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POLIMORFISMOS EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A DISTANCIA 2009-2010 TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO Nº 5 I.S.S.N.- 1988-7469 Título: Taller del Laboratorio Clínico Editor: Asociación Española de Biopatología Médica Maquetación: AEBM Fecha de Distribución: marzo de 2010 Polimorfismos en la enfermedad cardiovascular Pérez Pérez Ana Paola (1), Marcos de la Iglesia Verónica (2), Palacios Espichán Jorge (3), Alonso Cerezo Concepción (4) (1) MIR 3. (2) QIR 2. (3) MIR 2. (4) Facultativo Especialista de Área. Unidad de Genética. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de la Princesa. 1. Introducción …………………………………………………………………… 344 2. Incidencia e importancia epidemiológica.………………………...... 344 3. Definición de polimorfismo. Análisis descriptivo………….......... 345 4. Polimorfismos y riesgo cardiovascular………………………………… 347 5. Genes relacionados con la trombosis…………………………………. 350 6. Genes del metabolismo de lípidos ……………………………………. 354 7. Genes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) y simpático-adrenérgico……………………………………………………. 357 8. Genes relacionados con la función endotelial………………………. 358 9. Genes relacionados con la alimentación……………………………… 359 10. Papel en el futuro……………………………………………………………. 359 11. Bibliografía …………………………………………………………………….. 361 343 INTRODUCCION Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de morbilidad, mortalidad y aumento del gasto sanitario en los países industrializados. Su incidencia y forma de presentación varía en función de variables geográficas y genéticas y de la presencia de distintos factores de riesgo. Desde hace décadas se conoce que la enfermedad cardiovascular tiene un importante factor hereditario. INCIDENCIA E IMPORTANCIA EPIDEMIOLOGICA (1,2) Se estima que en España, entre 1993 y 2005, las tasas de incidencia de infarto agudo de miocardio oscilaron entre 135 y 210 nuevos casos anuales por cada 100.000 varones y entre 29 y 51 mujeres por cada 100.000 entre 25 y 74 años. Si la incidencia se midiera en población mayor de 69 años, las tasas se elevarían a 2371 en hombres y 1493 en mujeres. Los factores de riesgo más asociados han sido sobrepeso, tabaquismo, hipercolesterolemia e hipertensión en hombres, y sobrepeso, diabetes e hipercolesterolemia en mujeres. En una reciente publicación de Yang et al (2005) que estudia la relación entre genes y enfermedad, se concluye que “solamente alrededor de 20 genes son usualmente necesarios para explicar el 50% del total de la enfermedad en la población si la predisposición de los genotipos es común (>25%), incluso si el riesgo individual es relativamente bajo”. 344 Estudios con factores de riesgo clásicos, como Framingham, PROCAM o NPHSII, predicen el riesgo de un evento cardiovascular en el 11% de los casos, observándose que los algoritmos fallan en el 89% de los eventos que ocurren, por lo que los marcadores genéticos podrían tener una importante aplicación clínica. Se ha encontrado que en pacientes con genes asociados a aumento del riesgo cardiovascular, éste se ve incrementado si se encuentran en combinación con otros genes de riesgo, teniendo un efecto “sinérgico” entre si. Es decir, que en una población portadora de 3 o 4 alelos relacionados, aumenta 2.09 veces el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular, y si se portan 6 o 7 alelos relacionados aumenta hasta 3.73 veces este riesgo, independientemente de otros factores ambientales. (3) DEFINICION DE POLIMORFISMO. ANALISIS DESCRIPTIVO.