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Módulo 5:
Vitamina D y Activadores
del receptor de vitamina D
‹Nº›
Objetivos de aprendizaje
Al finalizar esta actividad, los participantes podrán
•
Resumir el proceso de síntesis de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina
D; 1,25D)
•
Describir algunos de los efectos de la activación del receptor de
vitamina D (RVD) dentro del cuerpo
•
Describir las diferencias entre los activadores selectivos y no selectivos
del RVD
•
Describir los resultados de los ensayos clínicos que comparan los
efectos de calcitriol, doxercalciferol y paricalcitol
•
Describir la función de la 1,25D en la calcificación vascular
•
Revisar las recomendaciones de las pautas para K/DOQI y KDIGO para
tratar una HPT elevada y una deficiencia de 1,25D en pacientes con
ERC
‹Nº›
Receptores de vitamina D (RVD) y
activadores del receptor de vitamina D (ARVD)
‹Nº›
Ubicaciones del RVD
Sistema Nervioso Central
Neuronas del cerebro
Paratiroides
Sistema cardiovascular
Suprime la síntesis y la secreción de la
HPT y controla la hiperplasia
Antiproliferación y diferenciación, inhibición de
renina/angiotensina II
Células musculares lisas vasculares, células
endoteliales
Riñón/Sistema renal
Túbulos distales y proximales, conducto
recolector
Reabsorción de Ca y fosfato
Páncreas
Síntesis y secreción de
insulina
Células β pancreáticas
Intestino
Músculo
Absorción de Ca y fosfato
Gastrointestinal – esófago, estómago,
intestino delgado, intestino grueso, colon
Músculo estriado
Hepático
Células del parénquima hepático
Huesos
Absorción de Ca y fosfato
Osteoblastos, osteocitos, condrocitos
Sistema inmunológico
Epidermis/Extremidades
Piel, mamas, folículos del pelo
Reproductivo
Testículos, ovarios, placenta, útero,
endometrio, saco gestacional
Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.
Brown AJ, et al. Am J Physiol. 1999; 277: F157-F175.
Wang TJ, et al. Circulation. 2008;117:503-511.
Wolf M, et al. Kidney Int. 2007;72:1004-1013.
Efectos inmunomoduladores en las
células T, células B, macrófagos,
monocitos, linfocitos, timo, médula
ósea
‹Nº›
Disminución de la activación del RVD
en la fisiopatología del HPTS
Insuficiencia renal
Disminución de la función de la masa renal
Enfermedad ósea
Toxicidad sistémica
•
Desmineralización
•
Sistema nervioso
•
Fracturas
•
Cardíaco
•
Osteítis fibrosa
•
Endocrino
•
Dolor en los
huesos
•
Inmunológico
•
Cutáneo
Disminución de la
activación del RVD
Aumento de P
Disminución de Ca
HPT elevada
Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.
Tomasello S. Diabetes Spectrum. 2008;21:19-25.
‹Nº›
Disminución de la activación del RVD
en la fisiopatología del HPTS (continuación)
"La disminución de la activación del RVD es
un factor fisiopatológico principal en el
desarrollo del hiperparatiroidismo secundario
(HPTS) y contribuye a la morbilidad y
mortalidad de la enfermedad renal crónica
(ERC)".
– Cozzolino et al., 2009
Cozzolino, M, et al. Contrib Nephrol. 2009;163:213-218.
‹Nº›
Mecanismo de acción del activador del RVD
Activador del
RVD
RVD
1.
El activador del RVD se
une al RVD y produce un
cambio conformacional
2.
El receptor aglutinado
interactúa con el receptor
X retinoide (RXR) para
formar un heterodímero
3.
El heterodímero se une a
los elementos de
respuesta de la vitamina
D (ERVD) en las regiones
promotoras de los genes
4.
El heterodímero actúa
como un coactivador
transcripcional
Unión del ligando (1)
RVD
Citoplasma
Núcleo
Heterodimerización (2)
RXR RVD
(3)
Unión de ADN
RXR RVD
ERVD
(4)
ARN Pol II
Control transcripcional
ARN Pol II
CoReg B
RVD RXR
Brown AJ, et al. Am J Physiol. 1999; 277: F157-F175.
Moe SM. Prim Care. 2008;35:215.
