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PARICALCITOL (ZEMPLAR®)
En hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal crónica
en pacientes sometidos a hemodiálisis
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Gral. Mancha-Centro)
Fecha 04/10/2007
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Paricalcitol (Zemplar®)
Indicación clínica solicitada: Prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario a
la insuficiencia renal crónica en pacientes sometidos a hemodiálisis
Autores / Revisores: Jara Gallardo Anciano, Dolores Fraga Fuentes
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No hay
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:
Facultativo que efectuó la solicitud: Clínica Hemodiálisis Asyster.
Servicio: Nefrología- Hemodiálisis.
Justificación de la solicitud: Produce menos efectos secundarios en cuanto a hipercalcemia
e hiperfosfatemia.
Fecha recepción de la solicitud: no se restringe su uso según protocolo establecido.
Petición a título: Clínica Hemodiálisis Asyster
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: Paricalcitol
Nombre comercial: Zemplar®
Laboratorio: Abbott Laboratories
Grupo terapéutico: Vitamina D y análogos. Código ATC: A11CC
Vía de administración: intravenosa
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario
Vía de registro: nacional
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Vial 5 mcg/ml 1 ml
Envase
5 viales
Código
809582
Coste por unidad PVL con IVA
18,16€
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Análogo de la vitamina D, esctructuralmente relacionado con el calcitriol.
Por mecanismos no bien especificados, los efectos del paricalcitol sobre algunos tejidos
extraparatiroideos son diferentes a los del calcitriol: no induce la regulación al alza de los
receptores intestinales de vitamina D observados con calcitriol, por lo que la absorción de calcio
y fosfatos es menor, mientras que su acción movilizadora de estos minerales desde el hueso es
1
unas 10 veces menor. Como resultado, el riesgo de hipercalcemia e hiperfosfatemia que
acompaña al tratamiento con calcitriol podría limitarse1.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
Indicaciones autorizadas en España1:
Aprobado el 1 de enero de 2002. Ultima revisión de la FT diciembre de 2006.
Prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con
insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis.
Indicaciones aprobadas por la FDA2:
 aprobado el 17 abril de 1998 por vía IV
 aprobado el 26 de mayo del 2005 por vía oral
 modificaciones de la ficha técnica de la presentación parenteral: el 31 de marzo de
2004 y el 9 de febrero de 2005
Prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario a la insuficiencia renal crónica
estadio 5 (presentación inyectable).
Prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario a la insuficiencia renal crónica
estadios 3 y 4 (presentación oral).
4.3 Posología, forma de preparación y administración1.
Adultos
1) Dosis inicial.- en base a los niveles basales de hormona paratiroidea (PTH)
Dosis de inicio (microgramos) = nivel basal de hormona paratiroidea intacta (PTHi) en pg/ml
80
ó
Dosis de inicio (microgramos) = nivel basal de hormona paratiroidea intacta (PTHi) en pmol/ml
8
Se administra por vía IV en bolo, con una frecuencia máxima de días alternos, en cualquier
momento de la diálisis. La dosis máxima administrada de forma segura en los estudios clínicos
fue de 40 µg.
2) Titulación de dosis :
Los niveles aceptados actualmente para el rango de PTH en sujetos con insuficiencia renal
terminal sometidos a diálisis no es más de 1,5 a 3 veces el límite superior normal no-urémico,
15,9 a 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml), para PTH intacta. Si se observan hipercalcemia o un
producto Ca x P corregido, elevado de forma persistente, mayor de 5,2 mmol 2/l2 (65 mg2/dl2),
se debe reducir o interrumpir la dosis hasta que estos parámetros se normalicen. Se reiniciará
la administración de paricalcitol a dosis más bajas. Puede ser necesaria una reducción de la
dosis cuando los niveles de PTH disminuyen como respuesta a la terapia.
Guía sugerida de dosis (ajuste de dosis en intervalos de 2 a 4 semanas)
Nivel de PTHi en relación con el
nivel basal
Iguales o mayores
Disminución < 30%
Disminución ≥ 30% y ≤ 60%
Disminución > 60%
PTHi < 15,9 pmol/l (150 pg/mL)
Ajuste de dosis de paricalcitol
Aumentar 2 a 4 microgramos
Mantener
Disminuir 2 a 4 microgramos
Una vez que se ha estabilizado la dosis, el calcio y el fósforo séricos se deben determinar al
menos una vez al mes. Se recomienda que se mida la PTH intacta en suero cada tres meses.
Durante el ajuste de la dosis con paricalcitol se pueden requerir más frecuentemente pruebas
de laboratorio.
2
Insuficiencia hepática
Las concentraciones de paricalcitol libre en pacientes con daño hepático leve a moderado son
similares a las observadas en individuos sanos y el ajuste de la dosis no es necesario en esta
población. No hay experiencia en pacientes con daño hepático grave.
