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Empleo Clínico de Antibióticos R. Giménez Domenech, E. Vidal Verdú, C. Natera Kindelán Sección de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. Medicine 2002; 8(62): 3320­3324 Introducción El uso de sustancias químicas para el tratamiento de muchas enfermedades infecciosas es conocido desde antiguo, como la corteza de quina para el paludismo, pero fue en el siglo pasado cuando Pasteur y Joubert observaron la capacidad de algunos microorganismos de inhibir el crecimiento de otros, siendo Vuillemin y Ward los que lo denominaron antibiosis. El término antibiótico sigue estando vigente para referirnos a las sustancias con capacidad para destruir bacterias o para inhibir su crecimiento, a pesar de que lo correcto sería el de antimicrobiano, ya que el primero hace referencia sólo a las sustancias producidas por microorganismos vivos, mientras que cada día son más frecuentes las obtenidas por síntesis química. Desde el comienzo de su uso lograron el control y curación de enfermedades antes letales y muchas veces sólo abordables mediante cirugía, como la tuberculosis. Tras un completo conocimiento de su mecanismo de acción y la aparición incesante de nuevas sustancias, la importancia de las infecciones bacterianas ha sido desplazada en los países industrializados por las enfermedades cardiovasculares y las neoplasias. No obstante, la capacidad que poseen muchas bacterias de generar mecanismos de resistencia a los antibióticos, especialmente en el medio hospitalario donde son expuestas a gran cantidad de ellos, hace que hoy día el duelo siga vigente. Antes de prescribir un antibiótico sería deseable tener la seguridad de que nos encontramos ante un síndrome clínico de orígen infeccioso y conocer el microorganismo que lo está produciendo. Lo primero es a veces difícil cuando no existe una clara focalidad infecciosa, y es necesario descartar otras causas de fiebre (neoplasias, colagenosis y vasculitis, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal, hematomas, medicamentosa, etc.), adenopatías (neoplasias, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Whipple, etc.), leucocitosis (leucemias, tratamiento esteroideo, etc.), alteraciones radiológicas, etc. A pesar de ello, es necesario iniciar un tratamiento antibiótico cuando existe afectación clínica del paciente, cuando hay mayor riesgo por patología asociada, e incluso como tratamiento de prueba (por ejemplo tuberculosis) tras haber descartado otras posibilidades. En este caso se debe instaurar un antibiótico potencialmente eficaz contra el/los microorganismo/ s más probablemente causante/ s del cuadro clínico, obteniendo previamente muestras clínicas adecuadas para los correspondientes estudios de laboratorio. Cla sificación Se han utilizado diferentes criterios para agrupar los antibióticos, aunque el más utilizado es el que lo hace atendiendo al núcleo central de su estructura química, ya que cada familia comparte rasgos comunes como el mecanismo de acción, toxicidad y espectro antibacteriano (tabla 1). Otras clasificaciones tienen menos utilidad clínica, aunque ayudan a conocer mejor otros aspectos de estos fármacos. Según su origen pueden ser producidos por otros microorganismos (biológicos), de síntesis química como las sulfamidas (sintéticos), o mejorando en el laboratorio las propiedades de los ya conocidos (semisintéticos). Según la cantidad de microorganismos susceptibles al fármaco pueden ser de amplio, intermedio o corto espectro. Según su efecto, pueden sólo bloquear el desarrollo bacteriano (bacteriostáticos), o provocar su muerte (bactericidas). Según el mecanismo de acción, pueden bloquear la síntesis de la pared como la penicilina, actuar sobre la membrana citoplasmática como la polimixina, en la síntesis proteica,
