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Virus hepatotropos - Ponencia
Impacto de la infección por el virus de la
hepatitis B en el trasplante hepático
Martín Prieto Castillo
Servicio de Medicina Digestiva
Hospital Universitario La Fe, Valencia
HEPATITIS B RECURRENTE
La hepatitis B constituye un excelente ejemplo del
impacto que la investigación clínica puede tener sobre
la evolución de una determinada enfermedad después
del trasplante hepático (TH). Hace poco más de una
década, la hepatitis B era considerada una contraindicación relativa, e incluso absoluta, en muchos centros
de TH (1). Hoy en día, en cambio, es una indicación
universalmente aceptada de TH con resultados comparables a los obtenidos en otros procesos. Este cambio tan importante ha sido motivado por el desarrollo
en los últimos años de estrategias farmacológicas muy
eficaces tanto en la profilaxis (2) como en el tratamiento
de la hepatitis B recurrente (3). La hepatitis B representa entre el 5% y 10% de las indicaciones de TH en
Europa y los EE. UU.
A finales de los 80 y principios de los 90 las pautas de profilaxis de la hepatitis B recurrente disponibles eran poco efectivas, por lo que la hepatitis B recidivaba en la mayor parte de los pacientes. En un estudio clave publicado en 1993, Samuel y cols. (7) identificaron los factores de riesgo asociados con la hepatitis B recurrente: el grado de replicación del VHB en
el momento del TH y el tipo de proceso (agudo o crónico). En ausencia de profilaxis, los pacientes con replicación viral activa en el momento del TH (definida
como positividad del ADN-VHB sérico y/o del HBeAg) y los pacientes con cirrosis presentaban el riesgo
más alto de recidiva de la infección VHB post-TH. La
tasa de reinfección VHB en los pacientes con cirrosis
a los que no se administraba profilaxis alguna fue del
67%, con independencia del estado replicativo VHB
pre-TH. La tasa de reinfección más alta -83%- se observó en los pacientes con replicación viral activa en
el momento del TH. Los pacientes con coinfección por
el virus delta y con insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) tenían el riesgo más bajo de reinfección,
32% y 17%, respectivamente. El menor riesgo en los
sujetos coinfectados por el virus delta se explica por
la acción inhibitoria de este virus sobre la síntesis del
VHB. El riesgo tan bajo de reinfección de los pacientes trasplantados por IHAG está en relación con la necrosis hepatocitaria masiva característica de la IHAG,
que elimina la mayor parte de las partículas infecciosas.
La historia natural de la hepatitis B post-TH fue
bien caracterizada en varios estudios realizados a finales de los años 80 y principios de los 90 (4-6, 8). En
ausencia de tratamiento, la historia natural de la hepatitis B recurrente post-TH se caracteriza por una evolución mucho más agresiva que en los sujetos inmunocompetentes, explicándose este hecho, en gran parte, por el tratamiento inmunosupresor que reciben estos pacientes (6). La reinfección del injerto por el VHB
se acompaña, en la gran mayoría de los casos, de una
hepatopatía grave y rápidamente progresiva en el injerto, caracterizada por la rapidez de la aparición/progresión de la fibrosis. El hallazgo más precoz, habitualmente entre la 2a y 5a semana post-TH, es la presencia del antígeno del core del virus de la hepatitis B
(HBcAg) a nivel citoplasmático, frecuentemente en
ausencia de necrosis hepatocitaria o de inflamación.
Después de la positivización del HBsAg sérico, la ma-
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yoría de los pacientes presentan un episodio de hepatitis aguda (generalmente a partir de la semana 20), que
suele evolucionar de forma invariable hacia la cronicidad. En ausencia de tratamiento, puede desarrollarse una cirrosis en un periodo de tiempo tan corto como 1-2 años. Los niveles séricos de ADN-VHB son típicamente muy altos y el HBeAg sérico positivo, a menos que el virus responsable de la reinfección sea un
mutante precore. En 1991, Davies y cols. (5) introdujeron el término hepatitis colestásica fibrosante (HCF)
para referirse a una forma única y uniformemente fatal de la hepatitis B recurrente, característica de los receptores de trasplante. A nivel histológico, la HCF se
caracteriza por una degeneración balonizante de los
hepatocitos, inflamación débil o ausente, grados variables de fibrosis perisinusoidal y colestasis, y expresión prominente de HBsAg y de HBcAg en el hígado,
detectada mediante técnicas de inmunohistoquímica.