Uso en pediatría
Los datos en pacientes pediátricos son limitados y no se dispone de datos en niños menores
de 5 años.
Uso en ancianos
Hay una experiencia limitada con pacientes de 65 o más años que recibieron paricalcitol en
estudios de fase III. En estos estudios, no se observaron diferencias generales en la eficacia o
seguridad entre los pacientes de 65 o más años y los pacientes más jóvenes.
4.4 Farmacocinética.
Una reducción  30% de la PTH suele alcanzarse a las 4-6 semanas. Se metaboliza en hígado
a metabolitos no caracterizados y se une extensamente a proteínas (99%). La vida media de
eliminación en sujetos dializados es de unas 15 horas. En voluntarios sanos, la eliminación es
hepatobiliar (74% de la dosis se recupera en heces y sólo un 16% en orina). No existe
acumulación tras dosis repetidas. No es dializable1.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles
en el Hospital.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Derivados hidroxilados 1 alfa
Nombre
Calcitriol
Presentación
Características diferenciales
Calcijex®
Amp 1mcg/ml H
Amp 2 mcg/ml H
Rocaltrol®
Caps 0.25 mcg DH
Caps 0.5 mcg DH
Vida media muy corta
Gran potencia (dosis individualizadas y muy
controladas)
Paricalcitol
Zemplar ®
Vial de 5 mcg/ml H
Sólo disponible vía IV
Está comercializado un nuevo calcimimético, el Cinacalcet (Sensipar®, Mimpara® de
Amgen, comprimidos de dispensación hospitalaria), que aumenta la sensibilidad de los
receptores del paratiroides al calcio. Se administra a una dosis oral inicial de 30 mg dos veces
al día hasta una dosis máxima de 180 mg tres veces al día.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Se dispone del informe CDER de la FDA para esta indicación 3. Tras realizar una búsqueda
bibliográfica se detectan 8 ensayos clínicos, de los cuales 5 fueron frente a placebo4,5 y 1 frente
a calcitriol6; dos ensayos compararon dos modalidades de ajuste de dosis de paricalcitol
(basada en peso corporal o en niveles de PTH) 7,8. También se han publicado 4 estudios a largo
plazo: tres no comparativos9-11 y otro retrospectivo frente a calcitriol12.
Ensayos frente a placebo: a corto plazo
Cinco ensayos pequeños frente a placebo (de los que 3 se han publicado conjuntamente) 4,
permiten concluir que paricalcitol es eficaz para reducir la PTHi en más de un 30% de sus
valores basales, en cerca de 2 de cada 3 pacientes con insuficiencia renal sometidos a
hemodiálisis. Al final del tratamiento (12 semanas), la PTH basal media se había reducido un
48% en el grupo con tratamiento activo (de 783 a 403 pg/mL), y se había incrementado un 10%
3
en el grupo placebo (p< 0,001)4. Paricalcitol también redujo la fosfatasa alcalina (de 148 a 101
U/L). Otros 2 ensayos en población pediátrica obtuvieron resultados similares 13,14.
Ensayos clínicos randomizados doble ciego frente a placebo
Estudio
n
Llach5
35
950353,4
31
950363,4
31
950373,4
16
(edad 5 a 19 a.)1
29
a
IC95% ; b Ca x P >72.
 iPTH >30%
Duración
4 sem.
12 sem.
(% sujetos)
PARI
pl
P
68
15
0,006
Ca > 11,5
(nº casos)
PARI
pl
4
0
68
8
<0,001
0
0
60
21
–1 a 63 a
0
0
Ca x P > basal
(casos > 75)
PARI
pl
Fosfatasa
Alcalina
PARI
pl
 24%
(0)
8% b
 32%
 7%
(0)
7% b
 8%
Ensayos frente a placebo: a largo plazo
Dos ensayos abiertos9,10 y una evaluación retrospectiva11 describen los efectos a largo plazo de
paricalcitol en la disminución de los niveles de PTHi en comparación con los valores basales en
pacientes con IR sometidos a hemodiálisis.
En el ensayo publicado por Lindberg et al9 los pacientes que recibieron tratamiento durante 13
meses con paricalcitol (n=67) se redujo la PTHi desde un valor basal de 668±47,66 pg/ml a
259,1±34,13 pg/ml, obteniendo la PTHi objetivo (100-300 pg/ml) el 52% de los pacientes. Los
niveles medios de PTHi disminuyeron rápidamente durante los primeros 4 meses y alcanzaron
el valor objetivo (media 295,3±25,69 pg/ml) a los 5 meses. La dosis media para todos los
pacientes tratados (n=164) fue de 0,10 mcg/kg
Durante el estudio los valores de calcio normalizado se mantuvieron dentro del rango de
normalidad (9,44-9,94 mg/dl). Los valores medios de fósforo también se mantuvieron dentro de
la normalidad. Los valores medio de fosfatas alcalina disminuyeron significativamente desde
los valores basales con una disminución media máxima de 62±17,3 U/l a los 9 meses. El 10%
de los pacientes tratados tuvieron un calcio sérico ≥ 11,5 mg/dL y el 5% un nivel de fósforo ≥
6,5 mg/dL
Estudios comparativos frente a calcitriol
Variable medida = porcentaje de pacientes con PTH final < 50% de la basal
Se ha publicado sólo un ensayo clínico randomizado doble ciego que compare el paricalcitol
con el tratamiento estándar (calcitriol)6.