(4,5) Los polimorfismos genéticos son variantes del genoma que aparecen por mutaciones en algunos individuos, se transmiten a la descendencia y adquieren cierta frecuencia (>1%) en la población tras múltiples generaciones. Se ha estimado que hay una variante en cada 1000 pares de bases de los 3000 millones que configuran el genoma humano. A la posición concreta del genoma en donde se encuentra la variante se le denomina locus. A cada posible variante se le denomina alelo. La pareja de alelos observada en un individuo se denomina genotipo. Los individuos portadores de dos alelos idénticos se denominan homocigotos y los que tienen diferentes alelos heterocigotos. Estos polimorfismos pueden ser de “alta penetrancia” si los portadores suelen 345 manifestar la enfermedad o de “baja penetrancia” si les da riesgo de padecerla con baja probabilidad. Los polimorfismos pueden ser: • Cambios de una única base. Llamados polimorfismos de un único nucleótido (single nucleotide polymorphism, SNP) • Repeticiones en un número variable de veces de una secuencia corta (variable number tandem repeat, VNTR) • Inserciones/deleciones de secuencias cortas de nucleótidos • Cambios en zonas del promotor de un gen, modificando su expresión. Estas zonas promotoras modulan el proceso de transcripción del ADN en ARN. Para la identificación de polimorfismos relacionados con una determinada enfermedad, se deben emplear determinados tipos de estudios: • Estudios de agregación familiar, gemelos o emigrantes: así obtenemos evidencia de que al menos una fracción de la enfermedad está determinada genéticamente. • Estudios de ligamiento (linkage): permiten identificar genes de interés para la enfermedad. Emplean como marcadores genéticos una serie de polimorfismos repartidos por todo el genoma. Se estudian familias grandes con varios miembros afectados y familias no afectadas por la enfermedad. Su análisis permite identificar zonas del genoma de interés. • Estudios de asociación: permiten identificar variantes genéticas relacionadas con la enfermedad en estudio. Se fundamentan en una 346 hipótesis a priori y en el conocimiento de la etiopatogenia de la enfermedad; se seleccionan a uno o varios genes candidatos y dentro de este gen una o varias características genéticas, y se analiza su asociación con el fenotipo de interés. Después se compara la frecuencia relativa de las diferentes variantes de una serie de polimorfismos entre los individuos afectados y en un grupo control adecuado. Estos estudios seleccionan “genes candidatos” (aquellos cuya función puede estar relacionada con la enfermedad de interés), y dentro de esos genes se busca como marcadores genéticos a determinados polimorfismos, normalmente tipo SNP, repartidos a lo largo del gen. Llamamos descripción estadística de un polimorfismo a estimar la prevalencia en la población de cada alelo y de cada genotipo posible, es decir estimar las frecuencias alélicas y genotípicas. POLIMORFISMOS Y RIESGO CARDIOVASCULAR (6,7) Un polimorfismo ocasiona una afectación funcional mínima, pero que supone una minusvalía (un factor de riesgo genético) cuando el organismo debe enfrentarse con un mayor esfuerzo metabólico a un problema ambiental, como puede ser una dieta rica en colesterol, el estrés o el tabaco (factor de riesgo ambiental). Se considera que la aterosclerosis es una enfermedad poligénica (suma de varios polimorfismos) y multifactorial (su manifestación requiere de un marco ambiental propicio). 347 Para poder entender mejor el aspecto “multifactorial”, es necesario buscar la interacción entre “factor ambiental” y “predisposición genética”. Como ya hemos comentado, el método que se utiliza para describir un alelo de riesgo consiste en identificar un gen polimórfico como posible candidato y demostrar su asociación estadística con el fenotipo clínico (enfermedad coronaria) y con el fenotipo intermedio (valores biológicos que dependen de la enzima). Aquellos genes que codifican las proteínas encargadas de la homeostasis cardiovascular, es decir, las proteínas que intervienen en el metabolismo de los lípidos, en el sistema de coagulación, respuesta endotelial y respuesta inflamatoria son importantes para