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Marcadores tumorales
en neoplasias gástricas
Z. Corte, M.M. Casado, J.M. Augé, X. Filella, J.M. Escudero, V. Molina, R. Molina
Laboratorio de Bioquímica y Genética Molecular. Servicio de Cirugía General y Digestiva.
Hospital Clínic Barcelona. Barcelona.
La determinación de CEA, CA19.9 y
TAG72 ha mostrado ser de utilidad tanto
como valor pronóstico en la selección
de pacientes de alto riesgo como para
la detección precoz de recidiva en
pacientes con cáncer gástrico. En cuanto
a su valor diagnóstico, no presentan
validez suficiente debido a su baja
sensibilidad.
Puntos clave
• Los carcinomas gástricos en estadios
tempranos generalmente no presentan
sintomatología evidente, o esta es
poco específica, como la dispepsia. Por
ello, su diagnóstico suele ser tardío,
con una baja tasa de supervivencia a
los 5 años.
• No existe un marcador tumoral
específico de cáncer gástrico,
estudiándose marcadores presentes
en otros tumores, principalmente
digestivos, como el CEA, el CA19.9 y
el TAG72. De forma individual, ninguno
de ellos presenta la sensibilidad ni la
especificidad necesaria, por lo que
suelen evaluarse de forma conjunta.
• La sensibilidad de los marcadores
tumorales CEA, CA19.9 y TAG72 se ve
incrementada a medida que aumenta
el estadio del tumor, hallándose las
mayores concentraciones en pacientes
con metástasis.
E
l cáncer gástrico es una de las neoplasias más
comunes, siendo el cuarto en frecuencia si bien
el segundo en cuanto a mortalidad por cáncer1.
El 90% de todos los tumores de estómago son malignos, representando el carcinoma gástrico el 95% del
total de neoplasias2. La incidencia varía en función del
sexo, encontrándose una relación de 5 hombres por
cada 3 mujeres, con una incidencia media en España
de 11,5 casos y una mortalidad de 8,4 casos por cada
100.000 habitantes/año, datos correspondientes al año
2002. La incidencia más alta se registra en el Extremo
Oriente (China, Corea y Japón)3. Los principales factores de riesgo asociados al cáncer gástrico son la infección por Helicobacter pyori (H. pylori), el abuso de tabaco y, en menor medida, el alcohol y el tipo de dieta1,4.
Otro factor a tener en cuenta es el posible componente
hereditario de la enfermedad. Aunque la mayoría de los
canceres gástricos son esporádicos, entre un 8 y un 10%
de los mismos presentan un componente hereditario.
Mutaciones en los genes p53 (síndrome de Li-Fraumeni)
y BRCA2 han sido relacionadas con el desarrollo de la
enfermedad5.
En cuanto a las manifestaciones clínicas, hay que señalar que los carcinomas gástricos en estadios tempranos generalmente no presentan sintomatología evidente, y en caso de presentarla, esta es poco específica,
como la dispepsia. Estos datos explican que el tumor
se diagnostique tardíamente y que la tasa de supervivencia a los 5 años sea baja. El tratamiento de elección
consiste en la resección quirúrgica del tumor mediante
gastrectomía total o parcial y linfadectomía, encontrándose su efectividad directamente relacionada con el estadio tumoral. En pacientes con lesiones resecables, el
índice de supervivencia a los 5 años es del 10-30%5.
Se han propuestos varios sistemas de clasificación
para el cáncer gástrico, siendo los más utilizados
aquellos propuestos por Lauren y por la World Health
Organization (WHO) 5. La clasificación de Lauren divide las neoplasias gástricas en dos tipos histológicos:
intestinal y difuso. Los tumores de tipo difuso se caracterizan por una mayor infiltración de la pared gástrica,
siendo más habituales en personas jóvenes y presentando peor pronóstico que los de tipo intestinal6. Por
su parte, los tumores gástricos de tipo intestinal se caracterizan por la presencia de una formación glandular
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similar microscópicamente a la mucosa colónica6. Varias
publicaciones consideran su aparición como secundaria
a una gastritis atrófica crónica5.
