lessons from the
treatment of locally advanced disease." Oncologist 7(3): 239-45.
120.
Wright, J. L., P. G. Cordeiro, et al. (2008). "Mastectomy with immediate expander-implant reconstruction,
adjuvant chemotherapy, and radiation for stage II-III breast cancer: treatment intervals and clinical outcomes." Int
J Radiat Oncol Biol Phys 70(1): 43-50.
121.
Yang, W. T., H. T. Le-Petross, et al. (2008). "Inflammatory breast cancer: PET/CT, MRI, mammography,
and sonography findings." Breast Cancer Res Treat 109(3): 417-26.
85
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
122.
Yarnold, J. (2009). "Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and treatment National Institute
for Health and Clinical Excellence guideline 2009." Clin Oncol (R Coll Radiol) 21(3): 159-60.
Yu, J., G. Li, et al. (2005). "The pattern of lymphatic metastasis of breast cancer and its influence on the
123.
delineation of radiation fields." Int J Radiat Oncol Biol Phys 61(3): 874-8.
86