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02 Morales 7/5/04 10:10 Página 79 Hipertensión arterial y trasplante - Ponencia Hipertensión arterial y trasplante renal José María Morales, Beatriz Domínguez-Gil Hospital 12 de Octubre. Madrid RESUMEN La hipertensión arterial (HTA) es extremadamente frecuente después del trasplante renal y presenta una clara relación con la nefropatía crónica del injerto y la morbimortalidad cardiovascular, ambas circunstancias principales responsables de la pérdida de los injertos renales a partir del primer año post-trasplante. En su etiopatogenia participan numerosos factores, dentro de los cuales la propia medicación inmunosupresora, en concreto los inhibidores de la calcineurina, juegan un papel fundamental. De hecho, protocolos de inmunosupresion no-nefrotóxica (incluyendo micofenolato mofetil y rapamicina) muestran una menor prevalencia de HTA y un mejor control de la misma. La HTA post-trasplante ha de ser tratada enérgicamente con medidas higiénico-dietéticas y farmacológicas. La elección del fármaco antihipertensivo ha de realizarse de manera individualizada. Probablemente, los calcioantagonistas sean los fármacos de primera línea, salvo en aquellos pacientes con proteinuria, en los que sería preferible utilizar un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II. El advenimiento de nuevos fármacos inmunosupresores sin capacidad nefrotóxica, ni prohipertensiva, facilitará en un futuro el desarrollo de nuevos protocolos de inmunosupresión que permitirán minimizar la nefrotoxicidad, con el consiguiente impacto en la HTA post-trasplante. INTRODUCCIÓN La hipertensión arterial (HTA) de desarrollo en el periodo post-trasplante renal constituye un problema de gran magnitud, no sólo por su elevada prevalencia, sino también porque está claramente demostrado que es un factor de riesgo independiente para la pérdida del injerto y de mortalidad cardiovascular. Con su aparición a principios de la década de los 80, ciclosporina y posteriormente tacrolimus han conseguido mejorar de manera espectacular la supervivencia del injerto en el primer año del trasplante (1,2). Sin embargo, la supervivencia del injerto renal a largo plazo apenas se ha modificado, produciéndose la pérdida de los injertos renales por dos motivos fundamentales: la nefropatía crónica del injerto y la muerte del paciente (3), fundamentalmente por eventos cardiovasculares, circunstancias ambas favorecidas por la HTA posttrasplante. La nefropatía crónica del injerto es una entidad clínico-patológica en cuya patogenia intervienen numerosos factores clasificables en aloantígeno-dependientes y aloantígeno-independientes. En el momento actual, en el que los nuevos fármacos inmunosupresores han conseguido disminuir la tasa de rechazo agudo por debajo del 20%, los factores aloantígeno-independientes han cobrado una especial relevancia en la patogenia de la nefropatía crónica del injerto, fundamentalmente la nefrotoxicidad por ciclosporina y tacrolimus y la HTA, entre otros. De hecho, la HTA es considerada un factor claramente determinante de la función y la supervivencia del injerto renal. Frei y cols. (4) analizaron la función del injerto renal a largo plazo. Además de las incompatibilidades HLA y de los episodios de rechazo agudo, la HTA estaba fuertemente relacionada con el desarrollo de una disfunción crónica progresiva del injerto. Mange y cols. (5) también demuestran en un reciente estudio, que la tensión arterial sistólica, diastólica y media al año del trasplante son fuertes predictores de la supervivencia del injerto. A su vez, los 79 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 80 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos datos del Collaborative Transplant Study (6) demostraron una correlación altamente significativa entre la tensión arterial y el fallo crónico tardío del injerto. Esta correlación también se mantenía en pacientes con valores normales de creatinina sérica y sin episodios de rechazo agudo. Además, el efecto negativo de la tensión arterial se demostró incluso para valores dentro del rango de la normotensión. Muchos estudios en la población general han demostrado que la HTA se relaciona con la enfermedad cardiovascular y que su detección y tratamiento puede disminuir la morbimortalidad de este origen (7). A pesar de la escasez de estudios sobre el comportamiento de la HTA post-trasplante como factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular, parece lógico extender esta afirmación a la población de pacientes trasplantados renales y resulta evidente la importancia de esta asociación cuando se analizan las principales causas de muerte en este grupo poblacional. En los primeros años del trasplante, la patología infecciosa constituía la principal causa de muerte en los pacientes trasplantados renales, probable consecuencia de la inexperiencia en el manejo de la medicación inmunosupresora y la existencia de gérmenes resistentes a los antimicrobianos disponibles entonces. Sin embargo, en la actualidad, las enfermedades cardiovasculares han surgido como una causa más importante de muerte que las enfermedades infecciosas. Aunque el porcentaje de muertes debidas a patología cardiovascular entre los pacientes trasplantados renales varía según las series, éste es muy superior al de la población general cuando se estratifica por edad, sexo y raza (8). El riesgo relativo de muerte por un evento cardiovascular en un trasplantado renal de 25 a 34 años es diez veces mayor que el de una persona de la misma edad y sexo sin enfermedad renal (9). PREVALENCIA Después del trasplante renal, el 67-90% de los pacientes inmunosuprimidos con ciclosporina desarrollan HTA, frente a un 45-55% de los trasplantados renales de la era preciclosporina (10,11), dato epidemiológico que ya nos introduce en el importante papel de los inhibidores de la calcineurina en la patogenia de la HTA post-trasplante. La prevalencia e incidencia de HTA post-trasplante no sólo varía en función del tipo de inmunosupresión utilizado, sino que también se modifica según el tiempo de evolución desde el trasplante, como se demostró en el Estudio Americano Tacrolimus vs. Ciclosporina (12). En el estudio que recientemente se ha realizado en España sobre los factores de riesgo de la nefropatía crónica del injerto durante la última década en una cohorte de 3.365 pacientes, se ha objetivado una prevalencia de HTA al año entre el 73% y 80%, siendo los factores de riesgo el género del receptor, la edad del donante, la función renal, el año del trasplante y el tratamiento inmunosupresor, en concreto el uso de ciclosporina (13). ETIOPATOGENIA La HTA post-trasplante renal es un problema de origen multifactorial. Se han involucrado factores tales como la propia medicación inmunosupresora (inhibidores de la calcineurina, corticoides), la disfunción del injerto renal, la HTA primaria del donante o del receptor del injerto, la eventual existencia de una