el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad. En ocasiones, se busca relacionar estos genes con aumento del grosor de la íntima media carotídea como marcador subclínico de enfermedad coronaria. Actualmente, las guías europeas en prevención de la enfermedad cardiovascular señalan algunos como genes que aumentan el riesgo(8): Apolipoproteina E (APOE), Apolipoproteína B (APOB), Lipoproteínlipasa (LPL), Proteína de transferencia de los ésteres de colesterol (CETP), Inhibidor del Activador del Plasminógeno (PAI 1), Glicoproteína IIb/IIIa (GIIb/IIIa), Factor V (FV), Sintasa del Oxido Nítrico (eNOS), Metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y Enzima Convertidora de la Angiotensina (ACE). Otros estudios también indican un probable efecto protector en alguno de ellos, como es el caso del Factor XIII Val34Leu en enfermedad cardiovascular prematura. 348 VIA METABOLISMO DE LIPIDOS • • • • • METABOLISMO DEL SISTEMA RENINAANGIOTENSINAALDOSTERONA Y SISTEMA SIMPATICO • • • • RESPUESTA INFLAMATORIA Y ENDOTELIAL • • Hiperhomocisteinemia Disfunción endotelial • Respuesta inflamatoria en aterogénesis • Aumenta producción de TNF • Aumenta la producción de TGFB beta Otros • METABOLISMO DE COAGULACION • • • • • • GENES DE LA ALIMENTACION MECANISMO PROBABLE Cambios en los niveles de lipoproteínas Cambios en los niveles de colesterol Cambios en la composición de LDL y VLDL y aterogenicidad Cambios en los niveles de HDL Disminución en los propiedades antioxidantes de HDL Incremento de los niveles de Enzima Convertidora de la Angiotensina Incremento niveles de angiotensinógeno Disminución de la liberación presináptica de norepinefrina Otros • • • Incremento en la coagulación y agregación plaquetaria Incremento en la coagulación Incremento en la agregación plaquetaria Disminución de la fibrinólisis DISMINUCION DEL RIESGO CARDIOVASCULAR Otros Consumo alimentario, el índice de masa corporal (IMC) y la lipemia postprandial Consumo de cafeína lactancia materna y cociente de inteligencia GEN CANDIDATO LPL ApoE(2,3,4), ApoA CETP ABCA-1 PON1, PON2, PON3 ECA (I/D) AGT (M235T) ADRA2C ADRB1, ADRB2, AT1R, CYP11B2 MTHFR eNOS, subunidad p22phox del citocromo b558, MnSOD TNF, MCP-1, IL 6, CX3CR1, EDN1, Estromelisina-1, LTA TGFB1 NADPH, IL 1, IL10, IL 4, CD14, VEGF, HMOX1, LTA, EDNRA, AMPD,… FGb Factor II, factor V, factor VII, factor VIII, factor IX, factor XI trombomodulina Glicoproteina IIb/IIIa PAI-1 Factor XIII Gen SERPINC, SERPINA 10, ... ApoA5, ApoE2, ADORA2A, CYP1A2 FADS2 349 GENES RELACIONADOS CON LA TROMBOSIS Los procesos de trombosis y aterosclerosis están muy relacionados: el aumento de la actividad procoagulante o la disminución de la capacidad fibrinolítica pueden contribuir al progreso de la placa de ateroma y favorecer la formación del trombo y la oclusión coronaria en el momento de la rotura. Hay algunos estudios contradictorios que intentan relacionar la trombosis venosa como factor de riesgo de trombosis arterial, encontrando un incremento del 20-40%. Sin embargo, hay otros que no encuentran una relación significativa, como es el estudio Framingham en la relación de estos genes con el aumento del grosor de la íntima media carotídea (6, 9). Estos polimorfismos se han relacionado tanto con infarto de miocardio (IM) como con accidente cerebrovascular isquémico y con enfermedad arterial periférica. Cuando el evento arterial ocurre en una persona joven, las anormalidades en los factores homeostáticos adquieren mayor importancia, sobre todo si son asociados a tabaco o a uso de anticonceptivos orales. Estas anormalidades también juegan un papel importante en el riesgo de oclusión prematura tras procedimientos de revascularización. Por lo tanto, el estudio de trombofilias puede dar mucha información en una población muy específica con eventos arteriales. Los estudios de ligamiento genético en familias grandes han mostrado una fuerte correlación