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GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Enfermedad de Creutzfeldt Jakob, Rabia e Infección por
Arbovirus
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Dra. Anabel Jaureguiberry
Introducción
Este documento se ocupará de describir brevemente el compromiso neurológico en
algunas entidades infrecuentes, pero que por las particularidades del cuadro clínico que
producen es valioso conocer. A continuación se describirán las características
fundamentales de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la infección por el virus de la rabia
y el compromiso neurológico secundario a arbovirus circulantes en nuestro medio.
1. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB
Las enfermedades por priones o encefalopatías espongiformes transmisibles son
patologías neurodegenerativas en las cuales se producen depósitos extracelulares de
proteínas llamados placas. En general, la enfermedad resulta del plegado incorrecto de la
proteína priónica (PrP), aunque en raros casos, la enfermedad se debe a la exposición a
especies exógenas de PrP.
Las enfermedades priónicas humanas incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
(ECJ), el insomnio fatal familiar, el síndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker y el
kuru. Se pueden clasificar en espontáneas, hereditarias o adquiridas. Las formas
hereditarias y espontáneas se deben a mutaciones somáticas o en la línea germinal del
gen PRNP (cromosoma 20), o a un cambio espontáneo de la proteína priónica celular
(PrPc) a la PrPSc, la cual corresponde a la forma mal plegada y patogénica de la PrP. Las
formas adquiridas se originan por el contacto o la ingesta de proteínas priónicas de una
fuente homóloga o heteróloga que va a inducir el cambio conformacional en la PrPc del
huésped.
En la tabla 1 se enumeran ejemplos de las distintas formas de enfermedades priónicas.
Independientemente de la etiología de una enfermedad priónica, cualquiera de ellas
puede transmitirse de un individuo a otro. Actualmente no existe tratamiento específico
para ninguna de las encefalopatías espongiformes.
La ECJ es la más común y tiene una incidencia aproximada de 0.1 nuevos casos por cada
100000 personas por año. Existen formas hereditarias, adquiridas (variante o iatrogénica)
y espontáneas (esporádica); esta división se basa en la causa y el perfil clínico-patológico.
Aunque las formas iatrogénica y variante afectan generalmente a gente joven, todas las
formas pueden afectar a personas mayores, especialmente la esporádica.
La ECJ esporádica es una causa rara de demencia en adultos y ancianos. Los casos
típicos tienen características que los diferencian claramente de las demencias
neurodegenerativas más comunes y algunos exámenes complementarios son útiles para
Copia N° :
Nombre
Representante de la Dirección:
Revisó
Dr. Leonardo Gilardi
Fecha:
Aprobó
Dra. Inés Morend
Firma
Fecha
02/11
17/11
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el diagnóstico. Si bien muchos casos de ECJ no son adquiridos, la enfermedad sigue
siendo potencialmente transmisible y se deben tomar ciertas precauciones para proteger
la salud pública.
1.1 ECJ esporádica
1.1.1 Epidemiología y etiología
Es la forma más frecuente y afecta aproximadamente a 1 persona por millón por año. Es
una enfermedad degenerativa espontánea y puede producirse tanto por una mutación
somática espontánea en el gen PRNP como por un cambio estructural en la PrP. La
presencia de una forma homocigota MM en el codón 129 es un factor de riesgo para esta
forma de ECJ.
1.1.2 Presentación clínica
La ECJ esporádica se presenta típicamente como una demencia rápidamente progresiva
asociada con otras características como ataxia cerebelosa y mioclonías. La habilidad para
caminar y hablar se pierde tempranamente y el cuadro progresa a un mutismo aquinético
con mioclonías. Hay 2 presentaciones clínicas menos frecuentes pero que en el contexto
apropiado deben sugerir ECJ como diagnóstico diferencial:
• Síndrome cerebeloso aislado y progresivo durante varias semanas, o, en ocasiones,
previo a la aparición de la demencia y las otras características clínicas.
• Trastorno visual aislado y progresivo que lleva a la ceguera cortical.
Comienza entre los 40 y 80 años (media de edad: 59 años). La progresión es rápida, con
una duración habitual de 4 a 6 meses, observándose las 2 terceras partes de las muertes
dentro de los 6 meses de evolución. El 14% de los pacientes tienen una enfermedad que
dura 1 año y sólo el 5% sobreviven a los 2 años.