estenosis de la arteria renal del injerto y, en casos seleccionados, la actividad presora de los riñones nativos (3,10) (Tabla I). Inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) DEFINICIÓN Aunque no hay un consenso universal, la HTA en los pacientes receptores de un trasplante renal se ha definido clásicamente como “la existencia de cifras de tensión arterial sistólica (140 mm Hg y/o tensión arterial diastólica (90 mm Hg y/o tratamiento con drogas hipotensoras” (10), no considerándose como tal en algunos estudios el tratamiento diurético aislado. Desde su introducción dentro del arsenal inmunosupresor a principios de la década de los 80, ciclosporina ha mejorado de manera evidente la supervivencia del injerto renal al año del trasplante. Actualmente, dicha supervivencia se aproxima al 90%, mientras que se encontraba en torno al 60% en 1980, antes del advenimiento de ciclosporina (1,3,10). Sin embargo, los efectos colaterales de esta medicación siguen constituyendo hoy un problema que consigue tener un im- 80 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 81 Hipertensión arterial y trasplante - Ponencia TABLA I Mecanismos patógenicos implicados en la HTA post-trasplante 1.- Tratamiento inmunosupresor - Corticoides - Ciclosporina - Tacrolimus 2.- Disfunción del injerto - Rechazo agudo - Nefropatía crónica del injerto - Nefrotoxicidad aguda o crónica por inhibidores de la calcineurina - Uropatía obstructiva - Procesos glomerulares de novo - Enfermedades renales recurrentes 3.- HTA primaria del receptor (HTA pre-trasplante) 4.- HTA primaria del donante 5.- Estenosis de la arteria renal del injerto 6.- Efector presor de los riñones nativos 7.- Otros: obesidad, hipercalcemia, fístula arteriovenosa postbiopsia, etc. pacto claro en la supervivencia a largo plazo del injerto y del propio paciente. Ciclosporina es capaz de inducir HTA en los pacientes receptores de un trasplante renal, cardiaco, hepático o de médula ósea, incluso en la ausencia de tratamiento simultáneo con corticoides. Su efecto inductor de HTA también ha sido observado en pacientes tratados con ciclosporina por patologías diferentes al trasplante, como la artritis reumatoide, la uveítis, la psoriasis y la miastenia gravis (3, 8). El efecto inmunosupresor de ciclosporina se basa en su capacidad para inhibir la calcineurina, una fosfasa serin-treonina calcio-dependiente, con capacidad reguladora de varios genes. La inhibición de la calcineurina juega un papel fundamental en la prevención de la activación de las células T (1). El descubrimiento de la presencia de calcineurina a nivel renal, en el sistema nervioso y en el músculo liso vascular, todos tejidos diana de ciclosporina, hace intuir el papel de la calcineurina, no sólo en el efecto inmunosupresor de ciclosporina, sino también en su efecto nefrotóxico y su capacidad para inducir HTA (14,15). Ciclosporina y tacrolimus inducen el aumento de las resistencias vasculares y renales a través de su acción vasoconstrictora, causando nefrotoxicidad aguda y crónica, así como hipertensión arterial. Dicha vasoconstricción parece mediada por el aumento en la síntesis o liberación de endotelina 1, el desencadenamiento de un disbalance entre las prostaglandinas vasoconstrictoras (tromboxano) y vasodilatadoras (prostaciclina), la inhibición de la óxido nítrico sintasa, el aumento del tono simpático y la alteración a nivel local del sistema renina-angiotensina (16). Es importante destacar que la administración experimental de un antagonista del receptor de endotelina controla la HTA inducida por ciclosporina, hecho que sugiere que la endotelina puede ejercer un papel patogénico fundamental en el desarrollo de la HTA post-trasplante en enfermos tratados con ciclosporina (14-16). Ciclosporina induce, además, dicha vasoconstricción a nivel de la arteriola aferente, con la consiguiente disminución en el flujo sanguíneo renal y en el filtrado glomerular (1,10,11). Esta capacidad nefrotóxica bien conocida de ciclosporina también se asocia con la génesis de HTA a través de la retención de sodio y expansión del volumen extracelular. Existen dos tipos de nefrotoxicidad asociada al uso de ciclosporina. Una 81 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 82 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos CICLOSPORINA ↑SUSTANCIAS VASOCONSTRICTORAS - Activación sistema renina-angiotensina - Aumento en la actividad simpática - Aumento de la producción y liberación de endotelina 1 - Aumento en los niveles de tromboxano ↓SUSTANCIAS VASODILATADORAS - Disminución en los niveles de prostaciclina - Producción disminuida de óxido nítrico VASOCONSTRICCIÓN SISTÉMICA Y RENAL ↓FSR Y ↓FG ↑RVS ↑Retención de sodio y agua ↑GC HIPERTENSIÓN ARTERIAL Figura 1. Mecanismos implicados en la HTA inducida por ciclosporina. El disbalance entre las sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras a favor de la vasoconstricción, genera un aumento en las resistencias vasculares sistémicas (RVS) y en la resistencia vascular renal. Este último efecto implica una disminución en el flujo sanguíneo renal (FSR) y en el filtrado glomerular (FG), lo que a su vez condiciona un aumento en el gasto cardiaco (GC) a través de la retención de sodio y agua. forma aguda, funcional, dosis-dependiente y reversible, condicionada por la propia vasoconstricción y una forma crónica con lesiones estructurales instauradas a nivel del parénquima renal. Esta última forma se caracteriza a nivel histopatológico por la presencia de hialinosis arteriolar, fibrosis intersticial parcheada y atrofia tubular. Clínicamente, se presenta como una insuficiencia renal de carácter progresivo y habitualmente acompañada de proteinuria y de HTA (16). La patogenia de esta entidad no se conoce con exactitud pero, presumiblemente, sea el resultado de episodios reiterados de isquemia renal (17). En todo caso, ciclosporina es un fármaco capaz de inducir HTA y dicho efecto parece íntimamente imbricado con el efecto nefrotóxico de dicho inmunosupresor. En la Figura 1 tratamos de explicar los mecanismos patogénicos antes explicados. Tacrolimus vs. ciclosporina FK506 o tacrolimus ejerce su efecto inmunosupresor por el mismo mecanismo que ciclosporina, es decir, a través de la inhibición de la calcineurina, pe- ro se une a una distinta inmunofilina intracitoplasmática (2,12). Tacrolimus se considera tan nefrotóxico como ciclosporina (2,18), si bien parece inducir menos vasoconstricción sistémica y menos HTA que ciclosporina en los pacientes con trasplante hepático (19). En los más importantes estudios europeos (2) y americanos (12) que comparan ciclosporina y tacrolimus en pacientes trasplantados renales, los tratados con tacrolimus muestran una creatinina sérica similar, pero presentan una menor tendencia a la HTA. Así, en el estudio americano Tacrolimus vs. Ciclosporina, al año del trasplante un 39,4% de los pacientes con tacrolimus y un 30% con ciclosporina estaban libres de tratamiento