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emergencias 2000;12:S29-S34
Tratamiento antiviral del herpes zoster
Juan J. Picazo, Pilar Abad, José J. Rodríguez Otero
SERVICIO DE MICROBIOLOGÍA CLÍNICA. HOSPITAL UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID.
CÁTEDRA DE MICROBIOLOGÍA. FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID.
RESUMEN
ABSTRACT
Antiviral therapy for herpes zoster
l virus varicela-zoster es un miembro de la familia
Herpesviridae, subfamilia alfaherpesvirinae. Se revisa
el proceso de replicación viral que tiene la característica de destruir la célula donde tiene lugar. Se comentan
los principales aspectos de la patogenia del herpes zoster
(latencia y reactivación) que pueden tener importancia en
el tratamiento de la enfermedad. Se hace un repaso rápido
de los diferentes fármacos antivirales utilizados, hasta la
aparición de los nuevos antivirales orales, deteniéndose
especialmente en famciclovir que, con una mejor biodisponibilidad que aciclovir, permite una posología más cómoda
con una eficacia terapéutica semejante e incluso superior,
sobre todo en la eliminación del dolor asociado a zoster.
E
Palabras Clave: Zoster. Herpes zoster. Antivirales. Famciclovir.
El virus Varicela-Zoster (VVZ) es un miembro de la familia Herpesviridae, clasificado, junto con el virus Herpes simplex (VHS) en la subfamilia Alfaherpesvirinae1. Los dos virus
comparten un marcado neurotropismo, junto con una gran capacidad para multiplicarse rápidamente y destruir a las células
a las que invaden.
El proceso de replicación viral es similar en todos los miembros de la familia Herpesviridae1. La nucleocápside es internalizada en el citoplasma celular previa fusión entre las envolturas
celular y viral. En el citoplasma se completa la decapsidación
con la ayuda de enzimas celulares, y el ADN viral ingresa en el
núcleo a través de los poros de la membrana nuclear. Con la
ayuda inicial de las polimerasas celulares, el genoma viral es expresado de manera progresiva, en tres fases (Figura 1), conocidas clásicamente como IE (Immediate Early), DE (Delayed
Early) y L (Late), de manera que las proteínas IE permiten la
expresión de los genes DE (uno de ellos encargado de codificar
he varicella-zoster virus is a member of the Herpesviridae family, alpha-herpesvirinae subfamily. The viral
replication process is reviewed, which has the particularly of destroying the host cell where it occurs. The main
aspects of the pathogenesis of herpes zoster that may have
an impact on the management of the disease (latency and
reactivation) are examined. The various antiviral drugs used
until the introduction of the new oral antivirals are examined, and particular emphasis is made on famcyclovir. This
drug, with a better bioavailability than acyclovir, allows for
a more convenient therapeutic schedule with similar or
even better therapeutic efficacy, particularly in the elimination of the zoster-associated pain.
T
Key Words: Zoster. Herpes zoster. Antiviral. Famcyclovir.
la ADN-polimerasa que permitirá replicar al genoma viral), que
a su vez disparan la de los genes L. Prácticamente, sólo los genes L codifican proteínas estructurales del virión; todas las pro-
Figura 1.
Correspondencia: Juan J. Picazo. Servicio de Microbiología. Hospital
Universitario San Carlos. Avda. Dr. Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid.
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teínas IE y la mayoría de las DE no son estructurales (no formarán parte de los viriones de progenie que saldrán de la célula infectada). Una vez fabricadas muchas copias de las proteínas y
del genoma viral, las nucleocápsides (cada unidad formada por
una molécula funcional de ADN viral de nueva síntesis rodeada
y protegida por la cápside) son ensambladas dentro del núcleo y,
finalmente, emergen a través de la membrana nuclear. Precisamente, es durante este proceso de travesía de la membrana nuclear cuando el virión adquiere la mayor parte de su envoltura,
que es finalmente completada cuando transita por el retículo endoplásmico y la membrana citoplásmica en su camino hacia el
exterior. Como se ha dicho previamente, el VVZ en replicación
activa es un virus lítico. En otras palabras, la expresión completa
del genoma y la producción de viriones de progenie tiene un
precio: la destrucción de la célula que cometió él, obviamente,
involuntario error de permitir la replicación viral.