1 por inhibición competitiva, etc. TABLA 1 Clasificación de los antibióticos Beta­lactámicos Penicilinas Naturales (1) Penicilina G, penicilina V Resistentes a penicilinasa (2) Cloxacilina Aminopenicilinas (3) Amoxicilina, ampicilina, bacampicilina Antipseudomonas (4) Piperacilina, ticarcilina Cefalosporinas 1ª Generación(5) Cefadroxilo, cefalexina, cefazolina, cefradina 2.a Generación(6) Cefaclor, cefaminox, cefonicid, cefoxitina, cefproxil, cefuroxima 3.a Generación(7) Cefixima, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona 4.a Generación(8) Cefepima Carbapeneminas (9) Imipenem, meropenem Monobactámicos (10) Aztreonam Inhibidores de Ácido clavulánico, sulbactan, tazobactan betalactamasas (11) Aminociclitoles Espectinomicina (12) Aminoglucósidos (13) Amikacina, estreptomicina, gentamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina Polipeptídicos (14) Bacitracina, colistina, polimixina B Tetraciclinas (15) Doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina Anfenicoles (16) Cloramfenicol Macrólidos (17) De 14 átomos Claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina De 15 átomos Azitromicina De 16 átomos Dietil­midecamicina, espiramicina, josamicina Lincosamidas (18) Clindamicina, lincomicina Rifamicinas (19) Rifabutina, rifampicina, rifamicina SV Sulfamidas (20) Sulfadiazina, sulfametoxazol Nitrofuranos (21) Nitrofurantoína Glucopéptidos (22) Teicoplanina, vancomicina Quinolonas No fluoradas (23) A. nalidíxico, A. oxolínico, A. pipemídico Fluoroquino lonas (24) Ciprofloxacino, enoxacino, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino Nuevas (25) Clinafloxacino, esparfloxacino, gatifloxacino, grepafloxacino, levofloxacino, moxifloxacino Nitroimidazoles (26) Metronidazol, omidazol, tinidazol Estreptograminas (27) Quinupristina/dalfopristina No clasificados A. fucsídico (28), cotrimoxazol (29), fosfomicina (30), mupirocina (31), trimetroprim (32)
2 Empleo empírico El hecho de que los antibióticos presenten un espectro de acción limitado va a determinar la necesidad de valorar muy bien la elección del mismo antes de iniciar un tratamiento, ya que en la mayoría de las ocasiones o bien no se dispone del aislamiento del germen causante de la enfermedad, o bien el inicio del tratamiento no admite demora. Si es posible se recogerán muestras para cultivo de los fluidos o secreciones que se sospechen contaminados, iniciando a continuación el tratamiento antibiótico empírico que se considere más adecuado. Se tendrá como criterio fundamental para su elección la actividad sobre el/los microorganismo/ s que con mayor probabilidad producen el cuadro clínico que presente el paciente (tabla 2). TABLA 2 Espectr o de acción de los a ntibióticos expuestos en la tabla 1 (1) Neumococo, otros estreptococos, Neisseria, Treponema, Actinomyces, anaerobios (2) S. aureus, estreptococo grupo A (3) Neumococo, otros estreptococos, enterococos, Neisseria, algunos bacilos G­ que causan infección en la comunidad (4) P. aeruginosa, enterobacterias (5) Estafilococos, neumococos y otros estreptococos (menos activas que penicilinas), bacilos G– que causan infección en la comunidad (más activas que aminopenicilinas) (6) Semejante al de las de primera generación, menos activa frente a G+ (7) Bacterias G–, incluidas las que causan infecciones hospitalarias, algunas muy activas frente a neumococo (8) Semejante al de los de 3ª generación, mayor actividad frente a enterobacterias resistentes y frente a algunos G+ (9) Cocos G+, bacterias G– (incluyendo bacilos G– resistentes a otros antibióticos), anaerobios (10) Bacilos G– (semejante a cefalosporinas de tercera generación) (11) Prácticamente sin acción antibacteriana. Se asocian a otros betalactámicos (clavulánico­ amoxicilina, sulbactán­ampicilina, tazobactán­piperacilina) frente a Ha emophilus, Neisseria, algunas enterobacterias, estafilococos meticilinsensibles, anaerobios (12) Gonococo (13) Bacilos G–, estafilococos (14) Bacilos G– (15) Brucella, Vibrio, Chlamydia, Tickettsia, Borrelia (16) Salmonella typhi (17) Mycoplasma pneumoniae, Legionella, Campylobacter, Chlamydia, Rickettsia, Ureaplasma, Helicobacter, estafilococos neumococo y otros estreptococos (18) Estafilococos, estreptococos y anaerobios (19) Mycobacterium, Brucella, N. meningitidis, estafilococos y estreptococos (20) Nocardia (21) Cocos G+, enterobacterias
