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GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA VERSIÓN 1: Revisión de la literatura Caracas, Octubre 2013 Dirección de Educación. Sociedad Anticancerosa de Venezuela. Editor: Dra. María Eugenia Aponte Aponte-Rueda. 1 GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA MAMA Y DE LA AXILA. VERSIÓN 1: Revisión de la literatura Fecha Tope de Revisión: Junio 2013 MAMOGRAFÍA ULTRASONIDO RESONANCIA MAGNETICA EVALUACIÓN DE LA AXILA POR IMAGENES ESTUDIOS DE EXTENSIÓN 2 GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA MAMOGRAFÍA VERSIÓN 1: Revisión de la literatura Fecha Tope de Revisión: Junio 2013 PREGUNTAS: 1. LA MAMOGRAFÍA COMO MÉTODO DE PESQUISA 2. POBLACIÓN A LA QUE DEBE IR DIRIGIDA LA PESQUISA 1. LA MAMOGRAFÍA COMO MÉTODO DE PESQUISA SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA METANÁLISIS PANEL BRITÁNICO INDEPENDIENTE, 2012 (INDEPENDENT UK PANEL) METANANÁLISIS DE 12 AÑOS REVISIÓN COCHRANE, 2011 METAANÁLISIS DE 9 ESTUDIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS EXCLUYENDO MUJERES MENORES DE 50 AÑOS FUERZA DE TRABAJO DE LOS ESTADOS UNIDOS, 2009 (US TASK FORCE) MUJERES ENTRE 50-59 AÑOS MUJERES ENTRE 60-69 AÑOS PROMEDIO FUERZA DE TRABAJO CANADIENSE, 2011 (CANADIAN TASK FORCE) MUJERES ENTRE 50-69 AÑOS DUFFY ET AL, 2012 REVISIÓN DE TODOS LOS ESTUDIOS Y GRUPOS ETÁREOS IC RR 95% 0.80(0.73-0.89) 0.81(0.74-0.87) 0.77(0.69-0.86) 0.86(0.75-0.99) 0.68(0.54-0.87) 0.81 0.79(0.68-0.90) 0.79(0.73-0.86) NIVEL DE EVIDENCIA: I RECOMENDACIONES: 3 RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 2. POBLACIÓN A LA QUE DEBE IR DIRIGIDA LA PESQUISA SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA Sobre la base de los ensayos controlados aleatorios anteriormente citados, hay evidencia de una reducción de la mortalidad 26% en mujeres menores de 50 años. El único ensayo clínico aleatorio especialmente diseñado para este grupo de edad ("Age-Trial") logró una reducción de la mortalidad del 17% al 24%, pero con un seguimiento aún corto. En el "Age-Trial" la sensibilidad de la mamografía en este grupo etáreo para el cáncer de mama invasivo e in situ fue del 90% (IC 95% 72-99) y 82% (IC 95% 43-99), respectivamente. El tiempo de progresión medio desde la pesquisa sin lesión detectable a progresión con cáncer in-situ fue de 0,11 (0,05-0,19) años, respectivamente, y 0,8 años (0,6-1,2) de cáncer de mama invasor preclínico, por lo que los autores concluyen que: "El grado de sobrediagnóstico en la pesquisa de mujeres de 40-49 años de edad fue pequeña. Los resultados también sugieren que la revisión anual es más adecuado para las mujeres 40 a 49 años". En Venezuela, se admite según la Sociedad Venezolana de Mastología que el inicio de la pesquisa mamaria con mamografía debe ser a los 35 años, sobre la base epidemiológica de incidencia del cáncer en Venezuela. NIVEL DE EVIDENCIA: II RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 4 REFERENCIAS 1. Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet 2012; 380(1778):1786 2. Gotsche PC, Olsen O Is screening for breast cancer with mammography justifiable? Database Syst Rev 2011 Jan 19(1): CD001877.Review 3. Nelson H, Tyne.K, Naik A, Bougatsos C, Chan B, Humphrey L. Screening for breast cancer: an update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009; 151:727-737 4. Canadian Task Force on Preventive Health Care. Recommendations on screening for breast cancer in average-risk women aged 40-74 years. CMAJ 2011; 183:1991-2001 5. 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Sociedad Anticancerosa de Venezuela. 2013. 5 GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA ULTRASONIDO MAMARIO VERSIÓN 1: Revisión de la literatura Fecha Tope de Revisión: Junio 2013 PREGUNTAS: 1. EL ULTRASONIDO MAMARIO COMO MÉTODO DE PESQUISA 2. EL ULTRASONIDO MAMARIO COMO COMPLEMENTO DE LA MAMOGRAFÍA PARA MAMAS DENSAS. 3. EL ULTRASONIDO MAMARIO COMO COMPLEMENTO DE LESIONES MAMOGRÁFICAS SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA No se han reportado estudios clínicos aleatorios o revisión sistemática del uso de ultrasonido como método único de pesquisa mamaria, sólo seis estudios de cohorte monoinstitucionales, con respecto a su uso como complemento de la pesquisa en mamas mamográficamente densas, según se desprende de la única revisión sistemática de la literatura publicada en 2009, alcanzando una tasa de detección de 2.8 a 4.6 cánceres por 1000 mujeres pesquisadas con mamas tipo 2 a 4 de acuerdo a la clasificación del Colegio Americano de Radiólogos. Los argumentos contra el uso de ultrasonido como modalidad única de cribado mamario son su reproducibilidad, la alta tasa de falsos positivos, bajo valor predictivo positivo para la biopsia, la incapacidad para detectar la mayoría de casos de carcinoma ductal in situ, la dependencia del operador y la falta de control de calidad. NIVEL DE EVIDENCIA: III RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 6 REFERENCIAS 1. Buchberger W, Niehoff A, Obrist P, Koekkoek-Doll P, Dunser M. Clinically and mammographically occult breast lesions: detection and classification with high-resolution sonography. Semin Ultrasound CT MR 2000; 21: 325- 336. 2. Berg W A, Blume J D, Cormack J B, et al. Combined Screening With Ultrasound and Mammography vs Mammography Alone in Women with Elevated Risk of Breast Cancer. JAMA 2008; 299 (18): 2151-216. 3. Kolb T, Lichy J, J.Newhouse J. 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Mendelson E, D’Orsi C, Sickles E, Warren Burhenne L Breast cancer screening with imaging: Recommendations from the Society of Breast Imaging and the ACR on the use of mammography, breast MRI, breast ultrasound and other technologies for the detection of clinically occult cancer. J Am Coll Radiol 2010; 7; 18-27. 11. Schaefer KW, Waldmann A, Katalinic A, Wefelnberg C, Heller M, Jonat W, Schreer I Influence of additional ultrasound on cancer detection in a cohort study for quality assurance in breast diagnosis- analysis of 102,577 diagnostic procedures. Eur Radiol 2010; 20:1085-1092. 7 GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA RESONANCIA MAGNÉTICA DE MAMAS VERSIÓN 1: Revisión de la literatura Fecha Tope de Revisión: Junio 2013 PREGUNTAS: 1. LA RESONANCIA MAGNETICA DE MAMAS COMO MÉTODO DIAGNÓSTICO. 2. LA RESONANCIA MAGNETICA DE MAMAS PARA LA PLANIFICACIÓN PREOPERATORIA. 3. LA RESONANCIA MAGNETICA DE MAMAS Y EL CARCINOMA DUCTAL IN SITU. SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA La Resonancia Magnética de Mamas es el método diagnóstico con más sensibilidad para detectar focos adicionales de enfermedad con una sensibilidad del 92% y una especificidad del 89%, con un tasa de falso positivo de más del 40%. El metaanálisis de Houssami et al, de 19 estudios encuentra enfermedad adicional en 16% de los casos lo que conlleva a extender la cirugía en el 5.5 % de los casos e ir de cirugía conservadora a mastectomía en el 1.1% de los casos. Hasta la fecha, no se ha demostrado la consecuencia clínica de detectar focos adicionales de enfermedad, ya que no existen estudios que demuestren mejora en la recurrencia local y supervivencia global de las pacientes con RMM preoperatoria. La Resonancia Magnética de Mamas, permite la mejor definición de la extensión de la enfermedad, lo que permite planificar mejor el procedimiento quirúrgico. Bleicher et al, en una revisión retrospectiva de 577 (130 de los cuales tenían RM preoperatoria) no demostraron diferencia alguna al momento de evaluar la positividad de los márgenes o en la tasa de conversión del tratamiento conservador a una posterior mastectomía en el grupo al que no se le realizó Resonancia Magnética. Shin et al, en un análisis retrospectivo mostró que la RM de mama proporciona una estimación más precisa del tamaño tumoral en comparación con la ecografía, tanto para el cáncer de mama in situ como en el invasivo. Sin embargo, ningún beneficio claro en términos de una menor tasa de reexcisión, o en una mayor tasa de éxito de la conservación de la mama, o una menor tasa de recurrencia local surgió como resultado del uso rutinario de la RM de mama antes de la cirugía conservadora. Así, el estudio COMICE, estudio clínico randomizado en el que 816 pacientes fueron asignados a RMM y 807 a no RMM, ha reportado que la adición de la RMM a la evaluación imagenológica preoperatoria de la paciente no está asociada a una reducción estadísticamente significativa de la tasa de reintervención, con 153 pacientes (19%) de reintervención para las pacientes en el grupo de RMM versus 156 (19%) en el grupo de no RMM (odds ratio 0.96, IC 95% de 0.75-1.24). NIVEL DE EVIDENCIA: I RECOMENDACIONES: 8 RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: La RM permite una mejor evaluación de la extensión del carcinoma ductal in situ, que los métodos convencionales, así Kropcho et al, evaluaron prospectivamente pacientes con diagnóstico de carcinoma ductal in situ con y sin resonancia magnética. En este estudio, se encontró que la correlación entre el tamaño tumoral y el tamaño reportado por la RM es significativamente mayor que con otros métodos, aunque no se encontró diferencia significativa entre los grupos de análisis en la incidencia de la afectación de los márgenes (30% RM versus 24,7% no RM). NIVEL DE EVIDENCIA: III RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 9 REFERENCIAS 1. Bleicher RJ, Ciocca RM, Egleston BL et al. Association of routine pretreatment magnetic resonance imaging with time to surgery, mastectomy rate and margin status. Journal of the American College of Surgeons 2009;209(2): 180-187. 2. Crowe JP, Patrick RJ, Rim A. The importance of Preoperative breast MRI for patients newly diagnosed with breast cancer. Breast Journal 2009;15(1):52-60. 3. Hillman BJ, Harms SE, Stevens G et al. Diagnostic Performance of a dedicated 1.5 T breast MR imaging system. Radiology 2012;265:51-58. 4. Houssami N, Ciatto S, Macaskill et al. 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Lancet 2010; 375:563-571. 10 GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA AXILA VERSIÓN 1: Revisión de la literatura Fecha Tope de Revisión: Junio 2013 PREGUNTAS: 1. MÉTODOS IMAGENOLÓGICOS PARA LA EVALUACIÓN DE LA AXILA: MAMOGRAFÍA, ULTRASONIDO AXILAR, RESONANCIA MAGNÉTICA DE MAMAS, PET Y CT-PET. SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA MAMOGRAFÍA. Sensibilidad: 21% Especificidad 99.5% Precisión: 79.5% Valor Predictivo Positivo: 92.9% Valor Predictivo Negativo: 78.7% NIVEL DE EVIDENCIA: IV ULTRASONIDO AXILAR Operador de pendiente. Puede ser utilizado con PAAF para documentar metástasis. Sensibilidad: 40.5-96.2% Precisión: 82.8% Valor Predictivo Positivo: 79.4% Valor Predictivo Negativo: 83.3% NIVEL DE EVIDENCIA: II RESONANCIA MAGNÉTICA DE MAMAS Permite vista tridimensional. Demuestra niveles I, II y III y ganglios mamarios internos. Sensibilidad: 36-78% Especificidad: 93-100% Precisión: 81.6% Valor Predictivo Positivo: 73.9% Valor Predictivo Negativo: 81.9% NIVEL DE EVIDENCIA: II PET y CT-PET El foco más pequeño que puede ser evaluado es de 5 mm. Sensibilidad: 96% Especificidad: 56% NIVEL DE EVIDENCIA: II 11 RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: REFERENCIAS 1. Alvarez S, Anorbe E, Alcorta P, Lopez F, Alonso I, Cortes J: Role of sonography in the diagnosis of axillary lymph node metastases in breast cancer: a systematic review. AJR Am J Roentgenol 2006; 186:1342-1348. 2. Cools-Lartigue J, Meterissian S: Accuracy of axillary ultrasound in the diagnosis of nodal metastasis in invasive breast cancer: a review. World J Surg 2012; 36:46-54. 3. Cooper KL, Meng Y, Harnan S, Ward SE, Fitzgerald P, Papaioannou D, Wyld L, Ingram C, Wilkinson ID, Lorenz E Positron emission tomography (PET) and magnetic resonance imaging (MRI) for the assessment of axillary lymph node metastases in early breast cancer: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2011;15(4):iii-iv, 1-134. 4. Fernandez AG, Fraile M, Gimenez N, et al. Use of axillary ultrasound, ultrasound-fine needle aspiration biopsy and magnetic resonance imaging in the preoperative triage of breast cancer patients considered for sentinel node biopsy. Ultrasound Med.Biol. 2011;37:16–22. 5. Kvistad KA, Rydland J, Smethurst HB, Lundgren S, Fjosne HE, Haraldseth O. Axillary lymph node metastases in breast cancer: preoperative detection with dynamic contrast-enhanced MRI. Eur Radiol 2000;10:1464-1471. 6. Lee MC, Eatrides J, Chau A, et al. Consequences of axillary ultrasound in patients with T2 or greater invasive breast cancers. Ann Surg Oncol 2011;18:72–77. 7. 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La Gammagrafía Ósea es recomendada para las pacientes con ganglios positivos y / o aquellas con enfermedad en estadio III o IV. Además, la gammagrafía ósea se recomienda para indicaciones específicas, tales como: fosfatasa alcalina elevada y dolor óseo localizado. Estudios clínicos respaldan estas recomendaciones, como el estudio retrospectivo de Morris y colaboradores del 2009, que demuestra que la metástasis ósea no es común entre las pacientes con enfermedad en estadio temprano (42 de 266 pacientes, 15,8%), y por lo general se presenta con síntomas, ya que menos del cinco por ciento de los casos son asintomáticas. Para las pacientes en estadios I-II con ganglios negativos, las tasas de detección de las metástasis óseas son muy bajas (0,2-0,9%). Sin embargo, en pacientes con ganglios positivos y / o enfermedad en estadio III, las tasas de detección de metástasis óseas se han reportado hasta de un 16%. NIVEL DE EVIDENCIA: 5 ULTRASONIDO ABDOMINAL SINTESIS DE LA EVIDENCIA En cuanto a la ecografía hepática, existe un consenso general de que esta imagen no es necesaria en pacientes con estadio temprano (estadio 0-I). Sin embargo, en la etapa III de la enfermedad, se recomienda la ecografía hepática (o TAC de abdomen o RMN de abdomen y/o pelvis) o cuando existan síntomas específicos (síntomas abdominales, elevación de las pruebas de función hepática y fosfatasa alcalina elevada). Las metástasis hepáticas se reportan en sólo una pequeña proporción de los pacientes de cáncer de mama en general (<1% a 9%), la mayoría de los cuales se encuentran en estado avanzado de la enfermedad. NIVEL DE EVIDENCIA: 5 14 RX DE TÓRAX SINTESIS DE LA EVIDENCIA La metástasis pulmonar no es común (0,6% a 0,93%) en las pacientes con estadio temprano. Por lo tanto, la radiografía de tórax no suele ser recomendable para pacientes con estadio 0-I de la enfermedad. Se recomienda la radiografía de tórax en los pacientes con ganglios positivos en estadio II o estadio III o si existe sospecha clínica de metástasis pulmonar por la presencia de síntomas respiratorios. La NCCN recomienda la radiografía de tórax en los pacientes con enfermedad en estadio III-IV, en el cáncer de mama inflamatorio, o según los síntomas respiratorios. NIVEL DE EVIDENCIA: 5 TAC DE TÓRAX, ABDOMEN Y PELVIS SINTESIS DE LA EVIDENCIA La tomografía computarizada (TC) se puede utilizar en lugar de la radiografía de tórax o una ecografía, cuando estas pruebas hayan sido indicadas. La NCCN recomienda una tomografía computarizada del tórax, el abdomen y la pelvis en casos de cáncer de mama inflamatorio y ESMO recomienda una tomografía computarizada y/o RMN del cerebro para pacientes con síntomas del SNC sugestivos de metástasis cerebrales. NICE recomienda la tomografía computarizada para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, para evaluar la presencia y/o extensión visceral. NIVEL DE EVIDENCIA: 5 EXÁMENES DE LABORATORIO SINTESIS DE LA EVIDENCIA Los exámenes de laboratorio, tales como Hematología Completa, ALT, Fostasa Alcalina, bilirrubina total, albúmina, calcio, y LDH se recomiendan típicamente para pacientes en estadio I-IV pacientes con cáncer de mama. NIVEL DE EVIDENCIA: 5 RECOMENDACIONES: 15 RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: REFERENCIAS 1. Cardoso F, Senkus-Konefka E, Fallowfield L, Costa A, Castiglione M, ESMO Guidelines Working Group. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:v15-9. 2. Aebi S, Davidson T, Gruber G, Castiglione M, ESMO Guidelines Working Group. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. 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BIOPSIA PERCUTÁNEA VS BIOPSIA QUIRÚRGICA SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA El examen histológico de todas las lesiones sospechosas de mama debe llevarse a cabo antes de la operación, a través de biopsias con aguja percutánea dirigidas por imágenes para justificar la cirugía definitiva de una sola sesión. Debido a su alta sensibilidad y especificidad la biopsia percutánea debería ser actualmente una práctica habitual, eliminando la necesidad biopsia quirúrgica abierta con corte congelado. La biopsia con aguja proporciona una solución rentable y rápida, al proporcionar no sólo un diagnóstico definitivo, sino también información pronóstica que permite la rápida discusión de las opciones de tratamiento. NIVEL DE EVIDENCIA: II 2. TIPO DE BIOPSIA PERCUTÁNEA SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA La evidencia actual sugiere que, en primer lugar, la biopsia asistida por vacío correctamente realizada proporciona una mejor sensibilidad y especificidad que la biopsia con aguja de 14G de calibre en el caso de la microcalcificaciones y las distorsiones. En segundo lugar, la biopsia con aguja de calibre 14G ofrece una mejor sensibilidad y especificidad que Punción-Aspiración con Aguja Fina (PAAF) para los otros tipos de lesiones incluyendo lesiones benignas. Finalmente, la biopsia percutánea proporciona información sobre la invasión, estado de los receptores hormonales, grado y de otros marcadores inmunológicos y genéticos. Según las Recomendaciones del Colegio Americano de Radiología del 2007, la biopsia asistida por vacío debe ser considerada como el método de muestreo de elección para: - Grupo indeterminado de microcalcificaciones. - Grupo de microcalcificaciones obviamente malignas, ya que aumenta la probabilidad de detección de focos invasivos. - En caso de resultados discordantes después de la biopsia con aguja calibre 14G. - Distorsión de la arquitectura. 17 - Lesiones Papilares. El número recomendado de cilindros es de 3 para la biopsia con aguja de 14G y de 6 a 8 cilindros para las agujas de 11 y 8G. NIVEL DE EVIDENCIA: V 3. BIOPSIA DE ADENOPATÍAS AXILARES SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA En el meta-análisis de Houssami y colaboradores del 2011, los treinta y un estudios revisados, proporcionaron datos de 2874 biopsia por punción guiadas por eco en 6166 pacientes, con una sensibilidad del 79,6% (intervalo de confianza del 95% [IC]: 74,1-84,2), especificidad del 98,3% (IC 95%: 97,2-99,0), VPP del 97,1% (IC 95%: 95,2-98,3). La sensibilidad de la biopsia por punción, aumenta con el aumento de la sensibilidad de ultrasonido, y fue mayor en el caso de adenopatías con criterio de sospecha. Si la PAAF es negativa estas pacientes deben ir a Biopsia del Ganglio Centinela. La importancia pronóstica de la enfermedad detectada en Ganglio Centinela por inmunohistoquímica (IHQ) ha sido debatida y los resultados de 2 estudios recientes indican que las micrometástasis en el Ganglio Centinela detectada por IHQ son clínicamente insignificantes y el uso rutinario de la IHQ puede ser abandonado. En los ensayos ACOSOG Z0010 y NSABP B-32, la biopsia del ganglio centinela de todas las pacientes fue realizada con coloración de Hematoxilina y Eosina. En ACOSOG Z0010, un estudio observacional prospectivo de la biopsia de ganglio centinela , metástasis ocultas fueron encontradas por IHQ en 8,9 % de las 3.945 pacientes que tenían Ganglio Centinela Negativo para H&E: no hubo diferencia en la supervivencia a 5 años entre las pacientes H&E negativo e IHQ negativa con las que eran H&E negativo pero con IHQ positiva (95,8% frente a 95,1%,P=0,53). En el NSABP B-32, un estudio prospectivo aleatorizado de la biopsia del Ganglio Centinela más Disección Axilar vs Biopsia de Ganglio Centinela (con disección axilar limitada sólo a la positividad del ganglio centinela), metástasis ocultas fueron encontrados por IHQ en el 15,9% de 3887 pacientes H & E negativas. En general, la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad fue significativamente peor para las pacientes IHQ –positivas que en las pacientes IHC – negativas, pero la diferencia absoluta en supervivencia global fue de sólo el 1,2 % (94,6 % vs 95,8 % , P = 0,03). Los resultados del ACOSOG Z0010 y NSABP B-32 sugieren que las micrometástasis en el ganglio centinela encontradas sólo por IHQ son clínicamente insignificantes y que la IHQ del Ganglio Centinela es innecesaria; por lo que la IHQ debe limitarse a la discreción del patólogo. NIVEL DE EVIDENCIA: I 18 RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: REFERENCIAS 1. Morrow M, Venta L, Stinson T, Bennett C. Prospective comparison of stereotactic core biopsy and surgical excision as diagnostic procedures for breast cancer patients. Ann Surg 2003; 235:537-541. 2. Helbich TH, Matzek W, Fuchsjäger MH. Stereotactic and Ultrasound guided breast biopsy. Euro Radiol 2004; 14(3):383–393 3. 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Hansen NM, Grube B, Ye X, Roderick Turner RR, Brenner RJ, Sim M, Giuliano AE. Impact of micrometastases in the sentinel node of patients with invasive breast cancer. J Clin Oncol. 2009;27:4679-4684. 14. Weaver DL, Ashikaga T, Krag DN, et al. Effect of occult metastases on survival in nodenegative breast cancer. N Engl J Med. 2011;364(5):412-421. 15. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillarylymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2011;11(10):927-933. 20 GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA ANATOMÍA PATOLÓGICA VERSIÓN 1: Revisión de la literatura Fecha Tope de Revisión: Junio 2013 PREGUNTAS: 1. REPORTE DE LA BIOPSIA 2. EVALUACIÓN DE MÁRGENES QUIRÚRGICOS 3. REPORTE DE LA BIOPSIA POSTNEOADYUVANCIA 1. REPORTE DE LA BIOPSIA SINTESIS DE LA EVIDENCIA Las características que deben incluirse en el informe de Anatomía Patológica para Carcinoma Invasivo son: 1. ¿Cómo se recibió la muestra? (número de piezas, orientación). 2. Sitio (lateralidad y el cuadrante) de la pieza quirúrgica y el tipo de procedimiento especificado por el cirujano. 3. El tamaño del tumor (en tres dimensiones si posible), con la verificación mediante el examen microscópico, particularmente para lesiones Pt1 o aquellas asociadas con un componente intraductal extenso. NIVEL DE EVIDENCIA: III 4. Tipo y grado histológico. NIVEL DE EVIDENCIA: III 5. La presencia o ausencia de DCIS coexistente o un componente intraductal extenso. NIVEL DE EVIDENCIA: V 6. La presencia o ausencia de invasión linfovascular. NIVEL DE EVIDENCIA: V 7. La presencia o ausencia macroscópica o microscópica de carcinoma (ya sea carcinoma invasivo o DCIS ) en los márgenes de resección. NIVEL DE EVIDENCIA: III 8. Estado de los ganglios linfáticos: Número de ganglios linfáticos que se encuentran en la muestra y el número de ganglios afectados , el tamaño del mayor ganglio metástasico y la presencia o ausencia de extensión extracapsular. NIVEL DE EVIDENCIA: III 2. EVALUACIÓN DE MÁRGENES QUIRÚRGICOS SINTESIS DE LA EVIDENCIA Clásicamente se acepta que un margen es positivo si se corta a través del tumor o si existe presencia de carcinoma ductal in situ, en la línea de resección. Aquellos márgenes en los que el tumor como mínimo ¨no tocan la tinta¨ son considerados negativos, lo que es hasta la fecha la única definición de márgenes libres hecha a partir de un estudio prospectivo (NSABP B-06), que reportó una recidiva local a los 20 años de 5.9%. En el meta-análisis de Wang y colaboradores, encontraron que con márgenes amplios se minimiza el riesgo de recurrencia local ipsilateral y que la menor recurrencia fue alcanzada cuando el margen era mayor de 10 mm en vez de 2mm. Este hallazgo fue independiente de si el paciente recibía o no radioterapia. En otro meta-análisis de 21 estudios retrospectivos que incluyeron 14571 21 pacientes, Houssami y colaboradores demostraron que el riesgo de recidiva era de 2.42 con márgenes positivos. En este meta-análisis no evidenció diferencia estadísticamente significativa en la recidiva local asociada con márgenes de más de 1 mm, de más 2 o más de 5 mm luego al ajustar los datos con la aplicación del tratamiento con radioterapia más refuerzo y el uso de terapia endocrina, por lo que concluyen de un margen de 2 a 5 mm no es necesariamente mejor que un margen de 1 mm. , esto sugiere que un margen de 2 a 5 mm no es necesariamente mejor que el margen mayor a 1 mm. Múltiples estudios retrospectivos ha intentado definir factores predictivos independientes de recidiva que la disminución en la recidiva local, tales como la edad menor de 40 años, microcalcificaciones en la mamografía, tumor palpable, multicentricidad, presencia de carcinoma in situ o histología lobulillar e invasión linfovascular. Mientras estos estudios mostraron que márgenes de 1 a 2 mm están asociados con una disminución de la tasa de recidiva local, no está claro cuál sería el impacto de la radioterapia y el refuerzo así como del uso de la terapia sistémica sobre estos resultados. Cabioglu y colaboradores evaluaron retrospectivamente a las características de las pacientes y del tumor en la tasa de recidiva ipslateral en dos estudios de cohortes de pacientes (unas tratadas entre 1970 y 1993 y otras tratadas desde 1994 a 1996. Las pacientes tratadas después de 1994 tuvieron menos márgenes positivos (2.9% comparado con 24.1% antes del 1994) y a los cinco años la tasa de recidiva fue baja en las pacientes tratadas después de 1994 (1.3% comparado con 5.7% antes del 1994), por lo que concluyeron que el manejo multidisciplinario incluyendo mejoras en la evaluación patológica y en la terapia sistémica pueden ser las responsables de la disminución de las recidivas ipsilaterales. NIVEL DE EVIDENCIA I 3. REPORTE DE LA BIOPSIA POSTNEOADYUVANCIA SINTESIS DE LA EVIDENCIA Se han reportado varios esquemas para la evaluación de la regresión del tumor. Actualmente no hay ninguna preferencia por un único esquema, ya que no existen datos comparativos de los sistemas que se han publicado. Entre los sistemas más utilizados son MillerPayne (2003), Symmans (2007), Sinn (1994) y Sataloff o Chevallier (1993). Además de la clasificación de respuesta patológica completa, respuesta patológica parcial y no respuesta propuesta en el NSABP B-18. AUTOR Grados de Regresión Chevallier 1-4 Sinn 0-4 Sataloff Celularidad 1-4 Miller-Payne Celularidad 1-5 Symmans 6 paramétros NSABP B-18 Pcr,Ppr,NR TUMOR INVASIVO TUMOR IN SITU INVASIÓN VASCULAR - - - METASTASIS A GANGLIOS LINFÁTICOS - - - - +/- -/+ -/+ -/+ - - -/+ - - - - - - - -/+ - - NIVEL DE EVIDENCIA IV 22 RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: REFERENCIAS 1. Association of Directors of Anatomic and Surgical Patholog. Recommendations for the reporting of breast carcinoma. Am J Clin Pathol 1995; 104:614–619 2. Henson DE, Oberman HA, Hutter RV. Practice protocol for the examination of specimens removed from patients with cancer of the breast: a publication of the Cancer Committee, College of American Pathologists. Members of the Cancer Committee, College of American Pathologists, and the Task Force for Protocols on the Examination of Specimens from Patients with Breast Cancer. Arch Pathol Lab Med 1997; 121:27–33 3. Fisher B, Anderson S, Bryant J et al. twenty year follow u Tbreast herapy of earlyp of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. New England Journal of Medicin 2002;347(16):11233-1241. 4. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann, Senn HJ. Thresholds for therapies:highlights of the St gallen international Expert Consensus on the Primary breast cancer 2009. Annals Oncology 2009; 20(8):1319-1329. 5. Wang SY, Chu H, Shamliyan T et al. Netrwork metaanalysis of the impact of surgical margins on local recurrence in women with early stage invasive breast cancer treated with breast conserving therapy. European Journal of Cancer 2010, 46(18):3219-3232. 6. Houssami N, Macaskill P, Marinovich ML et al. Metanalysis of the impact of surgical margins on local recurrence in women with early stage invasive breast cancer treated with breast conserving therapy. European Journal of Cancer 2010;46(18):3219-3232. 7. Reedjik M, Hodgson N, Gohla G et al. A prospective study of tumor and technical factors associated with positive margins in breast-conservation therapy for non palpable malignancy. American Journal of Surgery 2012;263-268. 8. Cabioglu n, Hunt KK, Sahin A et al. Role for intraoperative margin assessment in patients undergoing breast conserving surgery. Annals os Surgical Oncology 2007;14(4):1458-1471. 9. Ogston K, Miller I, Payne S et al. