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CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación N32-1 Muerte cerebral Colaboración de George Richerson © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Como se indica en el texto, la actividad de salida respiratoria es muchas veces la última función del cerebro que se pierde en pacientes comatosos, en cuyo caso su finalización marca el inicio de la muerte cerebral. En Estados Unidos la definición legal de «muerte cerebral» es la pérdida irreversible de la fun ción clínica de todo el encéfalo, que no incluye la médula espinal. La muerte cerebral es legalmente equivalente a otras formas de muerte. La declaración de muerte cerebral precisa una explora ción neurológica detallada en la que se evalúen todos los reflejos mediados por pares craneales, explorando al paciente en busca de conductas que precisan el funcionamiento del encéfalo, y des cartar cualquier causa reversible como hipotermia o sobredosis de drogas o fármacos. 700.e1 CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación 702.e1 N32-2 Preparaciones experimentales para estudiar el control neural de la ventilación Colaboración de George Richerson Uno de los desafíos más difíciles en neurobiología en la actualidad es conocer cómo funcionan las neuronas en las redes neurales para generar conductas normales. Aunque es una de las más pri mitivas del encéfalo de los mamíferos, la red neural que controla la respiración es, pese a todo, muy compleja. Las preparaciones y técnicas experimentales que se utilizan para estudiar la respiración también son compartidas por neurocientíficos que estudian otras redes neurales, e incluyen las siguientes: Se utilizan animales y seres humanos intactos y despiertos, con sus conductas habituales, para establecer una correlación directa de los resultados con la conducta. Los investigadores utilizan principalmente este método para medir los movimientos corporales, los cambios de volumen pulmonar o la actividad eléctrica en los músculos o los nervios periféricos. Se utilizan animales anestesiados y paralizados sometidos a ventilación mecánica para controlar mejor las variables experimen tales y aplicar técnicas quirúrgicas más intensivas. La parálisis reduce el movimiento del encéfalo, de manera que se pueden estudiar neu ronas individuales con registros extracelulares de neuronas únicas. Se puede aislar todo el encéfalo o grandes porciones del encéfalo perfundiendo el encéfalo a través del sistema arterial, o extirpando del cuerpo la médula espinal y la porción inferior del tron co encefálico de una rata recién nacida y mantenerla viva sumergida en un LCR artificial. Como los circuitos del tronco encefálico están intactos, puede que se siga produciendo un ritmo respiratorio. La eliminación de los pulmones y el corazón da lugar a una reducción del movimiento, lo que facilita el registro intracelular. Las secciones de encéfalo se preparan cortando el bulbo raquídeo en cortes finos, a los que se mantiene vivos en LCR arti ficial. Estas secciones se pueden utilizar para estudiar neuronas © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. N32-3 Evolución del generador central de patrones respiratorio individuales en aislamiento relativo; por ejemplo, con microelec trodos intracelulares o registros de patch clamp. También pueden estudiarse conexiones sinápticas sencillas, limitadas a un subgrupo restringido de aquellas que están presentes in vivo. Las neuronas disociadas se pueden estudiar inmediatamente o después de varios días o semanas en cultivo celular. Estos métodos permiten aislar neuronas de sus entradas sinápticas y permiten obte ner registros muy estables, de manera que se puedan estudiar sus propiedades biofísicas con un elevado grado de precisión y control. Estos métodos para estudiar las redes neurales son al mismo tiempo muy potentes y muy limitados. Los resultados pueden variar dependiendo de la especie estudiada, la edad y si el individuo está despierto o anestesiado. Cada una de las preparaciones experimenta les tiene ventajas para responder a preguntas específicas, así como desventajas. Por ejemplo, no es posible definir las propiedades de las neuronas individuales mientras siguen formando parte de una red neural compleja. Por otro lado, el ritmo respiratorio habitualmente ya no está presente en preparaciones «reducidas», lo que hace que sea difícil saber si una neurona determinada está realmente implicada en el control respiratorio. Todos estos métodos sufren en mayor o menor medida de los efectos debidos a la medición de las respuestas, el equivalente biológico del principio de incertidumbre de Heisenberg. Hay isquemia en el centro del bloque de tejido, daño traumático de las neuronas en los cortes de encéfalo, des diferenciación de algunas propiedades en neuronas en cultivo y efectos de los anestésicos y la cirugía prolongada in vivo. Por este motivo es importante que se puedan verificar todos los resultados y que se puedan contrastar todas las teorías utilizando muchos de estos métodos, en lugar de utilizar solamente uno. N32-4 Función de la protuberancia en la respiración Colaboración de George Richerson Colaboración de George Richerson El bulbo raquídeo realmente tiene dos GCP respiratorios idénti cos, uno a cada lado. Todos los elementos del controlador res piratorio (entradas sinápticas, retroalimentación sensorial, NRR y neuronas motoras) son bilaterales. Por tanto, después de una sección mediosagital, cada lado del bulbo genera un ritmo res piratorio independiente. Como se señala en el libro de texto, no hay acuerdo universal sobre la localización del GCP respiratorio. Es probable que el GCP haya evolucionado en los peces, en los que el intercambio entre la sangre y los gases a través de las agallas precisa el bombeo por estructuras branquiales; esta