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ACTUALIZACIONES
FRAGILIDAD DEL CROMOSOMA X DIAGNOSTICO
Y TRATAMIENTO EN EL PRIMER NIVEL DE ATENCION
A propósito de un caso
1, María del Rosario Williams2
INTRODUCCION
El Síndrome de Fragilidad del X (SFX) o Síndrome de Martin-Bell es reconocido como la causa
hereditaria más común de retardo mental1. La prevalencia es variable según las poblaciones y depende
de la sospecha médica, los métodos diagnósticos
disponibles y su especificidad. La Academia Americana de Pediatría estima una prevalencia de 1
en 3700 varones de raza blanca, en 2500 de raza
negra; y 1 en 7000 mujeres 2. Está descripta una
disminución de la prevalencia en los últimos años,
pero esto sería dependiente de la posibilidad de
realizar asesoramiento genético y de la accesibilidad a las pruebas diagnósticas. El síndrome es
lo suficientemente frecuente como para considerar
su diagnóstico diferencial ante pacientes varones o
mujeres con retardo mental, y es por lo tanto una
causa habitual de indicación de análisis de ADN,
asesoramiento genético y diagnóstico prenatal.
El diagnóstico clínico se basa en el fenotipo físico, cognitivo y conductual. Sin embargo, a diferencia
del síndrome de Down, única causa más común
de retardo mental de origen genético 1,3, el mismo
habitualmente no es realizado durante la infancia,
como consecuencia de la mayor variabilidad y menor manifestación fenotípica en la edad prepuberal.
Un 25-30% de los pacientes afectados no presenta
los rasgos físicos característicos, por lo que esto no
permite descartar el diagnóstico.
1 Médico Pediatra de Planta.
2 Médica Pediatra-Instructora de Residentes.
Servicio de Pediatría-CeSAC N°5.
Hospital General de Agudos F. Santojanni.
Por este motivo es necesario considerar, desde
el punto de vista de la evaluación clínica, los rasgos
cognitivos-conductuales asociados proponiéndose
como pesquisa sistemas simplificados de valoración
física y conductual 4,5 para definir la necesidad de
realizar o no pruebas diagnósticas de laboratorio.
Una vez realizado el diagnóstico y el asesoramiento genético, el pediatra es quien realiza el
control clínico periódico de estos pacientes, y quien
solicita las interconsultas pertinentes, de acuerdo a
las manifestaciones fenotípicas del paciente en el
seguimiento longitudinal del mismo.
Marco Teórico
Inicialmente, en 1943 Martin y Bell sugirieron
que el retraso mental podía tener una base genética asociada al cromosoma X, debido a la prevalencia del mismo en el sexo masculino. En 1969,
Lubs destaca la presencia de un “sitio frágil” en
este cromosoma y en 1977 se asocia el mismo con
el locus Xq27.3 en el brazo largo del cromosoma
X, confirmando así su relación con retraso mental
y definiendo el síndrome de X frágil. En 1991 se
logra el aislamiento y clonado del gen responsable
(FMR-1)6. El nombre refiere al marcador citogenético en el locus Xq27.37, el “sitio frágil” en donde
la cromatina falla en condensarse apropiadamente
durante la mitosis. Como consecuencia de esto, la
expresión es diferente entre hombres y mujeres,
dado que éstas compensan parte del déficit con el
gen normal del otro cromosoma X. Se estima que
el SFX es causa de aproximadamente un 40% de
los retardos mentales asociados al cromosoma X8.
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Características genéticas
En el sitio Xq27.3 se ubica el gen FMR1, el cual
codifica la proteína FMRP. El FMR1 está formado
por repeticiones del trinucleótido CGG (citosinaguanina-guanina)9. Los individuos normales tienen
entre 5 y 40 repeticiones.
La mutación completa sucede cuando el número
de tripletes es superior a 200, ésta se encuentra
en 1 cada 2500 a 1 cada 4000 personas y genera
la metilación del gen, impidiendo la transcripción y
transducción, provocando la falta de producción de
la FMRP. Dicha proteína es de importancia crítica
en los procesos de regulación que involucran la maduración sináptica, la guía del crecimiento axonal, y
el aprendizaje dependiente de la experiencia10. La
FMRP es una proteína de enlace que tiene como
principal función la regulación de la translación del
ARN mensajero y del transporte de éste dentro de
las dendritas. La modificación en la estructura de las
espinas dendríticas, punto de contacto excitatorio
post-sináptico, afectaría la función sináptica provocando disfunción cognitiva. La ausencia de FMRP
lleva a un déficit en el mecanismo de poda sináptica, provocando una sobre abundancia de sinapsis11.