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival. Breast 2003; 12: 320-327. 10. Symmans W, Peintinger F, Hatzis C et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2007; 25: 4414-4422. 23 GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA CARCINOMA IN SITU VERSIÓN 1: Revisión de la literatura Fecha Tope de Revisión: Junio 2013 PREGUNTAS 1. ENFOQUE TERAPEUTICO LOCOREGIONAL 2. MARGENES Y OTROS FACTORES DE RECIDIVA 3. CARCINOMA DUCTAL IN SITU Y TERAPIA SISTÉMICA 1. ENFOQUE TERAPEUTICO LOCOREGIONAL A. MASTECTOMÍA SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA No se han realizado estudios prospectivos aleatorizados que comparen el tratamiento del carcinoma in situ con mastectomía contra el tratamiento conservador de la mama. Estudios de instituciones individuales, que incluyen pacientes con carcinoma in situ, emplean la mastectomía como opción terapéutica cuando la enfermedad es multicéntrica o cuando se evidencia la presencia de múltiples focos de microcalcificaciones aparentemente malignas en toda la mama o en el caso de aquellas pacientes en las que persisten los márgenes positivos luego de la re-excisión. Los datos disponibles sugieren que la supervivencia a largo plazo es similiar tanto con la mastectomía como con el tratamiento conservador más radioterapia. Luego de la mastectomía para carcinoma in situ puro, del 1% al 2% de las pacientes tendrán recidiva regional o sistémica, independientemente de la edad. NIVEL DE EVIDENCIA: II RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 24 B. CIRUGÍA CONSERVADORA Y RADIOTERAPIA SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA El NSABP Protocolo B- 17, es un estudio prospectivo aleatorizado para evaluar el valor de la radioterapia posterior a la lumpectomía en pacientes con carcinoma ductal in situ. La incidencia de recidiva ipsilateral a más de 10 años en este estudio ha disminuido en un 58%, la incidencia de recidiva invasora ha disminuido en un 15% y la supervivencia global no se ha modificado con el uso de radiación de la mama. Dos ensayos aleatorizados adicionales han examinado el papel de la radioterapia en el carcinoma in situ: el estudio de la EORTC con 1.002 pacientes, con lesiones mamográficas en el 71 % de los casos y el estudio del Comité Coordinador de Investigación de Cáncer del Reino Unido La Reino Unido con 1.701 pacientes. Ambos ensayos mostraron que el uso de la RT reduce la recidiva tumoral en la mama ipsilateral en aproximadamente un 50 %, tanto de carcinoma in situ como con carcinoma invasor. En el ensayo EORTC, el impacto del grado del carcinoma in situ en el riesgo de recurrencia invasiva fue examinado, sin que se demostrara que en el carcinoma in situ de alto grado, exista mayor probabilidad de recidiva invasora. No hubo beneficio en la supervivencia con el uso de RT. La recurrencia de carcinoma invasor a los 15 años de seguimiento del NSABP B17 y NSAPB B24, posterior a una tumorectomía es del 3,1% y después de la cirugía conservadora más radioterapia de 4,7 % y después de la cirugía conservadora más radioterapia y tamoxifeno es de 2,7 % . El EBCTCG en 2010, analiza cuatro de los estudios aleatorios en cuanto a radioterapia después de la cirugía conservadora para el carcinoma in situ y demuestra una reducción a los 10 años del riesgo de recidivas invasivas de 15,2 % sobretodo en pacientes mayores. NIVEL DE EVIDENCIA: I RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 25 C. CIRUGÍA CONSERVADORA COMO TRATAMIENTO ÚNICO SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA Resultados de la cirugía conservadora de la mama como único tratamiento para carcinoma ductal in situ están disponibles en ensayos clínicos aleatorizados, y en estudios retrospectivos. Los resultados de estos estudios indican una tasa de recurrencia ipsilateral del tumor de 2-3% por año, o alrededor del 10-15% a los 5 años y 20 a 30% a los 10 años. Varios intentos han sido publicados para incorporar factores clínicos y patológicos dentro de un índice pronóstico que identifique cuáles pacientes pueden ser manejadas sólo con tratamiento conservador como el índice de Van Nuys, que no ha sido validado prospectivamente. El nuevo ensayo de expresión multigénica para carcinoma in situ (Oncotype), cuantifica el riesgo de recidiva local y la recidiva local invasiva para las mujeres con CDIS tratadas con escisión quirúrgica. El sistema de puntuación divide a las pacientes en un grupo de alto riesgo, con un riesgo de 27 % de recurrencia a los 10 años, un grupo de riesgo intermedio, con un riesgo de 24 %, y un grupo de bajo riesgo, con un riesgo de 12 %. Este sistema de puntuación para el carcinoma in situ, se desarrolló y validó basado en parte en la evidencia de que la expresión cuantitativa de 21 genes (Oncotype Dx) permite la predicción de recurrencia. En el caso del carcinoma ductal in situ, se calcularon a partir de los siete genes relacionados con el cáncer y cinco genes de referencia. Para validar la puntuación de DCIS, los investigadores analizaron la relación entre la puntuación de DCIS y el riesgo de desarrollar cáncer de mama ipsilateral (eventos definidos como recurrencia local del carcinoma ductal in situ o carcinoma invasor), entre las mujeres que fueron tratados con resección quirúrgica, pero sin radiación en el estudio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E5194. Las pacientes elegibles tenían ya sea CDIS de bajo grado o de grado intermedio con el tamaño tumoral ≤ 2,5 cm o CDIS de alto grado con tamaño tumoral ≤ 1,0 cm. Especificaciones de protocolo incluyen margen negativo de al menos 3 mm o ningún tumor en la re-excisión. NIVEL DE EVIDENCIA II RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 26 D. BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA La evaluación de los ganglios linfáticos axilares en pacientes que tienen un diagnóstico de carcinoma ductal in situ no se lleva a cabo de forma rutinaria excepto en los pacientes sometidos a mastectomía. Algunos factores que pueden estar asociados con la presencia de la enfermedad invasiva incluyen: diagnóstico realizado con biopsia de aguja gruesa; tamaño mamográfico del tumor primario mayor de 5 cm, y carcinoma ductal in situ de alto grado. La disección de los ganglios axilares no se recomienda como un procedimiento de estadificación inicial para pacientes con DCIS. NIVEL DE EVIDENCIA III RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: E. RADIOTERAPIA SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA La última revisión sistémica de Cochrane, confirma que la radioterapia añade un beneficio estadísticamente significativo al disminuir el riesgo de eventos en la mama ipsilateral (HR 0.49, 95% IC 0.41-059 p‹0.00001) y en la recidiva de carcinoma in situ (HR 0.64, 95% IC0.41-1.01; p₌0.05). El análisis de la recurrencia para carcinoma invasivo no alcanzó diferencia significativa, con la conclusión por parte de los autores que la radioterapia debe ser administrada luego del tratamiento conservado en pacientes con carcinoma in situ. Además, la revisión no pudo identificar toxicidad a largo plazo con el uso de la radioterapia. Hasta la fecha no se ha logrado identificar un subgrupo de pacientes que no tengan beneficios con el uso de la radioterapia luego del tratamiento conservador en términos de control local de la enfermedad. En la última actualización del estudio RTOG 9804, sugiere que hasta en pacientes con carcinoma ductal in situ con características pronósticas favorables la radioterapia es altamente beneficiosa. El estudio es llevado a cabo en 585 pacientes con 27 tumores pequeños y asintomáticos que fueron sometidas a lumpectomía con adecuados márgenes de resección. Las pacientes fueron aleatorizadas a observación o radioterapia y el 62% recibieron Tamoxifeno. La radioterapia se inició dentro de las 12 semanas posteriores a la cirugía y consistió en 42.5 a 50.4 GY sin refuerzo (boost). La tasa de recidiva reportada a los 5 años (invasivo o in situ) fue de 0.4% para el brazo con radioterapia y de 3.2% para el brazo sin radioterapia, con un 86 % de reducción del riesgo con el uso de radioterapia. En el brazo de radioterapia no hubo recidiva dentro del cuadrante del tumor primario, mientras que en el brazo de observación, los dos tercios de las recidivas ocurrieron en ese cuadrante. La recurrencia contralateral, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global fueron similares en ambos grupos. Los efectos adversos fueron también comparados y el grupo con radioterpia reportó un 0.7% de toxicidad grado 3. Radioterapia posterior a la mastectomía como tratamiento del carcinoma in situ debe ser evaluada sobre la base de la individualización de riesgo, ya que las recurrencias a la pared son muy bajas. NIVEL DE EVIDENCIA: I RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 2. MARGENES Y OTROS FACTORES DE RECIDIVA SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA El meta-análisis de Dunne, evalúa el riesgo de recidiva en función de los márgenes. En este estudio se demuestra que márgenes de más de 5 mm no tienen ventajas significativas en comparación con márgenes libres de al menos 2 mm. NIVEL DE EVIDENCIA I. Con el mejor conocimiento del perfil genómico y molecular del tumor, la amplitud de los márgenes es uno de los tantos factores que gobiernan la recidiva local para el carcinoma in situ. Según el estudio EORTC- 10853 con 863 pacientes de edad (mayor o menor de 40 años), el método de diagnóstico (mamografía o lesión palpable), la clasificación, la arquitectura (cribriforme y sólido con comedonecrosis ), así como el tratamiento (tumorectomía +/28 radioterapia ) son factores pronósticos independientes de recidiva local y locorregional. En el metaanálisis de Wang de 2011, se demostró que la comedonecrosis, la multifocalidad, los márgenes, el método de detección, la clasificación y el tamaño del tumor son factores predictivos independientes para la recidiva local NIVEL DE EVIDENCIA I. En cuanto a la edad, el Grupo Italiano de Radioterapia Oncológica, realizó un estudio multi-institucional de tratamiento conservador para el carcinoma in situ, con un seguimiento de más de 11 años la edad constituye un factor factor pronóstico estadísticamente significativa (p = 0,0009 ) NIVEL DE EVIDENCIA I . El Ki 67(+) se asocia con un mayor riesgo de recurrencias invasivas. NIVEL DE EVIDENCIA II. El tratamiento de elección para la recidiva locoregional posterior a la tumorectomía más radioterapia es la mastectomía, especialmente por el hecho que el 50% de las recidivas son invasivas. NIVEL DE EVIDENCIA III. La re-excisión lleva a una recurrencia del 30% según los datos del NSAPB B17 NIVEL DE EVIDENCIA V. Se recomienda la radioterapia si esta fue omitida con la primera tumorectomía. NIVEL DE EVIDENCIA III. RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 3. CARCINOMA DUCTAL IN SITU Y TERAPIA SISTÉMICA SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA El papel del tamoxifeno para el carcinoma in situ se pone en evidencia en el ensayo NSABP B24 en el que 1.804 mujeres con carcinoma ductal in situ se trataron con lumpectomía más radioterapia y fueron asignadas al azar a tamoxifeno 20 mg/día durante 5 años o placebo. Ni los márgenes negativos ni la positividad para el receptor de estrógeno (RE) se requerían para la entrada al estudio. Tras una mediana de seguimiento de 82 meses, el tamoxifeno reduce el número total de eventos de cáncer de mama en un 37 %. Esto incluyó una reducción del 47 % en el cáncer de mama invasivo y una reducción del 31% en cualquier recidiva ipsilateral y una reducción del 47 % contralateral. Esto se traduce en una reducción absoluta de cáncer de mama de 17 % a 10 %. En el grupo de pacientes que no recibieron radioterapia, la incidencia de recidiva del cáncer de mama fue de 12 % en el grupo de tamoxifeno y el 15% en el brazo sin tamoxifeno. No se demuestra beneficio del Tamoxifeno en pacientes con receptor de 29 estrógeno negativo. En el reporte de seguimiento a los 15 años del NSABP B24, la mortalidad acumulada por cáncer de mama después de una tumorectomía sóla es del 3,1 %, después de cirugía conservadora más radioterapia es de 4,7 % y después de cirugía conservadora más radioterapia y tamoxifeno es de 2,7 %. Más recientemente en el meta - análisis de Cochrane publicado en el 2012, se incluyeron los ensayos controlados aleatorios con 3375 mujeres. El tamoxifeno después de la cirugía para el carcinoma ductal in situ redujo la recurrencia de ipsilateral (HR 0,75 , IC 0,61-0,92 95 %) y contralateral ( RR 0,50 , IC del 95 %: 0,28 a 0,87) para carcinoma ductal in situ. Además, hubo una tendencia hacia la disminución del cáncer ipsilateral infiltrante (HR 0,79 , IC 0,62-1,01 95 %) y el carcinoma invasivo contralateral ( RR 0,57 , IC 0,39 a 0,83 95 %). Se pudo evidenciar claro cómo las características del paciente (por ejemplo, la menopausia, la edad y los receptores hormonales) afectan o predicen la respuesta al tamoxifeno. No hay datos válidos para el uso de la Inhibidores de la Aromatasa. NIVEL DE EVIDENCIA I RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: REFERENCIAS 1. Ho A, Goenka A, Ishill N, Van Zee K, McLane A, Gonzales AM, Tan L, Cody H, Powell S, McCormick B. The effect of age in the outcome and treatment of older women with ductal carcinoma in situ. Breast. 2011;20(1):71-7. 2. Fisher B, Dignam J, Wolmark N et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B17. J Clin Oncol 1998;16:441-452. 3.UK Coordinating Committee on Cancer Research Ductal Carcinoma In situ Working Party. 