necesidad explica por qué el GCP está situado en el bulbo raquídeo. Los GCP generan todas las actividades motoras repe titivas (v. págs. 396-397). En los invertebrados estas actividades incluyen nadar en el caso de las babosas de mar y movimientos del estómago en las langostas. Los mecanismos de generación de ritmos descubiertos en estos sistemas han llevado a esta blecer principios generales que han sido útiles para mejorar el conocimiento de los GCP en los mamíferos. Se puede consultar el número especial de la revista Respiratory Physiology and Neurobiology que analiza las influencias de la pro tuberancia sobre la respiración. El artículo editorial/introductorio es el siguiente: McCrimmon DR, Milsom WK, Alheid GF: The rhombencepha lon and breathing: A view from the pons. Respir Physiol Neurobiol 143:103–104, 2004. CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación N32-5 Robert Gesell © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Véase la referencia siguiente: Gesell R: Respiration and its adjustments. Annu Rev Physiol 1:185–216, 1939. 703.e1 CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación 705.e1 N32-6 Neuronas del grupo respiratorio dorsal Colaboración de George Richerson Por ejemplo, una interneurona del GRD puede establecer sinapsis con una neurona premotora del GRD, que, a su vez, puede des cender hasta la médula espinal y llegar a uno de los dos núcleos motores pares del nervio frénico en el asta ventral de la médula espinal. Aquí, la neurona premotora establece sinapsis con los cuerpos celulares de las neuronas motoras del frénico, cuyos axones acompañan al nervio frénico hasta el diafragma. N32-8 Origen de los términos complejo de Bötzinger y complejo pre-Bötzinger Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron El complejo de Bötzinger (la porción más rostral del GRV) no recibe su nombre de un científico, ni siquiera de un paciente agradecido. Por el contrario, al complejo de Bötzinger le dio su nombre el profesor Jack Feldman (actualmente en la Universidad de California, Los Angeles) mientras estaba en un banquete de una reunión científica en Hirschhorn, Alemania, en 1978. Feldman había descubierto esta región y la había descrito en una reunión en Estocolmo el año anterior, pero no había publicado su trabajo. En la reunión de Hirschhorn, un colega que había estado en la reunión de Estocolmo presentó algunos nuevos datos basados en la presentación previa de Feldman. Preocupado por que este rincón del bulbo raquídeo se quedara sin nombre o, peor todavía, de que recibiera el nombre de otra persona, Feldman propuso un brindis en el que sugirió que se nombrara a esta región anatómica por algo relacionado con la reunión de Hirschhorn. Así que el profesor Feldman tomó la botella de vino que estaba encima de la mesa, Bötzinger (un vino blanco no demasiado bueno), y el resto es historia neurofisiológica… el complejo de Bötzinger. Doce años después, Feldman y colaboradores identificaron una zona ligeramente caudal al complejo de Bötzinger. Esta área parecía ser el origen del ritmo respiratorio en la preparación en la que estaban trabajando. El grupo pensó que el nombre lógico (complejo post-Bötzinger) reflejaría menor importancia de la que los autores pensaban que merecía la región. Por eso eligieron el nombre anatómicamente incorrecto de complejo pre-Bötzinger. Los revisores del consiguiente artículo no parecieron darse cuenta de ello y el nombre caló. BIBLIOGRAFÍA Smith JC, Ellenberger HH, Ballanyiy K, et al. Pre-Bötzinger complex: A brainstem region that may generate respiratory rhythm in mammals. Science 1991;254:726-9. N32-27 Propiedades de los grupos respiratorios dorsal y ventral Colaboración de George Richerson y Walter Boron La eTabla 32-2 es una ampliación de la tabla 32-2. eTABLA 32-2 Propiedades del GRD y el GRV © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. GRV PROPIEDAD GRD ROSTRAL Localización Bulbo dorsal A mitad de trayecto entre las superficies dorsal y ventral del bulbo Componente principal Núcleo del tracto solitario (NTS) Núcleo retrofacial (NRF) o complejo de Bötzinger (CBöt) Complejo pre-Bötzinger (CpreBöt), núcleo ambiguo (NA) y núcleo paraambiguo (NPA) Núcleo retroambiguo (NRA) Actividad dominante Inspiratorio Espiratorio Inspiratorio Espiratorio Entradas principal Sensorial a través de los PC IX y X — — GRV rostral Salida principal (a) Neuronas premotoras → médula espinal → músculos primarios de la inspiración Interneuronas → GRD y GRV caudal (a) Neuronas motoras (a través de PC IX y X) → músculos accesorios de la inspiración Neuronas premotoras → médula espinal → músculos accesorios de la espiración (b)Interneuronas → GRV INTERMEDIO (b) Neuronas premotoras → médula espinal → músculos primarios y accesorios de la inspiración CAUDAL CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación 706.e1 N32-7 Grupo respiratorio ventral Colaboración de George Richerson Aparte de las aferencias procedentes de los husos neuromusculares (v. pág. 388), que transmiten retroalimentación a las neuronas moto ras de la faringe y la laringe, el GRV no recibe aferencias sensoriales monosinápticas. GRV rostral Dentro del núcleo retrofacial hay una región conocida como complejo de Bötzinger. Esta región es el GRV rostral, que contiene interneuronas principalmente espiratorias que se proyectan hacia otros núcleos respiratorios, incluyendo el GRV caudal. GRV intermedio © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Dentro y alrededor del núcleo ambiguo y el paraambiguo está el GRV intermedio. La mayoría de las NRR del GRV son inspiratorias. El núcleo ambiguo contiene neuronas motoras somáticas que salen del bulbo a través de los PC IX y X para inervar la laringe y la faringe, y prevenir el colapso de las vías respiratorias superiores en inspiración. Además, este núcleo