3 (22) Cocos G+, Clostridium difficile (23) Enterobacterias (sólo del tracto urinario e intestinal) (24) Bacterias G–: Neisseria, Haemophilus, enterobacterias, P. aeruginosa y otras pseudomonas. Estafilococo y otros cocos G+ (actividad regular) (25) Aportan sobre las anteriores actividad frente a G+, sobre todo frente a neumococo. Algunas son muy activas frente a anaerobios (26) Anaerobios (27) Estafilococos (incluyendo meticilinresistentes), neumococos, otros estreptococos. Enterococcus faecium (28) Cocos G+ (29) Cocos G+, Nocardia, Brucella, algunos bacilos G– (30) Enterobacterias, cocos G+ (31) Cocos G+ (32) Algunos bacilos G– La numeración hace referencia a la de la tabla 1. G+: grampositivos; G–: gramnegativos. Por otro lado, dado el amplio arsenal terapéutico existente, es posible que tengamos varias opciones disponibles, por lo que secundariamente hay que analizar otros factores diferenciales que nos aportarán seguridad (elegir el menos tóxico o aquel cuyos efectos adversos potenciales no sean graves), comodidad de empleo para el paciente (menor número de dosis diarias), la biodisponibilidad en el tejido u órgano diana, la vía de administración (vía oral frente a parenteral, tópico, etc.), la presencia de enfermedades que alteren la metabolización o eliminación del fármaco (insuficiencia renal, hepática, etc.) o que supongan contraindicación para su administración, hipersensibilidad previa, la edad del paciente (especialmente en niños), e incluso el precio (a igualdad de eficacia). Cuando no se dispone de diagnóstico bacteriológico hay una tendencia a prescribir antibióticos de espectro amplio, lo cual es adecuado para tratar de controlar rápidamente la infección cuando el paciente presenta una enfermedad grave, pero peligroso en el resto de los pacientes, dado que ésta es la principal causa de las superinfecciones y de la generación de cepas resistentes. En la tabla 3 se muestra el tratamiento empírico de los principales síndromes clínicos, en función del patógeno más habitual. En ellas no se recogen las situaciones especiales, por lo que para esos casos se pueden consultar las guías de terapéutica antimicrobiana recomendadas en la bibliografía. Cr iter ios de insta ura ción y de r etirada Debe considerarse la introducción de un antibiótico cuando existen síntomas o signos de infección, entre los que el más importante es la fiebre, teniendo en cuenta que ésta puede ser causada por otras muchas patologías de etiología no infecciosa (paraneoplásica, reacción inmunológica, necrosis tisular, trastornos metabólicos, etc.). Asimismo, es necesario descartar otras infecciones no subsidiarias de tratamiento antibiótico, como las virosis, infecciones por Salmonella, Shigella, etc. En general, está indicado un antibiótico cuando el enfermo presenta un diagnóstico microbiológico (excluyendo los casos de contaminación bacteriana que no supongan enfermedad)(tratamiento dirigido), un diagnóstico sindrómico compatible con un proceso infeccioso susceptible de resolverse con tratamiento empírico (neumonía, pielonefritis, etc.), cuando el cuadro clínico no sea del todo congruente con una infección pero el paciente presente un riesgo valorable, y de manera genérica, cuando el riesgo infeccioso es mayor que el que