hipotensor. A los cinco años, una menor proporción de pacientes con tacrolimus recibía hipotensores (81% vs. 91,3%, p: 0,04). Además, en aquellos pacientes que fueron convertidos de ciclosporina a tacrolimus se ha observado una mejoría en el control de la tensión arterial. En el estudio español antes mencionado, la incidencia de HTA y el número de drogas hipotensoras en los dos primeros años post-trasplante fueron significativamente menores en los pa- 82 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 83 Hipertensión arterial y trasplante - Ponencia cientes con tacrolimus comparados con los tratados con ciclosporina (13). En un estudio en el que 17 trasplantados renales con función renal estable fueron convertidos temporalmente de ciclosporina a tacrolimus, se observó una reducción significativa de la tensión arterial sistólica y diastólica, diurna y nocturna. Cuando los pacientes volvieron a recibir ciclosporina, las cifras de tensión arterial regresaron a sus valores previos (20). En otro estudio en el que 47 trasplantados renales se convirtieron de ciclosporina a tacrolimus, la tensión arterial media pasó de 119 ± 18 a 106 ± 12 mm Hg a los 24 meses de la conversión (18). Todos estos datos sugieren que los pacientes con trasplante renal tratados con tacrolimus tienen menos HTA y necesitan menos drogas hipotensoras que los que reciben ciclosporina. Corticoides La HTA está claramente condicionada por el tipo de inmunosupresión utilizado en el post-trasplante. Los corticoides pueden agravar la HTA a través de la retención de sodio y de un incremento en el volumen plasmático por otros mecanismos (3,10). Varios estudios han puesto de manifiesto que la dosis diaria de esteroides y la dosis acumulada de esteroides se correlacionan con la tensión arterial (3,10). Sin embargo, es destacable el hecho de que bajas dosis de metilprednisolona no tienen un efecto claro en la tensión arterial (21). Otro dato que apoya la relación esteroides e HTA en el trasplante, es el hecho de que los protocolos de inmunosupresión que permiten llevar a cabo una retirada del tratamiento esteroideo ponen de manifiesto una mejoría evidente en el control de las cifras tensionales (18). Disfunción del injerto renal La disfunción del injerto renal con insuficiencia renal de grado variable es frecuente en el paciente portador de un trasplante renal, existiendo un acuerdo general en que tal disfunción representa una importante causa de HTA (10,22). En la patogenia de la HTA de la insuficiencia renal es fundamental un componente derivado de la retención de agua y sal, con una expansión del volumen plasmático, si bien también colaboran otros mecanismos como una activación ina- propiada del sistema renina-angiotensina y un aumento en la actividad simpática. Es probable que estos mismos mecanismos contribuyan a la HTA en el contexto de un injerto, disfuncionante. Dicha disfunción puede aparecer en el seno de diversas patologías del injerto, justificando por sí misma la presencia de HTA. El rechazo agudo, la nefropatía crónica del injerto, la nefrotoxicidad aguda o crónica por inhibidores de la calcineurina, la uropatía obstructiva, procesos glomerulares de novo o enfermedades renales recurrentes en el injerto renal pueden condicionar la presencia de insuficiencia renal y, por ende, de HTA. Zeier y cols. (10) presentaron un estudio en el que incluían 45 pacientes trasplantados renales en el que correlacionaban el número de clases de fármacos antihipertensivos requeridos con la función renal del injerto expresada en términos de creatinina sérica. Si la creatinina sérica era normal (<1,3 mg/dl), el número medio de fármacos antihipertensivos requeridos en 26 de los 45 pacientes era de dos. Con valores de creatinina de 1,3-2 mg/dl, el número medio de fármacos era de 4 en 13 pacientes. Un mayor deterioro en la función renal con creatininas superiores a 2 mg/dl no se acompañó de un aumento en el número medio de fármacos, que seguía siendo de cuatro. HTA pre-trasplante La presencia de HTA antes del trasplante se ha considerado como un factor de riesgo para el desarrollo de HTA en el periodo posterior. Pérez Fontán y cols. (23) han analizado recientemente los factores de riesgo para el desarrollo de HTA post-trasplante en 680 pacientes trasplantados renales tratados con ciclosporina. La HTA pre-trasplante se comportó como un factor predictivo del desarrollo de HTA post-trasplante a los tres y a los doce meses. Del mismo modo, de los factores analizados por Budde y cols. (24) en 409 pacientes trasplantados, la HTA pre-trasplante fue el factor de riesgo más importante para el desarrollo de HTA después del trasplante. HTA del donante Si la HTA del receptor presente ya antes del trasplante está relacionada con una mayor probabilidad de desarrollar HTA posterior, un dato llamativo es el he- 83 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 84 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos cho de que los pacientes que reciben el injerto de un donante perteneciente a una familia de hipertensos tiene mayor probabilidad de desarrollar HTA que si lo recibe de un miembro de una familia normotensa (25). De hecho, en estudios experimentales, Rettig y cols. (26) demostraron que al trasplantar riñones de ratas espontáneamente hipertensas en receptores animales histocompatibles, no hipertensos, estos últimos se convertían en animales hipertensos, es decir, la hipertensión era trasplantada con el riñón. No está claro cuáles son los mecanismos moleculares implicados en este fenómeno. Estenosis de la arteria renal del injerto La estenosis de la arteria renal del injerto es una causa poco frecuente de HTA post-trasplante. Se estima que esta complicación se desarrolla en un 2 a un 10% de los pacientes trasplantados renales según las distintas series (27-29). La incidencia varía en función de los pacientes seleccionados para screening. De este modo, en un estudio en el que se practicaba rutinariamente la arteriografía en pacientes hipertensos, la incidencia fue del 11,6% (27). La incidencia parece ser mayor entre receptores de trasplante renal de cadáver frente a receptores de donante vivo (28) y en los niños, con una incidencia de hasta el 15% (3). La estenosis arterial renal puede desarrollarse a tres niveles: a nivel de la anastomosis, probablemente como consecuencia de la técnica quirúrgica, distal a la anastomosis vascular, localización de causa pobremente definida, y a nivel de las ramas arteriales distales, con múltiples estenosis, probable expresión de una nefropatía crónica del injerto (10). Además de estas tres localizaciones y con el cada vez más frecuente trasplante en receptores añosos, cabe destacar la posible localización de una estenosis de origen arterioesclerótico a nivel de la arteria ilíaca, circunstancia que funcionalmente se puede comportar como una estenosis de la arteria renal principal del injerto (10). La estenosis arterial del injerto debe sospecharse en