Clínicamente, se caracteriza por una evolución rápida
hacia la insuficiencia hepatocelular. En 1992, Lau y
cols. (9) demostraron una expresión aumentada de antígenos del VHB en el tejido hepático de los sujetos
que desarrollaban este síndrome en comparación con
aquellos que no lo presentaban. Se cree que en la HCF
el VHB induce daño hepático mediante un mecanismo citopático directo, en relación con la expresión masiva de proteínas de la superficie y nucleocápside del
VHB en el hígado.
Como consecuencia de todo lo anterior, no debe
sorprender que, a finales de los ochenta y principios
de los 90, la supervivencia de los pacientes trasplantados por cirrosis VHB fuese muy inferior a la de otras
patologías. En el análisis de la base de datos del registro UNOS, la supervivencia a los 5 años de los pacientes trasplantados por cirrosis VHB en el periodo
1988-1994 era del 53%, sólo superior a la de los pacientes trasplantados por patología tumoral e inferior
a todas las demás indicaciones (10). La evolución de
los pacientes retrasplantados por hepatitis B recurrente era, igualmente, muy mala con reinfección rápida
del injerto y gran mortalidad. La situación empezó a
cambiar a mitad de los 90 con la introducción de protocolos de prevención de recidiva de la hepatitis B efectivos, basados en la administración de gammaglobulina hiperinmune (GGHI) a dosis altas de forma indefinida, que conseguían una reducción notable de la tasa
de hepatitis B recurrente. Además, en los últimos años,
se han añadido los análogos de nucleósidos, en particular la lamivudina, fármacos muy eficaces en el tratamiento de la hepatitis B recurrente, que han permitido reducir notablemente el impacto de la recidiva de
la infección VHB sobre la morbi-mortalidad post-TH.
En consecuencia, la supervivencia pos-TH de los pacientes trasplantados por hepatitis B es ahora similar
a la de otras indicaciones. En un estudio reciente (11),
la supervivencia de paciente al 1º, 5º y 10º año fue del
91%, 81% y 73%. La supervivencia fue alta incluso en
los pacientes cirróticos con replicación viral (78% a
los 5 años), un subgrupo con peores resultados en las
primeras series. Sólo dos factores, la presencia de carcinoma hepatocelular, habitualmente avanzado, y el
desarrollo de reinfección VHB se asociaron con una
reducción de la supervivencia al 5º año del 60% y 69%
respectivamente. La hepatitis B recurrente ha ido disminuyendo de importancia como causa de fallecimiento
en los últimos años, gracias a la disponibilidad de protocolos muy efectivos, tanto en la profilaxis como en
el tratamiento de la hepatitis B recurrente. En el estudio mencionado previamente (11), la hepatitis B recurrente representó el 16% de las causas de muerte en el
periodo 1988-1993 (antes de la disponibilidad de fármacos antivirales), bajando este porcentaje al 8% y 0%
en los periodos 1994-1996 y 1997-2000, en los que se
disponía de famciclovir y lamivudina, respectivamente.
En resumen, pues, la hepatitis B es actualmente una
indicación plenamente aceptada de TH cuyo pronóstico post-TH a largo plazo es excelente si no existe
reinfección del injerto o recidiva de carcinoma hepatocelular en el subgrupo de pacientes con tumor asociado.