Referencia:
Sprague et al. Kidney International 2003
DISEÑO: Estudio doble-ciego, multicéntrico, con asignación aleatoria
Nº pacientes: 266
Enfermedad renal terminal y en hemodiálisis (3 sesiones semanales) más de 6 meses (32 semanas), con
PTH ≥ 300 pg/mL (250 si habían recibido tratamiento previo con vitamina D), Ca < 11,5 mg/dL, y producto
Ca x P < 75
TRATAMIENTOS:

Paricalcitol (dosis inicial 0,04 g/Kg)

Calcitriol (0,01 g/Kg)

Las dosis fueron ajustadas según la respuesta de PTH, calcemia y producto Ca x P, hasta una dosis
máxima de 0,24 g/Kg de paricalcitol o 0,06 g/Kg de calcitriol.
DURACIÓN: 12 a 32 semanas
Resultados eficacia
Variable
Objetivo primario
Pacientes con reducción PTH >50
Pacientes con reducción PTH >50%
en al menos 4 determinaciones
Paricalcitol
(n=130)
Calcitriol
(n=133)
RAR (IC 95%)
p
60%
60%
NS
62%
54%
0,2 (-12% a
11,7%)
7,4 (-4,5 a
19,3)
4
NS
NNT (IC 95%)
consecutivas
Tiempo hasta <50% (media) de 15 semanas 23 semanas
PTH basal
Tiempo hasta <50% PTH en 4
87 días
108 días
determinaciones
21 días
Comentarios


Los datos se recogen en los años 1995 y 1996, pero el trabajo se publica en 2003.
La dosis utilizada de paricalcitol está ajustada a una equivalencia 1:4 con calcitriol.
Otros trabajos NO ensayos clínicos
Variable medida = Supervivencia a 36 meses
Teng et al12. (N Engl J Med 2003), es un estudio de cohortes históricas que analiza la
supervivencia a los 36 meses en 29.021 pacientes tratados con paricalcitol y la compara con la
de 38.378 tratados con calcitriol. Las cohortes estaban claramente disbalanceadas entre los
dos grupos por lo que hacen un análisis de Cox ajustando por dichas variables. (Se indica en la
tabla como mortalidad ajustada).
ITEM
Población
Mortalidad total
(muertes*pte·año)
67.399
Paricalcitol
Calcitriol
0,180
0,223
(6.805 muertes por
30.471 personas
año)
0,128
(3.417
muertes
por
19.031
personas año)
Resultado
(IC95%)
0,8 (RR)
(0,77-0,84)
Muerte
NS
67.399
0,106
cardiovascular
Mortalidad
0,84 (HR)
30.012
ND
ND
ajustadaa
(0,79-0,90)
a por edad, sexo, raza, diabetes, tiempo en diálisis, tasa de mortalidad estandarizada de cada
centro, analítica basal y trimestre de inicio del tratamiento.
El diseño retrospectivo no controlado no permite establecer que las diferencias encontradas se
deban a los distintos tratamientos. Además, el grupo tratado con paricalcitol presentaba mayor
porcentaje de individuos de raza negra y mayor tiempo de hemodiálisis antes de la introducción
del fármaco en estudio.
El editorial que acompaña a este estudio en el mismo numero del N Engl J Med concluye que
los datos sobre una posible mayor supervivencia con paricalcitol son sugerentes, pero
totalmente insuficientes para afirmar una superioridad del paricalcitol15.
Hospitalizaciones
Dobrez et al16 publicaron el efecto del tratamiento con paricalcitol sobre las hospitalizaciones en
comparación con el tratamiento con calcitriol en una evaluación retrospectiva de 11.443
pacientes (4.611 con paricalcitol y 6.832 con calcitriol) con enfermedad renal Terminal que
iniciaron hemodiálisis y recibieron al menos 10 dosis de análogos de vitamina D. Evaluaron los
efectos de la vitamina D sobre: el número total de hospitalizaciones, el número de días por
hospitalización y el riesgo de una primera hospitalización tras el inicio del tratamiento con
vitamina D. De acuerdo con los resultados, los pacientes con paricalcitol tuvieron 2,4 ingresos
por año comparado con 2,61 ingresos por año para los tratados con calcitriol; los días de
hospitalización fueron 17,2 para los pacientes en tratamiento con paricalcitol y 19,8 para los
tratados con calcitriol. En el análisis por intención de tratar, los pacientes con paricalcitol
tuvieron 6,84 días menos de hospitalización por año, 0,642 menos ingresos por año y un 14%
menos de riesgo para la primera hospitalización.