De este modo la variabilidad clínica se relaciona con
las variaciones moleculares de FMR1 que determinará niveles diferentes de FMRP, la combinación de
genes de fondo que actúan directa o indirectamente
con la FMRP y la presencia de factores epigenéticos. Por lo tanto, el cuadro clínico característico
del síndrome y su severidad dependerá del grado
de metilación y silenciamiento que sufra dicho gen.
Nuevos estudios proponen al receptor metabotrópico 5 de glutamato (mGluR5), involucrado en la
interacción con proteínas de la sinapsis, como factor
que relaciona al SFX con la presencia de autismo, y
se lo plantea como un futuro objetivo terapéutico12.
Este receptor y la FMRP podrían trabajar en oposición funcional regulando la translación del ARNm a
nivel sináptico. El déficit de la misma conduciría a la
desregulación del sistema GABA y glutamato, generando un desequilibrio entre sistemas estimulatorios
e inhibitorios, junto con alteración de la plasticidad
y conectividad sináptica13.
Aquellos que presentan entre 45 y 54 repeticiones son considerados alelos en “zona gris” y
no poseen la inestabilidad meiótica característica
de los premutados, por lo que su expansión es
improbable. Los premutados (portadores de la enfermedad) tienen una expansión de tripletes entre
55 y 200. El estado de portación o premutación se
presenta en una de cada 130 a 250 mujeres y en
uno de cada 200 a 800 hombres entre la población
general. Éstos producen una FMRP normal o disminuída y niveles elevados de ARN mensajero14. Dicho
FMR1-ARN m es el que desencadena procesos de
toxicidad que provocan muerte celular temprana,
anomalías mitocondriales y alteraciones en la co-
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nectividad neuronal asociados a las manifestaciones
clínicas propias de la premutación13.
El SFX es de herencia inusual. Las mujeres con
mutación completa tienen 50% de riesgo de tener
descendientes varones o mujeres con mutación
completa. En el caso de las mujeres premutadas
éstas pueden transmitir el cromosoma X sano (50%)
o el premutado (50%). Sin embargo las mujeres
presentan una meiosis inestable, por lo que las
premutaciones siempre sufren expansión de los
tripletes. Esto implica el riesgo de amplificarse a
una premutación mayor en varones o mujeres o
amplificarse a mutación completa en varones afectados o mujeres con algún grado de afectación. El
riesgo de amplificación hasta la mutación completa
depende del tamaño de la premutación.
Los hombres con mutación completa presentan
una disminución en la fertilidad debido a que la
FMRP interviene en la espermatogésis y a su vez
una mutación completa no puede ser mantenida
durante la misma, por lo que, en caso de presentar descendencia, solo transmitirán cromosomas
con formas premutadas. En el caso de los varones
premutados, éstos no presentan riesgo de amplificación, por lo que los hijos varones serán sanos y
las mujeres premutadas. (Figura 1).
Existen dos técnicas moleculares para detectar
la amplificación CGG del gen FMR1: por PCR (polimerase chain reaction) o por la técnica de Southern
(Southern Blot)15. Para ambas pruebas se requieren
laboratorios de biología molecular y en el caso de
la segunda uso de material radioactivo.
Figura 1: Descendencia de individuos premutados16 (Adaptado
de Torrado M. Síndrome de X Frágil. Capítulo 2, Módulo 1.
PRONAP Sociedad Argentina de Pediatría, 2002.)
Características clínicas
La presunción diagnóstica se basa en el fenotipo
físico, cognitivo y conductual. Las complicaciones
del fenotipo físico están determinadas por la displasia del tejido conectivo asociada al síndrome.
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Los signos físicos más comúnmente asociados
en los varones adolescentes y adultos jóvenes incluyen orejas grandes, cara larga con mandíbula
prominente, y macro-orquidismo post-puberal (40
ml o más en volumen en 70-90% de los pacientes).