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CIRUGÍA CONSERVADORA MÁS RADIOTERAPIA b. CIRUGÍA CONSERVADORA SIN RADIOTERAPIA c. CIRUGÍA CONSERVADORA. ASPECTOS TECNICOS: CIRUGÍA DE LAS LESIONES NO PALPABLES MÁRGENES DE RESECCIÓN CIRUGÍA ONCOPLÁSTICA d. MASTECTOMÍA. INDICACIONES B. TRATAMIENTO DE LA AXILA-BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA C. RADIOTERAPIA a. Fraccionamiento de dosis. HIPOFRACCIONAMIENTO. b. Radioterapia Parcial de la Mama. c. Radioterapia Intraoperatoria. d. Radioterapia Postmastectomía. e. Radioterapia de las cadenas ganglionares 2. TRATAMIENTO SISTÉMICO NEOADYUVANTE 1. ENFOQUE TERAPEUTICO LOCOREGIONAL A. CIRUGÍA CONSERVADORA a. CIRUGÍA CONSERVADORA MÁS RADIOTERAPIA SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA Seis ensayos prospectivos aleatorizados han comparado a la mastectomía con la cirugía conservadora más RT para la etapa I y II del cáncer de mama (Milan I, Institut Gustav-Roussy, NSABP B06, National Cancer Institute, EORTC, Danish Breast Cancer Group). En todos los ensayos se utilizó radioterapia de toda la mama con dosis de 45-50 Gy y un refuerzo (boost) al sitio primario de la lumpectomía en cinco de los seis ensayos. En el NSABP B-06 la dosis de radioterapia fue de 50 Gy en toda la mama en pacientes con márgenes de resección histológicamente negativos. Para los cinco ensayos restantes, la dosis total para el sitio primario era igual o superior a 60 Gy. Con un seguimiento de hasta 20 años, no se demostró diferencia significativa en la supervivencia global o libre de enfermedad cuando se comparan los dos tratamientos en ninguno de los ensayos. En cuatro de los seis ensayos aleatorios, no hubo significativa diferencia en el riesgo de una recidiva en la mama tratada conservadoramente al compararse con el riesgo de una recidiva en la pared torácica posterior a la mastectomía. En el estudio del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se observó una tasa de recidiva local mayor en el grupo de tratamiento conservador, sin embargo, en este ensayo, 33 sólo la resección macroscópica del tumor se requería para entrar en el estudio sin el reporte histopatológico de márgenes negativos de la resección. La recidiva local después del tratamiento conservador más RT puede atribuirse a la inapropiada selección de los pacientes, la inadecuada cirugía o radioterapia o a las características biológicas del tumor. En total, en estos ensayos, la tasa de recurrencia en la mama tratada osciló entre 3 % a 20 %. La mayoría de los fracasos en la mama se trataron con una mastectomía, y la supervivencia después de dicho tratamiento es de aproximadamente 70 % a los 5 años con una tasa de recidiva de la pared torácica de 2 % a 14 % . La tendencia actual es hacia la disminución sustancial de las tasas de recidivas local debido al uso generalizado de la sistémica terapia, cuando se combina el tratamiento quirúrgico con RT. Esto se ilustra mejor en 10 años tasas acumulativas de recidivas ipsillateral en los ensayos NSABP para pacientes con ganglios negativos. En el NSABP B- 13, la tasa de recidiva ipsilateral a los 10 años fue de 15,3 % para las pacientes aleatorizadas a ninguna quimioterapia y 3,5 % para las pacientes asignados a la quimioterapia. En el NSABP B- 14, la tasa a los 10 años fue de 11 % en los pacientes asignados al azar sin tamoxifeno y de 3,6 % en los pacientes asignados al azar a tamoxifeno. En los ensayos NSABP B-20 y NSABP B –23, en los que todas las pacientes recibieron tratamiento sistémico adyuvante, las tasas de recidiva local ipsilateral a los 10 años eran meno del 5 %. NIVEL DE EVIDENCIA I RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: b. CIRUGÍA CONSERVADORA SIN RADIOTERAPIA SINTESIS DE LA EVIDENCIA El debate actual es si la RT es necesaria en todos los pacientes con cáncer de mama invasivo después de BCS o si existe un subgrupo de pacientes en la que se puede evitar. Catorce ensayos clínicos aleatorizados, con resultados publicados han comparado la cirugía conservadora sola contra la cirugía conservadora más radioterapia. Estos ensayos, varían con respecto a los criterios de selección de pacientes, detalles de la cirugía y RT , el uso de terapia sistémica adyuvante y la longitud de seguimiento. Ving - Hung y colaboradores, realizaron un análisis combinado de 15 publicaciones de ensayos aleatorios que incluyeron 9422 pacientes 34 que fueron asignadas al azar a la cirugía conservadora de la mama solamente o cirugía conservadora con RT. Ellos encontraron un riesgo relativo de recidiva en la mama ipsilateral del 3,0% en los pacientes que no reciben RT adyuvante , y esto se asoció con un aumento del 8,6 % en la mortalidad (intervalo de confianza del 95 % : 1,003-1,175) , en comparación con los pacientes irradiados, conclusión que ha sido validada en la reciente actualización del metanálisis del Grupo Coopertivo de Ensayos de Cáncer de Mama Temprano del 2011 (Early Breast Cancer Trialists Collaborativ Group) que demuestra de manera concluyente el impacto de la radiación sobre el control local. Tanto la recidiva local como la recidiva loco-regional tienen un impacto adverso no sólo en la calidad de vida sino también en la supervivencia y sustancialmente afecta la mortalidad general a los 15 años. Otros estudios han abordado si la terapia sistémica puede sustituir a RT después de la cirugía para preservar la mama. En el ensayo NSABP B-21, 1009 mujeres con tumores que miden 1 cm o menos fueron aleatorizados después de la cirugía conservadora de la mama con tamoxifeno , RT , o la combinación. La tasa de recidiva local acumulada a los 8 años fue de 16,5 % para el tamoxifeno solo, 9,3 % para RT, y 2,8 % para la combinación. Por lo tanto, el tamoxifeno no fue capaz de sustituir a la RT, y la combinación de tamoxifeno y RT disminuye la tasa de recidiva local. El cáncer de mama en pacientes de edad avanzada se asocia con un menor riesgo de recidiva local y estos pacientes también tienen un mayor riesgo de muerte competitivo con otras enfermedades, lo que se plantea en el ensayo CALGB 9343. En este estudio se incluyeron pacientes de 70 años o más con enfermedad en estadio I y RE positivos. Todos las pacientes las pacientes fueron tratadas con tumorectomía y recibieron 20 mg de tamoxifeno al día durante 5 años, y fueron aleatorizados a recibir radiación de mama (45 Gy en toda mama seguido de un refuerzo-boost- de 14 Gy con un haz de electrones al sitio tumorectomía) o no recibir tratamiento con radioterapia. Con una mediana de seguimiento de 10 años, el 10 % de las mujeres en el grupo de tamoxifeno solo experimentaron recurrencia local o locoregional del 2 % en comparación con el grupo que recibió RT y esta diferencia de 8% fue estadisticamente significativa. Si bien no hubo diferencias en la supervivencia general entre los dos grupos, 313 pacientes murieron durante el seguimiento, pero sólo 21(3%) de cáncer de mama, por lo que el impacto del cáncer de mama para este grupo de pacientes es menor que las comorbilidades. NIVEL DE EVIDENCIA I RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 35 c. CIRUGÍA CONSERVADORA. ASPECTOS TECNICOS: • CIRUGÍA DE LAS LESIONES NO PALPABLES: SINTESIS DE LA EVIDENCIA: La localización preoperatoria de una lesión no palpable debe ser realizada por el radiológo, bien guíado por mamografía o por ecosonografía con la colocación de un alambre dento o en la cercanía del tumor. NIVEL DE EVIDENCIA II. La radiografía intraoperatoria de la pieza debe ser realizada inmediatamente de la exéresis. NIVEL DE EVIDENCIA II. El Ultrasonido intraoperatorio, permite la localización de la lesión no palpable, excepto de las microcalcificaciones, y sirve de guía para la extensión de la resección. En el estudio clínico aleatorizado de Rahusen y colaboradores, en el que se compara la lumpectomía de una lesión no palpable guiada por ecosonografía a la resección guiada por alambre hubo una disminución en la positividad de los márgenes de resección al emplear el ultrasonido (11%) contra la localización guiada por alambre (45%). Otra técnica de localización es radioguiada con gammasonda (ROLL), bien con la inyección intratumoral del radiofármaco o con la colocación de semillas radioactivas en la lesión. En el meta-análisis de comparación de cuatro estudios clínicos aleatorizados que comparan la localización radioguiada con semilla radioactivas contra la localización guiada con alambre se evidención una mejora en el estado de los márgenes cuando se emplea el ROLL, sin embargo en el estudio comparativo de Krekel y colaboradores, de localización con alambre contra la localización intraoperatoria con Ultrasonido contra la técnica de ROLL, la tasa de márgenes positivos es menor en el grupo de Ultrasonido Intraoperatorio. NIVEL DE EVIDENCIA II. RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: • MÁRGENES DE RESECCIÓN: SINTESIS DE LA EVIDENCIA: Existe una gran variabilidad en la definición de márgenes adecuados entre cirujanos, patológos y radioterapeutas oncólogos. Hasta los momentos la única definición valiada 36 es la que la tinta no toque el tumor del estudio del NASBP B-06. En el metanálisis de Houssami y colaboradores, evaluaron 21 estudios identificándose 1026 recidivas locales en 14571 pacientes. La tasa de riesgo de recurrencia fue de 2.42 (p ‹ 0.001) para márgenes positivos contra los márgenes negativos, y se concluye que a mayor amplitud del margen menor es la probabilidad de recurrencia local, pero al adjustar en estas pacientes el uso de terapia endocrina y radioterapia con refuerzo (boost), esta diferencia no es estadísticamente significativa, por lo que sugieren que un márgen mayor de 2 o 5 mm no es necesariamente mejor que un margen de 1 mm. Si la re-excisión se realiza para la obtención de márgenes negativos, se recomienda un período de <4 semanas.NIVEL DE EVIDENCIA I RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: • CIRUGÍA ONCOPLÁSTICA: SINTESIS DE LA EVIDENCIA: La cirugía oncoplástica combina los principios de resección oncológica con cirugía plástica, al alcanzar amplios márgenes de resección sin que esto comprometa el resultado estético, para tumores grandes en relación con el tamaño de la mama, para tumores ubicados en el cuadrante central y en los cuadrantes inferiores. La serie publicada por Clough y colaboradores, del Instituto Curie, en su primera evaluación de 101 pacientes concluyen que las técnicas oncoplásticas son factibles en tumores grandes, pero su tasa de recurrencia a los 5 años fue de 9%. Sin embargo, Asgeirsson y colaboradores han reportado una tasa de recidiva local del 3% a los cino años del seguimiento. Kaur y colaboradores del Instituto Europeo de Oncología reportaron una tasa de re-excisión de 16%. La más reciente publicación del Instituto Curie de 540 procedimiento conservadores oncoplásticos entre 1986 y 2007 revelaron una tasa de recidiva local de 6.8% con un 18.9% de márgens positivos o estrechos y una tasa de mastectomía de 9.4 %. NIVEL DE EVIDENCIA IV. 37 RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: d. MASTECTOMÍA SINTESIS DE LA EVIDENCIA La cirugía conservadora de mama no se debe considerar si los márgenes negativos no son alcanzables, incluso después excisiones repetitivas, en caso de cáncer de mama inflamatorio o si no se dispone de radioterapia adyuvante. En los casos con tumores cT4a-c (sin pCR posterior quimioterapia neoadyuvante) o lesiones multicéntricas (lesiones en diferentes cuadrantes) la cirugía conservadora tampoco es recoemendada. NIVEL DE EVIDENCIA II. RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 38 e. TRATAMIENTO DE LA AXILA. BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA (BGC) SINTESIS DE LA EVIDENCIA El uso de la biopsia del ganglio centinela como el estándar para el tratamiento de la axila en cáncer de mama N0 está soportado por los resultados de al menos 69 estudios observacionales, siete estudios clínicos aleatorizados y tres meta-análisis. NIVEL DE EVIDENCIA I Con respecto a las indicaciones: • Tumores T1-T2 N0. NIVEL DE EVIDENCIA I • Tumores T3. NIVEL DE EVIDENCIA I • Lesiones Multifocales/Multicéntricas. NIVEL DE EVIDENCIA IV • Antes de la Quimioterapia Neoadyuvante. NIVEL DE EVIDENCIA III • Después de la Quimioterapia Neoadyuvante. Mamounas y colaboradores informaron de los resultados de la biopsia de ganglio centinela biopsia en un subgrupo de 428 pacientes en el ensayo NSABP B27. El ganglio centinela fue identificado en 85 % de los pacientes, y la tasa de falsos negativos fue de 11,9 %. Estos resultados son comparables a los reportados para la biopsia del ganglio centinela antes de la neoadyuvancia. Aunque la biopsia del ganglio centinela no era parte del diseño del protocolo del estudio B27, estos datos establecen que en el paciente que es clínicamente ganglio negativo a su presentación, la biopsia de ganglio centinela después de la quimioterapia es un método preciso para la estadificación de la axila. El subgrupo de pacientes con ganglios positivos antes de la neoadyuvancia , es objeto de estudio del Grupo Oncológico del Colegio Americano de Cirujanos (ACOSOG Z1071), estudio multicétrico en el que 756 pacientes T0-T4, N1-2 que recibieron quimioterapia fueron aleatorizados a Biopsia de Ganglio Centinela más Disección Axilar o a sólo Diseccón Axilar. Los resultados preliminares revelan que la tasa de identificaión del ganglio centinela es del 91.2%, con una tasa de falsos positivos de 12.6% (IC 95% 9.4%16.7%), siendo mucho menor la tasa de falsos negativos si se usan las dos técnicas de identificación del ganglio, si se toman al menos dos ganglios y si se marca con clip antes de la quimioterapia el ganglio positivo. NIVEL DE EVIDENCIA I • Posterior a una tumorectomía previa. NIVEL DE EVIDENCIA II • Durante el embarazo y/o lactancia. Sólo con colorante. NIVEL DE EVIDENCIA III • Posterior a una Cirugía Axilar Previa. NIVEL DE EVIDENCIA III • Posterior a una recidiva post BGC. NIVEL DE EVIDENCIA IV La pregunta siguiente en la evolución del estadiaje axilar es si todos los pacientes con ganglios centinelas positivos requieren de disección axilar, y la evidencia actual puntualiza en que selectivamente no todas. En un estudio retrospectivo relizado por Bilimoria y colaboradores, con datos obtenidos de la Base de Datos de Cáncer de los Estados Unidos desde 1998 a 2006, reportaron 97314 pacientes a las cuales se les realizó BGC; el 23% de las pacientes tenían macrometastásis (pN1› 2mm) y el 55% con micrometástasis (pN1=0.2-2mm). En las pacientes con micrometástasis la disección axilar no se realizó y la recurreecia local o la supervivencia global fue la misma en ambos grupos. Los resultados del estudio Z0011 del Grupo Oncológico del Colegio Americano de Cirujanos (ACOSOG Z0011), estudio prospectivo aleatorizado en el que 830 pacientes con ganglio centinela positivo, T1-T2 y axila clínicamente negativa fueron aleatorizados a la realización de Disección Axilar contra observación (no tratamiento axilar). Todos los ganglios centinelas fueron evaluados por técnica de Hematoxilina y Eosina, a todas las pacientes se les realizó tratamiento conservador y recibieron radioterapia total de la mama. En las pacientes con tres 39 o más ganglios centinelas positivos fueron excluídas y no se permitía la radioterapia a axila. A