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ciclooxigenasa (COX)
• CONCEPTO EN EVOLUCIÓN
• El uso de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), en el alivio
del dolor, inflamación y fiebre ha sido comprobado por su amplia
utilización a nivel mundial. Se estima que son usados por más de
30 millones de pacientes diariamente, es así que son considerados
los agentes medicamentosos más ampliamente prescritos.
•
• Su frecuente utilización ha permitido conocer ampliamente cual es
su mecanismo de acción, en el cual las prostaglandinas,
metabolitos del ácido araquidónico, son el eje principal. La
formación de las prostaglandinas comienza cuando el ácido
araquidónico es liberado de los fosfolípidos de las membranas
celulares por la acción de la fosfolipasa A2. La ciclooxigenasa
(COX) inicia el primer paso en la biotransformación del ácido
araquidónico en prostaglandinas
Farm. MSc Jorge H. Elbaum
• En 1971, Sir John Vane reporta que la aspirina irreversiblemente
inhibía la COX. Posteriormente Phil Needleman y colegas
demuestran en 1988, la existencia de dos isoformas de la COX. El
papel respectivo de estas dos isoformas, ahora comúnmente
llamadas COX-1 y COX-2, se describe en la figura 1. La COX-1, se
expresa constitutivamente en una serie de órganos y tejidos,
ejerciendo diversos efectos homeostáticos o de mantenimiento del
tracto gastrointestinal y del riñón. Primero, estas sustancias
protegen la mucosa gastrointestinal y limitan la secreción de ácido
gástrico. Segundo, regulan la hemodinamia renal y el equilibrio de
agua y electrolitos. Tercero, estimulan la agregación plaquetaria y
por tanto, mantienen la hemostasis normal. Por otro lado, la COX-2
es considerada una enzima inducible, que responde a estímulos
inflamatorios
Farm. MSc Jorge H. Elbaum
• En dosis terapéuticas, los AINEs ejercen sus efectos analgésicos y
antiinflamatorios mediante la inhibición de la COX-2, a pesar de que
al mismo tiempo también bloquean la COX-1. Como resultado, esos
agentes inducen sustanciales efectos sobre las plaquetas, junto con
la potencial toxicidad renal y gastrointestinal, que puede restringir
su utilidad clínica.
• Alrededor del mundo, más del 35% de todas las complicaciones
ulcerosas peptídicas resultan del consumo de AINEs y está
estimado que la toxicidad gastrointestinal por AINEs representa el
más frecuente evento adverso medicamentoso en los Estados
Unidos. Es claro que el bloqueo del dolor e inflamación sin los
efectos perjudiciales en las diversas funciones homeostáticas es el
ideal clínico y por esta razón los inhibidores específicos de la COX2 han sido desarrollados muy rápidamen
Farm. MSc Jorge H. Elbaum
• Las implicaciones clínicas de la inhibición específica de
la COX-2 han sido demostradas con celecoxib (Searle
Monsanto Inc) y rofecoxib (MSD). Diferentes estudios
clínicos han revelado que ambos poseen eficacia clínica
equivalente a los AINEs convencionales en el
tratamiento del dolor (ejemplo algesia odontológica) y la
inflamación, pero con la gran ventaja en la incidencia de
eventos adversos similares a los de placebo. Sin
embargo, existen varias circunstancias en las que la
COX-2 podría cobrar importancia para la homeostasis
en la salud o en la enfermedad. Este campo extenso
desafía al médico para entender los diferentes roles de
la COX-2.
Farm. MSc Jorge H. Elbaum
• Los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) son
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tan eficaces
como el ácido acetilsalicílico, pero con menores efectos
secundarios.
•
•
• Estructura química del rofecoxib, un AINE inhibidor
selectivo de la COX-2.
• Los AINEs clásicos actúan inhibiendo principalmente a
la enzima ciclooxigenasa (COX) de modo no selectivo,
inhiben por tanto los 2 subtipos: COX-1 Y COX-2.
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• Estructura química del rofecoxib, un AINE
inhibidor selectivo de la COX-2.
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• Ambas enzimas poseen características y funciones diferentes, por
ello al ser bloqueadas, el resultado es distinto en cada una:
• Bloqueo de la COX-1: efectos secundarios gastrointestinales,
renales, plaquetarios (potencian la fibrinólisis).
• Bloqueo de la COX-2: Bloquea mecanismos de la inflamación,
reduciendo así la respuesta inflamatoria, dolorosa y febril.
• La COX-1 tiene efecto citoprotector, por ello al inhibirse perdemos
esa protección, lo cual es perjudicial. Al inhibir la COX-2 sin inhibir
la COX-1 se logra la permanencia de sus funciones protectoras,
evitando los efectos adversos. Estos inhibidores cumplen sus
efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos con una alta
efectividad y con mayor perfil de seguridad que los AINEs
tradicionales.
• Desaparecen así complicaciones secundarias a la toma de AINEs
clásicos como la gastritis o las úlceras
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Clasificación de los AINEs
• AINEs clásicos [editar]
• Inhibidores de COX-1 y COX-2.
• Ejemplos de AINEs clásicos: piketoprofeno,
naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno,
diclofenaco, piroxicam, tenoxicam...
• AINEs selectivos [editar]
• Inhibidores específicos de COX-2.
• Ejemplos de AINE´s selectivos: rofecoxib,
celecoxib, parecoxib, etoricoxib y valdecoxib.
• Algunos los llaman las "SuperAspirinas".
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– Los AINES inhibidores de la COX-2 fueron retirados del
mercado en 1999 en variaos paises debido a que se descubrió
que producían efectos serios de hepatoxicidad, mientras que
en España se retiraron en 2002 y en Argentina 2003. La FDA
ha descartado estos medicamentos y la práctica clínica indica
que los AINES clásicos siguen siendo la mejor opción.
• Se cree que las industrias farmaceúticas
responsables de la fabricación de los AINES
inhibidores de la COX-2 no presentaron la
información completa de sus investigaciones
respecto a los efectos adversos de los mismos
debido a competencias que incluían intereses
financieros.
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