Aunque los resultados muestran menor número de hospitalizaciones y menos días de
hospitalización por año para los pacientes tratados con paricalcitol, los autores apuntan que se
trata de un estudio retrospectivo con diferencias significativas respecto a las características de
los grupos de tratamiento. Para determinar el impacto del análogo de la vitamina D que se
5
utilice sobre las variables en estudio, es necesario que se realice un estudio prospectivo
randomizado, doble ciego.
5.2 Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
Los estudios a corto plazo se han realizado en un número pequeño de pacientes y no tienen
suficiente poder para establecer diferencias entre los tratamientos.
No hay datos robustos que indiquen que paricalcitol podría estar asociado con beneficios sobre
calcitriol en la práctica en relación con la eficacia para reducir la PTHi o la incidencia de efectos
adversos como hipercalcemia e hiperfosfatemia.
No hay datos robustos que indiquen que paricalcitol podría estar asociado con mejoras en la
supervivencia o reducciones en las hospitalizaciones sobre calcitriol en la práctica clínica. El
estudio de cohortes histórico que indica un posible beneficio en la supervivencia tiene varias
limitaciones, así algunos de los resultados proceden de asignaciones de tratamiento no
aleatorias lo que contribuye a diferencias entre los grupos; otra limitación del estudio es que
hay datos incompletos sobre el uso de quelantes de fósforo con contenido en calcio o sin
calcio. Similares limitaciones se observan en el estudio retrospectivo comparativo entre
paricalcitol y calcitrol sobre los ingresos hospitalarios.
Por otro lado, los datos que apoyan el uso de paricalcitol en pacientes resistentes a calcitriol
son limitados. En el ensayo abierto que reclutó pacientes con hiperparatiroidismo secundario a
pesar del tratamiento con calcitriol, es necesario resaltar que los cambios realizados en la dieta
así como en el uso de quelantes de fósforo se realizaron al mismo tiempo que el cambio a
paricalcitol. No se dispone de información sobre el uso de quelantes de fósforo durante el
tratamiento con calcitriol. Si fueron principalmente quelantes con contenido en calcio y los
pacientes no siguieron una buena dieta con restricción de fosforo, el cambio a quelantes con
contenido en magnesio y el seguimiento de dieta y restricción de fósforo pudo resultar en la
reducción del riesgo de elevaciones de los niveles de calcio y fósforo. La dosis media de
calcitriol fue de 3,2 mcg debido a episodios repetidos de elevaciones de calcio y fósforo, que se
produjeron en el 85% y 67% de los pacientes. Si se reduce el riesgo de estos efectos adversos
cambiando la dieta y los quelantes de fósforo pueden utilizarse dosis más elevadas de vitamina
D, lo que reduce más eficazmente la PTHi. Así, los efectos observados en este ensayo pueden
no ocurrir en la práctica si sólo se cambia el tratamiento de calcitriol a paricalcitol.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
No se dispone de revisiones sistemáticas hasta la fecha.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
-Guías de Práctica clínica

Guías K/DOQI17
Basándonos en la Nacional Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
(K/DOQI) clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney
Disease17 las recomendaciones para los pacientes con hiperparatiroidismo secundario incluye
restricción de fosfato en la dieta, uso de quelantes de fósforo y metabolitos activos o análogos
de vitamina D en pacientes con una respuesta inadecuada o con PTHI>300 pg/ml.
Recomiendan que en pacientes con hemodiálisis o diálisis peritoneal con valores de PTHi>300
pg/ml deben recibir un metabolito activo o un análogo de vitamina D (calcitriol, alfacalcidol,
paricalcitol o doxecalciferol) para reducir los niveles de PTHi hasta 150-300 pg/ml:
La administración intravenosa intermitente de calcitriol es más eficaz que la
administración oral diaria de calcitriol para reducir los niveles de TPI
6

Guías canadienses18
En las directrices canadienses recomiendan que se utilicen análogos de la vitamina D en el
tratamiento del hiperparatiroidismo secundario, pero que deben interrumpirse cuando los
niveles de PTH disminuyan por debajo del rango de los valores normales o si el calcio o fósforo
se incrementen por encima de los valores normales.
Consideran que todos los análogos de la vitamina D pueden incrementar los valores de Ca y P
y aunque el efecto puede ser menor con los nuevos análogos, es preciso disponer de estudios
con resultados clínicos relevantes que confirmen estos resultados.

Guías CARI (Caring for Australians with Renal Impairment)19
La vitamina D y sus análogos, tanto en administración oral diaria, oral intermitente o
intravenosa son eficaces para disminuir los niveles de PTH en pacientes sometidos a
hemodiálisis (Evidencia nivel I/II).