ASPECTOS DE LA PATOGENIA
RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO
La patogénesis de la infeción por el VVZ ha sido ampliamente revisada por Arvin2. En claro contraste con el resto de los
miembros de la familia Herpesviridiae, la primoinfección por el
VVZ es, casi siempre sintomática y da lugar a las manifestaciones clínicas de la enfermedad que conocemos con el nombre de
varicela. Se acepta que el virus se transmite por vía respiratoria,
inhalando las partículas aerosolizadas que eliminan los pacientes, aunque es clásica la dificultad para aislar el virus a partir de
las secreciones. Así se establece un primer foco de replicación
viral en el epitelio del árbol respiratorio y, secundariamente, en
las células del sistema retículo-endotelial, lo que contribuye a la
amplificación de la carga viral. Sistemáticamente, esta intensa
replicación da lugar al establecimiento de viremia, que permite
la diseminación del virus hasta sus células "diana" en la piel y
da lugar a las manifestaciones cutáneas características de la varicela3-7. Es evidente que el virus se disemina a todo el organismo
y no sólo a la piel, pero las manifestaciones clínicas de esta diseminación orgánica extra-cutánea sólo son ocasionalmente evidentes en algunos pacientes inmunodeprimidos. En el curso de
esta diseminación, el virus llega también a los ganglios nerviosos sensitivos, probablemente a muchos simultáneamente.
EL VVZ EN EL GANGLIO NERVIOSO:
LATENCIA
En el caso del VVZ, como en el VHS, la latencia se establece en los tejidos neurales (neuronas o células auxiliares), y ésto
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parece ser un hecho constante, que se desarrolla siempre que tiene lugar la primoinfección (Varicela) y no ocasionalmente. Una
característica común de todos los Herpesvirus es que el estado de
latencia, que persistirá durante toda la vida del sujeto infectado,
es ocasionalmente interrumpido por episodios periódicos de reactivación en los que el virus vuelve a replicarse activamente en ciclo lítico, para regresar una y otra vez a su latencia durmiente2.
La naturaleza y las características de la latencia de VVZ en
el organismo humano no están del todo claras8-9. Lo más probable es que el VVZ alcance los ganglios nerviosos durante la viremia característica de la varicela10-11, pero también podría llegar
circulando centrípetamente desde las lesiones mucocutáneas, siguiendo el trayecto de los nervios periféricos12-13. En muchos
ganglios nerviosos, el VVZ y el VHS deben cohabitar en latencia. Es probablemente el genoma viral el que persiste en los
ganglios nerviosos más que el virus completo1. Esto también
ocurre en el caso del VHS, pero algunas importantes diferencias
deben existir entre ellos, porque mientras el VHS puede ser recuperado por cocultivo a partir de los ganglios que albergan la
latencia, ésto no es posible en el caso del VVZ14-15. Sin embargo,
el genoma del VVZ es detectable por PCR en la mayoría de los
ganglios del trigémino y en una menor proporción de ganglios
sensitivos paravertebrales torácicos y de otras localizaciones.
Suelen detectarse entre 6 y 30 copias del genoma viral por cada
cien mil células ganglionares16-18. Sin embargo, lo que no está
nada claro es el tipo de células ganglionares que albergan el genoma viral. En el caso del VHS parece bien establecido que son
las neuronas19, pero en el caso del VVZ es posible que estén
también implicadas las pequeñas células auxiliares del ganglio,
de estirpe no neuronal, que característicamente rodean a las neuronas10. Esto podría explicar algunas peculiaridades de las manifestaciones clínicas de la reactivación (zoster), tan distinta en
muchos aspectos de la recurrencia del VHS9,10. Parece evidente
que, durante la latencia, al menos cinco regiones diferentes del
genoma viral son transcripcionalmente activas, mientras que la
expresión del resto de los genes virales parece bloqueada por razones desconocidas20,22. También ignoramos cuál es la función
específica de los pocos genes que consiguen expresarse durante
la latencia, aunque, desde luego, debe estar relacionada con su
mantenimiento en tal estado. En latencia, el virus no consigue
entrar en un ciclo replicativo normal, con producción de nuevos
viriones de progenie, hasta que alguna circunstancia ocasional
desbloquea la expresión y permite así la reactivación.