contiene neuronas preganglionares parasimpáticas que inervan las vías respiratorias del pulmón y otras estructuras a través del PC X. Por último, el núcleo ambiguo contiene algunas neuronas motoras con actividad relacionada con la respiración que envían axones desde el nervio trigémino (PC V), probablemente para abrir la boca; el nervio facial (PC VII) para expandir las narinas, y el nervio accesorio (PC XI) para activar otros músculos accesorios de la respiración durante las inspiraciones intensas. El núcleo paraambiguo rodea al núcleo ambiguo y contiene neuronas premotoras que se proyectan hacia neuronas motoras inspiratorias de la médula espinal y hacia interneuronas que tienen conexiones locales con otras neuronas del bulbo. Igual que algunas neuronas del GRD, las neuronas premotoras inspiratorias del núcleo paraambiguo actúan sobre los músculos principales de la inspiración. Sin embargo, al contrario de las neuronas del GRD, las neuronas premotoras inspiratorias del núcleo paraambiguo también actúan sobre los músculos accesorios. El complejo pre-Bötzinger (v. pág. 706) está en la porción rostral del GRV intermedio. Todavía no está bien definido anatómicamente. Por el contrario, se define por las propiedades electrofisiológicas de las neuronas que lo componen, que siguen produciendo descargas de actividad respiratoria en cortes de encéfalo. La localización anató mica corresponde aproximadamente a una región ligeramente ventral y lateral al núcleo ambiguo, inmediatamente caudal al complejo de Bötzinger. El complejo pre-Bötzinger contiene neuronas inspiratorias que incluyen interneuronas locales y neuronas premotoras. Hay datos de que esta región puede ser el GCP respiratorio. GRV caudal Dentro del núcleo retroambiguo está la porción caudal del GRV, que contiene principalmente neuronas premotoras espiratorias. Muchas de ellas viajan en sentido distal por la médula espinal para establecer sinapsis con neuronas motoras que inervan músculos espiratorios, como los músculos intercostales internos y los mús culos abdominales. Como la espiración tranquila es un fenómeno pasivo, se trata de músculos accesorios de la espiración. Por tanto, las neuronas premotoras del GRV están activas solamente duran te las espiraciones forzadas. Estas neuronas premotoras parecen recibir su impulso estimulador de neuronas del GRV rostral. 706.e2 SECCIÓN V • Sistema respiratorio N32-9 Actividad neural durante el ciclo respiratorio Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron Algunas NRR descargan principalmente al comienzo de la inspira ción, otras lo hacen de manera homogénea durante toda la espiración. Algunas descargan tanto durante la inspiración como durante la espiración, pero con un pico de actividad durante una de las dos fases de la ventilación. La eFigura 32-1 es una ampliación de la figura 32-5. La eFigura 32-1 incluye cuatro imágenes adicionales: E, F, G e I. La imagen E de la figura 32-5 es la misma que la imagen H de la eFigura 32-1. Tal y como se muestra en la figura 32-5C (y también en la eFigura 32-1C), la actividad del nervio frénico varía de una manera característica durante las distintas fases del ciclo respiratorio. Duran te la fase inspiratoria, la actividad de salida del nervio frénico hacia el diafragma aumenta gradualmente durante 0,5 a 2 segundos, seguida de una disminución súbita en el inicio de la espiración. El aumento progresivo de la actividad ayuda a garantizar un aumento continuo del volumen pulmonar. Aunque no es evidente en la eFigura 32-1C, durante la primera fase espiratoria (E1, o fase postinspiratoria) puede haber una ráfaga paradójica de actividad en el nervio frénico. Esta ráfaga compensa el elevado retroceso elástico de los pulmones al final de la inspiración. Este retroceso elástico tendería a colapsar rápidamente los pulmones si el tono de los músculos inspiratorios disminuyera de una manera demasiado rápida. Durante la segunda fase espiratoria (E2), el nervio frénico está inactivo. Durante una espiración tranquila, que normalmente es un fenómeno pasivo, los músculos accesorios de la espiración también están inactivos. Sin embargo, durante una espiración forzada, los músculos accesorios de la espiración (es decir, intercostales internos y abdominales) pasan a estar activos durante la E2. La base de la actividad del nervio frénico (y de los otros nervios motores que inervan los músculos de la inspiración y la espiración) es un espectro de patrones de descarga de las diferentes NRR en todo el bulbo raquídeo, algunos de los cuales se muestran en la eFigura 32-1D–I. Se pueden clasificar las NRR de una manera general en inspiratorias y espiratorias, pero en cada clase hay muchos subtipos de NRR, cada uno de ellos probablemente con diferentes funciones en la generación y el moldeado de la «actividad de salida respiratoria», es decir, la actividad de los nervios que se dirigen a cada uno de los músculos respiratorios. Los trazados de la eFigura 32-1 son dibujos idealizados. Estos registros se podrían haber realizado en una preparación como el encéfalo de un gato con un electrodo extracelular registrando la actividad de una NRR particular. Un electrodo en el nervio frénico ha bría registrado simultáneamente la actividad del nervio frénico. Todas las imágenes de la eFigura 32-1 se relacionan con la situación de eupnea. En las descripciones siguientes, las letras se refieren a las nominaciones en las imágenes: A. Volumen pulmonar. Obsérvese que la inspiración es más corta que la espiración. B. Flujo aéreo. El flujo aéreo hacia el pulmón se representa como una deflexión hacia abajo en el registro. Obsérvese que el flujo aéreo es cero cuando el volumen pulmonar no cambia (p. ej., en la transición de inspiración a espiración). C. Actividad del nervio frénico. La imagen muestra una onda típica de la actividad de