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Marcadores Farmacoclinicos de los Coxibs Los Antiinflamatorios no esteroideos comprenden un grupo heterogéneo de compuestos con eficacia analgésica moderada que en muchos casos se limita por sus efectos secundarios. Presentan entre ellos diferencias en cuanto a la eficacia relativa, y en cuanto al tipo, frecuencia y gravedad de los efectos secundarios, encontrándose las mayores diferencias entre los AINE y los COXIB, por su diferente mecanismo de acción (Faura & D’Ocon, 2013) Los llamados AINE clásicos, inhiben las dos isoformas de la ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2 mientras que los COXIB, producen una inhibición mayoritaria sobre la COX-2 (Faura & D’Ocon, 2013). Los AINES son asociados con ulcera y sangrado gastrointestinal mediado predominantemente por la inibcon de la COX-1 mediadores de la producción de prostaglandinas; debido esto los COXIBs fueron desarrollados con el fin de minimizar la toxicidad gastrointestinal conservando sus efectos anti-inflamatorios y analgésicos (Faura & D’Ocon, 2013) Cada año 2-4% de pacientes que toman AINES sufrieron de úlceras gastrointestinales sus complicaciones. En 1995 la primera generación de COXibs (Celecoxib, por Montesanto y Rofecoxib, por Merck) se realizaron los primeros ensayos clínicos (Zarraga & Schwarz, 2007) En el 2000 que 2 grandes estudios, CLASS (Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study) y VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), mostraron un perfil gastrointestinal superior sobre los AINES convencionales. Ambos estudios no estaban exentos de controversia (Zarraga & Schwarz, 2007). Evidencias de eficacia de AINE clásicos y COXIB En cuanto a la eficacia analgésica de los AINE, la evidencia es significativa cuando se compara frente a placebo, fundamentalmente en dolor agudo y algo menos en crónico, pero el dilema es conocer cuál es el mejor, ya que en ocasiones hay pocas diferencias entre ellos (Faura & D’Ocon, 2013). Los estudios muestran generalizadamente que los COXIBs son iguales pero no superiores en eficacia en relación a otros AINEs clásicos. En el tratamiento de la Osteoartritis Celecoxib ha sido comprado a placebo, naproxeno y diclofenaco y ha demostrado gran eficacia con respecto a placebo y efecto similar comparado con los AINEs clásicos (Olszynski W, 2002) En artritis reumatoide Celecoxib ha sido comparado a placebo, naproxeno y diclofenaco, siendo de consiste mayor eficacia con respecto al placebo y en diferentes dosis similar al Naproxeno y el Diclofenaco. En el dolor agudo Rofecoxib ha demostrado alivio temprano del dolor con mayor duración del alivio respecto a ibuprofeno y celecoxib; y ha demostrado en conjunto con el Celecoxib similar eficacia en el alivio del dolor dental comparado con los AINEs tradicionales (Olszynski W, 2002) Fuente : Olszynski W, P. (2002). COXIBs In Clinical Practice. . Canada Clinical. Evidencia de efectos beneficiosos Los efectos adversos de los AINE son importantes, afectando a la función renal y hepática, a la agregación plaquetaria, y a nivel gastrointestinal y cardiovascular. Como hemos comentado, los efectos adversos gastrointestinales están relacionados con la inhibición de la isoforma COX- 1, por lo que los COXIB que la inhiben poco o nada presentan menor riesgo de alteraciones gastrointestinales (Faura & D’Ocon, 2013) La toxicidad gastrointestinal ha sido un efecto adverso severo de los AINEs tradicionales; perforación, obstrucción y sangrado son los efectos destacables de la toxicidad severa, otras quejas como ulcera sintomática puede asi mismo crear una gran dificultad del manejo. La tasa anual de efectos adversos severos gastrointestinales con el uso de AINES tradicionales asciende el 4% con un gran número de ulceras asintomáticas (Olszynski W, 2002) Los COXIBs reducen la incidencia de