Para los pacientes pre-puberales, las orejas y cabeza grande con cara alargada (75%) y frente prominente, el puente nasal aplanado y el paladar ojival,
pueden ser los únicos hallazgos sugestivos6,17-18. Sólo
un 15-40% tienen macro-orquidismo (volumen de 4
o más ml).
Otros hallazgos asociados a defectos en el tejido
conectivo incluyen: hiperextensibilidad de las articulaciones de los dedos de las manos, pie plano,
pectus excavatum, piel aterciopelada, y prolapso
de la válvula mitral (50%) con dilatación de la raíz
aórtica (25%) y de la arteria pulmonar. En la piel
puede observarse además de las características
de ser suave y delgada, callos por episodios de
mordidas, y surco simiano (50%). Los problemas
oftalmológicos incluyen estrabismo (25%), errores
de refracción (20%), y menos frecuentemente ptosis
o nistagmus19. Dentro del área de problemas ortopédicos aparecen, además de la excesiva laxitud
ligamentaria, menos comúnmente pectus excavatum, hernias y escoliosis. La laxitud suele disminuir
con la edad y no produce en general dislocaciones
articulares. Existe un aumento de la incidencia de
otitis media y sinusitis recurrente, consecuencia de
la disfunción de la trompa de Eustaquio y de la características anatómicas faciales.
La obesidad severa es un problema que se ve
en un 10% de los pacientes con la mutación completa, asociándose con hiperfagia y falta de saciedad luego de las comidas, lo que lo emparenta con
el fenotipo del síndrome de Prader-Willi. Por este
motivo se han estudiado mecanismos moleculares
emparentados que orienten al entendimiento de las
conductas obsesivas y compulsivas en relación a la
comida, y se han propuesto tratamientos psicofarmacológicos similares20.
La prevalencia de convulsiones en varones se
estima entre el 25 y 40% (crisis de ausencias, generalizadas y parciales-complejas). En tanto, la
prevalencia en mujeres es de alrededor del 8% 21.
Se propone que aparecen como una manifestación
de la falta de inhibición gabaérgica relacionada a
deficiencias del vermis cerebeloso22. Desde el punto
de vista neurológico, también puede encontrarse
hipotonía y torpeza motora.
En general, la esperanza de vida no está acortada, pero han sido reportados casos de muerte
súbita en niños y adultos, así como casos de apnea
obstructiva del sueño en niños. Estos casos se presumen secundarios a displasia del tejido conectivo
y obstrucción concomitante de la vía aérea y disfunción del sistema nervioso central.
Los problemas del sueño, sobre todo para conci-
liarlo, y la presencia de despertares nocturnos, son
frecuentes en los varones en los primeros años de
vida. Esto parece tener relación con un acortamiento
del tiempo total de sueño y del sueño REM. También
se ha propuesto una deficiencia en la secreción de
melatonina23.
Con respecto a los pacientes premutados, antes
se creía que eran clínicamente normales debido a
que presentaban la proteína FMRP. Sin embargo en
los últimos años se ha propuesto la teoría de que
el fenotipo de los mismos estaría relacionado con
un efecto tóxico del ARN mensajero elevado. Este
desencadenaría una serie de cambios moleculares
que provocarían los desórdenes relacionados con
el neurodesarrollo o funciones neurológicas, las patologías psiquiátricas, las disfunciones endócrinas y
las desregulaciones autoinmunes13.
En el caso de las mujeres portadoras se ha descripto, en una minoría, algunos de los rasgos físicos
descriptos como orejas prominentes o hiperextensibilidad articular. Sin embargo se ha asociado, únicamente a la premutación, una falla ovárica prematura
que consiste en aparición de menopausia en menores de 40 años o una disfunción ovárica subclínica
y también mayor riesgo de embarazo gemelar. También se han descripto trastornos autoinmunitarios,
como hipotiroidismo y fibromialgia.
Con respecto a los varones premutados en la
mayoría de estos pacientes se ha observado un
temblor intencional que aparece luego de los 50
años seguido por ataxia denominado “Síndrome
temblor/ataxia relacionado al SFX”. Se pueden
observar otras patologías distintas de las propias
del SFX como neuropatías periféricas, disfunción
autonómica y manifestaciones parkinsonianas asociadas. Éstos últimos han sido menos reportados
en mujeres2.