RXR = Receptor X retinoide
ERVD = Elementos de respuesta de la
vitamina D
ARN pol II = Ácido ribonucleico polimerasa
CoReg/B = Coactivadores de transcripción
nuclear
7
Clasificación de ARVD
‹Nº›
Ergocalciferol (Vitamina D2) y
Colecalciferol (Vitamina D3)
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH2
CH2
Ergocalciferol
•
El ergocalciferol se metaboliza en el
hígado y los riñones para formar el
compuesto biológicamente activo
1α,25(OH)2D2 — ó 1,25D
CH3
Colecalciferol
•
El colecalciferol se metaboliza en el
hígado y los riñones para formar el
compuesto biológicamente activo
1α,25(OH)2D3 (calcitriol; 1,25D)
1α,25(OH)2D2 y 1α,25(OH)2D3 (calcitriol) tienen una actividad
biológica equivalente y ambos pueden denominarse 1,25D
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).
‹Nº›
Interferencia de la ERC con la síntesis de
calcitriol
Vitamina D3
Colecalciferol
Enzima del hígado
25-hidroxilasa
1era hidroxilación
25(OH)D3
Calcidiol
Enzima del riñón
1α-hidroxilasa
ERC
2da hidroxilación
1α,25(OH)2D3
Calcitriol
Bailie GR, et al. Semin Dial. 2002;15:352-357.
‹Nº›
Efectos del colecalciferol sobre la 1,25D y
Niveles de la HPT durante las etapas 3 y 4 de la ERC
*P<0,001
*
*
60
NS
350
250
20
150
0
6
Tiempo (semanas)
•
550
450
40
0
Placebo (n=10)
Media geométrica de HPT
(pg/mL)
Media geométrica 1,25D
(ng/mL)
80
Colecalciferol (n=10)
(50.000 UI una vez por
semana)
12
0
6
12
Tiempo (semanas)
Estos resultados indican que el ergocalciferol y el colecalciferol
corrigen la deficiencia de 1,25D pero tienen poca eficacia para reducir
la HPT a los niveles objetivo y es posible que se requiera un
tratamiento con activadores selectivos del RVD
Chandra P, et al. Endocr Pract. 2008;14:10-17.
‹Nº›
Comparación de los compuestos de la 1,25D con los
activadores del RVD para el tratamiento de la ERC
Compuestos de la 1,25D (Activadores no selectivos del RVD)
• Activos
–
Calcitriol (1,25(OH)2D3)
• Requieren activación
–
Vitamina D2 (ergocalciferol) activación a través del hígado y los riñones
–
1α-(OH)D2 (doxercalciferol) activación a través del hígado
–
Vitamina D3 (colecalciferol) activación a través del hígado y los riñones
–
25(OH)D3 (calcidiol) activación a través de los riñones
–
1α-(OH)D3 (alfacalcidol) activación a través del hígado
Activadores selectivos del RVD
•
Activos
–
Paricalcitol (19-nor-1,25(OH)2D2)
–
Maxacalcitol (22-oxacalcitriol)
Matias PJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008; epub Sep 4.
Repo JM, et al. Kidney Int. 2007;72:977-984.
‹Nº›
Los activadores selectivos del RVD no son
compuestos de la 1,25D
•
Los análisis comerciales de vitamina D miden la D3 y tienen una
reacción cruzada con la D2
–
•
•
El paricalcitol y el maxacalcitol no pueden detectarse mediante un análisis de
vitamina D; son moléculas diferentes.
Las pruebas sugieren que el paricalcitol reduce la 1,25D
–
Estudio de observación, transversal y unicéntrico en 223 pacientes que
reciben hemodiálisis.
–
Los pacientes que recibieron paricalcitol mostraron niveles significativamente
menores de 1,25D, pero valores de 25D iguales a los demás pacientes (P<.001)
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reclasificado el
paricalcitol; de un análogo de la vitamina D pasó a ser un agente
antiparatiroideo
Repo JM, et al. Kidney Int. 2007;72:977-984.
Frazao JM, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:550-561.
Matias PJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:611-618.
OMS. 2009; http://www.whocc.no/atcddd/new_atc_ddd.html.