los seis años de seguimiento no hubo diferencia estadísticamente significativa en el brazo de la observación contra el brazo de disección en lo referente a recidiva local (3.6% contra 1.9%), recidiva regional (0.5 % contra 0.9%), supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. NIVEL DE EVIDENCIA II RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: C. RADIOTERAPIA a. Fraccionamiento de dosis. HIPOFRACCIONAMIENTO: SINTESIS DE LA EVIDENCIA Varios estudios han sido publicados evaluando los esquemas de hipofraccionamiento. El estudio Canadiense con el seguimiento más largo a 12 años no ha reportado diferencia en la tasa de recidiva local para los dos brazos del estudio, por lo que en el 2011 la Sociedad Americana de Radioterapia Oncologica (ASTRO) concluye que el hipofraccionamiento es tan efectivo como la radioterapia tradicional en pacientes mayores a 50 años, T1-T2 N0 que no reciben quimioterapia sistémica. NIVEL DE EVIDENCIA I RECOMENDACIONES: 40 RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: b. Radioterapia Parcial Acelerada de la Mama: SINTESIS DE LA EVIDENCIA Hasta la fecha la experiencia en Radioterapia Parcial Acelerada de la Mama ha sido limitada a pacientes con cáncer de mama en estadio tempranos altamente seleccionadas. Varios estudios fase tres exploran la eficacia de este enfoque y se espera los resultados preliminares del NSABPB-39/ROTG 0413 que compara su eficacia con la radioterapia total de la mama. NIVEL DE EVIDENCIA II RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: c. Radioterapia Intraoperatoria. SINTESIS DE LA EVIDENCIA La experiencia más larga publicada sobre la radioterapia intraoperatoria (IORT) como boost en el cáncer de mama es la del grupo de la Sociedad Internacional Radioterapia Intraoperatoria del 2007, que evaluaron 6 estudios retrospectivos de instituciones europeas. Este análisis incluyó un número de 1131 mujeres quienes recibieron radioterapia intraoperatoria con electrones 6-8 Mev en una dosis media de 9.7 Gy a la cavidad de la lumpectomía. En esta 41 población de pacientes con cáncer de mama el 37% tenía axila positiva y más del 95% recibieron algún tipo de terapia sistémica. Con un seguimiento medio de 52.3 meses, se produjeron 5 recurrencias en mama alcanzando una tasa de control local de 99.4%. En este estudio, 43 pacientes tenían márgenes positivos en el reporte de biopsia final, después de recibir IORT y fueron convertidas a mastectomía. El grupo de Milano reportó en sus resultados preliminares con el uso de la Radioterapia Intraoperatoria con Electrones (ELIOT) como método de boost, en un estudio prospectivo de un solo brazo en el que reclutan 211 mujeres premenospáusicas. Con el ELIOT se utilizan electrones de 9 Mev provenientes de un acelerador lineal que administra una sóla dosis de 12 Gy al lecho tumoral inmediatamente después de la excisión. La Radioterapia Total de la mama se comienzó 4 semanas después con un régimen hipofraccionado de 37 Gy en 13 fracciones de 2.85 Gy por fracción. Con un seguimiento muy corto, de sólo 11 meses, reportaron una baja tasa (2.7%) de toxicidad aguda, además de no reportar recidivas. Los resultados del estudio piloto del uso del Intrabeam como método de IORT en 32 pacientes también fueron reportados. En este caso la dosis del boost fue de 18-20 Gy en la superficie del aplicador y de 5-7 Gy a un centímetro. Dosis Estándar de radioterapia fue administrada a la mama con fracciones de 2 Gy a 45-50 Gy. Con una mediana de seguimiento de 60.5 meses, en 8 pacientes hubo recidiva para una baja tasa a los cinco años de 1.73%. Dentro de los estudios que utilizan la Radioterapia Intraoperatoria como método de Irradiación Parcial con la administración de una sóla dosis de radioterapia en casos selectos de pacientes con cáncer de mama, tenemos el estudio aleatorizado fase III del TARGIT, en el que 2232 mujeres con tratamiento conservador de la mama fueron sometidas 1113 a IORT con TARGIT y otras 1119 a radioterapia externa de la mama. En el brazo del TAGIT 86% recibieron sólo IORT y el 14% restante recibieron IORT más radioterapia convencional debido a la presencia de características patológicas adversas. La dosis empleada fue similar a la utilizada en el estudio piloto como boost de 20 Gy en la superficie del aplicador y de 5 a 7 Gy a un centímetro de profundidad. El brazo de radioterapia externa recibió 40-56 Gy en toda la mama con refuerzo (boost) o no de 10-16 Gy. La edad media de las pacientes fue de 63 años, principalmente mujeres en estadio I receptores de hormonales positivos. Con un seguimiento medio de 24 meses reportaron 6 recurrencias en el brazo del TARGIT y 5 en el brazo de la radioterapia externa con una tasa a los 4 años de 1.2% para TARGIT y de 0.95% para radioterapia externa (p₌0.41). En la actualización de la data de TARGIT en el Congreso de San Antonio del 2012, con 3451 pacientes reclutadas la tasa de recidiva es de 2.05 para TARGIT contra la radioterapia externa (p = 0.42), el 89% de los tumores fueron receptores hormonales positivos y 71% ganglios negativos. Con un seguimiento de 40 meses se reportaron 66 recidvas ipsilaterales en el mismo cuadrante y 22 ipsilateres en otros cuadrantes. Otro estudio de Irradiación Parcial de la mama con IORT es la experiencia Italiana del IEO. Ellos reportaron sus resultados en 1822 mujeres con cáncer de mama que fueron sometidas a cuadrantectomía y ELIOT. En esta población, la media de edad fue de 58 años. Con un seguimiento de 40 meses se reportaron 66 recidivas ipsilaterales en el mismo cuadrante y 22 ipsilateres en otros cuadrantes y a los cinco años la recidiva local en el ELIOT fue de 5.3 % contra 0.3% en el brazo de radioterapia convencional (p‹0.0001) Una publicación subsecuente que clasificaba a las pacientes tratadas con ELIOT de acuerdo a las guías de consenso de la Sociedad Americana de Radioteraipa Oncológica (ASTRO) como adecuada, con cautela y no adecuada, las recidivas se distribuyeron en 1.5% para el grupo adecuado de pacientes, 4.4% para el grupo con cautela de pacientes y 8.8% para el grupo no adecuado de pacientes (p= 0.0003). Los autores concluyeron que las recomendaciones de ASTRO ofrecen una guía adecuada para el adecuado uso de la radioterapia parcial con ELIOT. NIVEL DE EVIDENCIA II 42 RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: d. Radioterapia Postmastectomía. SINTESIS DE LA EVIDENCIA Numerosos estudios clínicos han demostrado que la radioterapia después de la mastectomía adyuvante (RTPM) reduce el riesgo de recidiva locoregional. Sin embargo, hasta antes de la publicación de los ensayos aleatorios de la Agencia de Cáncer de la Columbia Británica y del Grupo Cooperativo Danés de Cáncer de Mama, el uso de RTPM estaba supeditado sólo a mejorar el control local, sin efecto significativo sobre la supervivencia. Estos ensayos fueron las primeras pruebas que utilizando modernas técnicas radioterapia se producía una disminución en la recidiva local y una mejora en la supervivencia. En el estudio danés se comparan pacientes estadio II y III tratadas con MRM, más quimioterapia (CMF) que fueron aleatorizadas a recibir radioterapia de la pared e irradiación linfática regional, con una mediana seguimiento de 10 años en el momento de su publicación inicial. La mayoría de estas pacientes tenían ganglios positivos, pero las pacientes con ganglios negativos pacientes y con tumores> 5 cm y / o invasión a piel o fascia pectoral también fueron elegibles. El análisis estadístico para las pacientes premenospausicas, confirmó que la radiación después de mastectomía fue un factor estadísticamente significativo en la mejora de la supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia global. Este hallazgo es consistente e independiente del grado del tumor, del tamaño del tumor y del número de ganglios positivos y es mantenido a lo largo del seguimiento. En el estudio canadiense también se evaluaron pacientes premenopáusicas con ganglios positivos asignándose al azar a CMF únicamente contra CMF más irradiación locorregional. Los resultados actualizados a los 20 años demostraron mejoras estadisticamente significativas en la supervivencia libre de eventos ( 25 % vs 38 % P = 0,009 ), en la supervivencia libre de recidiva local ( 74 % vs 90 % , P = 0,002 ) , en la supervivencia libre enfermedad( 30 % vs 48 % , P = 0,001 ) , y en la supervivencia global ( 37 % vs 47 % , P = 0,03 ) con el uso de RTPM. Estos resultados son similares a los hallazgos del estudio danés, pero al estratificar por el número de 43 ganglios positivos, no se identificó diferencia en la reducción del riesgo con RTPM entre las pacientes de uno a tres ganglios positivos y aquellos con cuatro o más ganglios positivos. El valor de RTPM en mujeres postmenopáusicas con ganglios positivos los pacientes fue evaluado prospectivamente en el ensayo danés 82c. El diseño del estudio incluyó la aleatorización a tamoxifeno durante 1 año solamente contra el uso de tamoxifeno más radioterapia de la pared y la irradiación linfática regional después de la mastectomía. El análisis de diez años mostró mejora estadísticamente significativa en la tasa de recidiva local ( 35 % vs 8 %,P < 0,001 ) , la tasa de supervivencia libre de enfermedad ( 24 % vs 36 % , P < 0,001 ) , y la tasa de supervivencia global ( 36 % vs 45 % , P = 0,03 )y el beneficio se mantiene con el seguimiento. NIVEL DE EVIDENCIA I RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: Después de la publicación inicial de los estudios danés y canadiense, el beneficio de RTPM fue aceptado en las las mujeres con alto riesgo de LRR. Sin embargo, cierto grado de incertidumbre ha permanecido en el papel de RTPM en pacientes con uno a tres ganglios axilares involucrados o enfermedad con ganglios negativos de alto riesgo. Esta controversia se debe en parte, a la diferencia en las tasas de recidiva local en las pacientes con uno a tres ganglios positivos que no recibieron RTPM en los ensayos danés y canadiense en comparación a los estudios americanos. Las tasas de recidivas locoregional fueron sustancialmente mayor en los ensayos danés y canadiense (30 % -33 % respectivamente) que las tasas de recidiva locoregional reportadas tanto en el análisis retrospectivo del ECOG y en los ensayos del NSABP de 13%. Las variaciones en la extensión de la cirugía axilar permiten dar respuesta a esta variación. Dada la controversia en curso sobre RTPM en pacientes de uno a tres ganglios axilares positivos o con ganglios negativos con características de alto riesgo, varios estudios retrospectivos han identificado factores además del número de ganglios involucrados. En un meta-analisis de tres estudio randomizados, la RTPM disminuye el riesgo de recidiva locaoregional en 83% y aumenta la supervivencia global en un 16%, y se establece una guía de la probilidad de recidiva dependiendo al número de factores de riesgo asociado: invasión linfática, Grado 3, tumor mayor a 2 centímetros, margen de resección cercano, premenopausia, edad menor de 50 años. En el caso de no existir factores de riesgo la recidiva 44 locoregional es de 5%, un factor de riesgo es igual o menor al 10% y más de dos factores el riesgo es mayor o igual al 15%. NIVEL DE EVIDENCIA II RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: e. Radioterapia de las cadenas ganglionares RADIOTERAPIA DE LA AXILA SINTESIS DE LA EVIDENCIA Las indicaciones clásicas de radioterapia de axila son: Disección Axilar Incompleta e Invasión extracapsular. NIVEL DE EVIDENCIA II. En el estudio AMOROS, la radioterapia de axila puede reemplazar la disección axilar en pacientes seleccionadas con ganglio centinela positivo. El estudio fue diseñado para comparar la disección axilar con la radioterapia axilar, incluyó 4806 pacientes con tumores de hasta 5 centímetros con axilar clínicamente negativa, de estos 1425 (29.7%) tenía axila negativa según la biopsia de ganglio centinela y se aleatorizaron 744 pacientes en el brazo de disección axilar y 681 en el brazo de radioterapia. Con una mediana de seguimiento de 6.1 años el riesgo de recidiva axilar fue bajo en los dos grupos, 0.54% en el brazo de la disección axilar y 1.03% en el brazo de radioterapia axila. No hubo diferencias en la tasa de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global entre ambos grupos. La tasa de linfedema fue menor en el brazo de radioterapia con el seguimiento a un, tres y cinco años y esta diferencia fue estadísticamante significativa. NIVEL DE EVIDENCIA II En el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá MA.20, en el que los pacientes con ganglios negativos de alto riesgo y los pacientes con 1 a 3 ganglios positivos son aleatorizados a radioterapia total de la mama con o sin irradiación de la axila. A los cinco años en el MA.20 se observó altas tasas de supervivencia libre de enfermedad locoregional (por 2.3%), supervivencia libre de enfermedad a distancia (por 5.4%), supervivencia libre de enfermedad (por 5.7%) y una tendencia todavía mayor de supervivencia global (por 1.6%) en 45 el brazo que recibió radioterapia en la axila. Estos resultados aunque preliminares, aún no se han publicado todavía, son inexplicables porque la ganancia absoluta en supervivencia libre de enfermedad excede la ganancia en control local. RADIOTERAPIA DE LA CADENA MAMARIA INTERNA: SINTESIS DE LA EVIDENCIA El riesgo de metástasis de la cadena mamaria interna, según el estudio de Hung y colaboradores se observa en pacientes con más de cuatro axilares positivos, en tumor de localización medial T2 o T1 con axila positiva, en tumor T3 y en mujeres jóvenes menores de 35 años con tumor T2. En la reciente actualización del estudio de Lyon, no se observó diferencia estadísticamente significativa en términos de control locoregional o supervivencia de la enfermedad entre las pacientes que recibieron RT de la cadena mamaria interna de las que no en los tumores centrales o internos. NIVEL DE EVIDENCIA II RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 2. TRATAMIENTO SISTÉMICO NEOADYUVANTE SINTESIS DE LA EVIDENCIA Los pacientes que no son candidatos para la conservación de la mama en base al tamaño tumoral respecto al tamaño de la mama deben ser considerados para quimioterapia preoperatoria con el fin de reducir el tamaño del tumor. El uso de la quimioterapia neoadyuvante además permite: ( 1 ) mejorar de la operabilidad de los tumores inoperables primarios, así como del carcinoma