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NITRITOS Y OTROS
VASODILATADORES
Cardiopatía isquémica
Óscar Prada Delgado. MIR II Cardiología
Tutor: Guillermo Aldama
Nitritos y otros vasodilatadores
HISTORIA
 1846. Ascanio Sobrero sintetiza la nitroglicerina.
 1867.
- T. Lauder Brunton utiliza el nitrito de amilo inh.
- Alfred Nobel patenta la dinamita.
 1879 William Murrel describe el uso de la
nitroglicerina sl. en la crisis de angina. Lancet 1879;I:80-1
Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:41A-50A.
Nitritos y otros vasodilatadores.
MECANISMO DE ACCION
 Donan ON
 Metabolismo mitocondrial. ALDH2
 Grupos sulfidrilo (S-nitrosotioles)

GMPc 
Ca  RELAJACIÓN.
 Mayor efecto si disfunción
endotelial.
Nitritos y otros vasodilatadores.
EFECTOS HEMODINÁMICOS
 Vasodilatación arterial y venosa
 No uniforme y dosis dependiente
Dosis bajas  Vasodilatador venoso
• Precarga 
demanda O2.
• PA no se modifica o
ligeramente
• FC no se modifica o
ligeramente.
• RVP y el GC
ligeramente.
Nitritos y otros vasodilatadores.
EFECTOS HEMODINÁMICOS
 Dosis mayores  Vasodilatador arterial.
•
Postcarga 
consumo de O2
• Dilatación coronaria 
aporte de O2.
 Dosis superiores
• Hipo TA  taquicardia refleja  aumento consumo de O2.
• Disminución flujo coronario 
disminución aporte O2.
• Excesiva venodilatación  Bezold Jarisch.
Nitritos y otros vasodilatadores.
HEMODINÁMICA CORONARIA
 Nitratos  vasodilatación coronaria.
Estudios en animales y humanos. (Circulation
1981;64:1089. Circulation 1996;94:2871).
 Importancia clínica incierta.
 Vasodilatación basal arterias con estenosis
significativas.
Efecto vasodilatador sistémico principal
mecanismo antiisquémico a través de
disminuir la demanda de O2.
Nitritos y otros vasodilatadores.
HEMODINÁMICA CORONARIA
Efectos con repercusión clínica
1. Reducen o revierten el espasmo coronario
Am Heart J. 1982;103:44
- Angina vasoespástica
- Componente vasoconstrictor importante
2. Favorecen el flujo coronario epicardio  endocardio
3. Flujo a través de colaterales J. Clin Invest 1975:55:1219.
J. Clin Invest 1973; 52:2836
Nitritos y otros vasodilatadores.
EFECTO ANTIPLAQUETARIO
 GMPc  inhibe
Fibrinógeno-GP IIb/IIIa
Circulation 1997;95:125
GMPc
Am J Cardiol 1992;70:16B
 NG TD en pacientes con
angina.
Am J Cardiol 1994;73:1058
 Importancia clínica
incierta
AMPc
AM
Pc
-
FOSFODIESTERASA
AMP
A
M
P
Nitritos y otros vasodilatadores.
EFECTOS ANTIISQUEMICOS
DEMANDA
MIOCÁRDICA
DE O2
APORTE
MIOCÁRDICO
DE O2
VASODILATADOR CORONARIO
-Epicárdicas.
-microcirculación.
VASODILATADOR VENOSO
*REDISTRIBUCIÓN FLUJO
SANGUÍNEO
-Reduce la precarga
VASODILATADOR ARTERIAL
-Disminuye la postcarga
*TAQUICARDIA REFLEJA
ADEMÁS EFECTO
ANTIAGREGANTE
Nitritos y otros vasodilatadores.
FORMULACIONES
Rev Esp Cardiol Supl.2006;6:41A-50A
Nitritos y otros vasodilatadores.
NITRATOS EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
1. ANGINA ESTABLE
2. SINDROME CORONARIO AGUDO
- SCASEST.
- SCACEST
Nitritos y otros vasodilatadores.
ANGINA CRÓNICA ESTABLE
Alivio de las crisis anginosas
 No hay ensayos clínicos
 Avalado por 100 años de experiencia clínica
Prevención de angina
 No mejoría supervivencia ni disminución eventos graves
 Mejora tolerancia al ejercicio y tiempo hasta angina o descenso ST
 Efecto añadido a betabloqueantes y calcioantagonistas.