salida del nervio frénico durante la eupnea. D. Una NRR con actividad de rampa inspiratoria. Obsérvese que la neurona descarga durante la inspiración con una frecuencia de descarga cada vez mayor. E. Una NRR con actividad de ráfaga temprana. La neurona descarga durante el comienzo de la inspiración y después con una frecuencia de descarga decreciente. F. Una NRR con actividad inspiratoria constante. La neurona descarga con una frecuencia relativamente constante durante la inspiración. G. Una NRR con actividad inspiratoria de inicio tardío. La neurona está silente excepto por una breve ráfaga al final de la inspiración. Esta neurona podría formar parte de un «interruptor de apagado» que pone fin a la inspiración. H. Una NRR con actividad espiratoria temprana. La neurona descarga durante E1, inmediatamente después de la inspiración (postinspiratoria) y después disminuye la frecuencia de descarga. I. Una NRR con actividad de rampa inspiratoria. La frecuencia de descarga aumenta gradualmente durante E2. Los diversos grupos de neuronas respiratorias del tronco ence fálico están formados por redes de neuronas con patrones de des carga similares a los que se han presentado en el párrafo anterior. Aunque no se conoce la función precisa que tiene cada tipo de NRR en la generación y el modelado de la salida motora respiratoria, es instructivo considerar algunas de las neuronas que constituyen, por ejemplo, el GRD. En el GRD, la mayoría de las NRR (>90%) son inspiratorias y tres de las más frecuentes de ellas son conocidas como neuronas Iα, Iβ y P. Las neuronas Iβ (la I se refiere a «inspiratorio») descargan con un patrón de rampa (v. eFig. 32-1D), probablemente porque están dirigidas por la actividad inspiratoria central que impulsa la respiración. Además, reciben entradas sensoriales directamente de los receptores de estiramiento pulmonar; la insuflación pulmo nar estimula las neuronas Iβ. Muchas neuronas Iβ no envían sus axones hacia la médula espinal, sino que, por el contrario, son interneuronas cuyos axones establecen sinapsis localmente dentro del GRD. Por tanto, es probable que las neuronas Iβ integren infor mación sensorial procedente de los receptores de estiramiento pulmonar y pueden desempeñar una función fundamental en algunos reflejos respiratorios, como el reflejo de Hering-Breuer (v. pág. 706). Las neuronas P, al contrario que las neuronas Iβ, no están impulsadas por la actividad inspiratoria central. Sin embargo, sí reciben entradas directas de receptores de estiramiento pulmonar, de manera que su actividad simplemente refleja los cambios del volumen pulmonar. Por tanto, igual que las neuronas Iβ, es probable que las neuronas P sean importantes para la integración sensorial. Las neuronas Iα, igual que las neuronas Iβ, descargan con un patrón en rampa (v. eFig. 32-1D). Las entradas procedentes de otras neuronas del GRD tienden a inhibir a las neuronas Iα al aumentar la insuflación pulmonar. Las neuronas Iα son neuronas premotoras; sus axones hacen sinapsis con neuronas motoras del frénico y con neuronas motoras de los intercos tales externos. Es decir, la descarga de una neurona Iα tiende a causar indirectamente la contracción de un músculo de la ins piración. Por tanto, no es sorprendente que el patrón de descarga de las neuronas Iα sea similar al del nervio frénico. Colaterales de las neuronas Iα también se ramifican y establecen sinapsis con neuronas del GRV. CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación 706.e3 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. N32-9 Actividad neural durante el ciclo respiratorio (cont.) eFigura 32-1 Actividad neural durante el ciclo respiratorio. La actividad de las NRR del bulbo (de la cual se muestran ejemplos en D a I) da lugar a la actividad fásica del nervio frénico (C) y de otros músculos respiratorios, lo cual produce flujo aéreo (B), que hace que se modifique el volumen pulmo nar (A). ENG, electroneurograma; Esp, espiración; CRF, capacidad residual funcional; Insp, inspiración; TV, volumen corriente; Vm, potencial de membrana. CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación 707.e1 N32-10 Neurona del grupo respiratorio dorsal con corriente de K+ activada por Ca2+ Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron Un segundo tipo de neurona del GRD tiene una gran densidad de corriente de K+ activada por Ca2+ (v. pág. 196). Después de que la neurona haya descargado varios potenciales de acción, la acu mulación de Ca2+ en el interior de la célula activa lentamente este canal de KCa, hiperpolarizando la célula y limitando la frecuencia de descarga. Por tanto, la despolarización súbita de una neuro na de este tipo desencadena una ráfaga de descargas que se atenúa progresivamente a medida que se activan los canales de KCa. La disminución de la frecuencia de descarga, denominada adaptación de la frecuencia de descarga, simula la actividad de ráfagas tempranas de algunas NRR. N32-9 Igual que la corrien te de tipo A, los canales de KCa podrían hacer que estas neuronas tuvieran un patrón de descarga adecuado, incluso en ausencia de un patrón rígido de entradas. N32-11 Patrones de entrada © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Colaboración de George Richerson Independientemente de las propiedades intrínsecas de membra na, las entradas sinápticas que reciben muchas NRR desde otras neuronas respiratorias también pueden influir en su patrón de des carga. Por ejemplo, la actividad de ráfaga temprana de la neurona cuyo patrón de descarga se muestra en la imagen superior de la figura 32-6 es paralela a las intensas entradas sinápticas excitadoras que recibe la neurona durante la primera fase de la inspiración, además de las entradas sinápticas inhibidoras que recibe durante la espiración. Algunos patrones de descarga de las NRR se deben en parte a