12
Diferencias entre los activadores del RVD
Compuestos de la 1,25D (No selectivos)
• Controlan el crecimiento paratiroideo y suprimen la secreción de HPT
• Efectos potentes sobre la absorción intestinal de Ca, la movilización
del Ca óseo y los niveles de P
• Se unen al RVD nuclear y pueden aumentar o disminuir la
transcripción de genes en todos los tejidos con RVD
Activadores selectivos del RVD
• Controlan el crecimiento paratiroideo y suprimen la secreción de HPT
• Tienen poco efecto sobre la absorción intestinal o la movilización
ósea de Ca y P
• Pueden producir cambios conformacionales distintivos en el RVD
para producir acciones específicas de los genes
Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.
‹Nº›
Ejemplos de compuestos de 1,25D
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
Calcitriol*
Alfacalcidol* / Doxercalciferol
1 ,25-dihidroxivitamina D3
1  -hidroxivitamina D3 / D2
•
•
Activador endógeno del RVD
Profármacos convertidos a 1,25D
Utilizados para tratar
Utilizados para tratar
•
HPTS en la ERC antes de la diálisis
•
HPTS en la ERC
•
Osteoporosis
•
Osteoporosis
•
Hipocalcemia
•
Hipocalcemia
Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.
Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.
Bover J, et al. J Renal Care. 2009;35(suppl 1):19-27.
*No fue aprobado para el tratamiento
14
de HPTS
Seguridad y eficacia de calcitriol
• Activador endógeno del RVD
• Promueve la síntesis ósea
• Las dosis terapéuticamente efectivas aumentan la
absorción intestinal de Ca y P
• El tratamiento puede producir elevaciones excesivas de Ca
en suero, P en suero y de Ca x P
• Puede producir una carga positiva de Ca, que se asocia
con la calcificación vascular y extravascular
Kovesdy CP, et al. Arch Internal Med. 2008;168:397-403.
Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.
Sprague SM, et al. Kidney Int. 2003;63:1483-1490.
‹Nº›
Seguridad y eficacia del doxercalciferol
•
Profármaco de la vitamina D2 sintética (1  -(OH)D2) que se activa a través del
metabolismo en el hígado
•
Reduce significativamente la HPT y fue utilizado para tratar el
hiperparatiroidismo
•
Promueve la síntesis ósea
•
Tiene una actividad calcémica menor al calcitriol, pero también aumenta el
Ca y P en suero
– Las dosis terapéuticamente efectivas aumentan la absorción intestinal de
Ca y P
– El tratamiento puede producir elevaciones excesivas de Ca, P
y Ca x P en suero
•
Puede producir una carga positiva de Ca, que se asocia con la calcificación
vascular y extravascular
Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.
Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.
Bover J, et al. J Renal Care. 2009;35(suppl 1):19-27.
‹Nº›
Tratamiento con doxercalciferol en
pacientes con HPTS
HPTi en plasma (cambio %; media ± SE)
*P<0,05
**P<0,01
Semanas de tratamiento
Coburn JW, et al. Am J Kidney Dis. 2004;43:877-890.
‹Nº›
Efectos secundarios del tratamiento del HPTS
con 1,25D
• La 1,25D puede elevar el Ca y el P
• El alfacalcidol puede aumentar significativamente el Ca
• Los niveles altos de Ca y P se asocian con la calcificación
vascular y con un aumento en la morbilidad y mortalidad en
la ERC
• La interrupción del tratamiento con los compuestos de la
1,25D pueden producir
– Falta de la activación esencial del RVD
– Aumento de la HPT
–
Afectación del control futuro del HPTS
Andress D. Drugs. 2007;67:1999-2012.
Gonzalez MT, et al. Nephron Clin Pract. 2008;108:c141-c147.
Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218.
Tominaga Y, et al. World J Surg. 1996;20:744-750.
Tokumoto M, et al. Kidney Int. 2002;62:1196-1207.
Yano S, et al. Kidney Int. 2000;58:1980-1986.
18
Activadores selectivos del RVD
Paricalcitol
OH
19-nor
HO
• Activador selectivo del RVD
• No se metaboliza a 1,25D
• Diseñado para actuar de
forma selectiva sobre la
paratiroides a fin de reducir
la HPT
• Modificaciones moleculares
en el anillo A
Cheng S, et al. Ther Clin Risk Manag. 2006;2:297-301.
Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.
OH
• La modificación en el anillo A
reduce los efectos sobre el
Ca y el P
• Disminuye la expresión
intestinal del RVD
• Ha sido aprobado para tratar
el HPTS en las etapas 3, 4 y
5 de la ERC
19
Seguridad y eficacia de paricalcitol
•
Reduce significativamente la HPT con pocos efectos sobre la absorción
intestinal de Ca y P
•
Posee un tercio de la potencia del calcitriol para reducir los niveles de HPT, y
solo un décimo de la potencia del calcitriol para estimular la absorción
intestinal y la resorción ósea de Ca y P
•
Es efectivo en pacientes resistentes al tratamiento con calcitriol
•
Reduce significativamente la HPT en pacientes en las etapas 3, 4 y 5 de la
ERC
•
Reduce significativamente la proteinuria en pacientes en las etapas 3 o 4 de la
ERC
•
Promueve la síntesis ósea con una liberación de Ca mucho menor que la
observada con calcitriol o doxercalciferol
•
Produce elevaciones de Ca, P y Ca x P en suero mucho menores que el
calcitriol o el doxercalciferol
Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.
Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.
Cheng S, et al. Ther Clin Risk Manag. 2006;2:297-301.
Bover J, et al. J Renal Care. 2009;35(suppl 1):19-27.
‹Nº›
Eficacia del paricalcitol
‹Nº›
Aumento de Ca en suero, mg/dl
El paricalcitol induce menos hipercalcemia
que el calcitriol
Calcitriol
Paricalcitol
Días de tratamiento
Brown AJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2000;11:2088-2094.
21
Absorción diferencial de calcio y fósforo con
activadores del RVD
40
*†
*†
35
30
25
20
15
10
Vehículo
Calcitriol
10 ng
Paricalcitol Doxercalciferol
100 ng
100 ng
Absorción de P cada 24 h (%)
Absorción de Ca cada 24 h (%)
El paricalcitol inhibe la liberación de HPT sin alterar la absorción
intestinal de Ca y P
50
*†
*†
45
40
35
30
25
Vehículo
Calcitriol
10 ng
Paricalcitol Doxercalciferol
100 ng
100 ng
N=21
*P<0,01 versus ratas tratadas con el vehículo
†P<0,01 versus ratas tratadas con paricalcitol
Slatopolsky E, et al. Kidney Int. 2002;62:1277-1284.
22
El paricalcitol oral reduce la HPT
en pacientes que reciben HD y DP
Resultado principal
Pacientes (%) con 2 reducciones
consecutivas de la HPTi de ≥30%
del valor de referencia
Pacientes (%)
100
*
100
*
88
*
83
80
60
40
20
16
13
0
0
Todos los
pacientes
PD
Cambio medio del % de HPTi
120
Cambio desde el valor de
referencia a la última visita
del tratamiento
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
HD
Paricalcitol
22,4
20,4
14,1
-21
-27,8
*
Todos los
pacientes
*
-43,9
HD
* PD
Placebo
*P<0,001
Ross EA, et al. Am J Nephrol. 2008;28:97-106.
24
• No se observan
diferencias importantes en
el P
P<.001 en cada momento
1000
900
800
700
600
• Ca x P <55 mg2/dL2 en
total
500
400
300
Ca medio en suero
(mg/dL)
0
2
4
6
8
10
12
11
10
9
Ca
10
8
9
7
8
6
7
5
6
4
P
P medio en suero
(mg/dL)
HPTi media (pg/mL)
Efectos del paricalcitol oral sobre el calcio y el
fósforo en los pacientes que reciben HD con HPTS
3
5
0
2
4
6
8
10
12
Semanas después de la primera dosis del fármaco del estudio
Paricalcitol
Ross EA, et al. Am J Nephrol. 2008;28:97-106.