REACTIVACIÓN DEL VVZ DESDE LA
LATENCIA: ZOSTER
La reactivación parece implicar la reentrada de la célula
J. J. Picazo, et al. TRATAMIENTO ANTIVIRAL DEL HERPES ZOSTER
que alberga al genoma latente en un nuevo ciclo lítico. El
resultado sería la producción de nuevos viriones de progenie que caminarían ahora de manera centrífuga por los filetes nerviosos aferentes hasta el dermatoma cutáneo correspondiente, en el que producirían las lesiones características
del zoster. Durante el proceso de reactivación se produce
probablemente un cierto grado de destrucción celular en el
ganglio, junto con una intensa reacción inflamatoria. El dolor característico del zoster estaría relacionado con este proceso. En el caso del virus Herpes simplex, la experiencia ha
demostrado que son muchos los estímulos que desencadenan su reactivación, como es el caso de la fiebre, los traumatismos, la luz UV, y la inmunosupresión19. En lo que se
refiere al VVZ, sólo la inmunodepresión más o menos evidente (y, más concretamente, la deficiencia en la inmunidad
celular) induce con relativa eficacia la reactivación y la presentación clínica de un cuadro de zoster2. Es precisamente
por esta razón por la que el zoster es mucho más frecuente
en los ancianos. Por otra parte, parece evidente que el VVZ
necesita una inmunodeficiencia más prolongada que el VHS
para llegar a reactivarse. En otras palabras, la reactivación
del VVZ es, aparentemente, mucho más perezosa y menos
frecuente. Esto se pone claramente de manifiesto si consideramos que sólo un muy limitado número de personas
(probablemente no más del 15-20%) que sufrieron la primoinfección (varicela) en su infancia llegan a reactivar al
VVZ (con expresividad clínica) alguna vez en su vida 23.
Más aún, si excluimos a los pacientes con inmunodeficiencias evidentes, iatrogénicas o adquiridas, los episodios clínicos de zoster tienden a ser únicos a lo largo de la vida. Un
segundo episodio de zoster en personas normales se sufre
en menos del 4% de los casos2. Esto está en claro contraste
con los múltiples episodios de reactivación clínica del virus
Herpes simplex.
Por otra parte, aceptando que la reactivación del VVZ es
realmente menos frecuente que la de los demás miembros de
la familia, en los últimos años se ha suavizado la radicalidad
de un antiguo concepto según el cual la reactivación del
VVZ tendía a ser siempre sintomática, en contraste con lo
que ocurre con el resto de los Herpesvirus24. Aunque es difícil documentar la reactivación del VVZ en ausencia de lesiones cutáneas (zoster), hoy se acepta la posibilidad de episodios periódicos de reativación subclínica, como demuestra
el hecho de que ha sido posible detectar, por PCR, viremia
por VVZ hasta en el 19% de los receptores de trasplante de
médula ósea, sin ninguna evidencia de zoster clínico25. También se ha comprobado que ancianos por otra parte normales
sufren episodios transitorios de viremia asintomática por
VVZ24.
TRATAMIENTO DEL HERPES ZOSTER
El manejo del herpes zoster ha sido objeto de una gran
variedad de tratamientos, con distintos grados de eficacia, que
han ido evolucionando con el tiempo, hasta la aparición de los
antivirales que cambiaron las perspectivas. Los objetivos en el
tratamiento del herpes zoster son la eliminación de las partículas virales, evitar la formación de nuevas lesiones, acortar
el tiempo de curación de las mismas, y aliviar el dolor agudo
o crónico del zoster (neuralgia asociada a zoster).
Entre los antivirales, aciclovir fue el primer nucleósido
con actividad selectiva frente a la familia herpesviridae, habiendo demostrado eficacia clínica y bajo nivel de toxicidad.
Aciclovir ha sido considerado como tratamiento de referencia
en infecciones por virus Herpes simplex tipos 1 y 2 y VVZ en
individuos inmunocomprometidos e inmunocompetentes. No
obstante debido a su mala biodisponibilidad por vía oral, y al
desarrollo de resistencias, se han desarrollado nuevos fármacos, los cuales expondremos en el siguente apartado.
En general, aciclovir contribuye a detener la progresión y
acelerar la curación del zoster en todo tipo de pacientes, incluidos los inmunodeprimidos. Además, su uso tiende a disminuir la duración del dolor agudo del zoster, y parece tener
también algún efecto positivo sobre la neuralgia postherpética26-31. Igual que en el caso de la varicela, la inmunoglobulina
de Varicela-Zoster (VZIG) no es de gran utilidad en el tratamiento de zoster.
Por otro lado, en el caso de existir neuralgia, pueden ser
necesarios los analgésicos, incluso narcóticos. El tratamiento
tópico con corticoides no está indicado. El tratamiento tópico
con Iodo-desoxiuridina (IDU) al 5-40% en Dimetil-Sulfóxido
(DMSO) es capaz de acelerar la curación y quizás de disminuir el dolor si se aplica precozmente, pero este efecto es mínimo. De todas formas, el producto así formulado no se encuentra en el mercado y su toxicidad a largo plazo es
desconocida32.
El tratamiento y prevención de la neuralgia post-herpética
es un problema especialmente complicado. Se han ensayado
muchísimos tratamientos dermatológicos e incluso quirúrgicos.