HEPATITIS B DE NOVO
La hepatitis B de novo es la que aparece después
del TH en un sujeto que era HBsAg negativo antes del
TH. Su origen puede ser variado: transfusiones de hemoderivados, adquisición en la comunidad con o sin
conductas de riesgo, infección oculta en el receptor y,
sobre todo, infección oculta en el donante (12, 13). En
un estudio realizado en 1994, Chazouilleres y cols. (12)
sólo pudieron identificar el origen de la infección VHB
de novo post-TH en 7 de 20 pacientes, mediante identificación de ADN-VHB por PCR: infección oculta en
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el receptor en 5 casos e infección oculta en el donante en 2 casos. Por el contrario, en un estudio posterior,
Roche y cols. (13) fueron capaces de identificar el origen en 18 de 20 receptores de TH con hepatitis B de
novo: infección oculta en el donante en 10 casos y
reactivación de infección oculta en el receptor en 8 casos. La presencia de infección oculta en el donante ha
sido reconocida en los últimos años como la causa más
frecuente de infección VHB de novo después del TH.
Es un hecho plenamente establecido que los hígados
de donantes HBsAg- pero anti-HBc+ tienen un riesgo
alto de transmitir hepatitis B de novo a los receptores
de TH, sobre todo si estos son anti-HBc negativos y
anti-HBs negativos en el momento del trasplante (1416). De hecho, en la actualidad, la mayor parte de las
infecciones VHB de novo post-TH están en relación
con la presencia de infección oculta en el hígado donante (15). En un estudio realizado en nuestro centro
(15), la incidencia de infección VHB de novo fue del
50% en los pacientes que recibieron un hígado de un
donante anti-HBc+ pero sólo un 1,7% en los receptores de hígados de donantes anti-HBc negativos (Figura 1) (Diapositiva 12).
infeccioso (más pequeño en la hepatitis B de novo), el
grado de inmunosupresión en la fase de hepatitis aguda y estado de competencia inmunológica natural del
receptor. Sin embargo, estudios recientes han cuestionado esta creencia tan extendida al mostrar que la hepatitis B adquirida post-TH puede debutar, en ocasiones, como insuficiencia hepática grave o seguir un curso rápidamente progresivo en ausencia de tratamiento
(15,18,19). En un estudio reciente, Segovia y cols. (19)
observaron que la incidencia de hepatitis grave, pérdida del injerto y mortalidad fue similar entre los pacientes
con hepatitis B recurrente y aquellos con hepatitis B de
novo (Figura 2) (Diapositiva 14).
Figura 2
Figura 1
A diferencia de lo observado en los sujetos inmunocompetentes, los receptores de TH que desarrollan
hepatitis B de novo muy raramente aclaran la infección
de forma espontánea, de forma que la inmensa mayoría se convierten en portadores crónicos del VHB. Clásicamente, se ha considerado que la historia natural de
la hepatitis B de novo es, en general, más benigna que
la de la hepatitis B recurrente (17). Las causas para este diferente evolución incluyen el tamaño del inóculo
Como en la hepatitis B recurrente, el impacto de la
hepatitis B de novo sobre la supervivencia post-TH ha
cambiado en los últimos años, desde la disponibilidad
de fármacos antivirales efectivos en el tratamiento de
la hepatitis B (20,21). Así, en el estudio de Dickson y
cols. (14), en el que se analizaban trasplantes hepáticos realizados entre 1989 y 1994, la supervivencia al
4º año de los pacientes, que habían recibido un hígado de un donante anti-HBc(+), fue inferior a la de los
que habían recibido un injerto de un donante anti-HBc
(-) (56% vs. 76%, p=0,005), hallazgo no confirmado
en un estudio similar realizado en nuestro centro en el
período 1995-1998, cuando los nuevos fármacos antivirales como lamivudina estaban ya disponibles (15)
(Figura 3) (Diapositiva 15). De hecho, en nuestro estudio, la supervivencia al 4º año no fue diferente entre
los pacientes que desarrollaron o no hepatitis B de novo (78% vs. 83%, respectivamente), probablemente
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Figura 3
por la utilización precoz de lamivudina en la mayoría
de nuestros pacientes con hepatitis B de novo (15, 20).
En resumen, en el trasplante hepático la mayor parte de las infecciones VHB de novo están actualmente
en relación con la utilización de hígados de donantes
HBsAg- anti-HBc+. El impacto de la infección VHB
de novo sobre la morbi-mortalidad post-TH se ha reducido notablemente, desde la introducción en los últimos años de los nuevos fármacos antivirales.
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