Fenotipo cognitivo-conductual
En el contexto de los hallazgos clínicos, los
trastornos cognitivo-conductuales son fundamentales para la decisión de considerar el pedido de
interconsulta y estudios genéticos para confirmar
el diagnóstico16.
El grado de afectación varía desde el retraso
mental leve al retraso mental grave con autismo
asociado, o trastornos del aprendizaje y problemas
de la esfera emocional (SFX con funcionamiento elevado). La mayoría de los varones afectados suelen
estar en el rango de retardo leve a moderado en los
años pre-escolares, mientras que en la adolescencia
y adultez en el rango de retardo moderado a severo.
Las pacientes mujeres con la mutación completa,
aproximadamente 50% tienen déficits cognitivos con
Coeficiente Intelectual (CI) limítrofe o retardo mental y 50% tienen funcionamiento cognitivo normal.
En las que se observa cognición normal, 60 a 80%
tienen déficits significativos en la función frontal o
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ejecutiva, con discurso tangencial, tendencia a la
perseveración, problemas de atención y concentración, labilidad emocional y dificultades en la interacción social.
Un tercio de los pacientes con SFX muestran
una declinación significante en su CI, siendo menos severo en pacientes mujeres. Las mayores
alteraciones se ven en el razonamiento abstracto
y las habilidades lingüísticas. Esta declinación no
es vista en pacientes con metilación incompleta.
Hagerman, además describió un 13% de pacientes
sobre 250 varones evaluados en los que la evaluación cognitiva mostró CI de al menos 70 (SFX con
funcionamiento elevado), manteniéndose algunos
de ellos con este nivel cognitivo al ser evaluados
en la adolescencia y adultez. Otros autores también
han mencionado, tanto en pacientes con mutación
parcial o completa, la presencia de varones con
CI mayor de 7024. Por lo tanto, la variación en los
patrones moleculares puede asociarse con diferente
pronóstico en varones.
La presencia de hiperactividad y de conductas
autistas (pobre contacto visual, aleteo, mordedura
de mano, defensa táctil, perseveración), sumadas
al retraso madurativo serán claves para el diagnóstico presuntivo pediátrico. El SFX es la etiología
genética específica más asociada al autismo. La
mayoría de los pacientes con diagnóstico de SFX
presentan algunas conductas autistas asociadas25.
Pero el 15% de los varones con SFX reúnen criterio para el diagnóstico de autismo14,26. Otros trabajos muestran una prevalencia cercana al doble de
este valor, de acuerdo a criterios estandarizados
obtenidos en tests diagnósticos como el ADOS y
el ADI-R27. En cuanto a las mujeres con mutación
completa, Hagerman y colegas describen que un
15 a 25% presentan autismo o desórdenes dentro
del espectro autista13.
Dentro de los trastornos conductuales en varones con SFX se destacan la hiperactividad, sensibilidad inusual a estímulos sensoriales variados
(ej: defensa táctil al ser tocados-abrazados, reacciones de agresión o rabietas ante estímulos auditivos fuertes, dificultades con la textura rugosa de la
ropa), déficits en el contacto visual, problemas en
las transiciones entre actividades o lugares, falta de
apropiada inhibición ante estímulos del medio ambiente y problemas para poder mantener el foco de
la atención28. Esta hipersensibilidad a los estímulos
ha sido relacionada con la excesiva interconexión
o excesos de ramas dendríticas.
Las niñas con SFX tienen problemas significativos debido a su timidez y ansiedad social, con
presencia de conductas evitativas. En algunas situaciones esto lleva a casos de mutismo selectivo. Sólo
aquellas con la mutación completa presentan estos
hallazgos intensificados, con cuadros similares al
trastorno esquizoide. Algunos autores reportan ma-
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yor incidencia en mujeres con SFX trastornos de
ansiedad y bipolaridad.
Nuevos trabajos de investigación han dirigido el
foco al estudio de la vida adulta de los pacientes con
la mutación completa, considerando dimensiones
tales como la posibilidad de conseguir empleo, la
necesidad de ayuda en actividades de la vida diaria,
desarrollo de amistades, residencia independiente
y participación en actividades de entretenimiento.