Hay poca información disponible para recomendar los nuevos análogos de la vitamina D sobre
el tratamiento convencional, calcitriol oral o intravenoso.

Guías de la Sociedad Española de Nefrología 20
Considera que el tratamiento con metabolitos activos (calcitriol o alfa-calcidiol) permite reducir
los niveles de PTH, pero su uso inadecuado puede conducir a una elevación del fósforo, calcio
y producto calcios fósforo. Todos los metabolitos activos se han asociado en estudios
retrospectivos a aumentos de supervivencia de los pacientes en diálisis.
Los análogos de vitamina D (paricalcitol) tienen menor efecto en la elevación de Ca,P y CaxP,
descienden más rápidamente la PTH y se debe suspender menos frecuentemente su uso como
respuesta a alteraciones bioquímicas. En estudios retrospectivos, se ha asociado su uso a
ventajas de supervivencia respecto a calcitriol en pacientes en diálisis.
Sugieren que las dosis iniciales de paricalcitol calculadas según el valor de PTHi deberían ser
menores que las recomendadas en su ficha (PTHi/80). Consideran que son aconsejables dosis
menores (máximo de 1 mcg por PTHi /120) para un adecuado control del hiperparatiroidismo
secundario. A estas conclusiones también llegan Mitsopoulos et al7, ya que consideran que con
una menor dosis se alcanzan los niveles diana de PTHi con menos ajustes de dosis requerida,
menor incremento de los niveles de calcio y menor coste.
-
Revisiones
En la revisión de Melanie et al21 sobre resultados secundarios en hiperparatiroidismo en
enfermedad renal crónica y costes directos del tratamiento se concluye que el
hiperparatiroidismo secundario produce complicaciones esqueléticas y cardiovasculares. El
tratamiento con calcitriol es efectivo en el manejo de los niveles de PTH, pero los esfuerzos
para reducir la hiperfosfatemia e hipercalcemia asociada ha llevado al desarrollo de nuevos y
más caros análogos de vitamina D. La falta de evidencia comparativa entre las diferentes
alternativas requiere posteriores investigaciones para determinar e identificar cúal de los
nuevos agentes son más competitivos en relación con el tratamiento con calcitriol, gold
standard histórico.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
7
La reacción adversa más frecuente asociada con la terapia con paricalcitol fue hipercalcemia,
dándose en el 4,7% de los pacientes. La hipercalcemia es dependiente del nivel de
sobresupresión de la PTH y se puede disminuir con una titulación de la dosis.
6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.
Tal como se ha comentado, en el único ensayo comparativo con calcitriol 11, no se observaron
diferencias entre ambos grupos en cuanto a la incidencia global de hipercalcemia (Ca >11,5
mg/mL) ni de Ca x P >75. Sin embargo, sí se encontró una diferencia significativa en la
incidencia de alteraciones sostenidas de estos parámetros.
Resultados de seguridad
Paricalcitol
Calcitriol
p
64%
68%
NS
6,7
99
33,9
38%
9,2
102
39,8
50%
18%
33%
112,5
92,3
NS
NS
NS
0,03
4
0,00
8
NS
Objetivo primario
Hipercalcemia y/o CaxP>75 en alguna
ocasión
Hipercalcemia a (x 1.000 pte·día)
Hiperfosfatemia a (x 1.000 pte·día)
Ca x P > 75 a (x 1.000 pte·día)
Hipercalcemia y/o CaxP>75
(en 2 controles consecutivos)
Hipercalcemia sostenida (2 controles
consecutivos) o CaxP>75 (4 controles)
CaxP < 50 a (x 1.000 pte·día)
a
RAR
(IC95%)
NNH
(IC95%)
3,8 (-15,3 a 7,6)
12%
(10.5%-13.58%)
15%
(13.5%-16.5%)
9
(8-10)
8
(7-8)
coincidiendo con respuesta adecuada de PTH
Este ensayo se realizó en 1995-96, antes de que se empleasen ligantes de fosfato libres de
calcio. Los propios autores comentan que la introducción de los mismos puede alterar la
incidencia de hipercalcemia y de elevaciones del producto Ca x P. No sabemos cuál puede ser
la relevancia de la diferencia entre paricalcitol y calcitriol sobre estos parámetros en las
condiciones actuales.
6.3. Precauciones de empleo en casos especiales
Una supresión excesiva de la hormona paratiroidea puede resultar en una elevación de los
niveles de calcio séricos y llevar a enfermedad metabólica ósea.
La toxicidad de los digitálicos se potencia por hipercalcemia de cualquier causa, por lo que se
debe tener precaución cuando se prescriban compuestos digitálicos junto con paricalcitol.
Si se produce una hipercalcemia clínicamente significativa y el paciente está bajo tratamiento
con quelantes de fósforo con contenido en calcio, la dosis del quelante de fósforo con
contenido en calcio debe ser reducida o interrumpida.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo.