efectos adversos graves Gastrointestinales en pacientes que no toman AAS con una reducción del Riesgo Relativo >40% una reducción del Riesgo Absoluto ≥0.78% con un NNT ≥120 (Olszynski W, 2002) Múltiples estudios de grandes pruebas han demostrado la seguridad de los COXIBs estos son> CLASS: Celecoxib Log term Arthritis Safety Stufy VIGOR: Vioxx Gastrointestinal Outcome Research TARGET: Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial SUCCESS-I: Celecoxib vs naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients Fuente: Medicina Basada en la Evidencia de los AINE y COXIB. Actualidad en Farmacología y Terapéutica, 98(2). Los estudios demostraron una reducción significativa tanto en ulcera gastrointestinal asintomática como complicaciones tales como perforación, obstrucción y sangrado. En el estudio CLASS 21% de los pacientes se encontraban en terapia cardioprotectiva con AAS y se demostró que la reducción protectora de toxicidad GI era atenuada por el AAS, esto sugiere que existe muy poco beneficio del uso de COXIBs concomitantemente con AAS (Olszynski W, 2002). El estudio TARGET demuestra disminución de los beneficios de la toma de AAS y lleva contradictoriamente a un aumento del riesgo cardiovascular (TR05 spring). El uso de inhibidores de la bomba de protones en conjunto con COXIBs ha sido estudiado y por ejemplo en el estudio VIGOR se comprobó una disminución significativa ene ulceras GI a través de endoscopia; por estos y otros resultados el NICE de osteoartritis recomienda la toma de Inhibidores de bomba con AINES tradicionales y COXIBS (Marnett, 2009) Los beneficios GI demuestran que los OCXIBS tienen una mejor tolerancia GI que los AINES tradicionales y se puede esperar una mejor adherencia y menor tasa de desapego en un grupo de pacientes (Olszynski W, 2002) La controversia cardiovascular Fue el estudio APPROVe (Poly Prevention of Vioxx-Rofecoxib) quien levantó el cuestionamiento sobre la seguridad del Rofecoxib y el énfasis en los efectos adversos cambiando el sangrado GI por eventos tromboticos cardiovasculares (TR05); estudios consecuentes demostraron la elevación de los eventos protromboticos razón por la cual algunos de los ensayos se detuvieron prematuramente y el Rofecoxib fue sacada del mercado por la FDA (Marnett, 2009). Bhala en el 2013 publica un meta-análisis el cual demuestra los efectos adversos cardiovasculares, entre ellos (Bhala, 2013): Al comparar los coxibs vs. placebo se aumenta en un tercio los eventos vasculares mayores (RR 1.73) El diclofenaco demostró un aumento en eventos coronarios (RR 1.76) al igual que el ibuprofeno (2.22) pero este último no aumento los eventos vasculares mayores El riesgo de muerte vascular es significativamente aumentado por los coxibs (RR: 1.58 ; p = 0.0103) y por el diclofenaco (RR: 1.65 ; p = 0,0187). No es significativamente aumentado por el ibuprofeno (RR: 1.90 ; p 0.17) y no es aumentado por el naproxeno ( RR: 1.08 ; p = 0.80) El riesgo de muerte por cualquier causa es significativamente aumentado por un coxib; y no lo es por el diclofenaco (RR: 1.20 ; p = 0.15) ni por el ibuprofeno (RR: 1.61 ; p = 0.11) ni el naproxeno (RR: 1.03 ; p = 0.88). En general el celecoxib y el rofecoxib aumentan significativamente el riesgo de eventos vasculares mayores. Sin embargo, al disminuir la dosis de celecoxib se evidenció una disminución en el riesgo. Meta análisis de ensayos randomizados y estudios observacionales han demostrado que los coxibs y los AINES tradicionales están asociados con un aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular y complicaciones gastrointestinales Al comparar varios estudios se ha demostrado claramente que los riesgos vasculares con el diclofenaco y posiblemente ibuprofeno son similares a los de coxibs, pero que el naproxeno no está relacionado con un aumento en el riesgo de eventos vasculares mayores. A