Dada la disparidad de la afectación interindividual
y de acuerdo a sexo, y como consecuencia de las
deficiencias en habilidades de interacción social,
la presencia de comorbilidad como síntomas del
espectro autista, ADHD, ansiedad y depresión, conductas agresivas o autoagresivas, es fundamental
determinar cuáles son los servicios necesarios para
esta población29.
Los pacientes premutados pueden presentar alguna sintomatología como trastornos conductuales
o cognitivos menores, hiperactividad y déficit de
atención, conductas del espectro autista y patología
neurodegenerativa en la adultez. Las mujeres pueden presentar problemas emocionales como ansiedad, rasgos obsesivos o depresivos. En cuanto a los
hombres premutados, estos pueden presentar déficit
de atención, disfunción ejecutiva, trastornos en la
sociabilización y conductas obsesivas compulsivas.
TRATAMIENTO
En lo que respecta al tratamiento éste debe
apuntar al manejo de las dificultades surgidas del
fenotipo cognitivo-conductual. Esto involucra la utilización de diferentes estrategias educativas y psicofarmacológicas30. El ADHD es tratado con estimulantes que muestran ser efectivos en aproximadamente
el 70% de los pacientes. En menores de 5 años se
usan agonista alfa adrenérgicos como la clonidina
y guanfacina. Como tratamiento de la ansiedad se
prefieren los inhibidores de la recaptación serotoninérgica como la fluoxetina. Para el tratamiento
de la agresión y de la inestabilidad emocional se
utilizan antipsicóticos como la risperidona y el aripiprazole. Para el manejo del fenotipo Prader-Willi
es fundamental el seguimiento nutricional, la práctica regular de actividad física y las modificaciones
medio ambientales que apunten a la prevención de
las complicaciones de la obesidad temprana sobre
la salud (apnea obstructiva del sueño, hipertensión,
diabetes mellitus, dislipemias).
La edad media de aparición de convulsiones
son los 2 años de vida. El tipo más común son las
convulsiones parciales complejas. La mayoría de
las convulsiones cesan en los primeros años de
vida. Habitualmente son bien controladas con un
solo anticonvulsivante, como la carbamacepina o
el ácido valproico.
La FMRP es una proteína de unión al ARN que
modula la maduración dendrítica y la plasticidad si-
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náptica a través de la inhibición de la síntesis proteica dendrítica el grupo 1 mGluR. Dada la ubicación
y funciones de éste grupo en el sistema nervioso,
muchas de las características fenotípicas del SFX
como las convulsiones y excitabilidad electroencefalográfica, hipersensibilidad a estímulos táctiles,
déficits cognitivos, ansiedad e incoordinación han
sido propuestos como relacionados con el aumento
de los procesos mediados por mGluR que normalmente son inhibidos por la FMRP.
En este sentido, se han propuesto en ensayos de
investigación, antagonistas mGluR como potencial
tratamiento en el SFX, entre ellos el fenobam, el
cual tendría efectos ansiolíticos, antidepresivos y
anticonvulsivantes, revirtiendo o mejorando en parte
los síntomas característicos del síndrome 30. Otros
agentes utilizados son el litio (actuando sobre la fosfolipasa C y modificando la regulación del mGluR)
y las ampakinas, actuando sobre las alteraciones
de potenciación de largo plazo de la corteza y el
hipocampo31.
A la intervención farmacológica se suman las intervenciones cognitivo-conductuales, educacionales,
de promoción de la interacción social y del lenguaje,
incluyendo modificaciones en el ambiente áulico, en
el hogar, en el manejo de las situaciones de estrés,
reducción de la ansiedad, problemas de integración
sensorial, manejo de la depresión, entre otros33.
Estos pacientes se beneficiarán con terapia del
lenguaje y ocupacional, que pueda considerar los
problemas de procesamiento auditivo, razonamiento
abstracto, dispraxias motoras, así como los déficits
de integración sensorial, entre otros32.
CASO CLINICO
Se presenta en el CeSAC N°5 (Comuna N°8,
Ciudad Autónoma de Buenos Aires) un paciente de
sexo masculino de 2 años y 7 meses de vida, producto de un embarazo controlado, RNT/PAEG, sin
antecedentes perinatológicos, para primer control
de salud. Previamente no presentaba seguimiento
pediátrico periódico.