pacientes con HTA severa, de difícil control, que normalmente se acompaña de cierta disfunción del injerto y de un inapropiado manejo de volumen, con tendencia al desarrollo de edemas e incluso de insuficiencia cardiaca (3,10). En la exploración, es posible evidenciar un soplo a nivel del injerto. Desde el punto de vista diagnóstico, tiene una especial relevancia el impacto que determinadas terapias pueden ejercer sobre la función del injerto con una estenosis arterial renal. De este modo, los inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECA) y los actuales antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) pueden determinar un deterioro de función renal, habitualmente reversible. Asimismo, el uso de diuréticos en estos pacientes, normalmente en un intento de forzar un balance hídrico negativo en un paciente clínicamente expandido de volumen, suele también acompañarse de un incremento en los niveles de creatinina sérica. La ecografía-doppler del injerto y el test de captopril constituyen herramientas diagnósticas de gran utilidad (27), así como nuevas técnicas tales como la angio-resonancia (28) y la TC helicoidal (27,28). Datos recientes sugieren que la angioresonancia parece ser la mejor prueba de screening. Sin embargo, el diagnóstico definitivo se sigue realizando a través de la arteriografía. Este procedimiento permite además la puesta en marcha de medidas correctoras de una estenosis arterial renal detectada, por medio de la angioplastia transluminal percutánea con o sin colocación de stent. La arteriografía es un método invasivo no exento de riesgos. Además de las complicaciones que pueden aparecer a nivel de la zona de punción, se han descrito casos de trombosis de la arteria renal del injerto e incluso casos de ateroembolismo de colesterol en pacientes trasplantados renales sometidos a una arteriografía (3,10). Efecto presor de los riñones nativos Otra causa de HTA post-trasplante es la actividad presora de los riñones nativos con una hipersecreción de renina y un incremento en la actividad simpática (30). Esta observación llevaba en el pasado a recomendar la nefrectomía bilateral en pacientes con HTA severa con vistas a mejorar el control tensional en el post-trasplante (3,10). Sin embargo, el impacto que dicha actitud terapéutica agresiva tenía en el control posterior de las cifras tensionales era cuanto menos cuestionable, lo cual parece lógico teniendo en cuenta los múltiples mecanismos implicados en la génesis de la HTA post-trasplante. Además, se ha descrito que a menudo la HTA post-trasplante cursa con bajos niveles de renina, indicando que la secreción de renina por par- 84 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 85 Hipertensión arterial y trasplante - Ponencia te de los riñones nativos tiene escasa importancia en este contexto clínico (3,10). Midtvedt y cols. (31) analizaron la evolución de 158 pacientes trasplantados renales de vivo, de los cuales a 76 se les realizó una nefrectomía bilateral en el momento del trasplante. A los tres meses del trasplante, no existían diferencias en el número de fármacos antihipertensivos utilizados por este grupo de pacientes cuando se comparaban con los 82 restantes no nefrectomizados. Sin embargo, el tiempo de hospitalización fue más prolongado y hubo mayores necesidades trasfusionales en el grupo de estudio. Analizando posteriormente un subgrupo de 31 pacientes hipertensos que habían sido nefrectomizados y comparándolos con un grupo control apareado por número de fármacos antihipertensivos en el momento del trasplante, encontraron idénticos resultados. Hoy en día, con los modernos fármacos antihipertensivos y el dudoso impacto que la nefrectomía bilateral tiene en el control posterior de las cifras tensionales, no parece recomendable plantear este tipo de procedimientos. Otros factores Existen otras variables que se asocian con un mayor riesgo de HTA post-trasplante. En el ya mencionado estudio de Pérez Fontán y cols. (23), además de la HTA en el momento del trasplante, el trasplante del riñón derecho del donante, la función renal retardada del injerto, el tiempo de isquemia fría y caliente y el donante mayor y de sexo femenino, fueron variables también correlacionadas con un mayor riesgo de HTA en el periodo post-trasplante. Sin embargo, con la excepción de las trasfusiones pre-trasplante, los marcadores inmunológicos no parecieron relacionarse con un riesgo mayor de HTA después del trasplante. Asimismo, Budde y cols. (24) siguen considerando la HTA pre-trasplante como el factor de riesgo más importante, pero también incluyen factores tales como el sobrepeso, el consumo de alcohol y la historia familiar de HTA. Una causa poco frecuente de HTA post-trasplante es el desarrollo de una fístula arteriovenosa después de una biopsia renal del injerto, lo cual genera isquemia local e HTA condicionada por hipersecreción de renina (3,10). CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS La HTA post-trasplante presenta una serie de peculiaridades clínicas que resulta interesante comentar. La tensión arterial se eleva modestamente, pero de manera universal poco después de iniciar el tratamiento con ciclosporina, lo que subraya de nuevo el papel patogénico de este fármaco inmunosupresor. En los pacientes trasplantados es habitual la HTA nocturna y la ausencia de descenso en las cifras tensionales durante la noche (14,15). El seguimiento de pacientes trasplantados cardiacos ha sugerido que esta alteración puede relacionarse con el desarrollo rápido de lesión en órganos diana, como la hipertrofia ventricular izquierda (3). Con el tiempo, muchos pacientes recuperan el descenso nocturno habitual de las cifras tensionales, pero hasta el 50% de los pacientes no lo recuperan (3). Ocasionalmente, la HTA post-trasplante se presenta como HTA acelerada, con daño vascular rápido y severo, incluyendo anemia hemolítica microangiopática, encefalopatía y convulsiones (3,10). En estos casos, resulta difícil diferenciar si el daño vascular es inducido por la propia HTA o por el tratamiento con ciclosporina o tacrolimus. La HTA en pacientes tratados con ciclosporina es habitual que coexista con un cierto grado de disfunción renal, disfunción que se agrava en casos de HTA acelerada. Además, es frecuente que se asocie a otros factores de riesgo cardiovascular, muchos de ellos también determinados en parte por el propio tratamiento inmunosupresor. TRATAMIENTO DE LA HTA POST-TRASPLANTE El abordaje terapéutico de la HTA post-trasplante incluye varias líneas de actuación: el tratamiento de otros factores de riesgo cardiovascular concomitantes, medidas higiénico-dietéticas, uso de fármacos antihipertensivos y actuación sobre factores etiopatogénicos modificables (32,33) (Tabla II). Las recientes European Best Practice Guidelines (34) incluyen una serie de recomendaciones para el tratamiento de la HTA después del trasplante renal que abordan los aspectos comentados. Es discutible cuál es la tensión arterial óptima para pacientes trasplantados renales. De manera similar 85 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 86 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos TABLA II Tratamiento de la HTA post-trasplante 1.