4 representa la administración del antibiótico, incluidas las posibilidades de creación de resistencias y de sobreinfección. Tras iniciar el tratamiento debe valorarse la respuesta en función de la clínica (desaparición de la fiebre, tos, disuria, dolor, etc.), la analítica (reducción de la leucocitosis, alteraciones bioquímicas, etc.), la radiología y otras pruebas complementarias en función del foco (ecografía, recuento celular en líquido cefalorraquídeo [LCR], pleural, etc.). El antibiótico deberá sustituirse en caso de no obtener la respuesta esperada en el tiempo previsto, que es variable en función del foco y de la severidad, pero en general varia entre 24 y 72 horas. También cuando tras aislar el microorganismo presenta sensibilidad baja o intermedia al tratamiento prescrito independientemente de la evolución clínica, y cuando presente efectos adversos derivados de su administración. Si la respuesta al tratamiento es favorable debe mantenerse el tiempo necesario para conseguir la curación, que será variable en función del microorganismo causante, el estado inmunológico del huésped, el síndrome clínico ocasionado y la gravedad del mismo, según las recomendaciones de las principales guías de práctica clínica. La duración recomendada será a su vez variable, según la respuesta clínica obtenida y la rapidez en la normalización de los parámetros complementarios, teniendo en cuenta que muchos de ellos pueden persistir alterados algún tiempo después de suspender el tratamiento (por ejemplo la radiografía de tórax en la neumonía). Las complicaciones de una retirada precoz son principalmente la recidiva de la infección y la generación de resistencias, mientras que prolongar un tratamiento supone la sustitución de la flora del paciente por patógenos que ocasionan superinfección. La mayoría de los cuadros clínicos requieren una duración de entre 7 y 14 días, con excepciones como la gonococia (monodosis), la brucelosis (45 días), la tuberculosis (6 meses), etc. TABLA 3 Tra ta miento empír ico de los pr incipales síndr omes clínicos, en función del pa tógeno más habitua l Infecciones r espira tor ias y otorr inolar ingológicas Faringoamigdalitis S. pyogenes, virus Amoxicilina, penicilina V (7­10 d) o penicilina G benzatina (dosis única) Laringitis Virus, Moraxella (raro) Ttratamiento sintomático Otitis externa Pseudomonas, enterobacterias Ciprofloxacino tópico (10 d) Otitis media S. pneumoniae, H. influenzae Amoxicilina clavulánico, cefuroxima axetil (10 d) Sinusitis S. pneumoniae, H. influenzae Amoxicilina clavulánico, cefuroxima axetil (10 d) Bronquitis Aguda Virus, M. pneumoniae, Tratamiento sintomático Chlamydia Agudización de crónica S. pneumoniae, H. influenzae, Amoxicilina/clavulánico M. catarralis, virus Cefuroxima acetilo (1­3 sem) Neumonía 5­55 años M. pneumoniae, S. pneumoniae, Macrólido, C. pneumoniae, H. influenzae, amoxicilina/clavulánico Legionella, virus (10­15 d) > 55 sin enfermedad S. pneumoniae, H. influenzae, Amoxicilina/clavulánico, subyacente M. pneumoniae, S. pyogenes, otras cefuroxima ax, cefonicid, macrólido (8­10 d) >55 con enfermedad S. pneumoniae, H. influenzae, Amoxicilina/clavulánico subyacente M. catarralis, M. pneumoniae, (15 d) enterobacterias Aspiración Anaerobios, S. pneumoniae, Amoxicilina/clavulánico, enterobacterias amp/sul (según evolución) VIH P. carinii, S. pneumoniae, TMP/SMX (10­15 d) H. influenzae, Mycobacterium, otras Infecciones del apara to digestivo
5 Colangitis, colecistitis Enterobacterias, anaerobios, enterococo Amoxicilina/clavulánico (7 d) Diarrea Formas leves y moderadas Rotavirus, E. coli Tratamiento sintomático Formas graves Salmonella, Campylobacter, Norfloxacino o Shigella, E. coli, Vibrios, etc. ciprofloxacino (3 d) Del viajero E. coli, Vibrios, virus Ciprofloxacino (3 d) Asociada a antimicrobianos C. difficile Metronidazol (8 d) Salmonelosis sistémica S. typhi Ciprofloxacino (2­3 s) Ulcus gastroduodenal Helicobacter pylori Omeprazol+claritromicina+amoxicilina (1 s) Infecciones del apara to genitour inar io Gonococia N. gonorrhoeae Cefixima+doxiciclina (7 d), azitromicina o