Inicialmente, se sugirió la eficacia del uso precoz de dosis
elevadas de corticoides orales para aliviar el dolor, pero estudios
más recientes no han confirmado estos resultados. Se está ensayando la eficacia conjunta de los corticoides junto con la terapia
antiviral. En cualquier caso, el uso de los esteroides debe restringirse a los pacientes con mayor riesgo de neuralgia postherpética: los ancianos y los que padecen un zoster oftálmico.
Si existe afectación ocular, el paciente debe ser referido a
un oftalmólogo. En este caso suelen usarse los agentes midriáticos para prevenir las sinequias, y los esteroides locales
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se recomiendan ocasionalmente para tratar las uveitis, aunque
varios estudios han demostrado que el aciclovir es eficaz, más
que los esteroides tópicos. Deben usarse drogas antivirales
tópicas o sistémicas siempre que se usen esteroides tópicos.
La resistencia a los antivirales, como el aciclovir, ya es un
problema ahora y puede empeorar en el futuro. Se observa sobre
todo en pacientes con sida que han sufrido largos tratamientos
previos con aciclovir y la resistencia se asocia a la persistencia
de lesiones atípicas, que no se curan, con aspecto costroso.
NUEVOS ANTIVIRALES
Como hemos comentado, debido a la baja e impredecible biodisponibilidad por vía oral (15-30%) del aciclovir y al hecho de
presentar una vida media en sangre de 2-3 h, son necesarias dosis
de 800 mg, cinco veces al día, vía oral, para alcanzar concentraciones en plasma que inhiban la mayoría de las cepas del VVZ.
Debido a estos inconvenientes, en los últimos años han
surgido nuevos derivados con actividad frente a los herpervirus, buscando una acción selectiva y mejores pautas de dosificación. Aun cuando se han sintetizado varios derivados del
uracilo, estos compuestos no han sido finalmente desarrollados debido a su perfil de toxicidad.
Otra vía alternativa de investigación ha sido la síntesis de
análogos del aciclovir, con un perfil de actividad antiviral similar pero con una mejor biodisponibilidad. Entre ellos, se
desarrolló una pro-droga de aciclovir, el-valyl-éster de aciclovir (valaciclovir), pro-droga que se absorbe muy bien por vía
oral y es rápidamente metabolizado en aciclovir por la actividad de una hidrolasa. La biodisponibilidad conseguida (y por
tanto el nivel sérico alcanzado) es entre 3-5 veces mayor que
cuando se administra aciclovir convencional. A una dosificación de 1 gramo, tres veces al día, fue comparado con aciclovir, 800 mgs., 5 veces al día, 7 días33, no observándose diferencias en cuanto al tiempo de resolución de las lesiones
cutáneas ni en la persistencia de la neuralgia.
Figura 2.
S32
Dentro de este grupo, surge con fuerza famciclovir, prodroga, forma oral del penciclovir. Penciclovir presenta una
potente actividad frente al virus varicela-zoster (VVZ), y
frente a los virus Herpes simplex tipos 1 y 2. Para los agentes
antivíricos, la farmacocinética intracelular es un factor determinante de su eficacia, y se ha observado que aún cuando
penciclovir y aciclovir son moléculas con un similar mecanismo de acción, la vida media intracelular del compuesto activo
(penciclovir-trifosfato) en células infectadas por VHS tipos 1
y 2 es de 10-20 h y de 7-14 h para el VVZ, las cuales son
mucho más prolongadas que la del aciclovir-trifosfato (≤1 h.),
que resulta tanto tras la administración de aciclovir como del
profármaco valaciclovir. Este hecho sugiere la persistencia de
la actividad antiviral en el compartimento intracelular, lo que
contribuye a la eficacia clínica demostrada de famciclovir,
con la ventaja adicional de que este último tiene una administración oral menos frecuente que aciclovir.
Famciclovir, es un nuevo agente antivírico oral, activo
frente a herpesvirus (Figura 2), que tras pasar por el hígado y
transformarse finalmente en penciclovir penetra en la célula
infectada. La presencia precisamente de Timidin-kinasa viral
permite la transformación eficaz de penciclovir en penciclovir
monofosfato (PCV-MP). Enzimas celulares transformarán este
producto a difosfato (PCV-DP) y a trifosfato (PCV-TP). Este
último, en presencia de la DNA polimerasa viral ocasiona la
inhibición de la síntesis del DNA viral. Estas transformaciones son marginalmente posibles con enzimas celulares, por lo
que en ausencia del virus, en la célula no infectada, el penciclovir no se transforma, con lo que se asegura su falta de toxicidad.