Las principales diferencias entre el sistema de clasificación propuesto por Lauren y el propuesto por WHO
radican en que este último divide los patrones histológicos encontrados en 5 subtipos: adenocarcinoma (intestinal y difuso), papilar, tubular, mucinoso y de células
de anillo de sello5. Como ya se ha mencionado anteriormente, el 95% de todas las neoplasias gástricas son
adenocarcinomas, de ahí que el sistema de Lauren sea
el más citado.
Marcadores tumorales
en el cáncer gástrico
No existe un marcador tumoral específico de cáncer
gástrico, estudiándose marcadores presentes en otros
tumores, principalmente digestivos, como el CEA, el
CA19.9 y el TAG72. De forma individual, ninguno de
ellos presenta la sensibilidad ni la especificidad necesaria, por lo que suelen evaluarse de forma conjunta.
El CEA es una proteína de 180 kDa, constituida
principalmente por hidratos de carbono, que fue
identificada por primera vez en carcinoma colorrectal
metastático7,8. Su función biológica es desconocida,
aunque se relaciona con la adhesión y el reconocimiento celular. El CEA es un marcador general, presente en múltiples neoplasias epiteliales, como el cáncer de colon, pulmón, mama, etc. 7-12. En cuanto a su
especificidad, se han descrito ligeros incrementos (hasta
3-4 veces sobre el valor normal) en algunos pacientes con
patología hepática benigna, insuficiencia renal, EPOC
y enfermedades inflamatorias intestinales, así como en
el 5% de los fumadores (hasta 3 veces sobre el valor
normal) 13,14.
El CA19.9 es una mucina, constituida en un 85% por
hidratos de carbono, descrita por primera vez a partir de un cultivo celular de carcinoma colorrectal. Esta
molécula se encuentra elevada principalmente en
neoplasias pancreáticas y del tracto gastrointestinal.
También se han descrito elevaciones del marcador en
adenocarcinomas mucinosos de ovario y en neoplasias
pulmonares11,12,15-17. Con respecto a su especificidad, se
pueden encontrar importantes incrementos de CA19.9
en casos de pancreatitis y colestasis (hasta 20 veces por
encima de la normalidad)8, así como ligeros incrementos en caso de insuficiencia renal7,14.
El TAG72 es una glucoproteína de elevado peso molecular, detectable en numerosas neoplasias epiteliales.
Su especificidad parece elevada, superior a la de los
marcadores anteriormente descritos18. González Vitores
et al19 evaluaron la especificidad del TAG72 en 638 sujetos (148 sanos, 33 con IRC, 149 con patología hepática
benigna, 95 con problemas gastrointestinales y 213 con
46
cáncer gástrico). En este estudio no observan falsos
positivos significativamente relevantes para el marcador en enfermedades hepáticas o insuficiencia renal
crónica, aunque señalan que ciertas enfermedades
gastrointestinales pueden causar ligeros incrementos
de este. Resultados similares ha descrito Filella et al18.
A pesar de esta elevada especificidad, recientemente
nuestro grupo ha detectado falsos incrementos asociados a gastritis, pacientes en tratamiento corticoideo o con antiinflamatorios, que pueden alcanzar concentraciones de hasta 10 veces el valor normal (datos
no publicados).
La elevada frecuencia de la neoplasia gástrica ha motivado que otros marcadores tumorales hayan sido estudiados en este tumor. Diversos estudios han descrito
incrementos de AFP (> 20 ng/ml) en algunas neoplasias
gástricas20. Kono et al21 describen incrementos de este
marcador en 29 de 974 casos de neoplasias gástricas
(2,7%). Su presencia se asocia a tumores más agresivos,
con mayor porcentaje de invasión ganglionar, profundidad de la pared o metástasis hepáticas, de ahí que su
pronóstico sea más desfavorable22. Adachi et al23 han
revisado 270 tumores gástricos publicados en Japón
entre 1982 y 2001, encontrando una clara relación con
el estadio (I: 6%, II: 19%, III: 20%, IV: 55%), invasión peritoneal (75%), invasión ganglionar (33%), estadios avanzados (75%) o presencia de metástasis hepáticas. Estos
autores hallan que la AFP es un factor pronóstico, pero
no independiente. El CA125 ha sido también estudiado, principalmente por su asociación a la presencia de
derrames, esencialmente como indicador de invasión
peritoneal.