El ensayo clínico no informa de las dosis medias (o rango) realmente administradas de los medicamentos
ensayados. Por eso, dada la variabilidad en la dosis se calculan de la siguiente manera:
Paricalcitol
 Dosis inicio = 3 mcg (tres veces por semana y por 4 semanas)
 Dosis mantenimiento: intervalo 2- 8 mcg (tres veces por semana por 50 semanas)
Calcitriol:
 Dosis inicio = 0.7 mcg (tres veces por semana y por 4 semanas)
 Dosis mantenimiento: intervalo 0.5- 2 mcg (tres veces por semana por 50
semanas)
Coste del tratamiento y comparación con la terapia de referencia
Medicamento
Coste 1º mes
Precio unitario (PVL)
8
Coste / 8
meses
CALCITRIOL
Dosis 2 mg
PARICALCITOL
Dosis 2 mcg
PARICALCITOL
Dosis 5 mcg
PARICALCITOL
Dosis 8 mcg
Calcijex© 2 mcg = 10.24 Euros
Calcijex© 1 mcg = 5.85 Euros
Vial de 5 mcg = 19.35 Euros
Vial de 10 mcg = 38.7 Euros
70 €
930 €
232 €
2.090 €
232 €
2.090 €
232 €
4.025 €
7.2. Coste Eficacia Incremental (€)
Hipercalcemia y/o CaxP>75 (en 2 controles consecutivos) (*)
Coste
Coste
Coste
NNT
Paricalcitol
Calcitriol
incremental
(IC 95%)
Dosis baja
930
1.160
8 (7-8)
2.090
Dosis alta
930
3.095
8(7-8)
4.025
(*)= Variable con diferencia significativa en el ensayo clínico
CEI
(IC95%)
9.820
(10.332 - 9.820)
24.760
(21.665 - 24.760)
Hipercalcemia sostenida (en 2 controles consecutivos) o CaxP>75 (en 4 controles) (*)
Coste
Coste
Coste
NNT
CEI
Paricalcitol
Calcitriol
incremental
(IC 95%)
(IC95%)
Dosis baja
Dosis alta
1.160
9 (8-10)
10.440
2.090
930
(9.820 - 11.600)
Dosis alta
Dosis alta
3.095
9 (8-10)
27.855
4.025
930
(24.760 - 30.950)
(*)= Variable con diferencia significativa en el ensayo clínico
El coste de evitar una hipercalcemia o un producto alto en más de dos ocasiones, oscila desde
los 9 mil a los 25 mil €, dependiendo de la dosis. (Costes para 8 meses).
El coste de evitar una hipercalcemia en dos controles o un producto alto en cuatro controles,
oscila desde los 10 mil a los 27 mil €, dependiendo de la dosis. (Costes para 8 meses).
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
Respecto a las circunstancias comerciales que enmarcan el análisis de este nuevo
medicamento es preciso decir lo siguiente:
 En 2005 se cumplen 10 años del registro del calcitriol en España. Esto significa el inmediato
fin de la patente y la hipótesis de la aparición de genéricos.
 El Paricalcitol se comercializa por el mismo laboratorio.
 Curiosamente, el Paricalcitol está comercializado en USA desde 1998. Se comercializa en
España en 2003 y se solicita en nuestro hospital en 2005.
 En USA, a pesar de estar disponible desde 1998, el Paricalcitol no ha desplazado al
Calcitriol. En el estudio de Teng y cols de hecho hay más tratamientos con Calcitriol
(38.378) que con Paricalcitol (29.021).
 Es plausible el intento del laboratorio de transferir pacientes de uno a otro fármaco antes del
final de la patente del primero.
Resumen de los resultados de los estudios:
1.
El único ensayo que compara directamente los dos derivados IV de la vitamina D no
encuentra diferencias significativas en cuanto a eficacia, sólo que el efecto del paricalcitol es
9
2.
3.
5.
6.
7.
8.
9.
más rápido. La relevancia de esta diferencia de 21 días (87 días frente a 108 días) en la
práctica clínica es cuestionable.
El paricalcitol presenta dos ventajas teóricas frente al calcitriol, pero sólo una de ellas, la
disminución de la absorción intestinal de calcio y fósforo, se ha medido en el ensayo clínico,
a través de la relación con el producto CaxP sérico de los pacientes. La segunda ventaja
teórica, que es la menor acción movilizadora de estos minerales desde el hueso, no se
analiza en ningún estudio.
Todas las variables analizadas son intermedias, como disminución de PTH, no habiendo
datos sobre variables finales como morbi-mortalidad. Los datos sobre mortalidad superior en
el grupo con calcitriol frente a paricalcitol, provienen de un estudio de cohortes retrospectivo
del 2003 siendo insuficientes para asegurar la superioridad del paricalcitol según lo indica,
además, la editorial que acompaña a dicho estudio.