Placebo
• No se observó una
diferencia significativa
entre los grupos del
tratamiento en relación
con la proporción de
sujetos que desarrollaron
una hipercalcemia
clínicamente significativa
(paricalcitol 2% versus
placebo 0%)
25
Hipercalcemia posterior al tratamiento con
calcitriol y paricalcitol
Resultado
Hipercalcémicos por al menos 2
extracciones de sangre consecutivas o
Ca x P >75 por al menos 1 periodo de 4
extracciones consecutivas
IV Paricalcitol
IV Calcitriol
P=0,008
Hipercalcémicos o Ca x P >75
por al menos 2 extracciones de sangre
consecutivas
P=0,034
Hipercalcémicos o Ca x P >75
al menos una vez durante el
tratamiento
P=0,519
0
20
40
60
80
Pacientes (%) que experimentan el resultado
Sprague SM, et al. Kidney Int. 2003;63:1483-1490.
26
Efectos del paricalcitol sobre la HPT, el calcio y
el fósforo en pacientes resistentes al calcitriol*
HPTi
Calcio
Fósforo
HPTi, mg/dl
Ca, Fosf, mg/dl
Valor de referencia
6 meses
12 meses
16 meses
* Los pacientes definidos como resistentes al calcitriol han sido tratados durante al menos 6 meses
con calcitriol intravenoso sin lograr un control del HPTS (HPT media = 901 ± 58 pg/mL)
Llach F, Yudd M. Am J Kidney Dis. 2001;38(suppl 5):S45-S50.
‹Nº›
Paricalcitol oral para el hiperparatiroidismo
en las etapas 3 y 4 de la ERC
Paricalcitol
Placebo
100
Pacientes, %
90
•
Se realizaron 3 ensayos clínicos
aleatorizados, de fase 3,controlados
por placebo, en pacientes en las
etapas 3 y 4 de la ERC con HPTS
•
220 pacientes recibieron paricalcitol
oral
•
Ocurrieron al menos 2 reducciones
consecutivas en los niveles de la HPTi
del 30% o más en el 91% de los
pacientes tratados con paricalcitol en
comparación con el 13% de los
pacientes tratados con placebo
•
No se observaron diferencias
significativas en relación con la
ocurrencia de hipercalcemia,
hiperfosfatemia y en los niveles altos
de Ca x P
91%
80
75%
74%
70
60
50
40
30
20
13%
12%
10
0
0%
2
4
HPTi <110
↓ ≥30% HPTi ↓ ≥30% HPTi
consecutivas
consecutivas
Coyne D, et al. Am J Kidney Dis. 2006;47:263-276.
28
Hospitalizaciones por diversas causas en
pacientes tratados con paricalcitol
-0.2
-2
-0.4
-4
-0.6
-6
-0.642
-6.84
Días en el hospital
Hospitalizaciones
Hubo 9.17 menos días en el hospital por año y 0.846 menos hospitalizaciones por año en los
pacientes que continuaron su tratamiento con paricalcitol en comparación con calcitriol
-8
-0.8
-0.846
-1.0
-9.17
-10
Población con intención de tratar
Población que continuó en el tratamiento inicial
Dobrez DG, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:1174-1181.
‹Nº›
Pacientes, %
Hospitalizaciones en pacientes tratados con
paricalcitol y calcitriol
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Calcitriol (n=6832)
Paricalcitol (n=4611)
75.2
59.6
53.1
39.9
Pacientes
hospitalizados
Todas las
hospitalizaciones
relacionadas con la
HPT
N=11.443
Dobrez DG, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:1174-1181.
‹Nº›
Tasa de amenaza de muerte por
diversas causas
Supervivencia de 2 años en pacientes que
reciben HD tratados con paricalcitol
Casos mixtos y DISC
Sin ajuste
Casos mixtos
1
0.8
0.6
0
1-4.99
5-9.99
10-14.99
≥15
Dosis de paricalcitol administrada
(μg/semana)
HPT de
referencia
(pg/mL)
238
229
277
358
555
DISC: desnutrición-inflamación-síndrome de caquexia
Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int. 2006;70:771-780.
‹Nº›
Aumento de la supervivencia en pacientes tratados con
paricalcitol en comparación con pacientes tratados con
calcitriol
Pacientes que continuaron con la misma terapia
Pacientes que cambiaron de terapia
Cambio a paricalcitol
P<0,001
Meses
Teng M, et al. NEJM. 2003;349:446-456.