genética entre la susceptibilidad a los acontecimientos trombóticos y varios fenotipos de la hemostasia. Concretamente, los niveles de resistencia a la proteína C activada (APCR), FVIII, FIX, FXI, FXII, factor de von Willebrand (FvW), activador tisular del plasminógeno (t-PA), generación de 350 trombina, FVII, folato sérico y homocisteína están determinados por genes que a su vez incrementan el riesgo de eventos trombóticos. (9-11) Las anomalías aceptadas como factores genéticos de riesgo trombótico son las deficiencias de antitrombina III (AT), proteína C (PC), proteína S (PS) y las mutaciones factor V Leiden (FVL) y la G20210A de la protrombina (PT). (9) El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) es el principal inhibidor fisiológico de la actividad del sistema fibrinolítico mediante la inhibición del activador del plasminógeno tisular (tPA) y del inhibidor del activador del tipo urocinasa (uPA), por lo que un incremento en su concentración plasmática se asocia a eventos trombóticos. El polimorfismo consiste en una sola inserción/deleción de una base guanina en la región promotora en la posición 675, da como resultado la presencia de los alelos 4G o 5G y tiene una acción reguladora de la concentración plasmática de PAI-1. Los individuos homocigotos para el alelo 4G (4G/4G) presentan concentraciones más elevadas de PAI-1 que los homocigotos para 5G. La deleción del alelo 4G produce una incapacidad para unirse a una proteína de represión transcripcional y un incremento en la expresión de PAI-1 lo cual favorece una disminución en la actividad del sistema fribrinolítico(10). El incremento de la concentración plasmática de PAI-1 se asocia con el aumento de mortalidad, desarrollo de IAMCEST (infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST), así como al desarrollo de un segundo IAM en pacientes menores de 45 años y un mayor impacto en pacientes jóvenes fumadores. Algunos marcadores bioquímicos se encuentran alterados como creatincinasa (CK), troponina I y concentración de fibrinógeno; los niveles de 351 PAI-1 se encuentran más elevados en pacientes homocigotos 4G que en el resto. (10) Ahora, ¿cuál es el efecto de la sobreexpresión de PAI-1? Por una parte, produce disminución del contenido de fibras musculares lisas en la placa aterosclerosa, que se hace más vulnerable, favoreciendo su rotura y con ello IAM. Además, favorece un estado de hipofibrinólisis mediante la inhibición del activador del plasminógeno tisular (tPA) y con ello disminución en la transformación del plasminógeno en plasmina. Se puede decir entonces que dos mecanismos favorecen el infarto: placa vulnerable y disminución de la fibrinólisis. El fibrinógeno juega un papel muy importante en el proceso de aterosclerosis, ya que favorece el crecimiento y organización de la placa y la proliferación de células musculares lisas, y aumenta la viscosidad sanguínea, fenómenos de adhesión, etc. Los trombos formados con niveles altos de fibrinógeno son más resistentes a la lisis que aquellos constituidos por niveles bajos. El fibrinógeno es una molécula dimérica; cada una de sus subunidades consta de 3 cadenas polipéptidas (alfa,beta,gama), codificadas en tándem por tres genes distintos del brazo largo del cromosoma 4. Se han descrito varios polimorfismos íntimamente asociados en el gen de la cadena beta (FNG B). Entre ellos destacan el polimorfismo 455 G/A (el polimorfismo guanina/adenina en la región promotora) y su marcador, el Hae III (polimorfismo RFLP). La concentración de fibrinógeno depende en parte de su genotipo y se relaciona con el hábito de fumar. El tabaco es el principal determinante ambiental del fibrinógeno plasmático y su supresión lo reduce en un 10%. El 352 mecanismo por el que aumenta el fibrinógeno en fumadores, es por el efecto proinflamatorio del tabaco y aumento de síntesis hepática de fibrinógeno al aumentar la