pesar del riesgo cardiovascular demostrado, ha sido difícil demostrar si los afectos adversos son parte de todos los COXIBs el estudio ADAPT no demostró el mismo nivel de riesgo cardiovascular que el Rofecoxib. EL estudio CLASS discute en contra de los efectos tromboembolicos demostrando una incidencia no significativa en comparación con ibuprofeno ni tampoco con los AINES tradicionales; el estudio MEDAL indica que no encuentra diferencia significativa entre entrocoxib y diclofenaco para cualquier evento cardiovascular (Bhala, 2013). En general los datos muestran diferencias significativas entre Rofecoxib y Celecoxib que puede ser efecto en parte de la afinidad por la cox-2 y efectos independientes del cox por ejemplo Celecoxib pero no Rofecoxib inhibe el TNF via fosforilación de kinasas endoteliales, en contraste el Celecoxib no eta asociado a riesgo cardiovascular significativo (Bhala, 2013). Decisión Clínica El potencial trombogénico de los agentes anti-inflamatorios es de gran interés público; al decidir que agente antiinflamatorio prescribir se debe de evaluar el riesog de evento cardiovascular y el riesgo de complicaciones GI, asi como los efectos renovasculares y el fallo cardiaco. Hay que tener claro que no hay diferencia entre los COX-2 y los AINES tradicionales es su habilidad para inhibir la COX-2 y a pesar de los efectos adversos ambos son efectivos en el tratamiento del dolor mientras tanto se tenga precaución en pacientes de riesgo. (Cairns J. , 2007) Fuente: Cairns, J. (2007). The coxibs and traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a current perspective on cardiovascular risks. Can J Cardiol, 23 (2): Conclusión Los COXIBs continuarán siendo clínicamente útil, aunque en un grupo muy selecto de pacientes; estas son las personas que siguen necesitando tratamiento anti-inflamatorio no esteroideo a pesar de la optimización de otras modalidades y que presentes alto riesgo GI y poco cardiovascular. La preocupación de las complicaciones cardiovasculares ha llevado a la poca prescripción de los COXIBs exponiendo a pacientes a altos riesgos innecesarios de complicaciones gastrointestinales; recalcando. Claro está la evidencia de Rofecoxib y su relación con el riesgo protrombotico y cardiovascular; sin embargo no hay evidencia significativa que enmarque a todo el grupo de los COXIBs bajo estos mismos índices; por tanto podemos clasificar los efectos adversos como dependientes del medicamento y dependiente de las dosis esto debido a que algunos estudios demostraron la reducción de riesgo a dosis bajas En caso de que se quiera evitar un COXIB, la combinación de un AINE con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) puede ser igual de seguro para el tracto gastrointestinal superior, pero tal vez no tan para el tracto gastrointestinal inferior, en que no se espera un IBP para proporcionar ningún tipo de protección. Bibliografía Bhala, N. (2013). Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomized trials. Lancet; , 769-79. Cairns, J. (2007). The coxibs and traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a current perspective on cardiovascular risks. Can J Cardiol, 23 (2): 125-131. Cairns, J. (2007). The coxibs and traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a current perspective on cardiovascular risks. . Can J Cardiol , 125-131. Faura, C., & D’Ocon, P. (2013). Medicina Basada en la Evidencia de los AINE y COXIB. Actualidad en Farmacología y Terapéutica, 98(2). Marnett, L. (2009). The COXIB Experience: A Look in the Rearview Mirror. Annu. Rev. Pharmacol. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 265-90. Olszynski W, P. (2002). COXIBs In Clinical Practice. . Canada Clinical. Zarraga, I., & Schwarz, E. (2007). Coxibs and Heart Disease. Journal of the American College of Cardiology. Journal of the American College of Cardiology, 1-14.