Bassan et alCirculation 1983;68:568-75
Nitritos y otros vasodilatadores.
ANGINA CRÓNICA ESTABLE
 Efectividad nitratos VS betabloqueantes/
calcioantagonistas prevención de angina
 No suficientes estudios
JAMA 1999;281:1927-36 Lancet 1991;338:1036-9
 Tolerancia/angina de rebote
 Segunda línea
Nitritos y otros vasodilatadores
NITROGLICERINA SUBLINGUAL
Tratamiento de elección
 Crisis anginosa
 Profiláctico
 Inicio de acción 2-5’ (evita paso hepático). Duración 15-30’.
 Dosis recomendada 0,3-0,4 mg. ½ dosis si hipo TA o efectos adversos.
 No tolerancia
 Recomendación tradicional
 Tres dosis/5’ antes de solicitar asistencia
 Retrasos en la atención. Heart 2000;84:137
Nitritos y otros vasodilatadores
NITROGLICERINA SUBLINGUAL
TABLETA
Grageas de 0,4 mg
SPRAY
200 dosis de 0,4 mg
Sensibles a la luz y al calor
Recipiente opaco. Nevera.
No requirere refrigerador
Renovar cada 3-6 meses
2-3 años de vida media
 Importancia educación del paciente
BMJ 1988;297:32  12% dosis máxima.
28% almacenamiento
52% efectos adversos
Nitritos y otros vasodilatadores
NITRATOS ORALES
DINITRATO DE ISOSORBIDA
MONONITRATO DE ISOSORBIDA
Baja biodisponibilidad por
metabolismo hepático
Metabolito activo con acción más
prolongada
Inicio Acción
15-30 min
30-60 min
Duración
2-6 h
3-6 h
Posología
10-60 mg 2-3 veces día
20-40 mg 2 veces día
Retard
80-120 mg/24h (10-14h)
60-120 mg/24h (10-14h)
No evidencia de ventajas.
Mayor coste
Titulo de la diapositiva
NITRATOS ORALES. Resultados
DINITRATO DE ISOSORBIDE STANDARD
 Eficacia antianginosa sin tolerancia si 2-3 c/día (período libre 14 h)
Efecto benecicioso dosis única
Tolerancia limita beneficio
• Mejoría capacidad de ejercicio
8 h (15-30mg)
• DNI 4/día durante 2 semanas
• Reducción PAS dosis dep. 8 h
Am J Cardiol 1978;41:82
• Atenuación del efecto. 2h.
Am J Cardiol 1982;49:411
Nitritos y otros vasodilatadores.
NITRATOS ORALES. Resultados
Regímenes para prevenir tolerancia
• 2-3-4 dosis/24h vs placebo
• Capacidad de ejercicio 1ª dosis (12-3-5h)
• Dosis simple beneficio 5h.
• 1 semana:
• Pautas de 2-3 dosis beneficio vs
placebo (tolerancia parcial)
• No con 4 dosis.
• Pauta de tres dosis: 3 h beneficio
tras 1ª y 2ª dosis.
Parker et al N Engl J Med 1987;316:1440
Nitritos y otros vasodilatadores
NITRATOS ORALES. Resultados
MONONITRATO DE ISOSORBIDE STANDARD
 Eficacia antianginosa 2 cp al día de forma excéntrica
(separados por 7 horas).20-40 mg.
Parker et al. Am J Cardiol 1995;72:871-6
Thadami. Ann Intern Med 1994;120:353-9
DINITRATO DE ISOSORBIDE LIB. RETARDADA
 Eficaz con periodo libre de 12h.
Kohli. Am J Cardiol 1986;58:727
MONONITRATO DE ISOSORBIDE RETARD
 Efectivo en mejorar la capacidad de ejercicio sin desarrollo de
tolerancia si se consigue un periodo libre de 12 h.
Chrysant et al.Am J Cardiol1995;72:1249-56
Nitritos y otros vasodilatadores.
NITRATOS TRANSDERMICOS
 Aprobado su uso FDA 1981.
 Matriz o gel de silicona (NG) + membrana semipermeable
 Liberación continuada
 Inicio 30 min. Duración 10-14 h. Dosis 0,2-0,8 mg/h.
- Beneficio antianginoso
- Terapia continuada se asocia a tolerancia
Parker et al Am J Cardiol 1984;54:471:
NTG TD continuada. 1ª día  eficacia antianginosa a la 2-4h. No 24h.
