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INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO EN EL TRASPLANTE CARDIACO María G. Crespo Leiro Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Juan Canalejo ATOS RESPUESTA INMUNE AL INJERTO. INTERACCIONES CELULARES Denton, Lancet 1999; 353: 1083-1091. ATOS ACTIVACIÓN CÉLULA T NIVEL DE ACTUACIÓN DE INMUNOSUPRESORES Denton, Lancet 1999; 353: 1083-1091. ATOS INTERACCIONES ENTRE CÉLULA T Y CÉLULA PRESENTADORA DE ANTÍGENO SEÑALES COESTIMULADORAS Denton, Lancet 1999; 353: 1083-1091. ATOS EVOLUCIÓN INMUNOSUPRESIÓN EN TRASPLANTE CARDIACO Décadas ATOS 1969-1979 Azatioprina + esteroides 1980-1990 + Ciclosporina 1990-1999 MMF vs Aza / tacrolimus vs. CsA > 2000 MMF + tacrolimus INTRODUCCIÓN DE CsA SUPERVIVENCIA CON /SIN CsA 120 100 80 60 40 20 0 0 1 2 Sin CsA 3 Con CsA Shumway SJ, Kaye MP, ISHLT Registry 1988. ATOS 4 5 INTRODUCCIÓN DE CsA AUMENTO EN Nº CENTROS DE TC EE.UU. 147 1990 1982 3 0 50 100 1982 UNOS, 1990. ATOS 1990 150 CICLOSPORINA. EFECTOS SECUNDARIOS • • • • • • HTA. Insuficiencia renal . Hiperlipidemia. Hipertrofia gingival. Hipertricosis. Neurológicos: temblor, parestesias, cefalea, convulsiones. • Hiperpotasemia. • Hipomagnesemia. ATOS TACROLIMUS. EFECTOS SECUNDARIOS • • • • • • ATOS Insuficiencia renal . Neurológicos: temblor, parestesias, cefalea, convulsiones. Alopecia. HTA. Hiperpotasemia. Hipomagnesemia. AZATIOPRINA. EFECTOS SECUNDARIOS • Mielosupresión – Leucopenia – Trombopenia – Anemia • Hepatopatía • Pancreatitis ATOS MMF. EFECTOS SECUNDARIOS • Mielosupresión – Leucopenia – Trombopenia – Anemia • Alteraciones gastrointestinales – Diarrea – Dispepsia ATOS RAPAMICINA. EFECTOS SECUNDARIOS • Hiperlipidemia • Trombocitopenia ATOS ESTEROIDES. EFECTOS SECUNDARIOS • • • • • • • • • ATOS Osteoporosis HTA Obesidad Hiperlipidemia Intolerancia glucosa Retención Na Miopatías Colelitiasis Cataratas MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO Multicéntrico (28 centros), doble ciego, 3 años CsA + corticoides + Azatioprina (1,5 mg/kg/d) vs MMF (3 g/d) n: 650 TC (Feb 94-Julio/95). Objetivo: - RA en BEM con compromiso hemodinámico - Muerte o re-TC en 1 año Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505. ATOS MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO N: 650 En pacientes tratados (MMF n: 289; aza n: 289) MMF comparado con AZA - < mortalidad 1 año (6,2% vs. 11,4%) p= 0,031 - < rechazos tratados (65,5% vs. 73,7%) p= 0,026 - Tendencia a menor RA >3A - Tendencia a RA tratados con OKT3 / ATG Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505. ATOS MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO % SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECHAZO O PÉRDIDA DEL INJERTO 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 MMF AZA p=0.039 0 2 Kobashigawa, Transplantation 1998. ATOS 4 6 8 MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO. SUPERVIVENCIA 1 AÑO 105 MMF AZA 100 % 95 90 85 p=0,031 80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Meses post-TC Kobashigawa, Transplantation 1998. ATOS 9 10 11 12 13 MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO RESULTADOS ANGIOGRÁFICOS EN PACIENTES TRATADOS Estudio basal y a 12 meses Nº Pts con EVI nueva o progresión de previa Cambio medio en diámetro vascular (mm) ATOS Azatioprina (N=183) MMF (N=193) p 9(5%) 6(3%) 0,341 -0,10 + 0,02 -0,12 + 0,02 0,624 MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO ENFERMEDAD CORONARIA DEL INJERTO OBJETIVO COMBINADO DURANTE EL 1º AÑO POST-TC EN PACIENTES TRATADOS AZA (N=289) MMF (N=289) Evidencia angiográfica de EVI estenosis >50% 0 1 EFVI <30% 6 2 IAM 3 3 Re-TC 0 0 Muerte 32 18 Total 41 24* Endpoints combinados *p=0,019 ATOS MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO ALTERACIÓN MEDIA (IVUS) EN ÁREA LUMINAL EN PACIENTES TRATADOS 0,5 * Alteración media en el área luminal 0 ATOS AZA -0,5 MMF -1 -1,5 * p=0,007 MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO IVUS. RESULTADOS EN PACIENTES TRATADOS LA (mm2) MIT (mm) II IA(mm2) ATOS Basal 12 m Cambio AZA MMF 12,3+0,4 12,2+0,4 11,4+0,4 12,5+0,4 