1.1.3 Exámenes complementarios y diagnóstico
Se debe considerar el diagnóstico en sujetos que se presentan con demencia
rápidamente progresiva (típicamente en semanas) cuando se han descartado las causas
más frecuentes. Apoyan el diagnóstico otros signos tempranos como la ataxia cerebelosa
o la pérdida visual y la aparición posterior de mioclonías.
Dentro de los exámenes complementarios hay 3 que son de mayor utilidad: imágenes por
resonancia magnética (IRM) de encéfalo, electroencefalograma (EEG) y examen del
líquido cefalorraquídeo (LCR).
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El diagnóstico definitivo requiere la anatomía patológica, pero en la mayoría de los casos
se puede llegar a un grado alto de certeza sin la necesidad de realizar una biopsia. Este
estudio se debe considerar sólo si hay una posibilidad razonable de confirmar una
enfermedad alternativa potencialmente tratable:
• EEG: se observa una desorganización progresiva; en 2/3 de los casos se describe
aparición de descargas periódicas (complejos de ondas agudas). Se debe aclarar que
la ausencia de las descargas periódicas no descarta el diagnóstico; cuando el EEG
basal es negativo se recomienda repetirlo periódicamente buscando la aparición de
alteraciones características.
• Detección de proteína 14.3.3 en LCR: esta proteína es un constituyente normal de las
neuronas y no tiene una conexión específica con la ECJ, siendo liberada al LCR luego
del daño neuronal. Dado que la mayoría de las condiciones que producen aumento de
14.3.3 en LCR se pueden diferenciar por la clínica de la ECJ esporádica, su detección
en LCR apoya el diagnóstico, pero la sensibilidad y especificidad informadas (ambas
alrededor del 94%) son válidas sólo en el contexto clínico apropiado.
• IRM: una IRM de cerebro normal en el contexto de una demencia rápidamente
progresiva debe hacer sospechar ECJ esporádica. Sin embargo, en ocasiones, la IRM
puede mostrar un cambio de señal característico en el putamen y el caudado. Más
raramente se observa aumento de la señal en la corteza cerebral, generalmente focal
y asociado con la aparición de signos clínicos relacionados a la topografía de la lesión.
1.2 ECJ genética
1.2.1 Epidemiología y etiología
La ECJ genética se asocia con un número de mutaciones del gen PRNP (cromosoma 20)
que se cree son directamente patogénicas. La herencia es autosómica dominante
generalmente con penetrancia completa o alta. La ECJ genética es rara y en el Reino
Unido causa aproximadamente 5 muertes por año.
1.2.2 Presentación clínica
La clínica puede ser similar a la forma esporádica de la enfermedad pero con una edad
media de inicio menor y con una mayor duración. Se debe tener en cuenta que puede
faltar el antecedente familiar de enfermedad.
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1.2.3 Exámenes complementarios y diagnóstico
El hecho de que suela faltar la historia familiar y de que la clínica sea similar a la ECJ
esporádica hacen que en ocasiones sólo se pueda confirmar el diagnóstico de ECJ
genética mediante un estudio específico.
1.3 ECJ iatrogénica
1.3.1 Epidemiología y etiología
La ECJ iatrogénica es simplemente la que se transmite de una persona a otra mediante
tratamientos médicos o quirúrgicos. Como se mencionó previamente, cualquiera de las
formas de ECJ es transmisible. Se han descrito casos de transmisión a través de
preparados de hormona del crecimiento, transplante de córnea, electrodos para EEG
profundo o injertos de duramadre.
1.3.2 Presentación clínica
Los casos que se producen por entrada directa al SNC son similares a la ECJ esporádica.
En los casos de transmisión por vía periférica, el inicio del cuadro clínico suele estar
marcado por la presencia de compromiso cerebeloso insidioso agregando luego el
deterioro cognitivo, con una supervivencia media de 1 año.
1.3.3 Exámenes complementarios y diagnóstico
Se recomiendan los mismos exámenes complementarios que para la ECJ esporádica.
1.4 ECJ variante
1.4.1 Epidemiología y etiología
Está causada por la infección humana por encefalopatía espongiforme bovina. Afecta a
gente joven, con una media de edad de comienzo de 26 años (intervalo de 12 a 74 años).
1.4.2 Presentación clínica
Los síntomas de presentación típicos son psiquiátricos y conductuales, generalmente
incluyen depresión, aislamiento social y ansiedad. Otros síntomas presentes y
persistentes son los sensitivos, principalmente dolor.