En los últimos años, varios autores han evaluado
potenciales nuevos marcadores de utilidad en el estudio del cáncer gástrico. Entre ellos destacan la piruvatocinasa M2 específica de tumor (M2-PK) 24-29, el
inhibidor tisular de la metaloproteasa 1 (TIMP-1) 30,31, la
metaloproteasa 9 (MP-9) 30,31, la a-1-antitripsina 32 y una
glucofosfoproteína de membrana implicada en el crecimiento de varios tumores sólidos llamada osteopontina (OPN)33,34. Los resultados preliminares, fundamentalmente en cuanto a su utilidad pronóstica, parecen
ser prometedores, si bien hay que señalar que ninguno
de ellos ha sido, por el momento, establecido en la
práctica clínica rutinaria.
Utilidad diagnóstica y
correlación con el estadio
de la enfermedad
Aunque se ha sugerido que la determinación de CEA,
CA19.9 y/o TAG72 puede ser de utilidad en la identificación de estadios tempranos de la enfermedad en
población de riesgo35,36, la baja sensibilidad encontrada
para estos marcadores (tabla 1)37-42 hace que ejerzan un
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Utilidad diagnóstica de los marcadores tumorales gástricos
y relación con la extensión tumoral
Tabla 1
Marcador
Sensibilidad diagnóstica (%)
Datos de interés
CEA37,40,42,43
31-67
Sensibilidad aumentada en presencia
de tumores metastásicos
CA19.937-40,42
28-70
Sensibilidad aumentada en presencia
de afectación ganglionar
TAG7237-39,42
18-60
Sensibilidad aumentada en función de la
irresecabilidad de las lesiones
CA19.9 + TAG7237-39,43
65-70
Afectación ganglionar, invasión peritoneal
CEA + CA19.9 +
TAG7237,40,42,43,55
52-81
Sensibilidad aumentada en tumores
con metástasis hepáticas
papel secundario en el diagnóstico. A este problema
habría que añadir la posibilidad de encontrar falsos positivos, menor con el TAG7238,39. Varios autores han estudiado la sensibilidad conjunta para el CEA, el CA19.9 y
el TAG72, obteniendo valores del orden de 63-70% para
el CA19.9 y el TAG7237-39, y del 52-81% para la combinación de los tres marcadores37,42.
Existen diversos estudios que relacionan la concentración sérica de marcadores tumorales con el estadio
de la enfermedad, velocidad de crecimiento, secreción
de células tumorales y grado de invasión37. Marrelli et
al42, en un estudio con 153 pacientes de cáncer gástrico, establecieron que a mayor tamaño tumoral, grado
de invasión de la pared gástrica, afectación ganglionar,
existencia de metástasis e irresecabilidad de las lesiones; mayor concentración de marcadores. La mayor
significación se definió para el CEA como predictor de
metástasis, para el CA19.9 como marcador de afectación ganglionar y para el TAG72 como marcador de irresecabilidad. Gaspar et al43 han referido relación del CEA
con las metástasis hepáticas, de CA72-4 y CA19.9 con
el estadio (p = 0,04 y p = 0,01), invasión ganglionar (p =
0,02 y p = 0,008), metástasis hepáticas (p = 0,02) e invasión peritoneal (p = 0,03). La mayoría de las publicaciones coinciden en la relación de los marcadores con los
principales factores pronósticos en el cáncer gástrico,
con escasas diferencias entre ellos40,44-48.
La posible relación entre secreción de uno u otro
marcador y el tipo histológico no está totalmente
aceptada. Algunos autores señalan que la sensibilidad
del TAG72 es superior en aquellos tumores gástricos
de tipo difuso o poco diferenciado en comparación
con la encontrada en tumores más diferenciados y/o
de tipo intestinal 49,50. El CEA parece no sintetizarse en
todo el estómago y su síntesis se asocia a las uniones
gastroesofágicas, gastroduodenales, y el antro, pero
no la zona del cardias o cuerpo51. Los tumores originarios de estas localizaciones serían los productores
de este antígeno. Horie et al 45 también han señalado
importantes incrementos en carcinomas gástricos de
células en anillo de sello. Ishigami et al 52 señalan que
aquellos pacientes con CEA positivo y CA19.9 negativo
parecen presentar adenocarcinomas más diferenciados que aquellos con CA19.9 positivo y CEA negativo.