espectinomicina (dosis única) Orquiepididimitis N. gonorrhoeae, C. trachomatis Igual al anterior Uretritis no gonocócica Chlamydia, ureaplasma, VHS Doxiciclina (7 d), azitromicina (dosis única) Cistitis Sin factores de riesgo para ETS E. coli Fosfomicina (dosis única), y anomalías del tracto urinario o amoxicilina/clavulánico, norfloxacino (3­7d) Con factores de riesgo para ETS Chlamydia Doxiciclina (7 d) o azitromicina trachomatis (dosis única) Pielonefritis no complicada E. coli Ciprofloxacino u ofloxacino o cefixima (14 d) ITU complicada (enfermedad Enterobacterias, P. aeruginosa, Cefixima o amoxicilina/clavulánico o anomalías subyacente) enterococos + gentamicina (al menos 14 d) Prostatitis Aguda E. coli, otras enterobacterias, P. aeruginosa Ciprofloxacino, ofloxacino (3­4 sem) Crónica Enterobacterias, enterococos Igual tratamiento que aguda (4­6 sem) Infecciones del sistema ner vioso central Meningitis N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae Cefotaxima. Si pneumococo, vancomicina + rifampicina (según evolución) Miscelá nea Gingivitis Aerobios y anaerobios Amoxicilina/clavulánico Celulitis S. aureus Cloxacilina (según evolución) Mastitis S. aureus, bacteroides Cloxacilina (7­10 d) Fiebre botonosa R. conorii Doxiciclina (2­7 d) Brucelosis B. mellitensis, B. abortus Doxiciclina+rifampicina (45 d) ETS: enfermedades de transmisión sexual; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHS: virus herpes simple; TMP/SMX: trimetoprim/sulfametoxazol; ITU: infección del tracto urinario.
6 Empleo tras antibiograma Antes del inicio de la antibioterapia deben recogerse muestras procedentes del foco infeccioso para intentar el aislamiento e identificación del patógeno causante (esputo en neumonía, orina en pielonefritis, exudados, etc.). En caso de no existir focalidad es recomendable la extracción de hemocultivos coincidiendo con un pico febril. Una vez realizados, se iniciará un tratamiento antibiótico empírico, que podrá ser posteriormente modificado, si es necesario, en función del antibiograma del germen aislado. Si el patógeno es sensible y la evolución clínica favorable, se deberá continuar el tratamiento el tiempo recomendado según lo comentado en el punto anterior. Si el patógeno es resistente al antibiótico prescrito deberá sustituirse por aquel otro que además de presentar actividad frente al microorganismo reúna las mejores condiciones de seguridad de uso, bactericida frente a bacteriostático, vía oral frente a parenteral, menor número de dosis diarias, menor concentración mínima inhibitoria (CMI), etc. Si el patógeno es sensible pero la evolución clínica es desfavorable habrá que sospechar, una vez descartada la presencia de otra patología concomitante, la existencia de una coinfección por otro microorganismo resistente al tratamiento indicado, precisando la adición de forma empírica de otro antibiótico. El último supuesto posible sería la ausencia de crecimiento, en cuyo caso deberá valorarse el cambio de tratamiento cuando la evolución clínica no sea favorable, no desaparezcan o empeoren las alteraciones que hubiera en las exploraciones complementarias, o aparecieran efectos farmacológicos adversos. Valor ación La respuesta de los microorganismos a los antibióticos depende fundamentalmente de la especie bacteriana y de la concentración del antimicrobiano. Esta respuesta puede cuantificarse tanto in vitro como in vivo. La interacción entre los 2 elementos producirá un efecto bacteriostático cuando la multiplicación bacteriana se ralentiza o incluso se detiene, o bien un efecto bactericida cuando el resultado final es la muerte y lisis bacteriana, si bien en el primer efecto influyen otros factores como el tiempo de exposición, carga bacteriana y las condiciones fisicoquímicas del medio de cultivo. El efecto bacteriostático se cuantifica mediante la CMI, que equivale a la primera dilución del