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Virus hepatotropos - Ponencia
Diagnóstico de la infección por virus B y C.
Epidemiología
Manuel de la Mata
Servicio de Digestivo. Unidad de Trasplante
Hospital Reina Sofía, Córdoba
DIAGNÓSTICO DE LA
INFECCIÓN POR VIRUS B Y
VIRUS C
Los virus de la hepatitis B (VHB) y de la hepatitis
C (VHC) son responsables de infecciones agudas y
crónicas del hígado, por lo general asintomáticas, de
distribución universal y con diferentes tasas de prevalencia según las zonas geográficas. En nuestro medio
la tasa de portadores de VHB es del 1-2%. Se calcula
en 400 millones el número de individuos crónicamente infectados por este virus. Para el VHC la prevalencia se sitúa entre el 1 y el 3% de la población general,
y la estimación de casos en todo el mundo alcanza una
cifra similar a la del VHB. Entre un 20 y un 30% de
los pacientes con hepatitis crónica por estos virus acaban desarrollando una cirrosis hepática, enfermedad
que constituye la principal indicación de trasplante hepático (1-4).
El diagnóstico de la hepatitis B y C está basado en
un conjunto bien establecido de determinaciones serológicas, por lo general realizadas mediante técnicas
de ELISA y reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
Diagnóstico de la hepatitis B
El VHB pertenece a la familia de los hepadnavirus
y su genoma está constituido por una cadena doble de
ADN de 3200 pares de bases. La infección aguda por
VHB queda definida por la positividad de los anticuerpos IgM frente al antígeno del core (Ac IgM-HBc)
y la detección de ADN viral en suero. En las formas
crónicas puede demostrarse positivo el antígeno de superficie (HBsAg) de forma continuada. La actividad
viral replicativa es monitorizada mediante la PCR viral. Su positividad o negatividad define diferentes fases de la historia natural de la enfermedad (1-3).
El VHB circula como cuasiespecies y, en un mismo paciente, existen diferentes genotipos. Se han descrito siete genotipos del VHB (A-G) de distinta distribución geográfica. En Europa y Estados Unidos los
más comunes son los genotipos A y D (5). Se han descrito varias mutaciones del genoma viral de diversa
trascendencia clínica. La más importante de ellas es la
variante precore, cuyo perfil serológico se caracteriza
por la ausencia de HBeAg, marcador que en la variedad de virus salvaje se correlaciona con replicación activa. Los portadores de esta mutación pueden sufrir
formas graves de hepatitis aguda y crónica, y tienen
concentraciones variables de ADN viral en suero.
El ADN de VHB ha sido determinado hasta hace
unos años por técnicas de hibridación molecular, con
un límite de sensibilidad entre 105 y 106 copias/mL.
Recientemente se ha generalizado la utilización de ensayos de PCR cuantitativa, que pueden detectar concentraciones tan reducidas como 102-103 copias/mL
(6). Existe una variabilidad importante entre diferentes tests comerciales y es precisa una labor de estandarización para poder homogeneizar los resultados de
diferentes estudios.
La hepatitis por VHB sigue una evolución favorable en la mayoría de los adultos sin compromiso del
sistema inmune. El HBsAg y el ADN viral desaparecen del suero, y aparecen anticuerpos frente al Ag de
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superficie (Ac-HBs). Salvo casos excepcionales, quedan positivos los anticuerpos IgG frente al Ag del core (Ac-HBc), como testigo de la infección pasada. En
los últimos años se han descritos casos de hepatitis B
en pacientes tratados con citostáticos, por reactivación
de infecciones pasadas. En receptores de donantes hepáticos con Ac-HBc positivos se han comprobado hepatitis B, denominadas de novo, que en realidad son
reactivaciones de hepatitis B pasadas, favorecidas por
la medicación inmunosupresora (7,8). Se ha definido
así la llamada infección B oculta (9). Ésta consiste en
la persistencia de concentraciones residuales de ADNVHB en suero, entre 101 y 103 cp/mL, en pacientes
con infección pasada por este virus, que han negativizado el HBsAg. Los Ac-HBc y a menudo los Ac-HBs
son positivos. El genoma viral pueden detectarse también en células blancas periféricas y en hígado. En pacientes sin compromiso del sistema inmune no hay
pruebas de que la infección B oculta sea responsable
a largo plazo de enfermedad hepática (9).