inflamatorio, ( 2 ) una mayor tasa de cirugía conservadora de mama, ( 3 ) la selección de la terapia individualizada , mediante la identificación temprana de los fracasos del tratamiento , ( 4 ) Evaluación de marcadores indirectos de corto plazo (clínicos , patológicos , moleculares ) para predecir la evolución a largo plazo . El NSABP ha informado de los resultados de dos grandes ensayos aleatorios considerando el uso de preoperatorio de quimioterapia para aumentar las tasas de cirugías conservadoras. En 46 el NSABP-B18, 1523 pacientes con tumores T1- 3, N0- 1 fueron asignados al azar a cirugía, seguida por 4 ciclos de Adriamicina Ciclofosmida (AC ) o quimioterapia antes de la cirugía. A los 5 años de seguimiento, no se observaron diferencias en la supervivencia libre de enfermedad o global, y la conservación de la mama se pudo realizar en 67,8 % de las pacientes que fueron sometidas a quimioterapia preoperatoria en comparación con el 59,8 % del brazo con cirugía inicial (p₌0.003). En general, no se observaron diferencias en la incidencia de recidiva en la mama entre el brazo con quimioterapia preoperatoria (7,9 %) y el grupo con quimioterapia postoperatoria (5,8 %) . Sin embargo, entre las pacientes que fueron sometidas a tratamiento conservador posterior a la disminución del tamaño tumoral por la quimioterapia, la tasa de recidiva local fue del 14,5 %, en comparación con 6,9 % en las pacientes con tratamiento conservación de la mama sin quimiterapia previa ( p₌0.04 ). En el estudio B27, se examinó el impacto de la adición de 4 ciclos de taxanos al régimen AC. Aunque la adición de taxano aumentó significativamente la tasa de respuesta clínica y patológica completa en comparación al tratamiento con solo AC , no se observó ningún aumento en la tasa de cirugía conservadora de la mama en este brazo. Un meta-análisis de 9 ensayos aleatorizados de quimioterapia preoperatoria no ha demostrado ninguna disminución en la supervivencia con el uso de la quimioterapia neoadyuvante. Sin embargo, se observó un elevado riesgo de recidiva locorregional (RR 1,22 , IC del 95%: 1,04 a 1,43). La respuesta patológica completa (PCR) se asocia con una mejor supervivencia según el meta-analisis de los Ensayos en Quimioterapia Neoadyuvante (CTneoBC), en el que se demuestra que pacientes que alcanzan una respuesta patológica tiene un 52% de reducción de posbilidades de un evento y un 64% de reducción de probabilidades de muerte. Este meta-análisis incluye 12 estudios clínicos aleatorizados (ECTO; EORTC 10994/BIG 1-00, GeparDuo, GeparQuattro, GeparTrio, GeparTrio-Pilot, NOAH, NSABP B18, NSABP B27, PREPARE y TECHNO). Las tasas de riesgo para la supervivencia libre de enfermedad cuando se alcanza la respuesta patológica completa es la siguiente: • Pacientes Receptores Hormonales Positivos HR=0.49 (p‹.001) • Pacientes Receptores Hormonales Positivos Grado 3 HR=0.27 (p‹.001) • Pacientes Receptores Hormonales Positivos grado 1/2 HR=0.63 (p=.07) • Pacientes Her2 Positivos HR=0.39 (p‹.001) • Pacientes Her2/Receptores Hormonales Positivos HR=0.58(p=.001) • Pacientes Her2 Positivos Receptores Hormonales Negativos HR=0.25 (p‹.001) • Pacientes Triple Negativos HR=0.24 (p‹.001) Entre las pacientes Her2 positivas hay una asociación entre la respuesta patólogica completa y el uso de trastuzumab. En las pacientes Her2 positivas/receptores hormonales negativos el HR asociado a la respuesta patológica completa es de 0.35 (p‹.001) sin Trastuzumab y de 0.15 (p‹.001) con el trastuzumab.NIVEL DE EVIDENCIA I En el monitoreo del tratamiento debe ser incluido el examen físico posterior a cada ciclo. La frecuencia y la naturaleza de las imágenes durante la neoadyuvancia es controvertida. Los requerimientos mínimos para el cirujano además del examen físico serían la mamografía y el ecosonograma mamario y en casos selectos la Resonacia Magnética de Mamas. En caso de respuesta temprana a los dos primeros ciclos de quimioterapia adyuvante el tratamiento debe ser completado como se había planteado. NIVEL DE EVIDENCIA I. Sin embargo, en este tipo de pacientes la continuación del tratamiento con 6 ciclos adicionales en vez de 4 mejora significativamente las supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad, en un análisis retrospectivo confinado a las pacientes con receptores hormonales positivos. NIVEL DE EVIDENCIA II En caso de enfermedad progresiva la cirugía inmediata o radioterapia primaria es recomendada. NIVEL DE EVIDENCIA IV La Quimioterapia neoadyuvante con un inhibidor de la aromatasa representa una opción para pacientes posmenopáusicas receptores hormonales positivos, aunque la quimioterapia sigue siendo ampliamente utilizada en este contexto y esto refleja la ausencia de un ensayo de fase 47 III comparando definitivamente la terapia endocrina neoadyuvante con quimioterapia neoadyuvante. El tratamiento neoadyuvante hormonal podría ser razonable para pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo que son inoperable o en las que se desea el tratamiento conservador. De acuerdo con datos prospectivos de ensayos clínicos y de una revisión sistemática, los inhibidores de la aromatasa son más activos y mejor tolerados que el tamoxifeno. Todos los 3 inhibidores de la aromatasa de tercera generación han mostrado actividad similar. Los datos actuales apoyan una duración de por lo menos 3 meses, pero no avalan su uso de concurrente con quimioterapia. NIVEL DE EVIDENCIA I RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: REFERENCIAS 1. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer.N Engl J Med 2002;347:1227–1232. 2. Arriagada R, Le MG, Rochard F, et al. 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Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 2005; 23, 5108-17. 73. Mathew J, Asgeirsson KS, Jackson LR, Cheung KL, Robertson JF. Neoadjuvant endocrine treatment in primary breast cancer - review of literature. Breast 2009;18(6):339-44. 52 GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA RECONSTRUCCIÓN MAMARIA VERSIÓN 1: Revisión de la literatura Fecha Tope de Revisión: Junio 2013 PREGUNTAS 1. RECONSTRUCCIÓN INMEDIATA Vs RECONSTRUCCIÓN TARDÍA a. SEGURIDAD ONCOLÓGICA b. RETRASO DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE 2. RADIOTERAPIA Y RECONSTRUCCIÓN MAMARIA 3. MASTECTOMÍA PROFILÁCTICA 1. RECONSTRUCCIÓN INMEDIATA Vs RECONSTRUCCIÓN TARDÍA a. SEGURIDAD ONCOLÓGICA SINTESIS DE LA EVIDENCIA En el meta-análisis de Cochrane, sobre la reconstrucción mamaria inmediata contra la reconstrucción mamaria tardía posterior a la cirugía para el cáncer de mama, sólo incluye un estudio clínico aleatorizado con defectos metodológicos y un alto riesgo de sesgo, por lo que las conclusiones de la revisión no son lo suficientes para respaldar la toma de decisiones sobre la elección entre estas opciones quirúrgicas. Al realizar la revisión de la evidencia se seleccionó el estudio comparativo del Instituto Europeo de Oncología en el que un total de 677 pacientes fueron sometidas a mastectomía por tumor T1-T3, sin recibir radioterapia, pero si tratamiento sistémico, entre 1997 y 2001, de estas 518 (76,5 %) fueron sometidos reconstrucción mamaria inmediata (RMI). Con un seguimiento medio de hasta 70 meses (rango 13-114). La tasa de recidiva local fue 5,2 % para el grupo de RMI y el 9,4 % para el grupo de la mastectomía sin RMI. La tasa de metástasis regional fue 1,4 vs 1,3 %. La tasa de metástasis a distancia fue de 13,9 frente a 16,4 %. La tasa de mortalidad fue de 10,4% frente a 16,4 %. No se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos en términos de supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad. Por lo que los autores concluyen que la RMI es segura y constituye una opción fiable en el tratamiento para el cáncer de mama invasivo. de una prótesis permanente. NIVEL EVIDENCIA II b. RETRASO DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE SINTESIS DE LA EVIDENCIA Se evalúo la serie prospectiva de la Universidad de Toronto, en la que 391 mujeres consecutivas se sometieron a una mastectomía (243 a mastectomía sola 243 a mastectomía más RMI). Los resultados evaluados fueron las complicaciones (a menos de 3 meses después de la cirugía) y el tiempo transcurrido hasta el inicio del tratamiento adyuvante. En general, la 53 tasa de complicaciones fue significativamente mayor para el grupo de Mastectomía más Reconstrucción Inmediata en comparación con el grupo de Mastectomía sin Reconstrucción (27,0 % frente a 15,6 %, P = 0,009). El análisis de univariables reveló que eran predictores significativos para el incremento de las complicaciones: la mastectomía con RMI (OR = 2 , IC 95% 1.21 a 2.30 ); los procedimientos bilaterales (OR = 1,84; IC 95 % 1.7 a 3.16 ), la radioterapia previa (OR = 2.4 , IC 95 % 1,29-4,47 ) y la tumorectomía anterior (OR = 1,84, IC 95 % 01.11 a 03.03). Con el análisis de multivariables, ninguna de estas variables se asociaron significativamente con el aumento de las complicaciones. 106 pacientes recibieron quimioterapia adyuvante, la mediana del tiempo entre la mastectomía y la quimioterapia fue de 6,8 ( 0,71 a 15) semanas en el grupo de sólo mastectomía (n = 96) en comparación con 8,5 (6,3 -11) semanas en el grupo de RMI (n = 10) ( p = 0,01 ). Por lo que la RMI se asoció con un aumento moderado en el tiempo de inicio de la quimioterapia estadísticamente pero no clínicamente significativo. NIVEL DE EVIDENCIA III RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 2. RADIOTERAPIA Y RECONSTRUCCIÓN MAMARIA SINTESIS DE LA EVIDENCIA La revisión de la literatura de Kronowitz y colaboradores, establecen que los resultados de la reconstrucción mamaria basada en implantes son menores a los de la reconstrucción con tejido autólogos, independienmente si el implante se coloca antes o después de la radioterapia. Sin embargo en la revisión de Shah y colaboradores, se concluye que con las técnicas modernas de radioterapia no hay diferencia en las complicaciones con ninguna técnica de reconstrucción cuando se utiliza radioterapia postmastectomía. NIVEL DE EVIDENCIA II 54 RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 3. MASTECTOMÍA PROFILÁCTICA SINTESIS DE LA EVIDENCIA El análisis Cochrane publicado en el 2004, tuvo como objetivo principal determinar si la mastectomía profiláctica reduce la tasa de mortalidad por cualquier causa en mujeres que nunca han tenido cáncer de mama y en mujeres con antecedentes de cáncer de mama. El objetivo secundario fue evaluar el efecto de la mastectomía profiláctica sobre otras variables incluyendo la incidencia de cáncer de mama, la mortalidad por cáncer de mama, la supervivencia libre de enfermedad, la morbilidad física y los resultados psicosociales . Los criterios de inclusión fueron estudios de cualquier tipo de diseño como ensayos controlados aleatorios o no aleatorios, estudios de cohortes, estudios de casos y controles y series de casos con al menos diez participantes. Las intervenciones incluyeron mastectomía subcutánea, mastectomía simple o total y mastectomía radical modificada. Los datos se analizaron por separado para la mastectomía profiláctica bilateral y contralateral. Veintitrés estudios, entre ellos más de 4.000 pacientes, cumplieron los criterios de inclusión. Ningún estudio evaluó la mortalidad por cualquier causa después de la mastectomía profiláctica. El metanálisis no fue factible debido a la heterogeneidad de los diseños de los estudios y la información insuficiente. Este estudio no mostró ninguna ventaja de supervivencia global de la mastectomía profiláctica a los 15 años. RECOMENDACIONES: 55 RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: REFERENCIAS 1. D'Souza N, Darmanin G, Fedorowicz Z. Immediate versus delayed reconstruction following surgery for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6;(7):CD008674. 2. Petit JY, Gentilini O, Rotmensz N, Rey P, Rietjens M, Garusi C, Botteri E, De Lorenzi F, Martella S, Bosco R, Khuthaila DK, Luini A. Oncological results of immediate breast reconstruction: long term follow-up of a large series at a single institution. Breast Cancer Res Treat. 2008;112(3):545-9. 3. Zhong T, Hofer SO, McCready DR, Jacks LM, Cook FE, Baxter N. A Comparison of Surgical Complications Between Immediate Breast Reconstruction and Mastectomy: The Impact on Delivery of Chemotherapy-An Analysis of 391 Procedures. Ann Surg Oncol. 2012;19(2):560-6. 4. Shah C, Kundu N, Arthur D, Vicini F. Radiation therapy following postmastectomy reconstruction: a systematic review. Ann Surg Oncol. 2013 Apr;20(4):1313-22. 