0,81+0,29 0,33+0,30 p=0,007 Basal 12 m Cambio 0,12+0,02 0,19+0,02 0,07+0,01 0,10+0,02 0,17+0,02 0,07+0,02 p=0,768 Basal 12 m Cambio 0,05+0,01 0,08+0,01 0,03+0,01 0,04+0,10 0,07+0,01 0,03+0,01 p=0,617 Basal 12 m Cambio 0,77+0,12 1,16+0,15 0,41+0,11 0,58+0,13 1,06+0,15 0,46+0,11 p=0,762 MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO EFECTOS ADVERSOS EN PACIENTES TRATADOS* Efecto adverso Nausea* Vómitos* Diarrea Esofagitis Gastritis* Hemoptisis* Leucopenia Anormal PFH* * NS ATOS AZA (N=289) 157 (54%) MMF (N=289) 156 (54%) 82 (28%) 98 (34%) 99 (34%) 131 (45%) 8 (3%) 21 (7%) 10 (4%) 19 (7%) 2 (1%) 13 (5%) 113 (39%) 88 (30%) 37 (13%) 28 (10%) MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO ANÁLISIS DE LOS PACIENTES TRATADOS. MMF COMPARADO CON AZA DEMOSTRÓ: • Beneficio en la supervivencia al año • Mejor supervivencia libre de rechazo a 6 meses • Menor nº de pacientes con rechazo tratable incluyendo: - Rechazo > grado 3A - Rechazo que requiere tratamiento con OKT3/ATG - Rechazo con compromiso hemodinámico ATOS CsA VS. TACROLIMUS EN TRASPLANTE CARDIACO n Resultados Seguim. Meiser (Munich) 73 (1:1) Sup 83/98 NS RA 70 / 100 NS 27 m Reichart (Europa) 82 (2:1) Sup 79,6 / 92,9 NS RA 26,3 / 18,5 NS 12 m Taylor (EEUU) 85 (1:1) Sup NS RA NS 12 m Ensayo Meiser, JACC 1997; 29 (Suppl A): 61-2; 2) Reichart, J Heart Lung Transplant 1998; 17: 77581; 3) Taylor J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-45. ATOS TACROLIMUS VS. CsA EN TC Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345 Multicéntrico (n: 12) y aleatorizado N: 85 TC tacrolimus (n: 39) / CsA (n: 46) + aza + prednisona + OKT3 (18%) • Objetivo primario: % de estar libre de rechazo mayor o igual 3A, ISHLT. • Objetivo secundario: % cualquier grado de rechazo FE, superv. del paciente e injerto. ATOS TACROLIMUS VS. CsA EN TC Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345. Variables de seguridad • HTA, hiperlipidemia,hiperglucemia, hiperk+, hipoMg, insuficiencia renal, disfunción hepática, infección y efectos adversos. Resultados • No diferencias en rechazos (nº/grado) ni en supervivencia (90% vs. 91%, ns). Tacrolimus SUPERIOR a CsA en menor incidencia de HTA y dislipemia ATOS TACROLIMUS VS. CsA EN TC Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345 Limitaciones - Utilización de ciclosporina A Sandimmune® en vez de Neoral®. - Escaso número de pacientes. ATOS NIVELES CsA/TACROLIMUS EN TC CsA (ng/ml) TDx 1º mes: 250 - 400 2º-6º mes: 200 -300 6-12 mes: 150 - 250 > 1 año: 100 - 200 ATOS Tacrolimus (ng/ml) IMX Abbott 1º mes: 10-20 2º-6º mes: 10-15 6-12 mes: 5-10 > 1 año: 5-10 MMF Y TACROLIMUS EN TC 45 TC; 15 fase I y 30 fase II tacrolimus (niveles 10-15 ng/ml) MMF: Fase I: 2g/día Fase II: según niveles (2,5 - 4,5 mcg/ml) esteroides Meiser, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 143-9. ATOS MMF Y TACROLIMUS EN TC Fase I Nº RA/pac n Niv MMF 0 5 13,8 1,1 3,6 0,4 1-2 7 14 1,3 2,2 0,4 3 3 15 0,8 1,4 0,2 MMF: 2,5 - 4,5 mcg/ml. Meiser, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 143-9. ATOS Niv Tac FACTORES RESPONSABLES DEL GRADO DE INMUNOSUPRESIÓN POST TRASPLANTE • • • • • • • Tratamiento Inmunosupresor: dosis, duración y secuencia temporal. Déficit inmune subyacente. Integridad barrera mucocutánea (catéteres, heridas). Tejidos desvitalizados, colecciones líquidas. Neutropenia, linfopenia. Alt. metabólicas (uremia, malnutrición, diabetes...). Infección con virus inmunomoduladores: CMV, VEB, VHB, VHC, VIH. ATOS MANEJO DEL PACIENTE CON TC El tratamiento óptimo tiene 2 componentes: 1. Tratamiento inmunosupresor para prevenir y tratar el rechazo. 2. “Estrategia” antimicrobiana individualizada para cada paciente y al grado/tipo de inmunosupresión. Fishman JA, NEJM, 1998; 338: 1741-51. ATOS MANEJO DEL PACIENTE CON TC Direcciones futuras A medida que se incorporen nuevos inmunosupresores serán necesarios nuevos programas antimicrobianos. Es necesario: 1. Mejorar el diagnóstico precoz de la infección. 2. Monitorizar la respuesta inmune. 3. Manejo de las resistencias al tratamiento antimicrobiano. Fishman JA, NEJM, 1998; 338: 1741-51. ATOS