- Modificación de otros factores de riesgo cardiovascular: diabetes mellitus, hiperlipidemia, hiperhomocisteinemia, hiperuricemia, obesidad, tabaquismo 2.- Medidas higiénico-dietéticas - Dieta sosa - Evitar el sobrepeso - Ejercicio físico 3.- Tratamiento farmacológico - Diuréticos - Calcioantagonistas - IECA/ARA II - Beta-bloqueantes - Alfa-bloqueantes - Otros 4.- Actuación sobre mecanismos patogénicos implicados modificables - Minimizar corticoides en pacientes seleccionados de bajo riesgo inmunológico (primeros trasplantes, no hiperinmunizados, no antecedentes de rechazo agudo) - Evitar o disminuir nefrotoxicidad: reducción o supresión de inhibidores de la calcineurina mediante el uso de micofenolato mofetil o rapamicina - Plantear conversión de ciclosporina a tacrolimus en casos seleccionados - Reparación de estenosis arterial renal - Embolización de fístula arteriovenosa renal a lo que ocurre con los nefrópatas no trasplantados, es posible que la tensión arterial en el rango superior de la normotensión no sea la idónea para el mantenimiento de la función del injerto a largo plazo. La National Kidney Foundation Task Force en enfermedad cardiovascular ha sugerido que el objetivo para la terapia antihipertensiva debería ser probablemente una tensión arterial inferior o igual a 135/85 mm Hg para los trasplantados renales sin proteinuria, e inferior o igual a 125/75 mm Hg para aquellos con proteinuria (32). Tratamiento de otros factores de riesgo cardiovascular El trasplante renal y la medicación inmunosupresora condicionan la confluencia de otros factores de riesgo cardiovascular además de la HTA que deben ser tratados enérgicamente: diabetes mellitus, hiperlipide- mia, hiperhomocisteinemia, hiperuricemia, obesidad y otros (32,33). Medidas higiénico-dietéticas En todo paciente trasplantado renal se deben poner en marcha medidas no farmacológicas para controlar la HTA. Estas medidas incluyen: evitar una ganancia excesiva de peso, restricción de sodio en la dieta, dieta baja en grasas, realización de ejercicio físico y abandono del hábito tabáquico. Como los corticoides y, al menos en parte, los inhibidores de la calcineurina inducen una HTA sal y volumen-dependiente, la restricción de sodio en la dieta parece una medida razonable a instaurar en el trasplantado renal con HTA. Sin embargo, hay que tener en cuenta que una restricción demasiado severa, sobre todo si se asocia a tratamiento diurético concomitante, puede inducir una caída en el 86 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 87 Hipertensión arterial y trasplante - Ponencia TABLA III Ventajas e inconvenientes de los distintos fármacos antihipertensivos en el trasplante renal FÁRMACO VENTAJAS INCONVENIENTES Diuréticos - Efecto sobre el componente de HTA volumen-dependiente - Potencian el efecto antihipertensivo de otros fármacos - Eventual deterioro de función renal - Agravan la hiperuricemia y la hipomagnesemia - Ahorradores de potasio: exacerbación de hiperpotasemia por ciclosporina Calcioantagonistas - Cuestionable protección frente a nefrotoxicidad (vasodilatación de la arteriola aferente) - Edema - Cefalea - Potencian la hiperplasia gingival inducida por ciclosporina - No dihidropiridínicos: interfieren con (aumentan) los niveles de ciclosporina y tacrolimus IECA - Posible efecto renoprotector/ antiproteinúrico - Efecto cardioprotector - Eventual deterioro de función renal, incluso en ausencia de estenosis arterial renal - Tos - Anemia - Hiperpotasemia ARA II - Posible efecto renoprotector - Ausencia de efectos secundarios mediados por cininas de IECA - Deterioro eventual de función renal, incluso en ausencia de estenosis arterial renal - Anemia - Hiperpotasemia Beta-bloqueantes - Ventajas habituales en enfermos coronarios - Posible empeoramiento de otros factores de riesgo cardiovascular (diabetes mellitus, hiperlipidemia) - Bradicardia - Broncoespasmo Alfa-bloqueantes - Bien tolerados - Hipotensión ortostática filtrado glomerular por incapacidad de adaptación hemodinámica del riñón trasplantado (3,10). Medicación antihipertensiva Prácticamente todos los tipos de medicación antihipertensiva se han utilizado en el post-trasplante y es difícil determinar si un grupo de fármacos es mejor que otro. Probablemente, la selección del fármaco antihipertensivo deba hacerse de manera individualizada, basándose en la existencia de patología concomitante, en la ausencia o presencia de proteinuria y en la tolerancia del paciente (34-36). En la Tabla III se exponen las ventajas e inconvenientes del uso de los distintos fármacos antihipertensivos en el paciente trasplantado renal. 87 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 88 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos Como, al menos en parte, la HTA post-trasplante depende de una expansión del volumen extracelular al producirse un aumento en la retención renal de sodio, el tratamiento diurético parece atractivo a priori. No obstante, su uso suele estar limitado por un posible descenso en el filtrado glomerular asociado a su utilización (36). Los diuréticos ahorradores de potasio han de utilizarse con precaución pues ciclosporina y tacrolimus pueden dar lugar a una acidosis tubular tipo IV, con el consiguiente riesgo de desarrollar hiperpotasemia. Se debería restringir su uso a los pacientes con insuficiencia cardiaca o edemas periféricos (3,13). Los calcioantagonistas fueron considerados los fármacos antihipertensivos de elección en la HTA posttrasplante a finales de la década de los 80 y principios de los 90 (36-39). Su efecto vasodilatador en una arteriola aferente sometida a la vasoconstricción por ciclosporina, hacía intuir además del efecto antihipertensivo, un efecto protector frente a la nefrotoxicidad inducida por este fármaco. Sin embargo, no ha podido demostrarse un efecto beneficioso de estos fármacos frente a placebo o lisinopril en cuanto a la consecución de una mejor función renal o una mayor supervivencia del injerto a largo plazo (36). Incluso es posible especular que el tratamiento a largo plazo con calcioantagonistas pueda inducir daño renal al aumentar la presión intraglomerular y la proteinuria. Este grupo de fármacos condiciona con frecuencia efectos colaterales de relevancia clínica. Es habitual la aparición de edemas, la exacerbación de la hiperplasia gingival inducida por ciclosporina y la interacción con los niveles de ciclosporina y tacrolimus cuando se utilizan calcioantagonistas no dihidropiridínicos (37). A pesar de estos inconvenientes, los calcioantagonistas siguen siendo los hipotensores más frecuentemente utilizados en el paciente con trasplante renal. Los IECA son fármacos tan eficaces como los calcioantagonistas en el