Diagnóstico de la hepatitis C
El VHC es un virus de tipo ARN de la familia de los
Flavivirus. Su genoma está constituido por una cadena
única de ARN. Se han descrito 6 genotipos y más de
50 subtipos. Los genotipos difieren en torno a un 30%
de su secuencia de nucleótidos. El VHC tiene una gran
capacidad para la mutación que condiciona de modo
determinante la elevada tendencia de esta infección a
la cronicidad. El genotipo 1 causa la mayor parte de las
infecciones en nuestro medio (70-90%) (4).
La prueba de elección para el diagnóstico de la hepatitis C consiste en la determinación en suero de los
anticuerpos frente al VHC (Ac-VHC) mediante un ELISA de 3ª generación. Estos anticuerpos están dirigidos
frente a antígenos del core y péptidos codificados por
genes no estructurales. Los Ac-VHC pueden detectarse en un 50-70% al comienzo de los síntomas, y hasta en un 90% al cabo de tres meses. En población inmunocompetente la sensibilidad y la especificidad de
este test es próxima al 100%. En pacientes en hemodiálisis, trasplantados o con enfermedad por VIH varía entre el 50 y el 95%.
Entre la 1ª y la 3ª semana a partir de la exposición
puede detectarse ARN viral en suero por técnicas de
PCR. Pueden observarse raros casos de Ac-VHC po-
sitivos en ausencia de ARN viral (falsos positivos en
hepatitis autoinmunes, recuperación de hepatitis C aguda, o formas crónicas con mínimos niveles de replicación) (8,9). En fechas recientes se ha comunicado que
los niveles de antígeno del core del VHC en suero se
correlacionan bien con los de ARN-VHC. Se dispone
actualmente de ensayos comerciales para determinar
este marcador, que se hace positivo sólo unos días después que el ARN viral, para el que puede ser una buena alternativa. Se reconoce su utilidad para acortar el
periodo de ventana hasta la aparición de los Ac-VHC,
pero su uso no se ha extendido hasta la fecha (10).
El 65-85% de los pacientes con hepatitis C aguda
evolucionan a la cronicidad. En estos pacientes, por lo
general asintomáticos, los niveles de transaminasas son
oscilantes, los Ac-VHC son persistentemente positivos y se detectará ARN-VHC en suero mediante PCR
cualitativa. Esta técnica tiene su límite de sensibilidad
en 50 UI/mL (equivalente a 100 copias del genoma).
En el tratamiento de la hepatitis C es de utilidad la determinación de la carga viral por métodos de PCR cuantitativa. En pacientes con hepatitis crónica C la carga
viral oscila entre 105 y 107 UI/mL en suero, pero no
existe una correlación entre ésta y la gravedad o la velocidad de progresión de la enfermedad (11,12). La
OMS ha estandarizado unas unidades para la cuantificación del ARN VHC que pretenden homologar los resultados de los diferentes tests comerciales (13).
EPIDEMIOLOGÍA DE LOS
VIRUS HEPATOTRÓPICOS EN
EL TRASPLANTE DE ÓRGANOS
Las hepatitis virales constituyen la indicación más
frecuente de trasplante hepático. Por una parte, son la
causa más frecuente de fallo hepático agudo, entidad
clínica que, según el Registro Europeo de Trasplante
Hepático (RETH), justifica el 9% de los trasplantes.
Por otra parte, la cirrosis de etiología viral es, en su
conjunto, la causa más frecuente de trasplante, pues
representa el 42% de los casos de cirrosis, enfermedad
que motiva el 59% de una serie de 46530 trasplantes
recogidos en la última memoria del RETH. Los resultados a largo plazo del trasplante por cirrosis viral son
buenos (60% a los 10 años) (14).
La cirrosis por virus C se ha convertido actualmente
en la indicación más frecuente de trasplante hepático
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en la mayoría de los centros. Entre el 35 y el 45% de
los trasplantes hepáticos son indicados por esta enfermedad en muchas unidades de trasplante, y se estima
que el número de candidatos aumentará hasta cinco
veces a lo largo de la década actual (15). Una proporción considerable de estos pacientes padecen enfermedades concomitantes que aceleran el curso clínico
(VIH, VHB, alcohol, esteatosis). Un 30% de los pacientes VIH positivos padecen coinfección VHC (16).