conexiones inhibidoras entre neuronas. Por ejemplo, las neuronas inspiratorias de ráfaga temprana descritas en el párrafo anterior parecen inhibir a las neuronas inspiratorias de inicio tardío ( N32-9, específicamente la eFig. 32-1G), y viceversa. Como consecuencia de esta inhibición recíproca, solo uno de los dos subtipos de neuro nas inspiratorias puede tener una actividad máxima en cualquier momento determinado. Además de las entradas sinápticas procedentes de las NRR, las neuronas respiratorias también reciben entradas sinápticas de otros sistemas neuronales, lo que permite que el aparato respiratorio res ponda adecuadamente a los distintos desafíos y que esté integrado con muchas funciones diferentes del encéfalo. En la eTabla 32-1 se muestran algunos de los neurotransmisores que se liberan hacia las neuronas respiratorias, tanto por parte de las NRR como por parte de neuronas de otras regiones del SNC. En resumen, tanto las propiedades intrínsecas de membrana como las entradas sinápticas pueden hacer que las NRR descarguen con sus patrones característicos. En teoría, cualquiera de estas propiedades podría ser suficiente para asegurarse de que estas neuronas tengan el patrón de descarga correcto. La presencia de ambas propiedades ilustra un concepto general que parece ser importante en los sistemas clínicos fundamentales: la redundancia. Para aquellos sistemas corporales que son fundamentales para el soporte vital, el uso de múltiples mecanismos puede asegurar que se produzca un funcionamiento normal a pesar de perturbaciones graves. eTABLA 32-1 Neurotransmisores liberados hacia las neuronas respiratorias Glutamato Ácido gamma-aminobutírico (GABA) Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) Noradrenalina Dopamina Acetilcolina Hormona liberadora de tirotropina (TRH) Sustancia P Hormona liberadora de corticotropina (CRH) Endorfinas Encefalinas 707.e2 SECCIÓN V • Sistema respiratorio N32-12 Capacidad de la serotonina de inducir actividad marcapasos en el complejo pre-Bötzinger Colaboración de George Richerson y Walter Boron La eFigura 32-2, tomada de un artículo de Ptak y colaboradores, muestra los resultados de un experimento sobre una neurona ins piratoria del CpreBöt (v. pág. 708). Esta neurona no tiene actividad de ráfaga intrínseca. La ráfaga que vemos en la imagen A se debe a las entradas sinápticas. Como se ve en la mitad izquierda de la imagen B, el bloqueo de estas entradas sinápticas con iones de Cd2+ extracelulares elimina toda la actividad. En la mitad derecha de la imagen B, todavía en pre sencia de Cd2+, vemos que corrientes de despolarización graduales de 15 pA y después de 20 pA producen espigas tónicas, pero sin ráfagas rítmicas. En la imagen C, la adición de serotonina (5-HT) al Cd2+ produce ahora ráfagas rítmicas durante la despolarización. Obsérvese que el mayor nivel de corriente de despolarización (de 15 pA a 20 pA) en la porción derecha de esta imagen aumenta la frecuencia de estas ráfagas. En la imagen D, la eliminación mediante lavado de la serotonina elimina la actividad de ráfaga. eFigura 32-2 La serotonina convierte algunas neuronas inspiratorias del CpreBöt que intrínsecamente no tienen descargas en células con descargas intrínsecas. (Tomado de Ptak K, Yamanishi T, Aungst J, et al: Raphé neurons stimulate respiratory circuit activity by multiple mechanisms via endogenously released serotonin and substance P. J Neurosci 29:3720–3737, 2009, con autorización.) CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. N32-13 El generador central de patrones como «propiedad emergente» 708.e1 N32-14 Localización del generador central de patrones respiratorio Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron Uno de los modelos de red para la generación del ritmo respira torio incluye tres elementos fundamentales para la producción de la actividad de salida inspiratoria normal: 1) «actividad inspira toria central»; 2) un integrador, y 3) un interruptor de desconexión inspiratorio. Un grupo de neuronas del GRD generaría una activi dad inspiratoria central que, a su vez, produciría un aumento continuo de la descarga de las neuronas premotoras (como las neuronas Iα que se han estudiado en N32-9) que activan las neu ronas motoras inspiratorias y las interneuronas Iβ (que también se estudian en N32-9). Las interneuronas Iβ también reciben entradas de los receptores de estiramiento pulmonar. Por tanto, las interneuronas «integran» información procedente tanto de las órdenes hacia los músculos inspiratorios como de la consiguien te insuflación pulmonar. Cuando el integrador determina que la inspiración ha avanzado lo suficiente, activa las neuronas de «des conexión» inspiratorias, las neuronas inspiratorias de inicio tardío de la eFigura 32-1G. De acuerdo con el modelo, las neuronas de desconexión inspiratorias activadas hacen que la inspiración se detenga reajustando la actividad inspiratoria central, lo que per mite que se produzca la espiración. La espiración es pasiva y se acaba cuando la actividad inspiratoria central inicia de nuevo la descarga de las neuronas inspiratorias. De acuerdo con este modelo, las neuronas del denominado centro neumotáxico de la protuberancia también pueden activar la desconexión inspiratoria. Esta hipótesis encaja con datos expe rimentales, porque la interrupción de las entradas procedentes tanto del centro neumotáxico como de los receptores de esti ramiento pulmonar (es decir, señales de entrada transportadas por aferentes vagales) da lugar a la pérdida de la interrupción y, por tanto, a apneusis (v. pág. 702). Una de las dificultades con los modelos de red es que no se conoce de forma segura la identidad exacta de todos los compo nentes del modelo. A la vista de la prolongada historia de las investigaciones en este campo y de los muchos investigadores que trabajan en