producción de IL6 (interleucina 6). El gen tiene una región de promotor sensible al estímulo. El aumento en la concentración de fibrinógeno aumenta el riesgo trombótico. El 5-9% de la variabilidad de esta concentración se explica por polimorfismos localizados en el gen de la cadena beta y sólo el 4.2% por polimorfismos del gen de la cadena alfa. Se han relacionado también polimorfismos en los cromosomas 12 y 14 en relación con la concentración de fibrinógeno (6,9) Otras mutaciones estudiadas en relación con la trombosis son: • Resistencia a la proteína C activada. Su principal causante es la mutación FVL (factor V Leiden), aunque el 10 al 20% de los casos no son portadores de esta mutación, lo que señala a otras como FV Cambridge y FV Hong Kong, variantes que afectan al aminoácido Arg306 y alteran la activación del sistema de PC. • Otra mutación es la C46T del Factor XII. Los portadores homocigotos del alelo T tienen 5 veces más riesgo de eventos tromboembólicos que los no portadores. • Grupos sanguíneos distintos de O presentan un riesgo 2-4 veces superior de padecer eventos trombóticos, por la relación entre grupo ABO y niveles del FVIII y Factor de von Willebrand (FvW), estas últimas relacionadas con el riesgo cardiovascular. Parece que hay un efecto sinérgico entre genotipos distintos de O y la mutación FVL. 353 • Mutación (R67X) en el gen SERPINA 10, que codifica la proteína Z encargada de inhibir a los factores X y XI activados. • Mutación A384S en el gen SERPINC 1/p> (mutación A384S) que codifica la AT (antitrombina) con una incidencia 10 veces superior a los no portadores, por lo que las heparinas no fraccionadas pueden ser ineficientes como tratamiento anticoagulante. • Mutación V34L en el gen del FXIII. El FXIII se encarga de estabilizar las moléculas de fibrina, proceso esencial para la formación del coágulo. El mecanismo tiene una retroalimentación positiva donde la fibrina activa al FXIII. La activación es más rápida cuando el aminoácido 34 del FXIII es una Leu que cuando es Val. La consecuencia es que la fibrina polimeriza formando una malla más delgada en el coágulo, poros más pequeños, cambia la permeabilidad. Un reciente metanálisis le confiere efecto protector de enfermedad cardiovascular (12). • El Factor VII R353Q con el genotipo QQ se ha encontrado con efecto protector, pero no tan claro como el Factor XIII ya comentado anteriormente. En este mismo estudio se relacionó MTFHR (Metilentetrahidrofolatoreductasa) con genotipo TT homocigótico con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en 5644 pacientes estudiados. GENES DEL METABOLISMO DE LIPIDOS (6, 13, 14) Se ha relacionado el gen que codifica los receptores de las LDL (R-LDL). Algunos tipos de mutaciones impiden totalmente la síntesis del receptor en los 354 hepatocitos (mutación nula) o lo deforman de tal manera que son incapaces de captar las LDL circulantes para su eliminación por la bilis (hipercolesterolemia familiar). La Apolipoproteína E (ApoE) juega un papel importante en el transporte y metabolismo de los lípidos. La variación genética de la ApoE resulta de 3 alelos comunes (E2, E3, E4), los cuales codifican 3 isoformas, ApoE2, ApoE3 (la más común) y ApoE4. ApoE2 está asociada con disminución de LDL-C; ApoE4 ha sido relacionada con aumento de LDL-C, con una alta prevalencia y mortalidad en enfermedad coronaria independientemente de su efecto sobre la concentración de lípidos, y con aumento del grosor de la íntima media carotídea como marcador de aterosclerosis subclínica. Según algunos estudios, Apo E4 eleva 1.4 veces más el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria que ApoE3. En un estudio realizado en la población irlandesa a 100 adultos sanos entre 19 y 65 años, se encontró ApoE4 asociado a altos niveles de LDL-C así como de colesterol total, siguiendo ApoE3 y finalmente ApoE2. De la población estudiada, el 66% tenían el polimorfismo E3. Sin embargo, en la población española, se ha encontrado el alelo E4 más frecuente que lo descrito en la literatura. El estudio CUDAS y Finns (“Cardiovascular Risk in Young Finns Study”) asocia el polimorfismo con aumento del LDL-C, pero no con HDL-C. También se ha encontrado relación con la formación de placas aterosclerosas y con engrosamiento de la íntima media carotídea independientemente de la elevación de lípidos. 