2 semanas  No diferencias con placebo
Ensayo multicentrico randomizado Am J Cardiol 1991:68:1263
NTG TD continuada 526 pacientes AEE  no diferencia con placebo.
Nitritos y otros vasodilatadores.
Nitratos transdérmicos. TERPIA INTERMITENTE
 Terapia intermitente (12h) se
asocia beneficio antianginoso
(tiempo hasta la angina y
depresión del ST)
 Dosis dependiente.
 Se atenúa a lo largo de12 horas
pero que se mantiene a largo
plazo
Parker et al. Circulation 1995;91:1368
- Frecuencia de angina e isquemia silente aumenta un 14%
durante los periodos sin parche
Am J Cardiol 1997;30:955
Nitritos y otros vasodilatadores.
NITRATOS orales VS transdermicos
Estudio comparativo
Ensayo clínico randomizado, aleatorizado, de diseño cruzado de 12
semanas de duración para comparar NTG TD 10 mg y mononitrato
de isosorbide 40 mg/día
Mejoría significativa y similar en la calidad de vida de pacientes.<
episodios anginosos y consumo de NTG. No diferencias
significativas en cuanto a eficacia y tolerabilidad
Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2001 Oct;50(6):340-50
Nitritos y otros vasodilatadores.
Nitratos en la ANGINA ESTABLE
 Tratamiento sintomático prevención de angina.
 Pauta correcta para prevención de tolerancia.
Intervalo libre suficiente (10-12 h).
 Día: Angina de esfuerzo pautados.
Noche: Angina nocturna/congestión
 No diferencias de eficacia oral y TD
 Tolerancia/Angina de rebote  Segunda línea
Nitritos y otros vasodilatadores.
SINDROME CORONARIO AGUDO
 60s: Contraindicados en el IAM.
 Hoy en día se considera razonable su uso
Efectos hemodinamicos
• Disminución Consumo de O2
• Disminución Precarga (PTDVI /PCP)
• Disminución postcarga
• Aumento aporte de O2
•Vasodilatación coronaria
•Circulación colateral
• Angina vasoespástica
• Reducción tamaño infarto en modelos animales.
J Am Coll Cardiol 2002;39:923. Mayo Clin Proc 2004;79:1284
Nitritos y otros vasodilatadores
SCACEST. Resultados mortalidad.
ERA PRETOMBOLITICA
Yusuf et al. Lancet 1988; 1:1088-1092
Nitratos IV precozmente
 reducción
significativa del 35% del
riesgo de muerte.
Nitratos v.o. iniciados
precozmente  No reducción
mortalidad
Nitritos y otros vasodilatadores
SCACEST. Resultados mortalidad.
ERA REPERFUSIÓN
GISSI-3
Lancet 1994; 343: 1115-1122.
MORTALIDAD:
No se objetivaron diferencias significativas a
las 6 semanas entre nitratos y placebo
- 51% control nitratos
- Beneficio de Lisinopril + Nitratos
- Menos angina postinfarto y Shock
- Escasa incidencia de efectos adversos
Nitritos y otros vasodilatadores
ERA REPERFUSIÓN
ISIS-4
Lancet 1995; 345: 669-85.
MORTALIDAD:
No se objetivaron diferencias significativas a
los 35 días y a un año
- 55% control nitratos
- Mayor incidencia hipoTA severa y EF 2os.
- Captopril reduce mortalidad.
Nitritos y otros vasodilatadores
SCACEST. Resultados mortalidad.
METAANALISIS
• Ensayos clínicos de nitratos en IAM.
• 80.000 pacientes
• Reducción significativa mortalidad
7,7  7,4%.
• 3-4 muertes/1000 tratados.
Circulation 2004;110:588-636
Nitritos y otros vasodilatadores
SCA. Beneficio sintomático.
 Uso extendido. Poca información sobre eficacia NTG IV en el SCA
Registro PEPA (4115 SCASEST)  67% Nitratos
Rev Esp Cardiol 2003:56:346-53
 Basado en fisiopatología y experiencia clínica
 Pequeños estudios han evaluado el beneficio sintomático
Karlberg et al  disminucion de frecuencia y duración angina
J Intern Med 1998;243:25
 Tampoco datos objetivos sobre dosis y duración del tratamiento
 No evidencia de beneficio superior que con nitratos orales o TD
Ensayo NTG oral-TD-IV en 40 pacientes SCA  No diferencias.