diferentes aspectos del problema, cualquier conclusión sobre la localización precisa del GCP respiratorio está condenada a ser controvertida. En el caso del CpreBöt (v. pág. 706), algunos críticos conside ran que el patrón de la actividad de salida respiratoria que genera es similar al boqueo. Además, las condiciones que se utilizan normalmente para estudiar su actividad son artificiales. Por otro lado, la destrucción del CpreBöt en ratas adultas produce respira ción atáxica y pese a ello los animales sobreviven. No obstante, la mayoría de los investigadores están de acuerdo en que el CpreBöt tiene una función importante en la respiración y la definición de los mecanismos de generación del ritmo en el CpreBöt será importante para comprender la respiración normal. Por ejemplo, actualmente está claro que hay neuronas marcapasos dentro del CpreBöt. Algunas de estas neuronas marcapasos son inhibidas por la hipoxemia, mientras que otras no se ven afectadas. Esta observación ofrece una posible explicación de por qué el patrón de la respiración puede variar desde la eupnea hasta el boqueo cuando las concentraciones de oxígeno en el encéfalo son bajas, como en una parada cardíaca. CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación N32-15 Corneille Jean François Heymans Colaboración de Walter Boron Corneille Jean François Heymans (1892–1968) nació en Gante, Bélgica. Se doctoró en medicina en la Universidad de Gante en 1920. Posteriormente trabajó con E. Gley en el Collège de France en París, con M. Arthus en Lausana, con H. Meyer en Viena, con E.H. Starling en el University College London, y con Carl Wiggers N22-1 en la Western Reserve University de Cleveland. En 1922, Heymans volvió a Gante para impartir clases de farmaco dinámica y en 1930 sucedió a su padre como catedrático de far macología. Por su trabajo sobre los cuerpos carotídeos y aórticos y su función en la regulación de la respiración, recibió en 1938 el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1938. Nobelprize.org website. Stockholm, Nobel Media AB, 2014. http://nobelprize. org/nobel_prizes/medicine/laureates/1938/.Consultado en octubre de 2015. 711.e1 N32-16 La célula glómica Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron Curiosamente, las terminaciones sensoriales del nervio del seno carotídeo también contienen vesículas, de manera que la sinapsis que se establece con las células glómicas puede ser bidireccional. Se desconoce la función de estas sinapsis desde el nervio del seno carotídeo hasta las células glómicas. CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación N32-17 Quimiorreceptores periféricos Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron Los recientes avances en la fisiología de las células glómicas se han debido en gran medida a la posibilidad de estudiar células glómicas en cultivo y en el cuerpo carotídeo aislado in vitro. En relación con el modelo de la figura 32-11, existe cierta controversia (que puede reflejar diferencias entre especies) sobre qué canal de K+ es sobre el que actúa la hipoxemia. Algunos datos indican que es el canal de K+ activado por Ca2+ sensible a caribdotoxina. Otros datos indican que puede ser un canal de K+ activado por voltaje y no sensible a Ca2+ y un canal de K+ de «reposo» insensible al voltaje. Aunque en un trabajo (Williams y cols., 2004) se sugiere que la hemooxigenasa-2 (HO-2) es un sensor de O 2 universal, los resultados de un estudio posterior (Ortega-Sáenz y cols., 2006) mostraron que ratones con carencia de HO-2 tienen una capaci dad normal de detectar una disminución de la [O2]. BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Hoshi T, Lahiri S. Oxygen sensing: It’s a gas! Science 2004;306: 2050-1. Ortega-Sáenz P, Pascual A, Gómez-Díaz R, López-Barneo J. Acute oxygen sensing in heme oxygenase-2 null mice. Proc J Gen Physiol 2006;128:405-11. Williams SEJ, Wootton P, Mason HS, et al. Hemoxygenase-2 is an oxygen sensor for a calcium-sensitive potassium channel. Science 2004;306:2093-7. 712.e1 CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación N32-18 Cambios del pH inducidos por el CO2 en el LCR y el líquido extracelular del encéfalo Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Como se señala en el texto, como el LCR y el LECE tienen un contenido de proteínas menor que el plasma sanguíneo y la san gre entera, la capacidad de amortiguación del LCR y el LECE es mucho menor que la de la sangre. Por tanto, los aumentos de la Pco2 (al menos inicialmente) producen mayores disminuciones del pH en el LCR y el LECE que en la sangre. A lo largo del tiempo, como se resume en la página 713, el plexo coroideo, y tal vez la propia BHE, incrementan el transporte activo de HCO3− hacia el LCR y el LECE. Este transporte representa una compensación metabólica de la acidosis respiratoria (v. pág. 641). Durante esta compensación se produce un aumento gradual de los valores de pH del LCR y el LECE, y, en consecuencia, la acidificación neta inducida por el CO2 gradualmente se vuelve más pequeña. 