355 Otra causa de hipercolesterolemia familiar menos grave es la mutación Arg3500Gln (y Arg3531Cys) de la apolipoproteína B, que impide su reconocimiento por el receptor LDL y dificulta su eliminación por el plasma. Otros son los polimorfismos Sp I/D, Ncori y MspI (polimorfismos RFLP). Una de las propiedades protectoras de las HDL es debida a su poder antioxidante. La principal enzima antioxidante transportada por las partículas de HDL es la paraoxonasa 1 (PON1), miembro de una famlia de proteínas que también incluye PON2 y PON3. La PON1 y la PON3 forman parte de las partículas de HDL, mientras que PON2 se encuentra en células endoteliales, células musculares lisas y macrófagos. El mecanismo principal de protección ligado a PON1 es por el transporte inverso del colesterol y la prevención de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Los genes relacionados con el aumento del riesgo cardiovascular son PON1 192 (sustitución en la posición 192 Glu-Arg) y PON2 311 (en la posición 311 Ser-Cis) (14) Las HDL poseen enzimas esenciales para el transporte inverso: la LCAT (lecitina-colesterol acil-transferasa) que facilita la captación de colesterol de la pared vascular y la CETP (cholesterol ester transfer protein), que promueve el paso del colesterol de las HDL y LDL (ricas en colesterol) a las VLDL e IDL (ricas en triglicéridos), para su eliminación por el hígado. Se conoce un polimorfismo TaqI-B del intrón 1 del gen de la CETP que aumenta la actividad de la enzima y tiene un efecto proaterogénico atribuido a que la activación de la CETP desvía el colesterol del transporte inverso a la vía alternativa, disminuyendo HDL; además, por el enriquecimiento en colesterol de VLDL y el IDL, y el empobrecimiento de las LDL. El genotipo B1B1 es el más relacionado, sobre 356 todo en bebedores, ya que en abstemios no se observa esta relación (estudio ECTIM, Etude Cas-Témoin de I’Infarctus de Myocarde) (15) GENES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (RAA) Y SIMPATICO-ADRENERGICO. (6, 16, 17) El polimorfismo inserción/deleción (I/D) del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) interviene en la generación de angiotensina II, proliferación celular y trombosis. Este gen se caracteriza por la presencia o ausencia de una secuencia Alu de 287 pares de bases en el intrón 16. Da lugar a tres genotipos distintos: II/ID/DD. Los portadores del alelo D presentan aumento de la activad de la ECA plasmática, ECA cardíaca y tisular (80% de la actividad de la ECA). En el genotipo DD los niveles son el doble que en el genotipo ID. Algún metaanálisis encuentra esta relación mayor en grupos de alto riesgo (pacientes con diabetes mellitus 2). Otros estudios relacionan el polimorfismo I/D del gen de la enzima convertidora de la angiotensina con el aumento del grosor de la íntima media carotídea, independiente de la formación de placas ateroescleróticas, con presencia de albuminuria, así como con mayor severidad de enfermedad carotídea e hipertrofia ventricular izquierda en pacientes con este polimorfismo e hipertensión renovascular. 