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Luego de una media de 6 meses aparece ataxia asociada a movimientos involuntarios
coreicos, distónicos o mioclónicos. Con la progresión del cuadro pueden aparecer rigidez
e hiperreflexia, siendo los signos tardíos similares a los de la ECJ esporádica (mutismo
aquinético). La supervivencia media es de 14 meses.
1.4.3 Exámenes complementarios y diagnóstico
En la ECJ variante, el EEG no suele mostrar descargas periódicas y la sensibilidad y
especificidad de la proteína 14.3.3 en LCR es menor que en la forma esporádica.
La IRM de encéfalo es sumamente útil para el diagnóstico: en el 90% de los casos se
observa aumento de señal en el tálamo posterior (signo del pulvinar). Este signo no es
totalmente específico, pero sus otras causas se pueden diferenciar por la clínica de la
ECJ. Aparece aproximadamente a los 3 meses de evolución de la enfermedad, pero si
una primera IRM es negativa se recomienda repetir el estudio en un tiempo prudencial.
Otro procedimiento que puede ser de ayuda en los casos clínicamente inciertos o con IRM
negativa es la biopsia de amígdala para demostrar la presencia de PrPSc en el tejido
retículo-endotelial, aunque un resultado negativo no excluye el diagnóstico.
2. RABIA
La rabia es una zoonosis causada por un virus que infecta animales domésticos y salvajes
y se propaga a las personas a través del contacto con la saliva infectada a través de
mordeduras o arañazos.
En el humano produce una encefalitis fatal que no tiene tratamiento, por lo que el
diagnóstico temprano y la profilaxis postexposición cobran importancia fundamental.
2.1 Epidemiología y etiología
El virus que produce la rabia pertenece a la familia Rhabdoviridae, género Lyssavirus
(serotipo 1). Es un virus ARN con cadena negativa. Está presente en todos los
continentes excepto en la Antártida, pero más del 95% de las muertes humanas se
producen en África y Asia. Cada año mueren por esta enfermedad más de 55.000
personas y más de 15.000.000 reciben profilaxis post exposición (PPE). Los perros están
relacionados con el 99% de las muertes humanas.
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2.2 Fisiopatología
El virus ingresa al organismo por soluciones de continuidad en la piel o por contacto con
mucosas o tracto respiratorio y desde el sitio de entrada llega al músculo. En esta etapa
de la infección suele haber replicación local para aumentar el inóculo y es en esta fase en
la cual la PPE es útil. Desde el músculo viaja (vía nervio periférico) al sistema nervioso
central (SNC) y de vuelta por el nervio periférico a los tejidos.
No está claro el mecanismo de daño del SNC aunque podrían estar implicadas las
interferencias en la neurotransmisión y el sistema de opioides endógenos, así como el
aumento de la producción de óxido nítrico.
La respuesta inmune del huésped es, por lo general, insuficiente para detener el avance
de la infección e incluso parecería contribuir a la progresión de la enfermedad, ya que los
pacientes que presentan respuesta celular suelen evolucionar con formas encefalíticas y
progresión más rápida a la muerte.
2.2 Presentación clínica
El período de incubación suele ser de 1 a 3 meses, pero puede variar de días hasta más
de 1 año. Los síntomas iniciales suelen ser los de cualquier infección viral (fiebre, cefalea,
malestar general) junto con dolor y parestesias cerca o en el sitio de exposición,
mioedema y, en ocasiones, cambios sutiles en la personalidad o la función cognitiva.
La enfermedad puede adoptar 2 formas:
• Rabia furiosa (encefalítica): se caracteriza por la presencia de hidrofobia, delirio,
agitación, hiperactividad, convulsiones y aerofobia. Suelen aparecer además signos
de disfunción hipofisaria, arritimias (taquicardia o bradicardia supraventriculares),
alteraciones respiratorias (hiperventilación, respiración atáxica, apneas), signos de
falla autonómica (midirasis, anisocoria, pilorección, salivación, sudoración). El cuadro
progresa hacia el coma, luego del cual los pacientes fallecen en 1 a 2 semanas.
• Rabia paralítica (muda): en estos casos predomina el compromiso de médula espinal
y tronco encefálico por lo que los pacientes no presentan hidrofobia, aerofobia,
hiperactividad ni convulsiones. Los hallazgos iniciales son una parálisis ascendente
similar al síndrome de Guillain-Barré o una cuadriparesia simétrica. Los signos
meníngeos suelen ser notorios en ausencia de deterioro del sensorio, aunque con la
progresión del cuadro aparecen confusión y coma.