control de la tensión arterial en el trasplante renal (40). Este grupo de fármacos ha demostrado tener una serie de efectos en la población no trasplantada que pueden ser también deseables en los pacientes trasplantados renales. De este modo, los IECA reducen la mortalidad tras el infarto agudo de miocardio, mejoran los síntomas y prolongan la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca (63), disminuyen el desarrollo de insuficiencia cardiaca en pacientes con disfunción ventricular izquierda y revierten la hipertro- fia ventricular izquierda en pacientes con HTA esencial (3). Por otro lado, teóricamente, podrían prevenir el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto al interferir con la formación de angiotensina II, reducir la presión intraglomerular, disminuir la excreción urinaria de proteínas e inhibir la producción de matriz proteica y de TGFβ1 (36,40). Por ello, están especialmente indicados en los pacientes hipertensos con proteinuria. Un problema que aparece con frecuencia en los pacientes trasplantados renales que se someten a tratamiento con un IECA es el deterioro de la función renal, incluso en ausencia de una estenosis arterial del injerto (41). Zeier y cols. (10) recomiendan reducir o interrumpir el tratamiento simultáneo con diuréticos en aquellos pacientes que van a recibir un IECA y comenzar con dosis bajas del fármaco. Asimismo, en caso de pérdidas hidroelectrolíticas extrarrenales, recomiendan reducir o suspender temporalmente el tratamiento con este grupo de fármacos. Otros efectos adversos descritos con la terapia con IECA son la hiperpotasemia, la tos seca y la anemia. Recientemente, ha aparecido una nueva generación de fármacos hipotensores que actúan bloqueando los receptores tipo I de angiotensina II (antagonistas ATII) (ARA). Como ventaja adicional respecto a los IECA, los ARA bloquean únicamente los receptores AT1, dejando libres los AT2, con lo cual la angiotensina II puede unirse a estos receptores AT2 desarrollando efectos antiproliferativos. Por otro lado, los ARA no inhiben el metabolismo de la bradikinina, con lo cual no presentan los efectos secundarios característicos de los IECA, especialmente la tos. Respecto a su efecto sobre la hemodinámica glomerular, probablemente tiene un efecto más selectivo que los IECA sobre la arteriola eferente, por lo cual disminuyen más la presión intraglomerular y la presión de filtración glomerular, controlando mejor el síndrome de hiperfiltración glomerular. Los ARA II han demostrado ser fármacos eficaces y seguros en el tratamiento de la HTA post-trasplante (42), disminuyendo además la proteinuria. Estos fármacos son además capaces de disminuir los niveles de TGFβ1 y endotelina en pacientes con nefropatía crónica del injerto (43), por lo que su utilización podría prevenir o minimizar la aparición de este tipo de nefropatía. Su tolerancia es en general excelente, con mínimos efectos secundarios: hiperkaliemia, anemia y discreto deterioro de la función renal. 88 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 89 Hipertensión arterial y trasplante - Ponencia Los beta-bloqueantes han sido considerados por algunos, fármacos de primera línea en el tratamiento de la hipertensión de pacientes trasplantados renales con enfermedad coronaria concomitante, debido a su capacidad para disminuir la morbimortalidad después del infarto agudo de miocardio (36). No obstante, parece que el tratamiento con estos fármacos puede empeorar otros factores de riesgo cardiovascular post-trasplante, como la hiperlipidemia y la diabetes mellitus. A pesar de ello, su uso en los pacientes trasplantados es un opción válida y segura. Los alfa-bloqueantes (doxazosina) representan otra familia de fármacos antihipertensivos de amplia utilización, con la ventaja añadida de su efecto beneficioso sobre la hipertrofia de próstata. Su utilización en el trasplantado renal no plantea demasiados problemas de tolerancia ni de interacciones medicamentosas, pero tiene la limitación de su efectividad como fármaco hipotensor por su tolerancia al fármaco, lo que obliga a aumentar progresivamente la dosis. La hipotensión ortostática es el efecto secundario mas importante (33). En ocasiones, es necesaria la asociación de varios fármacos antihipertensivos para el adecuado control de las cifras tensionales. Además de los fármacos ya mencionados, se pueden utilizar con relativa seguridad fármacos tales como los simpaticolíticos y el potente minoxidilo. En resumen, el tratamiento de la HTA en el paciente con trasplante renal está poco estandarizado. Probablemente, los dos grupos terapéuticos principales en su tratamiento son: los calcioantagonistas por su seguridad y eficacia, y los IECA/ARA por sus características farmacológicas, mecanismo de acción, mecanismo de acción, tolerancia clínica y efecto antiproteinúrico y antiproliferativo (33). La elección de un primer fármaco antihipertensivo dependerá de las características clínicas del paciente, del momento de evolución del trasplante y del tratamiento inmunosupresor de base. La presencia de HTA severa sin repercusión en la función renal y sin proteinuria podría ser indicación de calcioantagonistas, mientras que la presencia de afectación renal en forma de proteinuria justificaría la utilización de IECA/ARA. En el caso de utilizar IECA/ARA, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas e ir incrementando las dosis de forma progresiva según necesidades y tolerancia del paciente. En caso de no controlar correctamente la ten- sión arterial con un solo fármaco, la mejor asociación es la de un calcioantagonista con un IECA/ARA, en general con buena tolerancia y respuesta. En caso de necesitar un tercer fármaco, lo ideal es utilizar un alfa o beta-bloqueante, asociado a calcioantagonistas más IECA/ARA. El cuarto escalón en el tratamiento de la HTA en el trasplantado renal serían los diuréticos. En ocasiones se pueden asociar IECA y ARA en los pacientes con proteinuria permanente, siendo la tolerancia y la eficacia, en general, buenas. Por último, es importante reseñar que en los pacientes que presentan HTA mal controlada y/o deterioro de la función renal, a pesar de las medidas antes mencionadas, se deben descartar otras causas de HTA, especialmente la estenosis de arteria renal (33,34). Intervención específica sobre factores patogénicos de la HTA post-trasplante Dado el carácter multifactorial de la HTA post-trasplante, dentro de la actuación terapéutica se ha de incluir la intervención sobre aquellos factores patogénicos potencialmente modificables. Una estrategia terapéutica en la HTA post-trasplante se basaría en intentar reducir la nefrotoxicidad secundaria al tratamiento con inhibidores de la calcineurina. En este sentido, se han ensayado distintos agentes sin mucho éxito, como los calcioantagonistas, el aceite de pescado, la pentoxifilina y los inhibidores de la síntesis de tromboxano. Con el desarrollo de nuevos fármacos inmunosupresores