antibiótico capaz de inhibir un crecimiento visible, mientras que el efecto bactericida se cuantifica mediante la concentración mínima bactericida (CMB), que equivale a la menor concentración de antibiótico que tras 18 horas de incubación permite la supervivencia de 1/10.000 microorganismos. Un antibiótico se clasifica como bacteriostático cuando la relación CMI/CMB es superior a 4, y como bactericida cuando es inferior o igual a esta cifra. Una especie bacteriana se considera resistente a un antibiótico cuando la concentración necesaria para conseguir un efecto bactericida o bacteriostático es superior a la que es posible alcanzar in vivo con dosis no tóxicas. Las resistencias bacterianas son un problema cada día mayor, debido a que constantemente aparecen nuevas cepas resistentes de especies normalmente sensibles a un determinado antibiótico. Esto sucede fundamentalmente por el uso indebido de ellos, usando dosis inadecuadas, duración de la terapia inferior o superior a la recomendada, uso de antibióticos de amplio espectro, uso sin clara indicación, etc. Este problema es mucho más grave en el medio hospitalario, especialmente en las unidades de cuidados intensivos donde patógenos como S. aureus, Pseudomona sp. o Acinetobacter sp. presentan en ocasiones problemas médicos de suma importancia. El problema desemboca en un aumento de la morbilidad y la mortalidad de las enfermedades infecciosas, el necesario aumento de la investigación de nuevos fármacos que encarece el coste de los tratamientos y el incremento en el consumo de ellos, con el consiguiente riesgo de producir efectos adversos y el aumento del gasto farmacéutico. Un reciente estudio a nivel europeo sitúa a
7 España como el segundo estado de la CEE con mayor consumo de antibióticos después de Francia, siendo los más usados los betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas). El mismo estudio concluye que los antibióticos pueden usarse de forma más efectiva en muchos países. Cr iter ios de a sociación y sustitución Cuando se asocian dos o más antibióticos hay que tener en cuenta que el resultado puede ser mayor que la suma de cada uno de ellos (acción sinérgica), igual que la suma (aditiva), igual que la del más eficaz (indiferente) o menor que la del más eficaz (antagónica). En general, la asociación de los bacteriostáticos es aditiva, la de los bactericidas es sinérgica (betalactámicos y aminoglucósidos) y la de ambos es antagónica (betalactámicos y tetraciclinas o macrólidos). La asociación de antibióticos está indicada cuando es necesaria una acción más intensa sobre microorganismos multirresistentes (aminoglucósido y cefalosporina de tercera o cuarta generación o carbapenem contra P. aeruginosa ), por la existencia de procesos infecciosos graves (betalactámicos y aminoglucósidos en sepsis y endocarditis) o por estado de inmunodepresión del paciente. También se utilizan asociados con el fin de evitar la selección de mutantes resistentes como en la tuberculosis (rifampicina, isoniacida y pirazinamida), cuando se sospecha o se constata una infección polimicrobiana por microorganismos con distinta sensibilidad a los antibióticos (aerobios y anaerobios, con betalactámicos y metronidazol) y cuando es necesario realizar una amplia cobertura que no admite retrasar su inicio por la situación del paciente o por posibles complicaciones graves, en cuyo caso deberán sustituirse en cuanto se disponga del resultado del antibiograma. Bibliografía Recomendada Alos J, Aristegui J, Casanova M, Fernández M, Ga rcía­Rodríguez JA, Gimeno A, et al. Guía para el control de la infección. Ba rcelona: Vila Sa la; 1999. Cars O, Molstad S, Melander A. Variation en antibiotic use in the European Union. Lancet 2001; 357: 1851­3. Fernández­Pérez F. El Manua l de Medicina . Ba rcelona: Masson Sa lva t; 1993.p.1.492­8
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