Además de los síntomas neurológicos los pacientes pueden presentar hipotensión arterial,
trastornos gastrointestinales (hemorragias, vómitos, diarrea, íleo), trastornos cardiológicos
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(miocarditis, arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva). En ambas formas la progresión
desde el inicio de los síntomas hasta el coma tarda de 2 a 14 días y los pacientes mueren
en un promedio de 18 días desde el comienzo del cuadro.
2.3 Exámenes complementarios y diagnóstico
No hay exámenes complementarios que sirvan para diagnosticar rabia en los seres
humanos antes de la aparición de las manifestaciones clínicas, e incluso el diagnóstico
clínico puede ser difícil si no aparecen manifestaciones típicas.
El LCR es anormal en una minoría de los casos en los que se observa pleocitosis
linfocítica, glucorraquia normal e hiperproteinorraquia (<100 mg/dl).
El gold standard para el diagnóstico consiste en la detección de antígenos de rabia en
tejido cerebral o muestra de piel mediante el uso de anticuerpos fluorescentes por biopsia
o autopsia. Además se puede detectar por medio de reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) la presencia de ARN viral en LCR, saliva o piel.
2.4 Tratamiento
La rabia humana no tiene tratamiento, por lo que es fundamental la PPE adecuada para
cada caso, que puede prevenir la aparición de síntomas y la muerte. La PPE consiste en:
• Tratamiento local: consiste en intentar eliminar el virus de la rabia del lugar de
infección con métodos químicos o físicos. Se recomienda el lavado inmediato de la
herida durante 15 minutos con agua y jabón, detergente, yodopovidona u otra
sustancia que mate al virus.
• Vacunación antirrábica
• Inmunoglobulina antirrábica
En la tabla 2 se mencionan las recomendaciones para PPE según el tipo de exposición.
Otros factores a tener en cuenta para definir si se debe indicar PPE son la probabilidad de
que el animal en cuestión tenga rabia, las características clínicas del animal y la
posibilidad de someterlo a observación y pruebas de laboratorio. En los países en
desarrollo el hecho de que el animal esté o no vacunado no debe influir en la toma de
decisión.
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3. MENINGOENCEFALITIS POR ARBOVIRUS
Los arbovirus son virus ARN de cadena simple transmitidos por artrópodos, generalmente
por mosquitos. Se conocen tres familias: togavirus (flavivirus y alfavirus), bunyavirus y
reovirus.
Si bien muchas de las infecciones en humanos son asintomáticas o cursan con un cuadro
seudogripal, algunos arbovirus son capaces de producir compromiso neurológico de
variados niveles de gravedad.
No es el objetivo de este documento hacer una revisión exhaustiva acerca de la patología
neurológica asociada a arbovirus sino mencionar las características fundamentales de los
cuadros relacionados a los arbovirus que circulan en la Ciudad Autónoma de Buenos
Aires: dengue y virus de la encefalitis de Saint Louis (ESL).
3.1 Dengue
3.1.1 Epidemiología y etiología
Es la causa más frecuente de infección por arbovirus en humanos, con una tasa de
incidencia en el Cono Sur de 180.92:100000 habitantes en 2009 según la OMS. Es un
flavivirus con 4 serotipos (DEN1 a DEN4) y su vector es el mosquito (Aedes aegypti o A.
albopictus).
3.1.2 Fisiopatología
Las manifestaciones neurológicas pueden darse por múltiples mecanismos: edema
cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia microcapilar, hiponatremia, falla hepática,
producción de metabolitos tóxicos, anoxia cerebral, fijación de inmunocomplejos e
invasión directa del virus (DEN2, DEN3).
3.1.3 Presentación clínica
Hay 2 formas de presentación clínica frecuente: dengue clásico (síndrome gripal) y
dengue hemorrágico. A nivel neurológico se han descripto las siguientes manifestaciones:
• Meningoencefalitis: fiebre, cefalea, convulsiones, delirio, meningismo y, con menor
frecuencia, signos de foco neurológico.
• Debilidad muscular aguda.
• Encefalomielitis aguda diseminada.
• Accidente cerebrovascular hemorrágico
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Mielitis
Neuropatía óptica
Manifestaciones posteriores al dengue agudo: síndrome de Guillain Barré, epilepsia,
temblor, amnesia, demencia.
3.1.4 Diagnóstico
El diagnóstico de la infección por dengue se basa en la detección de IgM contra el virus
por inhibición de hemaglutinación, ELISA o detección de ARN viral (PCR en tiempo real,
inmunofluorescencia, hibridación molecular).