Durante el primer año postrasplante se producen lesiones de hepatitis en el 50% de los pacientes y a lo
largo de los 5 años postrasplante un 15-30% de los receptores desarrollan cirrosis en el injerto. La supervivencia a largo plazo está reducida.
La cirrosis por virus B constituye, asimismo, una
indicación bien establecida de trasplante. Este virus
puede causar también hepatitis fulminantes que deben
ser tratadas mediante trasplante si reúnen criterios de
mal pronóstico. La limitación más importante, que han
debido afrontar los pacientes con hepatitis fulminante
o cirrosis por virus B, ha sido el riesgo de recidiva viral, que durante muchos años supuso la exclusión de
aquellos candidatos con replicación viral pretrasplante. En la última década se ha progresado extraordinariamente en la prevención de la recurrencia viral, que
se ha reducido drásticamente gracias a eficaces protocolos de profilaxis con lamivudina y gammaglobulina
hiperinmune (17). La administración de lamivudina ha
permitido incluir en lista de espera a los pacientes con
cirrosis y ADN viral en suero, abriendo esta opción terapéutica a un mayor número de enfermos (18).
BIBLIOGRAFÍA
1. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337:
1733-45.
2. Look AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B:2000-Summary of a workshop. Gastroenterology 2001;
120: 1828-53.
3. Look AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;
34: 1225-41.
4. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C 2002-June 10-12,
2002. Hepatology 2002; 36: S3-S20.
5. Magnius LO, Norder H. Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene. Intervirology 1995; 38: 24-34.
6. Pawlotsky JM, Bastie A, Hezode C, Lonjon I, Carthuy F, Remire J, Dhumeaux D. Routine detection and quantification of hepatitis B virus DNA in clinical laboratories: performance of
three commercial assays. J Virol Methods 2000; 85: 11-21.
7. Prieto M, Gómez MD, Berenguer M, Córdoba J, Rayon JM, Pastor M, et al. De novo hepatitis B after liver transplantation from
hepatitis B core antibody positive donors in an area with high
prevalence of anti-HBc positivity in the donor population. Liver Transpl 2001; 7: 51-8.
8. Muñoz SJ. Use of hepatitis B core antibody-positive donors for
liver transplantation. Liver Transpl 2002; 8: S82-S87.
9. Conjeevaram HS, Lok AS. Occult hepatitis B virus infection: A
hidden menace? Hepatology 2001; 34: 204-6.
10. Bouvier-Alias M, Patel K, Dahari H, Beaucourt S, Larderie P,
Blatt L, et al. Clinical utility of total hepatitis C virus (HCV)
core antigen quantification, a new indirect marker of HCV replication. Hepatology 2002; 36: 211-8.
11. Pawlotsky JM et al. Standardization of hepatitis C virus RNA
quantification. Hepatology 2000; 32: 654-9.
12. PawlotsKy JM. Use of interpretation of virological tests for hepatitis C. Hepatology 2002; 36: S65-S73.
13. Saldanha J, Lelie N, Heath A. Establishment of the first international standard for nucleic acid amplification technology
(NAT) assays for HCV-RNA. WHO Collaborative Study Group.
Vox Sang 1999; 76: 149-58.
14. Memoria del Registro Europeo de Trasplante hepático (Diciembre-2001).
15. Rakela J, Vargas HE. Hepatitis C: Magnitude of the problem.
Liver Transpl 2002; 8: S3-S6.
16. Monga HK, Rodriguez-Barradas MC, Breaux K, Khattak K,
Troisi CL, Velez M, et al. Hepatitis C virus infection-related
morbidity and mortality among patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 2001; 33: 240-7.
17. Villamil FG. Hepatitis B: Progress in the last 15 years. Liver
Transpl 2002; 8: S59-S66.
18. Yao FY, Terrault NA, Freise C, Maslow L, Bass NM. Lamivudine treatment is beneficial in patients with severely decompensated cirrosis and actively replicating hepatitis B virus infection awaiting liver transplantation: A comparative
study using a matched, untreated cohort. Hepatology 2001;
34: 411-6.
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