No obstante, esta relación con el grado de diferenciación celular presenta controversias 41,53,54.
En resumen, la sensibilidad de los marcadores tumorales CEA, CA19.9 y TAG72 se ve incrementada a medida que aumenta el estadio del tumor, hallándose las
mayores concentraciones en pacientes con metástasis,
principalmente hepáticas40,46,55 (tabla 1).
Utilidad pronóstica de los
marcadores tumorales del
cáncer gástrico
En los últimos años, debido a la elevada mortalidad del
cáncer gástrico, se ha iniciado la aplicación de tratamientos adyuvantes a la cirugía para incrementar la tasa
de supervivencia. Ello ha motivado la búsqueda de factores pronósticos que permitan seleccionar qué pacientes son tributarios de esta terapia. Diversos estudios
han evaluado la utilidad pronóstica de los marcadores
tumorales, solo o en combinación con otros factores56.
Ishigami et al52, en un estudio con 549 casos de cáncer gástrico, observaron relación entre los valores preoperatorios de CEA y CA19.9 e invasión linfática o extensión del tumor. Ambos marcadores fueron factores
pronósticos en el estudio univariado, pero sólo el CEA,
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Valor pronóstico y las tasas de supervivencia a los 5 años
encontradas para los marcadores tumorales descritos
Tabla 2
Autor
Casos
Univariado
Multivariado
Ishigami52
549
CEA, CA19.9
CEA > 10 ng/ml
Reiter57
103
CEA, CA199, TAG72
CEA, CA19.9, TAG72
213
TAG72
TAG72
95
CEA, CA19.9, TAG72
TAG72 (riesgo 3.8)
Gaspar43
82
CEA, CA19.9, TAG72
TAG72 (riesgo 4.2)
TAG72 en enfermedad local
TAG72 en enfermedad local
Ychou59
53
CEA, CA19.9, TAG72 en
enfermedad avanzada
TAG72 y CA19.9 en
enfermedad avanzada
Tocchi37
59
González
Ucar
19
47
CEA y CA19.9
CEA y CA19.9
Marrelli42
153
CEA, CA19.9, TAG72
Combinación de CEA,
CA19.9, TAG72
Duraker58
168
CEA, CA19.9, TAG72
Ninguno
Lai
196
CA19.9, TAG72
Ninguno
48
considerando 10 ng/ml como punto de corte, fue un
factor pronóstico independiente. González Vitores et
al19, en un grupo de 213 sujetos con cáncer gástrico,
describió que el TAG72 era un factor pronóstico independiente tanto en el intervalo libre de enfermedad
como en la supervivencia. Marrelli et al42 realizan un estudio similar en 153 pacientes, siendo la supervivencia
del 29, 26 y 29% para valores positivos de CEA, CA19.9
y TAG72, respectivamente, y del 57, 65 y 59% para valores negativos. El estudio multivariado demostró que la
evaluación conjunta de los marcadores tenía valor pronóstico independiente.
La tabla 2 muestra los principales estudios publicados
en relación con el valor pronóstico. En general, la mayoría de las publicaciones consideran que los marcadores
son factores pronósticos en el estudio univariado y con
frecuencia en los estudios multivariados. Algunas de las
diferencias pueden ser explicadas por las discrepancias
en el número de enfermos y características de los pacientes incluidos37,43,48,57-59. Algunos autores han sugerido la introducción de otros marcadores tumorales, no
utilizados habitualmente en el estudio de cáncer gástrico, en la evaluación pronóstica de este. Entre estos
marcadores se encuentran la AFP, el C-erbB-2, la BHCG
o el CA125, no encontrándose en la mayoría de los casos resultados significativamente relevantes40. Como se
ha comentado anteriormente, parece que los pacientes con positividad de la AFP tendrían peor pronóstico,
pero su incidencia es muy baja y detectable principalmente en estadios avanzados20-23.