Circulation 1983;67:276
Nitritos y otros vasodilatadores
RECOMENDACIONES ACTUALES
NO SUSPENSIÓN BRUSCA
Heart J 2002:23:1809-40
Figueras et al. Eur Heart
J 1991; 12:405.
OBJETIVO TERAPEUTICO
- Alivio sintomático. Reducción PAm 10 % (25% HTA)
- Nunca PAS < 90mmHg. Reducción paulatina.
- 5-10 mcgr/min  5-20 mcgr/min (5-10 min). Max 400 mcgr/min
- Desarrollo tolerancia 24h (GISSI-3)
Nitritos y otros vasodilatadores
RECOMENDACIONES ACTUALES
Nitratos en el SCACEST
Nitratos en el SCASEST
Nitritos y otros vasodilatadores
RESUMEN nitratos en el SCA
 Importante papel en SCA a pesar de no beneficio en la
supervivencia.
 Mejoría sinomática:
- Angina
- Congestión pulmonar
- Control HTA
- Dx y tto vasoespasmo
 Parte del tratamiento. Nunca en lugar de medidas que mejoran
supervivencia.
 Evitar efectos secundarios
HipoTA  agrava la isquemia
IAM VD. Deplección volumen. Sildenafilo.
Nitritos y otros vasodilatadores
TOLERANCIA
 Atenuación de efectos farmacológicos con el uso continuado
- Antianginosos/TA
 Depende de dosis y frecuencia. Todas las formulaciones.
 Rápida aparición (24h). También rápida recuperación.
 Time zero effect/Angina de rebote
- supersensibilidad a vasoconstrictores por disfucción endotelial
J Am Coll Cardiol 2000;36:2311
MECANISMOS POSTULADOS
1- Deplección intracelular de grupos sulfidrilo ALDH
Circulation 2000;102:2810.
2- Reducción bioactividad del ON
J Clin Invest 1998;102:2061
3- Aumento sensibilidad periférica a vasoconstrictores
J Am Coll Cardiol 1998;32:1969.
Nitritos y otros vasodilatadores
TOLERANCIA
 Dosis mínima eficaz
 REGIMEN INTERMITENTE (intervalo libre de nitratos 12h)
Medidas farmacológicas
- Acido fólico. Revierte disfunción endotelial
Circulation 2001;104:1119.
- L-Arginina. Sustrato síntesis de ON.
J Am Coll Cardiol 2002:39:1199
- Hidralazina. Radicales superóxido.
- Carvedilol. Antioxidante.
J Am Coll Cardiol 1995;26:1575
J Am Coll Cardiol 1998;32:1194
IECA, Diuréticos. Vit C. VitE
Nitritos y otros vasodilatadores
Efectos secundarios
 Cefalea.
- 25%. Disminuye a lo largo del tratamiento.
- Analgesia y reducción de dosis. Retirar si no se tolera.
 Hipotensión
- Ancianos y deplección volumen
- Bezold-Jarisch.
Contraindicaciones
 MCHO
 Inhibidores fosfodiesterasa  hipoTA severa
Sildenafilo 24h. Tadalafilo 48h. Vardenafilo 24h?
 Infarto de VD
 Deplección de volumen y EAo severa
Nitritos y otros vasodilatadores
NICORANDIL
 Ester nicotinamida. Vasodilatador sistémico y
coronario.
- Actúa sobre canales de K.
- Posee una parte nitrato.
 Antianginoso
- Disminución pre/postcarga y aumento flujo coronario
- Eficacia similar a betabloq/nitratos/Ca.antag
Efecto cardioprotector
- Mediado por canales de K  precondicionamiento isquémico
Resultados
- IONA Lancet 2002;359:1269. 5126 ACE. 20 mg/12h. 1,6.
- Reducción de muerte cardíaca, IAM, hospitalización por angina
Nitritos y otros vasodilatadores
Nitritos y otros vasodilatadores
COMPUESTOS METABÓLICOS
TRIMETACIDINA Y RANOLACINA
 Inhiben oxidación de ac.grasos.
- Desplazan el metabolismo miocárdico hacía vías de
mayor eficiencia de consumo de O2.
 No efectos hemodinámicos
Resultados
- TRIMPOL II Eur Heart J 2001;22:2267 ACE. 20 mg/8h. 12 semanas.
- Incremento tolerancia ejercicio. Reducción frecuencia angina
- Metanalisis 2005 (Cochrane Database).
Nitritos y otros vasodilatadores
GRACIAS POR VUESTRA ATENCION