Supervivencia (%)
Supervivencia (%)
Cambio a calcitriol
P=0,04
Meses
‹Nº›
Efecto del paricalcitol sobre la calidad de
vida en pacientes que reciben HD
Objetivos del estudio
• Se estudió el efecto del paricalcitol intravenoso sobre la percepción
de la calidad de vida (CDV) en pacientes que reciben HD con HPTS
• La CDV se evaluó en 16 pacientes a través del cuestionario SF36
Resultados
• Con el tiempo, con paricalcitol se observó una importante mejora en
la percepción de la CDV en todos los dominios del cuestionario SF36
• La puntuación promedio del SF36 aumentó de 70 al comienzo del
estudio a 84 al final del estudio (P<0,0006)
Conclusiones
• Se asoció al paricalcitol con una mejora en la CDV subjetiva en todos
los dominios del cuestionario SF36
Arango J, PUB 508 ASN 2009, San Diego.
‹Nº›
Efecto del paricalcitol sobre la calidad de vida en
pacientes que reciben HD (continuación)
“Mediante este estudio se pudo verificar que
el paricalcitol contribuye de manera positiva a
la percepción del paciente en relación con su
CDV. El paricalcitol reduce el dolor y le da al
paciente la posibilidad de continuar siendo
una persona independiente y útil (que es lo
que más los afecta).”
– Arango, 2009
Arango J, PUB 508 ASN 2009, San Diego.
‹Nº›
Efectos cardiovasculares y renales de los
ARVD
‹Nº›
Síndrome cardiorrenal (SCR)
•
Incluye una variedad de enfermedades agudas o crónicas en las que el órgano
afectado puede ser el corazón o el riñón
•
Es muy frecuente en pacientes con ERC e insuficiencia cardíaca
•
Los principales indicadores son la proteinuria y la hipertrofia ventricular izquierda
(HVI)
•
Se divide en 5 subtipos
–
Tipo 1: rápida disminución en la función cardíaca que produce una lesión aguda del
riñón
–
Tipo 2: anormalidades crónicas en la función cardíaca que provocan una ERC
progresiva
–
Tipo 3: rápida disminución en la función renal que produce una disfunción cardíaca
aguda
–
Tipo 4: ERC que produce una disminución en la función cardíaca, hipertrofia
ventricular, disfunción diastólica o un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares
adversos
–
Tipo 5: disfunción cardíaca y renal combinada debido a desórdenes sistémicos
agudos o crónicos
Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1527-1539.
‹Nº›
Efectos sobre los genes relacionados con la
calcificación vascular
Expresión del gen de
formación ósea en la aorta
Runx2 mRNA/GAPDH mRNA
1.2
Control
Calcitriol
Doxercalciferol
Paricalcitol
*†
1.0
‡
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Control
Vehículo
Calcitriol
Doxer
Paricalcitol
*P<0,05 versus vehículo
†P<0,01 versus paricalcitol
‡P<0,05 versus paricalcitol
Coloración von Kossa
Doxer = doxercalciferol
Mizobuchi M, et al. Kidney Int. 2007;72:709-715.
‹Nº›
Efectos in vivo del calcitriol y del paricalcitol
sobre la calcificación aórtica
Calcificación aórtica en (A) animales de control, (B) animales tratados con
paricalcitol y (C) animales tratados con calcitriol
µg de Ca por
mg de Proteína
160
Ca en aorta
*
120
80
40
*P<0,01
Control
Paricalcitol
Cardus A, et al. J Bone Miner Res. 2007;2007:860-866.
Calcitriol
38
Efectos de la activación del RVD sobre las mediciones
cardiovasculares en pacientes que reciben HD
•
76 pacientes que reciben HD (43 hombres, 33 mujeres, de 26 a 85 años) con HPTi >300
ng/mL
•
Los niveles de Ca x P y HPTi al inicio y a los 6 meses fueron similares, pero fueron
significativamente menores con paricalcitol a los 12 meses
•
La mejora en la presión arterial media (PAM) y la HVI (gravedad determinada por el IMVI y
el posterior espesor de pared) fueron significativas en los pacientes tratados con
paricalcitol a los 12 meses
Ca x P
HPT (ng/L)
HVI (%)
P=0,02
60
54.5
45.4 45.7
46.0
40
800
600
60
555
50
610
P=0,02
400
20
178
200
0
237
0
Inicial
12 meses
40
P=0,03
45
41
22
20
0
Inicial
Paricalcitol (n=36)
12 meses
Inicial
12 meses
Calcitriol (n=40)
Presencia de HVI definida como IMVI >135 g/m2 en hombres y >110 g/m2 en
mujeres
Yakupoglu U, et al. Congreso Mundial de Nefrología. 2009, Milán. M550.