Posteriormente, el mismo autor publica en el 2005 un estudio de cohortes históricas que
concluye que la mortalidad en los pacientes en hemodiálisis es significativamente menor
cuando se administra vitamina D inyectable, tanto calcitriol como paricalcitol (>95% de los
pacientes con una de estas dos formas de vitamina D)
En cuanto a seguridad, los episodios sostenidos de hipercalcemia y producto CaxP altos
fueron menores con paricalcitol, pero cuando se realizó el estudio no existían los quelantes
de fósforo libres de calcio que existen actualmente, por lo que los datos del estudio no
pueden extrapolarse a las condiciones actuales. Hacen falta más ensayos clínicos que
comparen ambos tratamientos en las condiciones de uso actuales analizado los resultados
sobre datos clínicos de morbimortalidad y no sobre datos de laboratorio.
Tampoco queda claramente determinado que el cambio de calcitriol a paricalcitol consiga
una reducción de la hipercalcemia, ya que en un estudio el 50% de los pacientes con
paricalcitol tuvieron hipercalcemia tras el cambio de tratamiento.
Hacen falta ensayos clínicos, randomizados y doble ciego, que comparen directamente el
paricalcitol y el tratamiento estándar (calcitriol), en las condiciones de uso actuales, para
investigar sus efectos sobre resultados clínicos, y no sólo sobre parámetros analíticos.
Se requieren estudios bien diseñados realizados a largo plazo para determinar de manera
evidente si se mantienen los efectos a largo plazo o si los pacientes no controlados con
calcitriol sólo mejoran a corto plazo, disminuyendo los beneficios a largo plazo.
En las guías de práctica clínica internacionales no se establecen diferencias determinantes
de relevancia clínica entre calcitriol y paricalcitol, en las que calcitriol sigue siendo el gold
standard.
-La propuesta de los autores del informe es:
1- D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas (tal como se aprobó en
2005)
El medicamento es de una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para
las indicaciones propuestas. Además, no aporta ninguna mejora en la o en la organización o
gestión de los servicios o en el perfil de coste-efectividad.
Ya que no existen nuevas evidencias con rigor metodológico y datos robustos que pongan de
manifiesto la superioridad de paricalcitol frente a calcitriol se recomienda que continúe para uso
restringido en:
aquellos pacientes hemodializados con hiperparatiroidismo que más probablemente se
beneficien del paricalcitol: hiperparatiroidismos
más graves con hipercalcemia o
hiperfosforemia (o producto CaxP elevado) mantenidos en tratamiento con calcitriol iv y
tratamiento concomitante con quelantes del fósforo.
2- RETIRAR DE GFT DADO EL INCREMENTO DE USO INJUSTIFICADO
8.2 Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al
hospital.
10
Condicionalidad a un protocolo: Elaboración de un protocolo de uso y seguimiento,
determinaciones mensuales de Ca y P, CaxP y cada 1-3 meses de PTHi .
Iniciar con dosis menores: máximo de 1 mcg por PTHi /120
Método de seguimiento de las condiciones de uso. Valoración de los resultados clínicos de
los pacientes a los 6 meses.
Servicio aprobado: Uso exclusivo Hemodiálisis
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1-
23-
4-
5-
678-
91011121314-
1516-
1718-
19-
20-
Ficha técnica Zemplar® (paricalcitol) 5 mcg/ml solución inyectable. Disponible en:
https://sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=64974
&formato=pdf&formulario=FICHAS [fecha de acceso: 12/09/2007]
Zemplar® (paricalcitol injection) package insert.Abbot Laboratorios: August 2005. Disponible en:
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/020819s015lbl.pdf [fecha de acceso: 12/09/2007]
Templar® Zemplar (Paricalcitol) Injection Company: Abbott Laboratories Application No.: 20-819
Approval Date: 4/17/1998. Disponible en: http://www.fda.gov/cder/foi/nda/98/20819_Zemplar.htm
[fecha de acceso: 12/09/2007]
Martin KJ, Gonzalez EA, Gellens M, et al. 19-nor-1-alpha-25-dihydroxyvitamin D2 (paracalcitol)
safely and effectively reduces the levels of intact parathyroid hormone in patients on hemodiálisis.
J Am Soc Nephrol 1998;9:1427-32.
Llach F, Keshav G, Goldblat MV, et al. Suppression of parathyroid hormone secretion in
hemodialys patients by a novel vitamin D analogue: 19-nor-1,25-dihydroxivitamin D2. Am J
Kidney Dis 1998;32 (s2):s48-s54.
Sprague SM, Llach F, Amdahl M, et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary
hyperparathyroidism. Kidney Int 2003;63:1483-90.
Mitsopoulos E, Zanos S, Ginikopoulou E et al. Inicial doping of paricalcitol based on PTH levels in
hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 2006;48(1):114-21.