357 Otros genes del sistema RAA son (18): • Polimorfismo M235T del gen del angiotensinógeno (AGT). • Polimorfismo A1166C del gen AT1R (del receptor tipo 1 de la angiotensina II) que aumenta la sensibilidad del receptor AT1, a través del que se ejercen la mayoría de los efectos de la angiotensina II. • Otro polimorfismo relacionado es el C/T -344 de la región promotora del gen de la sintasa de la aldosterona (CYP11B2/T-344C), implicado en el remodelado ventricular de la hipertensión arterial. • Gen del receptor adrenérgico beta2 (ADRB2-Arg16Gly y Gln27Glu), de la alfa-aducina (Gly460Trp), EDNRA y EDNRB (receptores de la endotelina). GENES RELACIONADOS CON LA FUNCION ENDOTELIAL (19) El endotelio tiene una importante actividad vasodilatadora macro y microvascular, y acciones antitrombótica, antiproliferativa, antiapoptótica y antioxidante. Estas funciones se relacionan con su capacidad de producir óxido nítrico. El óxido nítrico (NO) regula el tono vascular, la perfusión coronaria, la permeabilidad capilar y la agregación plaquetaria. Desempeña un papel importante en el control de la angiogénesis, la inflamación y la proliferación celular vascular. El NO es generado por tres isoformas de la óxido nítrico sintasa: neuronal (NOS1), inducible (NOS2) y endotelial (NOS3). La homocisteína es un factor de riesgo conocido para distintas enfermedades vasculares y trombosis. La hiperhomocisteinemia puede ser causada por alteración en la enzima metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR), la cual es 358 dependiente de folato, y la enzima mutada tiene una menor capacidad de utilización de folatos. La elevación de solo 5 mmol/l aumenta el riesgo coronario en un 60 y 80% en varones y mujeres respectivamente. El genotipo relacionado con aumento del riesgo cardiovascular es el homocigoto TT del polimorfismo C677T de MTHFR , aunque algunos estudios relacionan los tres genotipos. También se han relacionado moléculas proinflamatorias, como son IL-6 (Interleucina 6), IL-1 (Interleucina 1), CD-14 (receptor de endotoxinas) y otros. GENES RELACIONADOS CON LA ALIMENTACION Varios han sido los genes estudiados en relación con la dieta. Un ejemplo es el gen de la APOA5 y más recientemente el de la APOE2 en relación con el consumo alimentario, el índice de masa corporal (IMC) y la lipemia postprandial. Otro es el gen del receptor de adenosina A2A (ADORA2A) y el CYP1A2 y el consumo de cafeína. Por último, una variante genética del FADS2, un gen que interviene en el control genético de las vías de los ácidos grasos, se ha visto que modula la asociación entre lactancia materna y cociente de inteligencia (CI) (20) PAPEL EN EL FUTURO. La identificación de la interacción entre genes y entorno puede ayudar en el desarrollo de métodos diagnósticos, profilácticos y terapeúticos en individuos predispuestos. Elaborar planes de salud individualizados basados en la constitución genética en asintomáticos e identificación de familiares afectos son dos de las principales aplicaciones. Otra área de investigación y desarrollo es la 359 farmacogenómica, que busca identificar variantes genéticas que modulan la respuesta a fármacos, como ya se ha estudiado en pacientes con tratamientos anticoagulantes y acontecimientos cardiovasculares. Para establecer la relación variante genética – fenotipo intermedio – enfermedad, habrá que seguir en el futuro varios aspectos: - Los estudios deberán tener gran tamaño muestral para tener suficiente poder estadístico. - El mantenimiento de biobancos (www.bancoand.org) que incluyen a las enfermedades cardiovasculares. - Aumentar estudios que relacionen gen-ambiente - Mejorar métodos que incorporen la información genética en la predicción del riesgo cardiovascular y validar su utilidad. 360 BIBLIOGRAFIA 1. Medrano Alberto, M.J,; Boix Martínez, R.; Cerrato Crespán, E.; Ramírez Santa-Pau, M. Incidence and prevalence of ischaemic heart disease and cerebrovascular disease in Spain: a systematic review of the literature. Rev Esp Salud Publica. 2006 Jan-Feb;80(1):5-15. Review. Spanish. 2. Medrano, M.J.; Pastor-Barriuso, R.; Boix, R., del Barrio, J.L.; Damián, J.; Alvarez, R.; Marín, A.; investigadores del estudio ZACARIS. 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