40
Activadores del RVD en el SCR
•
Se ha descubierto que los activadores selectivos del RVD reducen la
HVI
•
Se ha demostrado que el paricalcitol previene la calcificación arterial a
diferencia del calcitriol y el doxercalciferol, que pueden promover la
calcificación
•
El tratamiento con calcitriol y paricalcitol parece producir efectos
diferentes sobre la calcificación a pesar de los niveles similares de Ca
y P en suero
•
Los activadores selectivos del RVD disminuyen la mortalidad asociada
con la enfermedad cardiovascular independientemente de los cambios
en el metabolismo mineral
•
Los activadores selectivos del RVD no parecen tener efectos adversos
sobre la función renal a menos que ocurra una hipercalcemia
Andress DL. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:179-183.
Cardus A, et al. J Bone Miner Res. 2007;22:860-866.
Goodman WG. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19 (supl. 1): i4-i8.
Moe SM. J Bone Miner Res. 2007;22(supl. 2):V95-V99.
41
Porcentaje de cambio geométrico medio
Resultado secundario: Una dosis de 2 μg/día de
paricalcitol reduce la excreción de albúmina en
la orina de 24 horas
De Zeeuw, et al. Lancet. 2010.
NS
NS
P=0,015 versus placebo
Pautas de tratamiento
‹Nº›
K/DOQI: Prevención y tratamiento de la
deficiencia de vitamina D en pacientes con ERC
En pacientes en las etapas 3 y 4 de la ERC
•
Si la HPTi se encuentra sobre el rango objetivo, medir 25(OH)D
–
Si es normal, repetir la medición de forma anual
–
Si 25(OH)D <30 ng/mL, iniciar suplemento con ergocalciferol o colecalciferol
•
El uso del ergocalciferol o colecalciferol debería integrarse con el Ca y P en
suero de acuerdo con los algoritmos de las pautas
•
Medir el Ca y P corregidos al menos cada 3 meses
•
Si el Ca en suero excede los 10,2 mg/dL, discontinuar la terapia con vitamina D
•
Si el P en suero excede los 4,6 mg/dL, agregar aglutinante de fosfatos
–
Si la hiperfosfatemia persiste, discontinuar la terapia con vitamina D
En pacientes en la etapa 5 de la ERC con insuficiencia renal
•
Si la HPTi es >300 pg/mL, proveer terapia con un esterol activo de la
vitamina D como el calcitriol, el alfacalcidol, el doxercalciferol o el
paricalcitol
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201.
43
K/DOQI: Terapia de vitamina D
en pacientes con ERC (continuación)
En pacientes en la etapa 5 de la ERC que reciben diálisis
• Si la HPTi >300 pg/mL
– Proveer terapia con un esterol activo de vitamina D como el
calcitriol, el alfacalcidol, el paricalcitol o el doxercalciferol
– El calcitriol intermitente por vía IV es más efectivo que el calcitriol
oral diario
–
En pacientes con un Ca o P corregido elevado, puede garantizarse un
ensayo de análogos alternativos de la vitamina D, como el paricalcitol o el
doxercalciferol
• Cuando se inicia la terapia de vitamina D o se aumenta la
dosis
– Medir el Ca y P en suero al menos cada 2 semanas durante 1 mes,
después una vez por mes a partir de ese momento
–
Medir la HPT mensualmente por 3 meses, después cada 3 meses una vez
que se alcanza el nivel objetivo
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201.
46
K/DOQI: Terapia de vitamina D
en pacientes con ERC (continuación)
En pacientes en la etapa 5 de la ERC que reciben diálisis
(continuación)
• Para pacientes tratados con diálisis peritoneal, se puede
administrar calcitriol oral o doxercalciferol 2 o 3 veces por
semana
–
Por otro lado, diariamente se puede administrar una dosis menor de
calcitriol
• Cuando los pacientes que reciben hemodiálisis o diálisis
peritoneal son tratados con esteroles activos de la vitamina
D, la administración debería integrar los cambios en el Ca y
P en suero y en la HPT en plasma
–
Seguir los algoritmos contenidos en las pautas
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201.