713.e1 N32-19 El quimiorreceptor central Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron Si la BHE es tan permeable al CO2 y si el cambio del pH en el LECE es tan grande y tan rápido, ¿por qué tarda de 5 a 10 minutos en producirse una respuesta ventilatoria máxima a la hipercapnia? El retraso puede deberse a: 1) un cambio más lento del pH en la localización real (es decir, desconocida) de la quimiosensación; 2) un retraso en los fenómenos de quimiotransducción, o 3) un retraso en la respuesta del GCP o de las neuronas motoras res piratorias a la información entrante procedente de las neuronas quimiorreceptoras centrales. Estudios más recientes con cortes de encéfalo y células cul tivadas muestran que la acidosis estimula neuronas de muchos núcleos del tronco encefálico. Entre ellos están el BVL (que se analiza en el texto), el rafe bulbar (v. fig. 32-13B), el núcleo ambi guo y el NTS, todos ellos en el bulbo raquídeo, así como el locus cerúleo y el hipotálamo. Experimentos realizados en el laboratorio de Eugene Nattie han aportado pruebas de que al menos algu nas de estas neuronas estimuladas por la acidosis son de hecho quimiorreceptores respiratorios. En animales intactos, la micro inyección de acetazolamida en estas regiones aumenta la venti lación. La acetazolamida bloquea la anhidrasa carbónica, la enzima que cataliza la hidratación de CO2 para dar lugar a H+ y HCO3−. N18-3 Es probable que este bloqueo produzca una región localizada de acidosis que activa las neuronas quimiosensibles próximas. De hecho, los efectos de las microinyecciones de acetazolamida sugieren que las áreas quimiosensibles incluyen el BVL, el rafe bulbar, el núcleo ambiguo, el NTS y el locus cerúleo. No está clara la importancia que tienen las regiones ya men cionadas para la quimiorrecepción respiratoria normal. Si todos ellos son quimiorreceptores centrales, entonces estos múltiples sensores pueden ser otro ejemplo de redundancia en un sistema fundamental. Como explicación alternativa, en lugar de participar todos ellos en la respuesta al CO2 en condiciones normales en adultos, algunas de estas neuronas pueden entrar en juego solo en circunstancias especiales, como durante los trastornos ácidobase graves, durante el sueño o en momentos particulares del desarrollo de un lactante. CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación N32-20 Neuronas del rafe bulbar Colaboración de George Richerson 714.e1 N32-21 Síndrome de muerte súbita del lactante Colaboración de George Richerson Se define el SMSL como la muerte súbita de un lactante menor de 1 año de edad que sigue sin estar explicada después de una revisión clínica completa, una autopsia y una investigación de la escena de la muerte. El SMSL es la principal causa de muerte de lactantes después del período neonatal en los países desarro llados y produce seis muertes al día tan solo en Estados Unidos. El SMSL habitualmente se produce durante el sueño en lactantes que previamente se pensaba que estaban sanos. Hay consenso en que la mayoría de los casos de SMSL se deben a alteraciones de la respiración y el despertar en respuesta a concentraciones elevadas de CO2 o bajas de O2. Cuando un lactante vulnerable está expuesto a un agente estresante exógeno, como cubrir la boca con una manta, es incapaz de responder adecuadamente. En consonancia con esta explicación, la incidencia de SMSL ha disminuido en un 50% desde que se hizo la recomendación de que las madres colocaran a los lactantes a dormir boca arriba (la campaña de «dormir boca arriba»). Aunque todavía se desconoce la fisiopatología del SMSL, trabajos recientes han mostrado diver sas alteraciones de las neuronas serotonínicas del bulbo raquídeo (Paterson y cols., 2006) que pueden hacer que un lactante sea vulnerable. Entre estas alteraciones parece que hay un retraso en la maduración de estas neuronas debido a factores ambientales o genéticos. Como las neuronas serotonínicas son quimiorrecepto res respiratorios centrales (Richerson, 2004) y también participan en el control cardiovascular y la termorregulación, un retraso en su maduración normal podría explicar el SMSL. Actualmente se están realizando trabajos dirigidos a identificar a estos lactantes con defectos de las neuronas serotonínicas antes de que mueran y encontrar un tratamiento para prevenir el SMSL en esos lactantes. BIBLIOGRAFÍA Paterson DS, Trachtenberg FL, Thompson EG, et al. Multiple serotonergic brainstem abnormalities in sudden infant death syndrome. JAMA 2006;296:2124-32. Richerson GB. Serotonin neurons as CO2 sensors that maintain pH homeostasis. Nat Rev Neurosci 2004;5:449-61. N32-22 Neuronas del núcleo retrotrapezoidal © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Colaboración de George Richerson eFigura 32-3 A, Un aumento de la Pco2 (acidosis respiratoria) incre menta la frecuencia de descarga de una neurona serotoninérgica. B, El mismo aumento de la Pco2 reduce la frecuencia de descarga de una neurona GABAérgica. La figura muestra los resultados de los registros con pipeta de patch clamp de neuronas cultivadas del rafe bulbar de ratas. Las que son estimuladas por la acidosis son serotoninérgicas y las que son inhibidas por ella son GABAérgicas. Vm, potencial de membrana. (Datos tomados de Wang W, Pizzonia JH, Richerson GB: Chemosensitivity of rat medullary raphe neurones in primary tissue culture. J Physiol 511:433–450, 1998.) Como ya se ha señalado en el texto, hay neuronas que actúan como quimiorreceptores respiratorios centrales en diversos lugares del encéfalo. Parece que una de estas áreas es el NRT, situado en el BVL rostral. Entre las propiedades de estas neuronas están las siguientes: • El NRT contiene neuronas serotoninérgicas además de neuronas glutamatérgicas. Ambas son candidatas a ser quimiorreceptores centrales. • Estas neuronas podrían ser intrínsecamente sensibles a pH o podrían ser estimuladas por neuronas serotoninérgicas o por astrocitos que liberan ATP en respuesta a acidosis respiratoria. • Las neuronas glutamatérgicas de esta reacción se proyectan hacia el CpreBöt y otros núcleos respiratorios. • Estas neuronas estimulan la red respiratoria. • Estas neuronas responden a la acidosis respiratoria con un aumento de la frecuencia de las descargas en cortes de encéfalo e in vivo. • Estas neuronas expresan el factor de transcripción Phox2b (v. cuadro 14-1). Se producen mutaciones de Phox2b en la mayoría de los casos de maldición de Ondina (v. cuadro 32-5). CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. N32-23 REP de adaptación lenta 717.e1 N32-24 REP de adaptación rápida Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron En el árbol traqueobronquial hay mecanorreceptores que detectan cambios del volumen pulmonar mediante el reconocimiento de la distensión de las paredes de las vías respiratorias. Se trata de los REP. Un tipo de REP responde a la distensión con un aumento súbito de las descargas, que después disminuye (es decir, se «adapta») muy lentamente a lo largo del tiempo. Estos REP de adaptación lenta están situados desde la tráquea extratorácica en sentido distal a lo largo de todos los bronquios intrapulmona res; sus axones aferentes están mielinizados. Excepto en el caso de la hipocapnia, los estímulos químicos no excitan selectivamen te estos receptores, cuya función puede ser en parte informar al encéfalo sobre el volumen pulmonar para optimizar la actividad de salida respiratoria. Además de los REP de adaptación lenta que se han estudiado en N32-23, el pulmón tiene REP que responden a un volumen mayor de insuflación. Una insuflación súbita y mantenida hace que su frecuencia de descarga aumente bruscamente y que des pués disminuya (es decir, que se «adapten») en un plazo de 1 segundo hasta el 20% o menos de la frecuencia inicial. El desin flado rápido también los estimula. La distribución de estos recep tores no está tan bien caracterizada como la de los REP de adaptación lenta, aunque parece que están situados en todo el árbol traqueobronquial. Sus axones aferentes están mielinizados. Al contrario de lo que ocurre con los REP de adaptación lenta, los REP de adaptación rápida también son muy sensibles a diver sos estímulos químicos, por lo que se los denomina receptores de irritación. Entre estos estímulos están la histamina, la seroto nina, las prostaglandinas, la bradicinina, el amoníaco, el humo de tabaco y el éter. En algunos casos el producto químico primero desencadena broncoconstricción y este cambio de volumen activa después el receptor de estiramiento. Una función importante de estos receptores puede ser detectar procesos fisiopatológicos en las vías respiratorias, como irritación química, congestión e inflamación. La respuesta a la histamina produce broncocons tricción en el asma. CAPÍTULO 32 • Control de la ventilación N32-25 Fibras C Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron Una rica red de axones no mielinizados y extremadamente finos, las fibras C, inerva receptores de los alvéolos y las vías respira torias de conducción. Igual que los REP de adaptación lenta, N32-23 que están inervados por fibras nerviosas mielinizadas, los receptores de las fibras C responden a estímulos tanto quí micos como mecánicos. Los receptores de las fibras C alveolares pasan a estar activos muy pronto (es decir, de 1 a 2 segundos) después de la inyección de determinados productos químicos en la sangre de la aurícula derecha del corazón*, lo que sugiere que los receptores pueden estar muy cerca de los capilares pulmo nares; de aquí el nombre de receptores yuxtacapilares o recep tores J (juxtacapillary). Los receptores J responden «químicamen te» a las sustancias inflamatorias liberadas en la pared de las vías respiratorias: histamina, serotonina, bradicinina y prostaglandinas. También responden a estímulos mecánicos, como la congestión pulmonar o vascular. Los receptores de las fibras C de las vías respiratorias de conducción son menos sensibles a la insuflación pulmonar que los alveolares, aunque son más sensibles a los mediadores quí micos de la inflamación. La estimulación de los receptores de las fibras C provoca una tríada de respiración rápida y superficial, broncoconstricción y aumento de la secreción de moco hacia las vías respiratorias, fenómenos que pueden ser todos ellos mecanismos de defensa. La broncoconstricción y la respiración rápida y superficial incrementarían la turbulencia (v. fig. 27-12C), lo que favorece el depósito de sustancias extrañas en el moco de zonas más altas del árbol bronquial, zona en la que están situadas las células secretoras de moco. Las fibras nerviosas aferentes de todos los sensores situados en el árbol traqueobronquial y el parénquima pulmonar viajan hasta el bulbo raquídeo por el nervio vago (PC X) a través de fibras mielinizadas o no mielinizadas. Las fibras mielinizadas transmiten rápidamente impulsos desde los REP y se bloquean fácilmente mediante enfriamiento (∼8 a 10 °C). Las fibras nerviosas no mie linizadas (las fibras C que se han descrito más arriba) transmiten lentamente impulsos procedentes de los receptores J próximos a los alvéolos, así como de otros receptores de las vías respira torias de conducción, y conducen impulsos incluso a 4 °C. Esta sensibilidad diferencial a la temperatura es una herramienta útil para estudiar los reflejos respiratorios. Si se desea ver un análisis de los efectos de la mielinización y el diámetro de los axones sobre la velocidad de conducción por los axones se puede ver el pasaje del texto que comienza en la página 302. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. *Después de entrar en el ventrículo y ser inyectada en las arterias pulmonares, esta sangre llega rápidamente a los capilares alveolares, muy cerca de donde se piensa que están los receptores de las fibras C alveolares. 719.e1 N32-26 Compresión externa de los vasos torácicos Colaboración de George Richerson, Emile Boulpaep y Walter Boron El ejemplo de un síncope provocado por una tos intensa es un caso especial en el que la compresión externa de los vasos del tórax produce un aumento de su resistencia y, en consecuencia, una disminución del retorno venoso. Debe tenerse en cuenta que no es solamente la vena cava inferior la que tiene una presión bastante baja, sino que todos los vasos pulmonares (es decir, arterias, capilares y venas) también tienen una presión baja. Por tanto, todos estos vasos son particularmente susceptibles al colapso por un aumento de la presión circundante.