sin efecto nefrotóxico demostrado, como micofenolato mofetil (MMF) y rapamicina (sirolimus), es posible el desarrollo de nuevos protocolos de inmunosupresión que permitan reducir o incluso suspender con seguridad ciclosporina y tacrolimus. En una revisión reciente se han analizado en profundidad estos hallazgos (18), mostrando en las combinaciones que incluyen MMF en regímenes de triple terapia con CyA y esteroides, que la retirada de esteroides o la reducción/eliminación de la CyA reduce la incidencia de HTA. En los protocolos en los que se utiliza sirolimus como inmunosupresor básico, la incidencia de HTA parece menor en comparación con los protocolos con ciclosporina (28% vs. 40%). Además, en los regímenes con esteroides, ciclosporina y sirolimus, la tensión arterial es más baja en los pacientes en los que 89 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 90 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos se retira la ciclosporina. Datos preliminares en protocolos con esteroides, tacrolimus y sirolimus también parecen mejorar la tensión arterial al suspender tacrolimus en comparación con los que permanencen en esteroides, tacrolimus y sirolimus. Por lo tanto, los nuevos regímenes con MMF y sirolimus permitirán nuevas combinaciones inmunosupresoras que mejoraran la incidencia y el impacto clínico de la HTA posttrasplante renal. La modificación del protocolo inmunosupresor utilizado puede emplearse en algún momento como estrategia para lograr un mejor control tensional. Aparte del ya mencionado desarrollo de terapias que permitan reducir o incluso suprimir con seguridad el tratamiento con inhibidores de la calcineurina, el desarrollo de estos nuevos fármacos podría permitirnos también en pacientes seleccionados la reducción/eliminación e incluso evitar los esteroides. Con ello, también podría reducirse sustancialmente el efecto de otros factores de riesgo cardiovascular asociados al tratamiento esteroideo. Por otro lado, en estudios ya mencionados se ha objetivado un descenso en las cifras tensionales al realizar la conversión de ciclosporina a tacrolimus. A menos que la HTA sea severa y/o que la función del injerto se encuentre comprometida, no parece lógico buscar de manera rutinaria una estenosis de la arteria renal del injerto, ni tomar actitudes terapéuticas. En caso de decidir actuar, la angioplastia transluminal percutánea ha de constituir la primera aproximación. En caso de recurrencia, la angioplastia asociada a la colocación de stent ha sido utilizada con éxito (28). La revascularización quirúrgica se asocia con peores resultados, habiéndose descrito casos de pérdida del injerto, por lo que debe considerarse siempre como segunda opción (3,10). En caso de HTA relacionada con el desarrollo de una fístula arteriovenosa en el injerto, la embolización constituye una opción resolutiva (3,10). CONCLUSIONES La HTA post-trasplante es extremadamente frecuente y tiene un impacto claro en los resultados actuales del trasplante renal por participar en la patogenia de la nefropatía crónica del injerto y por comportarse como factor de riesgo para la enfermedad car- diovascular, principal causa de muerte de los pacientes trasplantados renales. La etiopatogenia de la HTA desarrollada después del trasplante renal es multifactorial, jugando los fármacos inmunosupresores un papel fundamental. La HTA inducida por ciclosporina depende de su capacidad vasoconstrictora a nivel sistémico y renal, circunstancia que estriba en el aumento de las resistencias vasculares sistémicas y en la génesis de nefrotoxicidad. Tacrolimus parece inducir menos HTA que ciclosporina. La selección del fármaco antihipertensivo utilizado en el tratamiento de la HTA post-trasplante ha de realizarse de manera individualizada. Probablemente, en pacientes trasplantados renales con proteinuria sea preferible intentar el tratamiento con IECA o con ARA II, frente al tratamiento con calcioantagonistas, siempre con una estricta vigilancia de la función renal y tras descartar la existencia de una estenosis arterial renal. En casos de HTA más severa, se puede valorar la asociación de ambos grupos farmacológicos. El advenimiento de nuevos y potentes fármacos inmunosupresores sin capacidad nefrotóxica, ni inductora de HTA, es probable que permita diseñar protocolos de inmunosupresión con una reducción, e incluso suspensión, segura del tratamiento con inhibidores de la calcineurina. BIBLIOGRAFÍA 1. Kahan BD. Drug therapy:Cyclosporin. N Engl J Med 1989; 321: 1725-1731. 2. Mayer AD, Dmitrewski J, Sqyuifflet JP, et al. Multicenter randomized trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection. A report of the European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group. Transplantation 1997; 64: 436-443. 3. Domínguez-Gil B, Espejo B, Muñoz MA, Rodicio JL, Morales JM. Hipertensión arterial después del trasplante renal. Hipertensión 2002; 19(2): 80-90. 4. Frei U, Schindler R, Wieters D, Grouven U, Brunkhorst R, Koch KM. Pre-transplant hypertension: A major risk factor for chronic progressive renal allograft dysfunction. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 1206-1211. 5. Mange KC, Cizman B, Joffe M, Feldman HL. Arterial hypertension and renal allograft survival. JAMA 2000; 283(5): 633-638. 90 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 91 Hipertensión arterial y trasplante - Ponencia 6. Opelz G, Wujciak T, Ritz E, for the Collaborative Transplant Study Group. Association of kidney graft failure with recipient blood pressure. Kidney Int 1998; 53: 217-222. 7. Brown MJ, Haydock S. Pathoaetiology, epidemiology and diagnosis of hypertension. Drugs 2000; 59 (supply 2): 1-12. 8. Wheeler DC, Steiger J. Evolution and etiology of cardiovascular diseases in renal transplant recipients. Transplantation 2000; 70(11): S41-S45. 9. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32 (5 Suppl 3): S112-S119. 10. Zeier M, Mandelbaum A, Ritz E. Hypertension in the transplanted patient. Nephron 1998; 80: 257-268. 11. Textor SC, Canzanello VJ, Teler SJ, et al. Cyclosporine induced hypertension after transplantation. Mayo Clin Proc 1994; 69: 1182-1193. 12. Vincenti F, Jensik SC; Filo RS, et al. A long-term comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine in kidney transplantation: Evidence for improved allograft survival at five years. Transplantation 2002; 73: 775-782. 13. Campistol JM, Romero R, Paul J, Gutiérrez-Dalmau A. Epidemiology of arterial hipertensión in renal transplant patients:changes over the last decade. Nephrol Dial Transplant 2004 (in press). 14. Bennett WN. Insights into chronic cyclosporine nephrotoxicity. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34(11): 515-519. 15. Koomans HA, Ligtenberg G. Mechanisms and consequences of arterial hypertension after renal transplantation. Transplantation 2001; 72(6): S9-S12. 16. Campistol JM, Sacks SH. Mechanisms of nephrotoxicity. Transplantation 2000; 69: S5-S10. 