47
Pautas para KDIGO sobre el tratamiento de
niveles anormales de HPT en la ERC-AMO
Etapa
Enfermedad
Sugerencia/Recomendación
3-5
No recibe diálisis
Nivel óptimo de HPT desconocido; en pacientes con HPTi
sobre el ULN, sugerir evaluación de hiperfosfatemia,
hipocalcemia y deficiencia de vitamina D
3-5
No recibe diálisis; la HPT
aumenta progresivamente
y se encuentra de manera
persistente sobre el ULN
5D
Cualquiera
Sugerir tratamiento con calcitriol o con análogos de la
vitamina D
Sugerir mantenimiento de la HPTi en 2-9x ULN; sugerir
que los cambios identificados en la HPT tengan como
resultado el inicio o el cambio de la terapia
HPTi = hormona paratiroidea intacta; ULN = límite superior normal
Para más recursos, ingrese al sitio web de KDIGO en http://www.kdigo.org
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113).
48
Pautas para KDIGO sobre el tratamiento de niveles
anormales de HPT en la ERC-AMO (continuación)
Etapa
5D
3-5D
Enfermedad
HPT elevada o en
aumento
HPT grave, no
responde a la
terapia médica
Sugerencia/Recomendación
•
Sugerir el uso de calcitriol, análogos de la vitamina D,
calcimiméticos o una combinación de estos agentes para
disminuir la HPT
•
Recomendar que en los pacientes con hipercalcemia, se
reduzca o interrumpa el uso de calcitriol o de otro
esterol de la vitamina D
•
Sugerir que en los pacientes con hiperfosfatemia, se
reduzca o interrumpa el calcitriol u otro esterol de la
vitamina D, según la condición clínica
•
Si la HPTi cae debajo de 2x ULN, sugerir la reducción o
interrupción de calcitriol, los análogos de la vitamina D o
los calcimiméticos
Sugerir una paratiroidectomía
HPT = hiperparatiroidismo; HPTi = hormona paratiroidea intacta; ULN = límite superior normal
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113).
49
Conclusiones
•
La activación del RVD tiene efectos sistémicos. Su actividad está
regulada por la activación o inhibición de los genes de transcripción.
•
Los compuestos de la 1,25D (activadores no selectivos del RVD), como el
calcitriol y el doxercalciferol, suprimen la HPT, pero aumentan los niveles
de calcio y fósforo
•
Los activadores selectivos del RVD tales como el paricalcitol suprimen la
HPT pero tienen efectos menos pronunciados sobre el calcio y el fósforo
en suero; en comparación con el calcitriol y el doxercalciferol, los efectos
calcémicos e hiperfosfatémicos del paricalcitol son leves cuando se
utilizan en la dosis adecuada
•
Aunque el tratamiento con paricalcitol controla los niveles de HPT más
rápida y efectivamente que el calcitriol, su uso requiere un control
minucioso del calcio y el fósforo en suero para evitar una hipercalcemia y
una hiperfosfatemia importantes
50
Conclusiones (continuación)
•
Se ha demostrado que el calcitriol y el doxercalciferol, pero no así el
paricalcitol, promueven la calcificación
•
A diferencia del doxercalciferol y del calcitriol, el paricalcitol no aumenta
la expresión de los genes de formación ósea en la aorta
•
El paricalcitol reduce la HVI en los pacientes que reciben HD y, en
modelos animales, reduce los cambios estructurales y funcionales en el
corazón, similares a la HVI y a la disfunción diastólica
•
Se ha descubierto que el paricalcitol reduce la proteinuria en pacientes
con ERC proteinúrica
•
Se ha demostrado que los activadores selectivos del RVD disminuyen
la mortalidad asociada con la enfermedad cardiovascular
independientemente de los cambios en el metabolismo mineral
51
Recursos adicionales
KDIGO
Página de inicio
•
http://www.kdigo.org
Publicaciones educativas seleccionadas
•
Activadores de los receptores de la vitamina D
– http://www.kdigo.org/VitDRA_Tool/02-10-0423.pdf
K/DOQI
Página de inicio
•
http://www.kidney.org/Professionals/kdoqi/