48
No valor
pronóstico
CEA
CEA
Utilidad de los marcadores en
el diagnóstico de diseminación
peritoneal
Las metástasis peritoneales son la causa más frecuente
de muerte en pacientes con cáncer gástrico. El estudio
citológico de los lavados peritoneales es considerado
como el gold standard para establecer la presencia de
células neoplásicas en el espacio peritoneal. Sin embargo, esta técnica presenta una sensibilidad en pacientes
con cáncer gástrico que invade la serosa del orden del
22-30%. Debido a que aproximadamente el 50% de los
pacientes con invasión serosa presentan metástasis peritoneales, se hace necesario encontrar un método más
sensible para su detección precoz, siendo una de las
posibles estrategias el estudio de marcadores tumorales en los lavados peritoneales.
Nobutsugu et al60 (60 pacientes, 38 estadios tempranos y 18 con invasión de la pared gástrica) encuentran
una sensibilidad para el CEA del 94% en la detección
precoz de metástasis peritoneales. Tras la realización
de un análisis multivariante, señalan al CEA en lavados
peritoneales como un factor pronóstico independiente. Fernández et al54 realizaron un estudio similar con el
TAG72, encontrando correlación entre la concentración
del marcador en lavados peritoneales y la probabilidad
de desarrollar este tipo de metástasis. Crepalid-Filho et
al61 evalúan simultáneamente el CEA y CA19.9 en suero y líquido de lavado peritoneal en 46 pacientes con
cáncer gástrico. Las concentraciones de CEA en suero,
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pero no en líquido, se relacionaron claramente con el
diámetro de la lesión, estadio, invasión de la pared. El
CA19.9 en líquido se relacionó mejor que en suero con
la invasión ganglionar o el estadio tumoral. Yamamoto
et al62 han determinado los niveles de CEA, CA125 y
CA19.9 en líquido intraperitoneal obtenido durante la
cirugía en 229 pacientes con cáncer gástrico. El CEA,
utilizando como valor de sospecha 0,5 ng/ml, tuvo una
sensibilidad del 75,8% y una especificidad del 90,8% en
el diagnóstico de afectación peritoneal. El riesgo de
afectación peritoneal de los pacientes fue 6,6 veces superior en los casos con CEA+ o CA125+ (6,6 y 9,4 veces,
respectivamente). En los pacientes con resección con
intención curativa, el CEA en líquido se relacionó con
las recidivas hepáticas y/o peritoneales, con una probabilidad de recidiva significativamente superior en los
casos con positividad del antígeno (p = 0,0001 y p =
0,002, respectivamente). Una dificultad en la interpretación de los resultados en líquidos es la elección del
nivel de sospecha, variable en todos los estudios. Trape
et al63 han demostrado que para valorar correctamente
un resultado de marcador en un líquido biológico es
aconsejable el estudio en líquido y suero simultáneo,
ya que los niveles en líquido de los marcadores están
influidos por las concentraciones séricas.
Otro de los marcadores empleados para el diagnóstico de la presencia de invasión peritoneal es el CA125. Diversos estudios han demostrado el incremento de CA125
ante la presencia de derrames, de cualquier etiología63,64.
Por lo tanto, la detección de incrementos séricos de
CA125, marcador no producido por el tumor gástrico,
indicaría la existencia de afectación mesotelial40.
Utilidad de los marcadores en el
diagnóstico precoz de recidiva
El seguimiento posquirúrgico es de vital importancia
en la detección de recidivas en un estado temprano y
asintomático. Pueden distinguirse cuatro tipos de recidiva: local (en el lecho gástrico o en ganglios regionales), diseminación peritoneal, metástasis hepáticas y
metástasis a distancia. Aproximadamente el 50% de los
pacientes con progresión de la enfermedad presentan
recidivas de tipo local, 35% diseminación peritoneal,
25% metástasis hepáticas, y tan sólo un 9% metástasis
a distancia65.
Takahashi et al66 evaluaron la utilidad del CEA y del
CA19.9 en el diagnóstico precoz de recidiva en un estudio prospectivo con 321 pacientes, 120 de los cuales
presentaron recidiva durante los 3 años posteriores a la
cirugía. La sensibilidad y especificidad obtenida fueron,
respectivamente, 66 y 81% para el CEA; y 55 y 94% para
el CA19.9; anticipándose a las pruebas de imagen una
media de 3,1 ± 3,6 y 2,2 ± 3,9 meses, respectivamente. Evaluando de forma conjunta ambos marcadores
se alcanza una sensibilidad en la detección precoz de
recidiva del 85%. Así mismo, señalan que, en la mayoría de los pacientes, el marcador que indica la recidiva
es el mismo que estaba elevado antes de la cirugía, alcanzando sensibilidades del 90% en aquellos casos con
valores preoperatorios más elevados (CEA > 10 ng/ml
o CA19.9 > 70 IU/ml). Para los pacientes con marcadores preoperatorios negativos la sensibilidad es menor,
aunque muy superior a la obtenida en el preoperatorio:
54,7% para el CEA y 40% para el CA19.9.