La madre consulta preocupada por la falta de
lenguaje del niño y por la diferencia del desarrollo
del mismo al compararlo con sus otros hijos, en
ese momento, de 6 y 10 años, quienes se habían
desarrollado normalmente.
Al evaluar al paciente, el mismo, no decía palabras, solo se comunicaba a través de jerga, silabeo y gestos; presentaba pointing proto-declarativo
y proto-imperativo, mantenía contacto visual y se
movía permanentemente por el consultorio tocando
objetos y papeles. Respondía órdenes simples y
gestos por parte del examinador de modo intermitente, no tenía juego simbólico sino solitario y en
general era rechazado por pares. Era un niño muy
difícil de cuidar por parte de otras personas cuando
la madre no lo hacía. También se observó que tenía
episodios de aleteo de manos, y presentaba otros
movimientos repetitivos. Le molestaba el ruido de
las motos y le gustaba la música. Tenía dificultades
para conciliar el sueño pero luego podía continuar
durmiendo hasta horas de la mañana. Al interrogar acerca de antecedentes neuromadurativos se
destaca que la deambulación independiente fue a
los 2 años.
Con respecto a los antecedentes familiares,
la madre presentaba como antecedente personal
ciclos menstruales irregulares y un quiste a nivel
ovárico. Asímismo se notó en ella, una marcada
inestabilidad emocional y conducta ansiosa, dificultades en la comprensión y ejecución de indicaciones
y seguimiento del paciente.
El niño no presentaba contacto con su padre
biológico y sus dos hermanos son hijos de un padre
diferente. La madre no reportaba eventos medio
ambientales desfavorables que puedan ser adjudicados a las dificultades de su hijo.
También se refiere un niño, hijo de prima materna, con retraso en la adquisición del lenguaje y
trastornos de conducta.
Al examen físico se observó orejas con pabellón
auricular grande e implantación baja y ángulo de
rotación mayor a 30°, pulgares cortos y anchos,
clinodactilia de quinto dedo en ambas manos, hernia
supraumbilical, macroorquidismo y macropene. El
peso y talla en percentilo 75 y perímetro cefálico
en percentilo 50.
Ante la presunción clínica de un retraso global
del desarrollo se solicita, inicialmente, hemograma, medio interno y perfil tiroideo que resultaron
normales.
Luego de 12 meses, retoma los controles de
salud y en esta nueva valoración clínica se nota
que el niño sólo decía 3 a 4 palabras, señalaba
partes del cuerpo y tenía una respuesta intermitente al llamado por su nombre. La madre refería
que le agradaba estar con pares pero que no eran
posibles los intercambios con los mismos debido a
que se desorganizaba, gritaba, arrojaba objetos y
no seguía las reglas que se le proponían. Presumiendo una etiología de origen genético se decide,
previa valoración audiológica (normal), derivación al
Hospital Juan P. Garrahan para confirmación diagnóstica clínica y molecular. El servicio de Clínicas
interdisciplinarias realiza una valoración a través del
Test de CAT/CLAMS que confirma el diagnóstico de
retraso global del desarrollo con una edad mental
de 18 meses y el servicio de Genética realiza una
valoración utilizando el “Score de Sitio Frágil del X”
donde obtiene un puntaje de 16/175.
Finalmente se realiza estudio molecular diagnóstico (Southern Blot) que confirma la fragilidad
del cromosoma X en el paciente y su madre. Los
hermanos no presentaron la mutación. Recibió asesoramiento genético en el Servicio de Genética y
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la madre es actualmente seguida por el servicio de
clínica médica del CeSAC. Asimismo se estudió a
la prima de la madre y su hijo, quienes presentaron
mutación completa para el gen; y se encuentran en
seguimiento multidisciplinario.
Se realizó un árbol genealógico con los datos
disponibles. Figura 2.
Figura 2: Arbol genealógico del caso clínico.
Durante los controles, el niño mostró trastornos
de conducta y atención, junto con hiperactividad,
hiperfagia y obesidad asociada, por lo cual está en
seguimiento por el servicio de Nutrición, Neurología
y Salud Mental del Hospital Juan P. Garrahan y en
este CeSAC. Recibe tratamiento con risperidona 1
mg y metilfenidato LA 30 mg por día, con marcada
mejoría conductual.