Cuando hay compromiso neurológico se recomienda realizar IRM de encéfalo con
contraste, EEG y punción lumbar. En la IRM de encéfalo se puede observar: edema,
hipodensidades temporales u occipitales, realce meníngeo, lesiones hiperintensas en T2
medulares o en globo pálido. El EEG suele mostrar ondas lentas difusas o focales. En el
examen de LCR se observa pleocitosis linfocitaria, con glucorraquia y proteinorraquia
normales.
Algunos autores sugieren también realizar determinaciones de complemento, ya que los
niveles reducidos de C3, C4 y C5 se correlacionan con la gravedad del compromiso
neurológico.
3.1.5 Tratamiento
Al igual que en el dengue sin compromiso neurológico, el tratamiento es de sostén.
3.2 Virus de la ESL
3.2.1 Epidemiología y etiología
El virus de la ESL es un flavivirus cuyo vector es el mosquito Culex spp. Hasta 2010 en
Argentina se habían reportado casos en la región central (Córdoba, Entre Ríos), pero ese
año se detectaron los primeros casos autóctonos en la Ciudad Autónoma de Buenos
Aires. El último brote reportado en Argentina fue en 2005-2006.
El virus de la ESL presenta un ciclo mosquito-ave-mosquito y los humanos se infectan
mediante la picadura del mosquito, pero no son huéspedes efectivos para propagar la
infección.
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3.2.2 Presentación clínica
La mayoría de las infecciones por virus de la ESL son asintomáticas, pero en alrededor
del 1% de los casos se presentan manifestaciones clíncas. Es importante recalcar que la
gravedad del cuadro está relacionada con la edad del paciente y aproximadamente el
90% de los adultos mayores que contraen la infección evolucionan con encefalitis. La
mortalidad es de 20%, mientras que el 25% de los pacientes quedan con secuelas.
Hay descriptas 3 formas clínicas:
• Encefalitis
• Meningitis ascéptica
• Cefalea febril
Las variantes graves están marcadas por un inicio abrupto caracterizado por cefalea,
fiebre, mareos, náuseas, y malestar general. La mayoría de los casos se recupera
espontáneamente, pero unos pocos presentan síntomas de compromiso del SNC (rigidez
de nuca, confusión, temblor, convulsiones, compromiso de pares, deterioro del sensorio
que puede llegar al coma).
3.2.3 Diagnóstico
Al igual que con otros arbovirus, se confirma mediante el hallazgo de IgM en suero y LCR
por MAC-ELISA. Entre los exámenes complementarios que pueden aportar datos
positivos cabe mencionar:
• IRM de cerebro: puede ser normal o mostrar lesiones hiperintensas en T2 y FLAIR en
los lóbulos temporales.
• Punción lumbar: se puede hallar un aumento de la presión de apertura y el LCR suele
tener las características de las infecciones virales (pleocitosis linfocitaria,
hiperproteinorraquia y glucorraquia normal)..
• EEG: se observan ondas lentas difusas.
3.2.4 Tratamiento
El tratamiento es de sostén.
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Tabla 1. Enfermedades por priones
Vía de transmisión
Ingesta de alimentos contaminados con proteínas
ECJ variante
provenientes de animales enfermos, en general bovinos
con encefalopatía espongiforme bovina.
Desconocida. Mutación somática o conversión
ECJ esporádica
espontánea de PrPc en PrPSc.
Exposición por transfusión de sangre o procesos
ECJ iatrogénica
quirúrgicos.
ECJ familiar
Mutaciones en células germinales del gen PRNP.
Síndrome de GerstmannAsociado con mutaciones en células germinales del gen
Straüssler-Scheinker
PRNP.
Asociado con mutaciones en células germinales del gen
Insomnio fatal familiar
PRNP.
Kuru
Canibalismo ritual.
Enfermedad
Tabla 2. PPE para rabia humana
Tipo de exposición
PPE
Alimentación de animales, contacto, o
Ninguna
lameduras en zonas con piel intacta.
Mordisqueo de piel con cubierta,
Vacunación y tratamiento local de la
arañazos o abrasiones menores sin
herida inmediatos
sangrado
Mordeduras o arañazos transdérmicos
Vacunación y administración de
únicos o múltiples, lameduras sobre piel
inmunoglobulina antirrábica inmediatas;
no intacta; contaminación de mucosas
tratamiento local de la herida.
por lameduras; exposición a murciélagos.
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