Marrelli et al67, en un estudio con 133 pacientes, obtienen resultados similares incluyendo el TAG72. La
sensibilidad en el diagnóstico precoz de recidiva fue
del 44% para el CEA, del 56% para el CA19.9 y del 51%
para el TAG72, alcanzando un 87% si se combinan. La
sensibilidad se ve incrementada hasta un 100% para
aquellos pacientes con valores preoperatorios positivos. Las especificidades encontradas son del 79, 74 y
97% para el CEA, el CA19.9 y el TAG72, respectivamente. Resultados similares han sido publicados por otros
autores38,59. Choi et al68 eliminan del estudio al TAG72 e
incluyen a la AFP, obteniendo una sensibilidad conjunta
del 68%. Por otra parte, señalan que aquellos pacientes
con valores de AFP elevados al diagnóstico y/o con incrementos de CA19.9 postoperatorios presentan mayor
riesgo de diseminación peritoneal (sensibilidad del 79
y 71%, respectivamente), mientras que los incrementos
postoperatorios de CEA están relacionados con una
mayor incidencia de metástasis hepáticas.
Aunque aún existe una cierta controversia en cuanto
a la validez de la determinación postoperatoria de los
niveles de CEA, CA19.9 y TAG7269, la extensa revisión
realizada pone de manifiesto su utilidad para la detección precoz de recidiva en pacientes con cáncer gástrico (tabla 3). Esta utilidad se ve reforzada con la evaluación conjunta de los tres marcadores clásicos, siendo de
especial relevancia en aquellos pacientes con valores
preoperatorios positivos.
Utilidad de los marcadores
en los casos avanzados
Los marcadores, como ocurre en otros tumores, parecen
útiles para el seguimiento de los pacientes con neoplasias avanzadas, si bien hay pocos estudios. Nakata et
al70 han evaluado la evolución según la modificación
de los niveles de CEA y CA19.9 por la quimioterapia, observando que los pacientes con respuesta (descenso >
50%) tenían una media de supervivencia de 17 meses
en comparación con sólo 6 meses en los pacientes con
niveles similares o incremento de los MT. Schulze-Bergkamen et al71 evaluaron la relación entre quimioterapia y
marcadores tumorales en 60 pacientes con carcinoma
gástrico avanzado con una respuesta objetiva en el 23%
de los enfermos. El TAG fue el marcador más sensible
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Tabla 3
Utilidad de los marcadores tumorales en el seguimiento
del cáncer gástrico (sensibilidad expresada en porcentaje)
Autor
CEA
CA19.9
Takahashi66
66
55
Marrelli67
44
56
Choi
52
46
35
50
68
Ychou59
en el 55% de los casos, pero el CEA pretratamiento fue
el que mejor indicaba la extensión de la enfermedad.
Ambos marcadores mostraron una clara correlación con
la evolución tanto en los casos con progresión tumoral (p = 0,002) como en aquellos con regresión tumoral
(0,00015). Yamao et al72 evaluaron la relación entre CEA,
CA19.9 y CA125 con técnicas de imagen en la evaluación de la respuesta en 26 pacientes con cáncer gástrico (12 con invasión peritoneal) y al menos un marcador
tumoral elevado. La sensibilidad del CEA fue del 54%,
CA19.9, 42%; CA125, 65%. La correlación entre respuesta, técnicas de imagen y marcadores fue del 100% en
los casos con respuesta parcial. Es interesante reseñar
que la supervivencia en los pacientes con descenso de
marcadores durante la quimioterapia fue superior que
en los casos con estabilización o incremento (301 frente
a 127 días; p = 0,0056).
J
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TAG72
Sensibilidad conjunta
85
51
87
58
75
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