17. Morales JM, Andrés A, Rengel M, JL Rodicio. Influence of cyclosporin, tacrolimus and rapamycin on renal function and arterial hypertension after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (Suppl 1): 121-124. 18. Morales JM. Influence of the new immunosuppressive combinations on arterial hypertension after renal transplantation. Kidney Int Suppl. 2002 Dec; (82): 81-7. 19. Textor SC, Weisner R, Wilson DJ, Porayko M, Romero JC, Burnett JC Jr, Gores G Haye, Dickson ER, Krom RA. Systemic and renal hemodynamic differences between FK506 and cyclosporine in liver transplant recipients. Transplantation 1993; 55: 1332-1337. 20. Ligtenberg G, Hene RJ, Blankestijn PJ, Koomans HA. Cardiovascular risk factors in renal transplant patients: cyclosporin A versus tacrolimus. J Am Soc Nephrol 2001; 12(2): 368-373. 21. Haas M, Mayer G. Cyclosporine A associated hypertension – pathomechanisms and clinical consequences. Nephrol Dial Transplant 1996; 12: 395-398. 22. Curtis JJ. Treatment of hypertension in renal allograft patients: does drug selection make a difference? Kidney Int 1997; 63 (Suppl): S75-S77. 23. Pérez Fontán M, Rodríguez-Carmona A, García Falcón T, Fernández Rivera C, Valdés F. Early immunologic and nonimmunologic predictors of arterial hypertension after renal transplantation. Am J Kidney Dis 1999; 33(1): 21-28. 24. Budde K, Waiser J, Fritsche L, et al. Hypertension in patients after renal transplantation. Transplant Proc 1997; 29: 209-211. 25. Guidi E, Menghetti D, Milani S, Montagnino G, Palazzi P, Bianchi G. Hypertension may be transplanted with the kidney in humans: a long-term historical prospective follow-up of recipients grafted with kidney coming from donors with or without hypertension in their families. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 1131-1138. 26. Rettig R, Bandelow N, Patschan O, Kuttler B, Frey B, Uber A. The importance of the kidney in primary hypertension: Insights from cross-transplantation. J Hum Hypertens 1996; 10: 641-644. 27. Lacombe M. Renal artery stenosis after renal transplantation. Ann Vasc Surg 1988; 2: 155-160. 28. Rengel M, Gomes-da-Silva G, Incháustegui L, Lampreave JL, Robledo R, Echenagusie A, Vallejo JL, Valderrábano F. Renal artery stenosis after kidney transplantation: diagnostic and therapeutic approach. Kidney Int 1998; 54 (Suppl 68): S99-S106. 29. Loubeyre P, Cahen R, Grozel F, Trolliet P, Pouteil-Noble C, Labeeuw M, Tran Minh VA. Transplant renal artery stenosis: Evaluation of diagnosis with magnetic resonance angiography compared with color duplex sonography and arteriography. Transplantation 1996; 62: 446-450. 30. Huysmans FT, Hoitsma AJ, Koene RAP. Factors determining the prevalence of hypertension after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 1987; 2: 34-48. 31. Midtvedt K, Hartmann A, Bentdal O, et al. Bilateral nephrectomy simultaneously with renal allografting does not alleviate hypertension 3 months following living-donor transplantation. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 2045-49. 32. Kasiske BL, Vázquez MA, Harmon WE, Brown RS, Danovitch GM, Gaston RS, Roth D, Scandling JD, Singer GS, for the American Society of Transplantation. Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2000; 11: S1-S86. 33. Morales JM, González Molina M, Campistol JM, et al. Prevención del riesgo cardiovascular en el trasplante renal. Documento de consenso. Nefrología 2002; XXII (suppl 4): 35-56. 91 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 92 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos 34. The EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European Best Practice Guidelines for renal transplantation II. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (suppl 4): 3-67. 35. First MR, Neylan JF, Rocher LL, Tejani A. Hypertension after renal transplantation. J Am Soc Nephrol 1994; 4(Suppl 1): S30-S38. 36. Oiyaei AJ, DeMattos AM, Bennett WM. A practical guide to the management of hypertension in renal transplant recipients. Drugs 1999; 58: 1011-1027. 37. Morales JM, Rodríguez-Paternina E, araque A, et al. Longterm protective effect of a calcium antagonist on renal function in hypertensive renal transplant patients on cyclosporine therapy: a 5-year prospective randomized study. Transplant Proc 1994; 26: 289-291. 38. Pesavento TE, Jones PA, Julian BA, Curtis JJ. Amlodipine increases Cyclosporine levels in hypertensive renal transplant patients. Results of a prospective study. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 831-835. 39. Baroletti SA, Gabardi S, Magee CC, Milford EL. Calcium channel blokers as the treatment of choice for hypertension in renal transplant recipients:fact or fiction. Pharmacotherapy 2003; 23: 788-801. 40. Mourad G, Ribstein J, Mimran A. Converting-enzime inhibitor versus calcium antagonist in cyclosporine-treated renal transplants. Kidney Int 1993; 43: 419-425. 41. Curtis JJ, Laskow PA, Jones PA, Julian BA, Gaston RS, Luke RG. Captopril-induced fall in glomerular filtration rate in cyclosporine treated hypertensive patients. J Am Soc Nephrol 1993; 3: 1570-1574. 42. Del Castillo D, Campistol JM, Guirado L, Capdevilla L, Martínez JG, Pereira P, Bravo J, Pérez R. Efficacy and safety of Losartan in the treatment of hypertension in renal transplant recipients. Kidney Int 1998; 68 (Suppl): S135-S139. 43. Campistol JM, Íñigo P, Jiménez W, Lario S, Clesca PH, Oppenheimer F, Rivera F. Losartan decreases plasma levels of TGFβ1 in transplant patients with chronic allograft nephropathy. Kidney Int 1999; 56: 714-719. 92 02 Morales 7/5/04 10:10 Página 93 Hipertensión arterial y trasplante - Presentación Presentación José María Morales, Beatriz Domínguez-Gil Diapositiva 1 Diapositiva 2 Diapositiva 3 Diapositiva 4 93 02 Morales 7/5/04 10:11 Página 94 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos Diapositiva 5 Diapositiva 6 Diapositiva 7 Diapositiva 8 Diapositiva 9 Diapositiva 10 94 02 Morales 7/5/04 10:11 Página 95 Hipertensión arterial y trasplante - Presentación Diapositiva 11 Diapositiva 12 Diapositiva 13 Diapositiva 14 Diapositiva 15 Diapositiva 16 95 02 Morales 7/5/04 10:11 Página 96 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos Diapositiva 17 Diapositiva 18 Diapositiva 19 Diapositiva 20 Diapositiva 21 Diapositiva 22 96 02 Morales 7/5/04 10:11 Página 97 Hipertensión arterial y trasplante - Presentación Diapositiva 23 Diapositiva 24 Diapositiva 25 Diapositiva 26 Diapositiva 27 Diapositiva 28 97 02 Morales 7/5/04 10:11 Página 98 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos Diapositiva 29 Diapositiva 30 Diapositiva 31 Diapositiva 32 Diapositiva 33 Diapositiva 34 98 02 Morales 7/5/04 10:11 Página 99 Hipertensión arterial y trasplante - Presentación Diapositiva 35 Diapositiva 36 Diapositiva 37 Diapositiva 38 Diapositiva 39 Diapositiva 40 99 02 Morales 7/5/04 10:11 Página 100 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos Diapositiva 41 Diapositiva 42 Diapositiva 43 Diapositiva 44 100