Se realizó la inserción en una Escuela de Educación Especial y de Formación Laboral, estimulación fonoaudiológica y la obtención del certificado
de discapacidad y pensión asistencial en conjunto
con el equipo de Servicio Social del CeSAC. El niño
presenta buena evolución clínica y en el ámbito
educativo.
DISCUSION
Son muchas las barreras u obstáculos que se
tienen para llegar al diagnóstico etiológico del SFX.
Aunque han sido descriptos características físicas
asociadas, la falta de suficiente especificidad y sensibilidad de los escores clínicos impiden por sí solo
al pediatra hacer un diagnóstico clínico. Muchas de
estas características son compartidas por pacientes
con retardo mental de otra etiología; y como ya se
ha descripto, estas manifestaciones son menos evidentes en pacientes pre-puberales. La evaluación
de los antecedentes familiares de retardo mental en
la familia materna es de gran trascendencia, si bien
el SFX sólo explica la mitad de los casos de retardo
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mental ligados al X. Estudios de experiencias familiares muestran múltiples dificultades en el proceso
diagnóstico, donde los padres refieren sentimientos
de frustración, pérdida de confianza y preocupación hasta que el problema es identificado33. Por
otro parte, si el diagnóstico es tardío también tiene
repercusiones en el riesgo genético, abriendo otra
línea importante de trabajo a futuro. Asimismo, este
problema tendrá incidencia en los costos del manejo, seguimiento médico y educativo de los pacientes
no diagnosticados ya sean portadores o afectados.
Se han desarrollado guías de manejo clínico, tanto
en nuestro país como en otros, que debieran estar
al alcance del clínico pediatra, a los fines de mejorar
la vigilancia y pesquisa de pacientes que pudieran
requerir interconsultas especializadas, incluyendo
los servicios disponibles de genética, que habiliten
la posibilidad de alcanzar el diagnóstico molecular.
La Academia Americana de Pediatría, establece en
las guías de supervisión clínica de pacientes con
SFX del 2011, la necesidad de solicitar estudios
diagnósticos de genética molecular a los pacientes
con historia familiar de SFX, a los pacientes con
retardo madurativo, déficit intelectual de etiología
desconocida, pacientes con autismo, hombres de
más de 50 años con ataxia cerebelosa progresiva y
temblor intencional, y a las mujeres con insuficiencia
ovárica prematura, expandiendo por lo tanto en gran
medida el espectro de pacientes a estudiar2.
Desde el primer nivel de atención y sobre todo
en los lugares donde hay recurso médico en formación, se hace imprescindible reforzar las estrategias
de manejo de los pacientes con retardo madurativo
y perfiles cognitivo-conductuales sospechosos, con
el fin de evitar retrasos diagnósticos que impidan
poner en funcionamiento programas médicos y
educativos de seguimiento de los pacientes y sus
familias, y que pospongan la posibilidad de asesoramiento genético pertinente.
De la misma manera es de importancia clave la
transición desde los servicios de pediatría a los de
clínica médica o medicina general, dado el compromiso que los adultos, tanto mujeres como varones,
pueden presentar. Se considera al autismo como
el principal factor predictor pronóstico en la vida
adulta, al igual que la presencia de patología en el
área de la salud mental, los cuales afectarán ostensiblemente su funcionalidad (empleo, amistades,
actividades de la vida diaria, etc)29.
Las intervenciones necesarias son múltiples en
los pacientes y familias con SFX. La agenda de
manejo de cada uno de los pacientes debe estar
orientada a las intervenciones específicas que cada
paciente necesita, en vista del compromiso en cada
una de las áreas mencionadas. Para esto es fundamental la labor del pediatra, ya que es en base
a la sospecha clínica que surge de la vigilancia del
desarrollo y del seguimiento longitudinal de los pa-
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cientes en el contexto familiar, como se sospechará
y a posteriori se diagnosticará oportunamente la
condición.
Una vez diagnosticada la condición, deben considerarse las dimensiones físicas, psicológicas y
sociales de los pacientes y sus familias, con el objetivo de mejorar la calidad de vida, plantear estrategias adecuadas para maximizar el potencial
de cada paciente, así como las transiciones que
deban atravesar.
Agradecimiento
A la Dra. M. Torrado y Dr. A. Iglesias por su apoyo
y colaboración en la revisión del artículo.
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Fragilidad del cromosoma X63 341