Martin KJ, Gonzalez E, Lindberg JS, Taccetta C, Amdahl M, Malhotra K, Llach F. Paricalcitol
dosing according to body weight or severity of hyperparathyroidism: a double-blind, multicenter,
randomized study. Am J Kidney Dis. 2001 Nov;38(5 Suppl 5):S57-63.
Lindberg J, Martin KJ, Gonzalez EA, et al. A long-term, multicenter study of the efficacy and
safety of paricalcitol in end-stage renal disease. Clin Nephrol 2001;56:315-23.
Llach F, Yudd M. Paricalcitol in dialysis patients with cacitriol-resistant secondary
hyperparathyroidism in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001;38(supl 5):S45-S50.
Barton Pai A, Lin S, Arruda JAL, Lau AH. Long-term therapy with paricalcitol for secondary
hyperparathyroidism in hemodialysis patients. Int J Artif Organs 2003;26:484-90.
Teng M, Wolf M, Lowrie E, et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or
calcitriol therapy. N Eng J Med 2003;349:446-56.
Paricalcitol. Micromedex Drugdex.
Greenbaum LA, Benador N, Goldstein SL, et al Intravenous paricalcitol for treatment of
secondary hyperparathyroidism in children on hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2007
Jun;49(6):814-23.
Drüeke TB, McCarron DA. Paricalcitol as compared with calcitriol in patients undergoing
hemodialysis (editorial). N Eng J Med 2003;349:496-99.
Drobez DG, Mathes A, Amdahl M, et al. Paricalcitol-treated patients experience improved
hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings.
Nephrol Dial Transplant 2004;19:1174-1181.
National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and
Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Disease 2003; 42(suppl 3):S1-S202.
Jindal K, Chan CT, Deziel C, Hirsch D, Soroka SD, Tonelli M, Cukketon BF. Hemodialysis Clinical
Practice Guidelines for the Canadian Society of Nephrology: Mineral Metabolism. J Am Soc
Nephrol;
17:
Suppl
1
S11-S16,
2006.
Disponible
en:
http://jasn.asnjournals.org/cgi/content/full/17/3_suppl_1/S11 [fecha de acceso: 12/09/2007]
Faull R. Vitamin D in dialysis patients. In: Management of Bone Disease, Calcium, Phosphate
and Parathyroid Hormone. The CARI Guidelines – Caring for Australasians with Renal
Impairment. 2006. Disponible en: http://www.cari.org.au/Vitamin%20D%20in%20dialysis.pdf
[fecha de acceso: 12/09/2007]
Recomendaciones de la Sociedad Española de Nefrología para el manejo de las alteraciones del
metabolismo óseo-mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica ,Disponible en :
http://www.senefro.org/modules/subsection/files/guias_mom.pdf?check_idfile=2871[fecha
de
acceso: 12/09/2007]
11
21- Joy MS, Karagiannis PC, Peyerl FW. Outcomes of secondary hyperparathyroidism in chronic
kidney disease and the direct costs of treatment. JMCP 2007;13:397-411.
Informe elaborado basado en :
Santos B. PARICALCITOL Para hiperparatiroidismo de origen renal. Comisión de Farmacia y Terapéutica
del Hospital Universitario Virgen del Rocío. Fecha 15 junio 2005. Borrador 1.0 Disponible en:
http://genesis.sefh.es/Documents/paricalcitol_huvr_06_05.doc [acceso 12/09/2007]
Campoamor F, Serra J. PARICALCITOL. Comisión de Farmacia y Terapéutica HUSD. Informe 25-102004 Disponible en http://www.elcomprimido.com/FARHSD/EVALPARICALCITOL2.doc [acceso
12/09/2007]
Iglesias A. PARICALCITOL En hiperparatirodismo de origen renal Informe para la Comisión de Farmacia y
Terapéutica
del
HOSPITAL
DE
GALDAKAO
Fecha
25/01/06.
Disponible
en:
http://www.informesgenesis.net/INFORME_PARICALCITOL_zemplar_2006.pdf [acceso 12/09/2007]
Actualizado: Ficha técnica y bibliografía. Actualizada sección de fuentes secundarias.
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Fecha de evaluación por la CFyT:
04/10/2007
Fecha de notificación: 04/ 10/2007
“Decisión adoptada por la CFyT” :
Aprobar la inclusión de paricalcitol (Zemplar®) en Hiperparatiroidismo secundario a
insuficiencia renal crónica en pacientes sometidos a hemodiálisis
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
Criterios de uso:
aquellos pacientes hemodializados con hiperparatiroidismo que más probablemente se
beneficien del paricalcitol: hiperparatiroidismos
más graves con hipercalcemia o
hiperfosforemia (o producto CaxP elevado) mantenidos en tratamiento con calcitriol iv y
tratamiento concomitante con quelantes del fósforo.
Valoración de los resultados clínicos de los pacientes a los 6 meses.
.
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