5. Lostumbo L, Carbine N, Wallace J, Ezzo J. Prophylactic mastectomy for the prevention of breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 56 GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA TERAPIA SISTÉMICA EN ETAPAS TEMPRANAS VERSIÓN 1: Revisión de la literatura Fecha Tope de Revisión: Junio 2013 PREGUNTAS 1. TERAPIA ENDOCRINA A. TAMOXIFENO B. ANÁLOGOS DE LA GnRH C. INHIBIDORES DE LA AROMATASA (IA) 2. QUIMIOTERAPIA 3. AGENTES BIOLÓGICOS 1. TERAPIA ENDOCRINA SINTESIS DE LA EVIDENCIA La terapia endocrina constituye una importante opción en el tratamiento sistémico del cáncer de mama primario. El meta-análisis del EBCTCG de ensayos clínicos aleatorizados que evalúa el efecto de la terapia sistémica con citotóxicos u hormoterapia, reportó en el 2005 a 15 años de seguimiento una reducción del 31 % de la mortalidad con el uso de terapia endocrina adyuvante endocrino. El tratamiento endocrino sólo es eficaz en tumores receptores hormonales positivos, pero no en los receptores de los tumores negativos de hormonas esteroides. NIVEL DE EVIDENCIA I A. TAMOXIFENO SINTESIS DE LA EVIDENCIA En el meta-análisis del EBCTCG el uso durante cinco años de tamoxifeno disminuye la recurrencia y la mortalidad a los 15 años en un 12 % y 9 %, respectivamente. La reducción de la tasa de mortalidad con el uso continuado del tamoxifeno durante 5 años fue de un 31% anual, independientemente de la edad (<50 años , de 50 a 69 años , ≥ 70 años) , del uso de la quimioterapia, del estado ganglionar, aunque la mejora absoluta de la supervivencia fue mayor en el grupo con enfermedad ganglionar. Resultados similares reportaron el Grupo de Estudio Internacional de Cáncer de Mama en su estudio 1393, con el uso de 5 años de tamoxifeno adyuvante después de la quimioterapia la supervivencia libre de enfermedad mejora en este grupo de pacientes HR 0.59 ,( IC 95 %, 0,46-0,75 , P .0001) . Sin embargo, este efecto sólo se observó en el grupo ER-positivo. NIVEL DE EVIDENCIA I Si está indicado el tratamiento quimio-endocrino, el tamoxifeno se debe dar secuencialmente después de la quimioterapia adyuvante. El tamoxifeno administrado concomitantemente con quimioterapia adyuvante parece ser menos eficaz en la mejora de supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia global que si se da de forma secuencial, por lo tanto, la terapia endocrina simultánea puede disminuir la eficacia de la quimioterapia. NIVEL DE EVIDENCIA I 57 El estudio NSABP -B14 y el Estudio Escocés de Tamoxifeno adyuvante, comparan 5 años a 10 años de tamoxifeno adyuvante para mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos y ganglios negativos, RE positivas en estadio temprano, sin encontrar ninguna ventaja para una duración superior a 5 años de uso, por el contrario, se observó una tendencia hacia un peor resultado asociado con una mayor duración del tratamiento. El ensayo ECOG, distribuye al azar luego de 5 años de tamoxifeno a la continuación o cese del tratamiento. La contuniación del tamoxifeno se asoció con un tiempo más largo de presentación de recaída pero con ninguna diferencia en la supervivenci global. Recientemente, los primeros resultados del estudio ATLAS, mostraron una leve, pero significativa reducción en el riesgo de recaída sin una mejora significativa del riesgo de muerte al compara 10 con 5 años de uso del tamoxifeno. NIVEL DE EVIDENCIA I RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: B. ANÁLOGOS DE LA GnRH SINTESIS DE LA EVIDENCIA Cada vez hay más datos disponibles sobre los análogos de GnRH y su el papel permanece bajo investigación activa. Dos meta-análisis y el más reciente de 14 ensayos aleatorios que involucró a más de 13000 pacientes para evaluar el efecto de los análogos de GnRH + Tamoxifeno + Quimioterapia, reportan: 1. Monoterapia con Analogos de la GnRH (AGnRH): Los resultados sugieren que la monoterapia adyuvante con AGnRH es similar los regímenes tradicionales de quimioterapia (por ejemplo, CMF) en términos de supervivencia libre de recidiva y supervivencia global en pacientes RE + . No hay datos suficientes para comparar la monoterapia con a GnRH contra tamoxifeno, pero los resultados disponibles sugieren que estos tratamientos son comparables en términos de supervivencia libre de recidiva. 2. AGnRH + terapia anti-estrógenica: No hay datos suficientes para comparar la combinación de un AGnRH más tamoxifeno contra tamoxifeno solo. Los resultados 58 sugieren que la combinación de tamoxifeno más AGnRH puede ser superior que AGnRH solo o con la quimioterapia sola, pero los protocolos de quimioterapia evaluados están desactualizados. Los datos actuales que comparan AGnRH más inhibidores de la aromatasa contra AGnRH más tamoxifeno no son concluyentes. 3. AGnRH + quimioterapia: No hay datos suficientes para comparar los AGnRH + quimioterapia con AGnRH sólo, aunque los resultados de un solo estudio sugieren una eficacia comparable en pacientes RE +. Hay una tendencia hacia una mejora en la supervivencia libre de recidiva y en la supervivencia global en los pacientes que recibieron un AGnRH más quimioterapia. 4. Quimioterapia + Tamoxifeno + AGnRH Sólo 365 pacientes han sido aleatorizados quimioterapia + tamoxifeno con o sin AGnRHa , 81 de ellos eran < = 40 años de edad al momento del diagnóstico . Esta limitación de datos no proporcionan un apoyo fiable para el uso de análogos de GnRH en esta situación. En los casos de contraindicaciones contra el uso de tamoxifeno, los AGnRH son una opción con casi la misma efectividad que el Tamoxifeno solo (estudio ZIPP). En mujeres que no tomaron tamoxifeno, tienen un gran beneficio del tratamiento con goserelin en términos de supervivencia y recidiva, en cambio en mujeres que tomaron tamoxifeno, el beneficio fue marginal cuando se añadió la goserelin. NIVEL DE EVIDENCIA I RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: C. INHIBIDORES DE LA AROMATASA (IA) SINTESIS DE LA EVIDENCIA Los primeros análisis de un estudio prospectivo randomizado comparando Zoladex + tamoxifeno en comparación con Zoladex + Anastrozol por 3 años mostraron una desventaja no significativa para los IA respecto a la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. Por lo tanto, AGnRH + Anastrozol no debe ser considerada como una alternativa a Tamoxifeno solo o AGnRH + TAM. NIVEL DE EVIDENCIA I. En pacientes premenopáusicas el uso de IA solo, incluso en aquellas pacientes con amenorrea inducida por la quimioterapia y con 59 niveles hormonales posmenopáusicos, se puede inducir la reanudación de la función ovárica, por lo tanto no está indicado IA solo en mujeres premenopáusicas. NIVEL DE EVIDENCIA I Las mujeres premenopáusicas que empezaron con Tamoxifeno y se tornaron a la menopausia durante el tratamiento y cambiaron a letrozol, tuvieron un beneficio significativamente mayor con respecto a la supervivencia libre de enfermedad (HR 0,25 , IC del 95 % : 0,12 a 0,51 ) en comparación con pacientes ya en posmenopausia (HR 0,69 , IC 95 % : 0,52-0,91 ). NIVEL DE EVIDENCIA II. Se recomienda el tratamiento con inhibidores de la aromatasa adyuvante en pacientes receptores positivos con contraindicaciones o intolerancia al tamoxifeno (por ejemplo, trombosis venosa, el endometrio carcinoma, etc). NIVEL DE EVIDENCIA I. RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 2. QUIMIOTERAPIA SINTESIS DE LA EVIDENCIA La indicación de administración de quimioterapia adyuvante debe ser evaluada según los riesgos, los beneficios potenciales y efectos secundarios. La combinación de quimioterapia basada en antraciclina se considera el tratamiento estándar mínimo, como se muestra en el meta-análisis del EBCTCG, donde este régimen proporciona una reducción adicional de la tasa de recidiva (razón de 0,89 , p = 0.0001) y de mortalidad (razón de 0,84 , p < 0.001 ) en comparación con la terapia adyuvante CMF, después de 15 años. NIVEL DE EVIDENCIA I La eficacia de la CMF se ha demostrado en numerosos estudios individuales con un seguimiento a largo plazo de 20 años y en el meta-análisis de EBCTCG del 2005. Por lo tanto, seis ciclos de CMF se pueden dar en pacientes con contraindicaciones para los regímenes que contienen antraciclina. NIVEL DE EVIDENCIA I. En general, la adición de un taxano según el EBCTG del 2012, mejora la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. En los ensayos que añaden cuatro ciclos separados de un taxano a un régimen de antraciclina, la mortalidad por cáncer de mama se redujo y esta reducción fue proporcional sólo afectada por la edad, el estado ganglionar, tamaño tumoral o el grado diferenciación. NIVEL DE EVIDENCIA I. 60 En los pacientes con ganglios positivos , los regímenes que contienen taxanos mejoran la supervivencia libre de recidivas y la supervivencia global en comparación con los protocolos sin taxanos. No se ha demostrado superioridad en la mayoría de estudios prospectivos con esquemas que contiene taxanos frente a regimens libre de taxanos en pacientes con ganglios negativos. RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 3. AGENTES BIOLÓGICOS SINTESIS DE LA EVIDENCIA Todos los estudios que demuestran el beneficio de la terapia adyuvante con trastuzumab incluyeron pacientes con ganglios negativos y con ganglios positivos y el análisis de subgrupos mostró un beneficio para ambos grupos de pacientes. Los datos limitados sugieren que también los pacientes con tumores HE2 positivos menores de 1 cm tienen un riesgo significativamente mayor de recidiva en comparación con los pacientes con tumores HER2 -negativos. NIVEL DE EVIDENCIA I Dado que los beneficios del trastuzumab en el tratamiento adyuvante fue observado independiente del tamaño del tumor, en pacientes con tumores > 5 mm y factores de riesgo, con sobreexpresión de HER2, que son también candidatas para la quimioterapia adyuvante, se puede considerar el uso de trastuzumab. NIVEL DE EVIDENCIA IV En tres ensayos el trastuzumab ha sido administrado por una año .En el estudio HER, 2 años de tratamiento con trastuzumab no fue superior a un año, pesar de una ventaja transitoria de la supervivencia libre de enfermedad para los 2 años de tratamiento en el brazo de receptor hormonales negativos. El estudio PHARE no demostró que 6 meses de trastuzumab sea inferior a 12 meses. En un estudio aleatorizado mucho menor ( FinHER ; 232 pacientes ) el trastuzumab dado simultáneamente con la quimioterapia solamente nueve semanas redujo el HR para la recidiva ( 0,46 , p = 0.0078 ) y las metástasis a distancia ( 0.43 , p = 0.0078 ), respectivamente. 61 Como terapia secuencial en el ensayo HERA , los pacientes recibieron diferentes regímenes que contiene antraciclinas con o sin taxanos y trastuzumab después de la finalización de la quimioterapia, pero la mayoría de los estudios, aplican taxanos simultáneamente con el trastuzumab, por lo que ambas opciones ( uso secuencial y concurrente de trastuzumab) son posibles. Sin embargo datos recientes sugieren una ventaja numérica considerable con el uso concurrente de trastuzumab con un taxano vs la administración secuencial a pesar de que no hubo diferencia estadísticamente significativa. El estudio BEATRICE no mostró una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad con la adición de 1 año es bevacizumab a la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama triple negativo (HR = 0,87 ( IC del 95 % : 0,72 a 1,07 ; p = 0,1810 ). RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: REFERENCIAS 1. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365 (9472): 1687-717. 2. Colleoni M et al.: Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer: International Breast Cancer Study Group Trial 13-93. J Clin Oncol 2006;24 (9): 1332-41. 3. Albain KS, Green SJ, Ravdin PM, et al. Adjuvant chemohormonal therapy for primary breast cancer should be sequential instead of concurrent: initial results from Intergroup trial 0100 (SWOG-8814). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:37. 4. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93 (9): 684-90. 5. Stewart HJ, Prescott RJ, Forrest AP: Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst 2001; 93 (6): 456-62. 6. Tormey DC, Gray R, Falkson HC: Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph node-positive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. J Natl Cancer Inst 1996; 88 (24): 1828-33. 62 7. Davies C, Hongchao P, Godwin J et al. Long-term eff ects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013;381(9869):805-16. 8. Hutchins L, Green S, Ravdin P, et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in high-risk node-negative breast cancer patients and a natural history follow-up study in low-risk nodenegative patients: first results of Intergroup Trial INT 0102; Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:1a 9. Davies C, Hongchao P, Godwin J et al. Long-term eff ects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2012; 10. Goel S et al: LHRH agonists for adjuvant therapy of early breast cancer in premenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD004562. 11. 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Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Bell R, Jackisch C, Cameron D, Dowsett M, Barrios CH, Steger G, Huang CS, Andersson M, Inbar M, Lichinitser M, Láng I, Nitz U, Iwata H, Thomssen C, Lohrisch C, Suter TM, Rüschoff J, Suto T, Greatorex V, Ward C, Straehle C, McFadden E, Dolci MS, Gelber RD; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. N Engl J Med. 2005;353(16):1659-72. 23. Smith I, Procter M, Gelber RD, Guillaume S, Feyereislova A, Dowsett M, Goldhirsch A, Untch M, Mariani G, Baselga J, Kaufmann M, Cameron D, Bell R, Bergh J, Coleman R, Wardley A, Harbeck N, Lopez RI, Mallmann P, Gelmon K, Wilcken N, Wist E, Sánchez Rovira P, Piccart-Gebhart MJ; HERA study team. 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Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, Tan-Chiu E, Martino S, Paik S, Kaufman PA, Swain SM, Pisansky TM, Fehrenbacher L, Kutteh LA, Vogel VG, Visscher DW, Yothers G, Jenkins RB, Brown AM, Dakhil SR, Mamounas EP, Lingle WL, Klein PM, Ingle JN, Wolmark N.N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84. 27. E. A. Perez, E. H. Romond, V. J. Suman, J. Jeong, N. E. Davidson, C. E. Geyer, S. Martino, E. P. Mamounas, P. A. Kauffman, N. Wolmark, NCCTG/NSABP. Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer.Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 512 28. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, Gralow J, Kaufman PA, Ingle JN, Dakhil SR, Zujewski JA, Pisansky TM, Jenkins RB. 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Cameron D, J Brown , Dent R, Jackisch C , Mackey J , Pivot X, Steger G, T Suter , Toi M,Parmar M, Bubuteishvili - Pacaud L, Henschel V , Laeufle R , Bell R. Primaria Resultados de Beatriz, un ensayo aleatorizado de fase III que evalúa la terapia adyuvante contenía bevacizumab en Cáncer de mama triple negativo . SABCS 2012 (abs S6- 5) CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO 64 VERSIÓN 1: Revisión de la literatura Fecha Tope de Revisión: Junio 2013 PREGUNTAS 1. BIOPSIA DE LAS METÁSTASIS 2. QUIMIOTERAPIA U HORMONOTERAPIA 3. TERAPIA ENDOCRINA EN PACIENTES CON PREMENOSPAUSICAS HER2 – 4. TERAPIA ENDOCRINA EN PACIENTES CON POSTMENOSPAUSICAS HER2 5. TERAPIA ENDOCRINA EN PACIENTES HER2 + 6. TERAPIA CITOTOXICA 7. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS PACIETNES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO. 1. BIOPSIA DE LA METASTASIS SINTESIS DE LA EVIDENCIA Los cambios en los perfiles de los receptores es un importante problema, ya que los receptores del tumor primario se utilizan a menudo para las decisiones sobre el tratamiento de la enfermedad metastásica . Hay evidencia del impacto pronóstico de los cambios de perfil del receptor en el cáncer de mama metastásico. En un análisis retrospectivo, los pacientes con tumores primarios RE positivos que cambiaron a RE negativos en las metástasis experimentaron una supervivencia media más corta que los pacientes sin cambios en el RE, mientras que los cambios en el estado de RP no se asociaron con un cambio en la supervivencia . Por lo tanto, el tratamiento óptimo para el cáncer metastásico no puede ser determinado únicamente con los receptores hormonales del tumor primario. Un estudio retrospectivo publicado evaluaron los receptores (RE, RP y Her-2) de 100 pacientes en el tumor primario y en la metástasis. La tasa de discordancia de RE fue de 17,7 %, con el 9,7 % de los tumores de cambiaron de RE-positivo a RE-negativo y de 8,0% de RE-negativo a REpositivo. La tasa de discordancia para RP fue de 37.3% y todos los cambios fueron de RP positivo a RP negativo. No se encontró diferencia para Her-2/neu Este estudio sugiere que existe discordancia significativa para el estado de los receptores hormonales entre el tumor primario y la metástasis. En un análisis retrospectivo de recaídas de 97 pacientes consecutivas, cambios en la evaluación de los receptores fueron evidenciadas en un 10,3 % y 25,8 % para RE y RP respectivamente. El Índice Ki -67 se incrementó significativamente de una media de 29,1 % en tumor primario a 36,6 % en la recaída . Las tasas de cambio de HER2 y la positividad p53 fueron de 14,4 % y 12,4 %. El estudio prospectivo, BRITS ( estudio del tejido en recidiva de mama), investigó 137 muestras emparejadas del tumor primario y de la recidiva evidenciando un cambio en el RE (10,2 %, p = 0,983) en el RP ( 24,8 %, p = 0,003) y en HER2 ( 2,9 %, p = 0,074). Este cambio de receptores condujo a un cambio en el posterior tratamiento en el 17,5 % de los pacientes. Este estudio demostró que el tratamiento del cáncer de mama metastásico debe incluir la biopsia de la metástasis , ya que receptores en un recidiva de cáncer de mama pueden cambiar y esto modificaría el tratamiento previsto en una de cada seis pacientes. Sin embargo, si la modificanción del tratamiento guiado por el cambio del estado en RE, RP y HER2 es superior no se ha investgated hasta ahora .NIVEL DE EVIDENCIA III RECOMENDACIONES: 65 RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 2. QUIMIOTERAPIA U HORMONOTERAPIA El Meta-análisis de Cochrane del 2003 evalua el efecto de la quimioterapia sola versus hormonoterapia sola para el cáncer de mama metastásico. El análisis primario de riesgo incluyó seis ensayos (692 mujeres). No hubo diferencia significativa observada ( HR = 0,94 , IC del 95 % 0,79 a 1,12 , p = 0,5 , con respecto al uso de uno u otro tratamiento . En el metanalisis del 2011, que incluye ocho estudios con 817 pacientes, los revisores concluyen que en las mujeres con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, la conducta de tratar primero con terapia endocrina en lugar de la quimioterapia se recomienda excepto en la presencia de enfermedad rápidamente progresiva . En el meta-analisis de Laurentis que evalúa la respuesta a la endocrinoterapia en pacientes metastásicas HER2-positivas, establece una respuesta menor al 10% con receptores hormonales negativos, del 20 al 30% con receptor para estrógeno positivo y receptor para progesterona negativo, del 30 al 50% con receptor para estrógeno negativo y receptor para progesterona positivo, y del 50 al 70% si ambos recpetores hormonales son positivos. NIVEL DE EVIDENCIA I RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 66 3. TERAPIA ENDOCRINA EN PACIENTES CON PREMENOSPAUSICAS HER2 – SINTESIS DE LA EVIDENCIA El meta-análisis de Klijn y colaboradores, con cuatro ensayos clínicos aleatorizados y un total de 506 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama avanzado compara el tratamiento con agonista LHRH, tamoxifeno o tratamiento combinado de agonista LHRH más tamoxifeno. Con una mediana de seguimiento de 6,8 años, hubo un beneficio significativo de supervivencia ( P = 0,02 ; cociente de riesgo [ HR] = 0,78) y el beneficio en la supervivencia libre de progresión ( p = 0,0003 ; HR = 0,70 ) a favor del tratamiento combinado . El general la tasa de respuesta fue significativamente mayor en el tratamiento endocrino combinado (p = 0,03 ; OR = 0,67) .NIVEL DE EVIDENCIA I Una opción adicional en el tratamiento de cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos en premenopáusica es la ablación de ovario. La ovariectomía y los análogos de GnRH han demostrado ser igualmente eficaces en el tratamiento del cáncer metastásico. El tamoxifeno se ha consolidado como una alternativa a la supresión ovárica como tratamiento de primera línea en cáncer de mama metástasico para receptores hormonales positivos. Un meta-análisis de ensayos aleatorios que comparan el tamoxifeno a la ablación ovárica, ya sea por cirugía o irradiación, para mujeres pre-menopáusicas con cáncer de mama metastásico involucró a 220 pacientes. No hubo diferencia en la tasa de respuesta global entre el tamoxifeno y la ooforectomía en los cuatro ensayos (p = 0,94 ) . La probabilidad de reducción de la progresión fue de 14 % + / - 12 % y para la mortalidad 6 % + / - 13 % en favor de tamoxifeno, que no fue estadísticamente significativa (p = 0,32 y 0,72, respectivamente ). La eficacia del tamoxifeno parece ser similar a la de la ablación ovárica por cirugía o irradiación como tratamiento de primera línea. NIVEL DE EVIDENCIA II Los inhibidores de la aromatasa pueden ser una opción en el tratamiento de mujeres premenopáusicas en cáncer de mama metastásico, de segunda línea después del fracaso de AGnRH + Tamoxifeno, alcanzando respuesta objetiva o enfermedad estable duradera a los 6 meses, con una mediana de duración de la remisión de 17 meses. Además, existe evidencia que AGnRH + inhibidores de la aromatasa como tratamiento de primera línea en pacientes premenopausicas. Un pequeño ensayo aleatorio comparó AGnRH + Anastrozol frente AGnRH + tamoxifeno en 119 mujeres perimenopáusicas con cáncer de mama metastásico hormonodependiente de hormonas. En comparación con AGnRH + tamoxifeno la combinación mostró tasas de respuesta más altas ( 80 % vs 53 % , P = 0,023 ) , mejores tasas de beneficio clínico ( p = 0,05 ), así como la supervivencia global prolongada (18,9 frente a 14,3 meses ) . En un ensayo de fase II, con una cohorte de 32 pacientes con enfermedad metastásica fueron tratados con AGnRH + anastrozol: 3,1 % de la pacientes experimentaron una respuesta completa, 34,4 % experimentaron respuesta parcial, 34,4 % experimentaron enfermedad estable durante 6 meses o más para una tasa de beneficio clínico de 71,9 % . El tiempo medio para la progresión fue de 8,3 meses. NIVEL DE EVIDENCIA II RECOMENDACIONES: 67 RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 4. TERAPIA ENDOCRINA EN PACIENTES CON POSTMENOSPAUSICAS HER2 – SINTESIS DE LA EVIDENCIA En las mujeres con cáncer de mama avanzado (metastásico), los inhibidores de la aromatasa, incluidos los de uso clínico actual muestran un beneficio en la supervivencia en comparación con otros tratamientos endocrinos. Esto queda demostrado en numerosos ensayos clínicos y se confirmado en un meta-análisis actualizado en 2009. El beneficio clínico de tamoxifeno para el tratamiento de cáncer de mama metastásico se muestra en numerosos ensayos y el tamoxifeno sigue siendo una opción de tratamiento en enfermedad metastásica a pesar de la superioridad de los inhibidores de la aromatasa para la primera línea tratamiento. El fulvestrant en la dosis aprobada de 250 mg cada cuatro semanas no es superior a los inhibidores de la aromatasa o tamoxifeno como primera línea o de segunda línea de tratamiento del cáncer de mama metástasico.NIVEL DE EVIDENCIA I La evidencia sugiere que el cambio de un inhibidor de la aromatasa no esteroideo a uno esteroideo es tan efectivo como el uso de Fulvestrant con su dosis originalmente aprobada de 250mg (estudio de "EFFECT"). NIVEL DE EVIDENCIA I El ensayo "CONFIRM" utilizando la dosis más alta de Fulvestrat a 500mg, establece esta dosis como la ideal, sin que haya incremento en la toxicidad, con un aumento en la media de supervivencia global de 4.1 meses y un riesgo relativo de reducción de muerte de 19% con estas altas dosis de fulvestrant. El estudio FIRST concluye que el Fulvestrant es tan efectivo como el Anastrozole usando dosis de 500mg como primera línea de tratamiento en cáncer de mama metastásico hormonosensible. NIVEL DE EVIDENCIA I En las pacientes con progresión o recaída después de la utilización de un Inhibidor de la Aromatasa o del fulvestrant juega un papel importante para la segunda línea de tratamiento. En el estudio Bolero - 2 en fase 3 que asigna al azar la pacientes a everolimus y exemestano frente a exemestano y frente a un placebo (asignadas al azar en una proporción de 2:1 ), en 724 pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos con recurrencia o progresión durante el tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo en el tratamiento adyuvante de la enfermedad avanzada. La respuesta global fue 0,4 vs 9,5 % , (p < 0,0001 ) y la tasa de beneficio clínico fue de18 vs 33,4 % ,( p < 0,0001 ), 68 significativamente mayor en el grupo de combinación frente a brazo de sólo exemestano. El potencial de everolimus en beneficio de la supervivencia del paciente no se conoce todavía. NIVEL DE EVIDENCIA I RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 5. TERAPIA ENDOCRINA EN PACIENTES HER2 + SINTESIS DE LA EVIDENCIA Existen varias líneas de evidencia que apoyan la hipótesis de que el cáncer de mama HER2 positivo se asocia con la resistencia endocrina. La adición de trastuzumab o lapatinib al tratamiento inhibidor de la aromatasa es capaz de mejorar la eficacia sobre tratamiento endocrino. Sin embargo, dado el corto intervalo libre de progresión en los ensayos de fase III en comparación con lo observado en los ensayos con quimioterapia, se recomienda considerar la quimioterapia en pacientes HER2-positivo. Un ensayo de fase III comparando fulvestrant + placebo frente a fulvestrant + lapatinib no se pudo demostrar una mejora de la supervivencia libre de progresión o en la supervivencia global en 324 pacientes tratadas previamente con Inhibidores de la Aromatasa. NIVEL DE EVIDENCIA I RECOMENDACIONES: 69 RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 6. TERAPIA CITOTÓXICA SINTESIS DE LA EVIDENCIA Como se muestra en los últimos estudios prospectivos aleatorizados la supervivencia puede ser significativamente prolongada incluso en la enfermedad metástasica. Si se compara los resultados en los ensayos clínicos durante varios periodos de tiempo, la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama metastásico es cada vez mayor. Estas observaciones apoyan firmemente el uso de terapia citotóxica en esta etapa de la enfermedad. La monoterapia tiene un índice terapéutico mejor que la poliquimioterapia. La monoquimioterapia está indicada si la progresión es lenta, o si no alcanza una rápida remisión rápida. Un meta-análisis reciente encontró una modesta ventaja para los regímenes de poliquimioterapia de combinación en comparación con agentes simples con un HR para la supervivencia global de 0,88 (IC = 0,83 a 0,94 , P < 0,0001 95 %). Los tratamientos de combinación están favorablemente asociados con el tiempo a la progresión (HR global de 0,78 (IC = 0,73 a 0,83 , P < 0,00001 95 % ) y con las tasas de respuesta tumoral (OR 1,28 , IC = 1,151,42 , P < 0.00001). TERAPIA CITOTÓXICA EN PACIENTES HER2 – El metaanálisis de Cochrane sobre el tratamiento con taxano en el cáncer de mama metastásico, muestra una supervivencia significativa en la calidad de vida y una disminución en la muertes relacionadas con el tratamiento. El análisis final fue difícil debido a la heterogenicidad de los estudios. Las comparaciones indirectas y directas de docetaxel y paclitaxel muestran una tendencia hacia una mayor eficacia de docetaxel. El docetaxel en combinación con doxorubicina fue superior a docetaxel solo en un ensayo aleatorizado de fase III por Sparano y colaboradores. Es uno de los ensayos más grandes en esta configuración con 751 pacientes y demostró una clara ventaja en la supervivencia libre de progresión 9,8 meses vs 7 meses sin mejorar en la supervivencia global. La calidad de vida no fue diferente. El síndrome mano-pie y mucositis fueron más frecuente en la combinación. Luego del tratamiento con taxano y antraciclina se lleva acabo un estudio fase III que emplea la Ixabepilona / Capecitabina frente a capecitabina sola en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, que muestra una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión para la combinación con una mayor toxicidad en especialmente neurotoxicidad. NIVEL DE EVIDENCIA I 70 RECOMENDACIONES: RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: 7. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS PACIENTES CON CÁNCER METASTÁSICO SINTESIS DE LA EVIDENCIA La terapia sistémica de la enfermedad metástasica es el tratamiento estándar de la enfermedad. En general, la cirugía de metástasis a distancia del cáncer de mama debería ser considerada en pacientes con un buen estado de salud, oligometástasis y una larga distancia entre el tratamiento primario y la aparición de metástasis. Debido a que no hay datos disponibles de estudios prospectivos están disponibles, la opción quirúrgica debe basarse en la experiencia y juicio clínico para la decisión de si se ofrece ésta y cual técnica utilizar. Un ensayo en curso es el E2108, diseñado para evaluar el efecto de la cirugía de mama en pacientes con metástasis sistémicas que responden a primera línea de terapia sistémica. El impacto de la extensión del tratamiento local sobre la supervivencia global todavía está en discusión. Sin embargo, los datos retrospectivos de más de 30.000 mujeres procedentes de América del Norte y Europa publicados, muestran una fuerte asociación entre la cirugía o la radioterapia para el tumor primario y la prolongación de la supervivencia. Dependiendo de la extensión de la enfermedad metastásica, la extirpación local del tumor primario o mastectomía con márgenes suficientes está recomendada. NIVEL DE EVIDENCIA III La cirugía axilar sólo está indicada para la disminución de enfermedad. NIVEL DE EVIDENCIA V. El impacto de la radioterapia local en la supervivencia es desconocido así como la ventaja con respecto a la supervivencia global para la cirugía local. RECOMENDACIONES: 71 RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA: REFERENCIAS 1. Thompson AM, Joran LB, Quinlan P, Anderson E, Skene A, Dewar JA, Purdie CA, the Breast Recurrence in Tissues Study Group (BRITS). Prospective comparison of switches in biomarker status between primary and recurrent breast cancer. Breast Cancer Res 2010;12:92. 2. 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