En efecto, la ausencia de efectos adversos ha sido demostrada en múltiples estudios, en los que se demuestra una seguridad similar a la del placebo34, demostrando una excelente tolerancia35.
La forma activa de famciclovir (penciclovir), presenta una
excelente actividad sobre el virus varicela-zoster (VVZ), el
VHS-1 y el VHS-2. También ha mostrado una notable actividad sobre el virus de la hepatitis B, que se encuentra actualmente en investigación para su eventual empleo en la clínica.
Penciclovir trifosfato, a diferencia de aciclovir trifosfato,
es muy estable en la célula infectada, pudiendo ejercer su actividad antivírica durante un período prolongado de tiempo.
Es más, la elevada concentración y estabilidad intracelular de
penciclovir trifosfato origina una inhibición prolongada y sustancial de la síntesis de DNA viral en las células infectadas,
permitiendo por otra parte que penciclovir trifosfato continúe
ejerciendo su efecto antivírico después de que las concentraciones plasmáticas del fármaco hayan descendido. Todos estos
datos se corroboran en estudios clínicos que demuestran que
J. J. Picazo, et al. TRATAMIENTO ANTIVIRAL DEL HERPES ZOSTER
famciclovir, administrado tres veces al día, es eficaz en el tratamiento del herpes zoster34 con una seguridad contrastada en
diversos estudios clínicos36.
Después de la administración oral de famciclovir, éste es
rápidamente metabolizado a penciclovir en el intestino y el
hígado, con una biodisponibilidad muy alta (77%), a diferencia de aciclovir (20%) y con un perfil farmacocinético lineal
y proporcional a la dosis en un rango de 125 a 750 mg.
Después de la absorción gastrointestinal, famciclovir 250
mg, es rápidamente convertido en penciclovir, alcanzando
unos niveles plasmáticos de 1,59 mg/L en la primera hora
tras la administración.
Varios estudios han demostrado la eficacia de famciclovir
en la evolución del herpes zoster y también en el acortamiento de la duración del dolor.
En un estudio multicéntrico, doble ciego, randomizado,
con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de famciclovir, los pacientes fueron tratados con dosis de 250 mg,
500 mg y 750 mg, 3 veces al día durante 7 días comparativamente con aciclovir dosis de 800 mg, 5 veces al día, 7 días36,37
para el tratamiento de zoster no complicado en 545 pacientes
inmunocompetentes adultos. El tratamiento se inició en las
primeras 72 horas que siguen a la aparición de las lesiones.
El estudio demuestra que famciclovir es tan eficaz como
aciclovir en la mayoría de los parámetros valorados (curación
de las lesiones, tiempo de formación de costras, cese de aparición de nuevas lesiones, desaparición de las vesículas desaparición de las costras), no existiendo diferencias significativas
entre los distintos grupos.
En este estudio se utilizó el concepto de DAZ (dolor aso-
ciado al zoster), término acuñado por el Foro Internacional
para el Estudio del Herpes, para definir todo tipo de dolor
desde el inicio al cese del mismo.
Teniendo esto en cuenta, los autores concluyen que el
tiempo de dolor asociado al zoster fue significativamente menor (p=0,006) con famciclovir 250 mg, tres veces al día, donde la mediana del tiempo hasta la desaparición del dolor fue
de 12 días, que con aciclovir, 800 mg, cinco veces al día, en
donde fue de 69 días.
En resumen, comentan los autores, famciclovir induce
una disminución significativa del tiempo del dolor asociado al
zoster con una menor dosis y una menor pauta de dosificación
que aciclovir, siendo famciclovir un tratamiento eficaz para
pacientes con herpes zoster no complicado. Y los resultados
refuerzan el hecho importante de tratar a los pacientes lo más
pronto posible desde el inicio de las lesiones.
Por último hay que comentar que se ha llevado a cabo un
ensayo clínico doble-ciego, aleatorio y controlado con placebo38 en el que fueron incluidos 559 pacientes inmunocompetentes con un exantema de no más de 72 horas de evolución,
durante 7 días. El estudio demuestra que la administración de
famviclovir a las dosis de 500 mg dos veces al día, o 750 mg
una vez al día durante 7 días fue comparable en eficacia tanto
a la dosis de 250 mg tid, como a la de 800 mg de aciclovir
cinco veces al día, siendo el perfil de seguridad equivalentes
en todos los grupos estudiados.
En conclusión, este estudio demuestra que en el tratamiento de los síntomas agudos del herpes zoster, famciclovir
administrado una o dos veces al día, tiene una eficacia comparable a la de aciclovir administrado cinco veces al día.
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