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Medicina Predictiva Yasser Sullcahuaman Allende Medico genetista Unidad Funcional de Genética y Biología Molecular INEN- IGENOMICA Que nos depara el destino Preocupacion por el futuro Salud Amor Dinero Trabajo Oniromancia Cartomancia Necromancia Oraculos Sicre, JL. Profetismo en Israel 1996 Medicina Antigua y los cuatro humores: • La sangre • La flema o pituita • La cólera o bilis • La melancolía o atrabilis Modelos clásicos Diagnóstico clínico basado en estudio: Anatomopatológico Fisiopatológico Etiopatogénico Estudios citogenéticos Leucemia promielocitica aguda t(15;17) PML/ RARA Clasificación citogenética molecular Eventos El 2001 se anuncia el mapa del genoma humano Equipos de bioinformática: minería de datos Secuenciamiento masivo 2010 Ph Aislamiento del material genético Identificar Gen alterado ABL-BCR Muestra: Sangre periférica Enfermedad mínima residual(no síntomas, no signos clínicos) P1 P2 P3 P4 P1 P2 P3 P4 POSITIVOS NEGATIVO Paradigma genómico La definición, clasificación y comprensión de las enfermedades humanas independiente de su manifestación y presencia en el cuerpo Microdeleción de 5p SINDROME X-FRAGIL Xq27.3 Expansion de tripletes CGG Normal< 56 Premutacion 56-200 Mutacion >200 Secuenciamiento Genética MEN 1 Gen: MEN Proteina: Menina Actividad: Supresor tumoral Herencia: Autosómico Dominante Cromosoma 11 Genotipo – fenotipo MEN2 MEN2A MEN2B Habito marfanoide Hiperplasia de paratiroides Cáncer medular de tiroides Feocromocitoma Cáncer medular de tiroides Feocromocitoma Ganglioneuromatois de mucosas CMTF Gen: RET Proteina: Tirosin Kinasa Actividad: Protooncogen Herencia: Autosómico Dominante Cáncer medular de tiroides familiar Cromosoma 10 Actividad Molecular Embriogenesis Diferenciación ProliferaciónSobrevivencia Motilidad Apoptosis Manifestaciones clinicas Genotipo-Fenotipo Que parte del gen estudiar Gen: RET 21 exones 52 000 000 pares de bases Genética Medica: Calculo de riesgo MEN2A Cáncer medular de tiroides: 100% Feocromocitomas : 40% Hiperparatiroidismo: 25-35% Amiloidosis: 36% Enfermedad de Hirschsprung Genética Medica: Calculo de riesgo MEN2B Cáncer medular de tiroides: 100% Feocromocitoma: 50% Neurogangliomas. 100% Habito Marfanoide Riesgo de cáncer 10 a 40 % 0.4 4 30 -39a 1..47 Historia 40 -49a familiar 2.38 70 a 80 % 3.59 50 -69aBRCA + 60 - 79a 12% Total Riesgo personalizado por tipo de mutación 65 % de mama 45 % de mama 39 % de ovario 11 % de ovario BRCA2 BRCA1 Perfil genómico Estudio de 1754 genes Luminal Her2 Células basales / Ker 5,17 Basal epitelial Cáncer hereditario 39 % de ovario Mutaci ón BRCA1 65 % de mama Manejo SCMOH - mujeres 18 años 25 años > 25 años Autoexamen Examen clínico Mamografía y RMN Mensual Cada 6 -12 meses Anual > 30 años Ecografía transvaginal y CA 125 cada 6 meses • Discutir riesgo de mastectomia profilactica (reconstruccion, etc) • Discutir riesgo de salpingo-ooforectomia profilactica: • Aspectos psicologicos, sociales por cirugias profilacticas. • Si no se opta por manejo quirurgico: seguimiento con ECO TV + CA 125, cada 6 meses desde los 30 años ó 5-10 años antes que el primer cáncer de ovario diagnosticado en la familia. • Discutir opciones de quimioprevencion para cancer de mama y ovario: riesgos y beneficios (raloxifeno o tamoxifeno) Decisiones para los próximos 10 a 50 años Quienes deberían tener cirugía Cual es la mejor edad Cuáles son los riesgos y beneficios de cirugía profiláctica, quimioprevencion, controles 65 % de >10 % de mama mama Recordar otros genes: >2 % de ovario PTEN, P53,39 % de ovario CDH1, CHK…MSH BRCA1 Evolución del cáncer 40 años 43 años 45 años 50 años Otras alteraciones Epitelio normal Epitelio hiperproliferativo Mutación APC 5q Adenoma precoz Superexpresión de COX-2 Adenoma intermed. Mutación de K-ras Hipometilación DNA 12p Adenoma tardio LOH 18q DCC Adenocarcinoma LOH 17q Mutació de p53 Metástasis Genes de Reparacion de DNA MSH 2 (5’) A T C G (3’) G A T T A C A PMS 2 T A A T (5’ copia) MSH 3/6 Estudios geneticos moleculares Se realiza en sangre periferica Que gen estudiar? ? ? ?? Proceso de diagnostico Cuadro clinico Manifestaciones clinicas Estudios familiares Estudios citogeneticos Estudios FISH Estudios de ligamiento Estudios PCR .....AGGGGTTTCTCGCTGT..... Estudios Secuenciamiento Medicina predictiva 12% Permite determinar si una persona presenta mutaciones genéticas que implican un mayor riesgo de sufrir cáncer u otra patología. Evolución de 10 a 20 años Edad y cancer de cuello uterino Schiffman M, Solomon D. N Engl J Med 2013;369:2324-2331. Medicina predictiva y genomica Síndromes genéticos •Malformaciones •Retraso mental Predisposición a Enfermedades Conductas socialmente indeseables •Riesgo de demencia •Riesgo de cáncer •Enfermedades de la mente Medicina Predictiva Logra predecir el surgimiento de enfermedades en base al analisis del ADN de un individuo Asintomáticos Screening Predisposicion Cambios de estilos de vida Test Geneticos • RN, ninos, adolescentes, adultos, ancianos • Test diagnostico • Test presintomatico (AD) • Test de portador (AR) • Test de susceptibilidad • En el feto o embrion • Diagnostico prenatal • Diagnostico preimplantatorio • En la poblacio o grupo poblacional de riesgo • Rastreos genetico Medicina Predictiva Alimentos Sustancias toxicas El objetivo es identificar la susceptibilidad o la resistencia a determinadas enfermedades en el individuo sano. Enfermedades esqueléticas Displasia tanatoforica Gen FGFR3 Receptor del factor de crecimiento fibroblástico tipo 3 Hipocondroplasia Acondroplasia Revolución La medicina pasa de una fase diagnóstica de patologías ya establecidas en el organismo, a una fase predictiva de probabilidades o certezas de aparición de las enfermedades. ofrece grandes esperanzas, desencadena inquietudes, plantea nuevos dilemas éticos y legales O. Mejía R. ACTAMÉDICACOLOMBIANAVOL. 30 N°3 ~ JULIO-SEPTIEMBRE~ 2005 Predecir para prevenir Gracias [email protected]
