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Analgésicos: AINES, Opioides 1 AINES 2 3 Antiinflamatorios no esteroideos Inhibición de la producción de prostaglandinas al inhibir COX (reversible) y PLA2 – No inhiben la LOX, no inhiben formación de leucotrienos 4 COX COX 1 COX 2 Constitutiva Inducible Riñon Inflamación: macrofagos y plaquetas Tubo gastrointesti nal Endotelio vascular: prostaciclina (antitrombótica) Plaquetas : TXA2 5 COX 3 SNC Efecto antipirético Antiinflamatorios no esteroideos La Aspirina acetila de forma irreversible, covalente la COX 1 y 2 (> dosis para inhibir COX2) – Hasta que se sintetizan nuevamente (plaquetas) – La COX 2 acetilada sintetiza el ácido 15R hidroxieicosatetraenoico que puede ser metabolizado por 5LOX para generan 5-lipoxina A4 que tiene propiedades antiinflamatorias • 6 Mecanismo de acción del paracetamol • Inhibe las dos COX 50% Paracetamol • Actividad ó antiinflamatoria Pobre Acetaminofén • Antipirético COX 3 7 Efectos farmacológicos Antipiréticos • En estados febriles Analgésicos • Dolor de intensidad leve a moderada Antitinflamatorios • Excepción del paracetamol • Enfermedades musculoesqueléticas Antiplaquetario • COX1 de plaquetas • ASA: Evitan la formación de TXA2 8 Farmacología: Clasificación AINES No selectivos Selectivos COX 2 Derivados del ácido salicílico Derivados de las pirazolonas Derivados del paraaminofenol Derivados del ácido propiónico Derivados del ácido acético Derivados del ácido enólico (oxicams) Derivados del ácido antranílico 9 AINES no slectivos AINES No selectivos Derivados del ácido salicílico Derivados de las pirazolonas Ácido acetilsalicilico (irreversible) Acido salicilico (unión a COX reversible) Sulfasalacina Salicilato de metilo Diflunisal Salsalato Olsalacina Metamizol o dipirona Propifenazona Fenilbutazona Oxifenbutazona 10 AINES no selectivos AINES No selectivos Derivados del ácido propiónico Derivados del ácido antranílico Ibuprofeno Naproxeno Fenoprofeno Ketoprofeno Flurbiprofeno Oxaprocina Ácido mefenámico Ácido meclofenámico 11 AINES no selectivos AINES: Derivados del ácido acético Indolacéticos Indometacina (Inhibidores selectivos de COX2) Pirrolacéticos Fenilacéticos Tolmetina, ketorolaco, sulindaco Diclofenaco Etodolaco (Inhibidores selectivos de COX2) 12 Naftilacético Nabumetona AINES no selectivos AINES Derivados del ácido enólico Oxicams : AINE con vida media larga que permite su administración una sola vez en el día Piroxicam Tenoxicam 13 Meloxicam (inhibidor selectivo de la COX-2) AINES selectivos COX 2 AINES No selectivos Selectivos COX 2 Mayor tolerabilidad digestiva Meloxicam Nimesulida Etodolaco Coxibs: Celecoxib , Rofecoxib, Etoricoxib , Valdecoxib Lumiracoxib , Parecoxib 14 Farmacocinética de AINES Absorción rápida Cmáx 2-3h La mayoría son ácidos, Excepto namubetona Ingestión de alimento retarda la absorción y la biodisponibilidad sólo de sulindac, fenoprofeno Inhibidores de la bomba de protones retrasan de manera variable la absorción pero no la reducen Efecto de primer paso (Diclofenaco, namubetatona) 15 Farmacocinética Unión extensa a proteínas plasmáticas 95-99% (albúmina) - Interacciones Distribución liquido sinovial • 50% de las plasmática: piroxicam , ibuprofeno, naproxeno • 100% Indometacina • > Tolmetina Celecoxib muy lipofílico, se acumula en el tejido adiposo, se transporta a SNC 16 Farmacocinética • T1/2 – Ibuprofeno, diclofenaco, paracetamol: 1-4h – Piroxicam: 50 h – 75 h (ancianos) – Coxibs: • Celecoxib 6-12 h 17 Farmacocinética Metabolismo hepático • Metabolitos activos: benbufeno, namubetona, ácido meclofenámico, sulindaco • Casi todos presentan algún grado de circulación enterohepática Excreción renal • En insuficiencia renal : derivados del ácido propiónico naproxeno y ketoprofeno, los metabolitos pueden hidrolizarse para formar el metabolito activo , prolongando su eliminación 18 Indicaciones terapéuticas Fiebre: todos Dolor : todos • Leve - moderado Antiinflamatorios: excepto paracetamol • Procesos reumáticos • Espondilitis anquilosante, gota, artritis reumatoidea Profilaxis tromboembólica: ASA Enfermedad inflamatoria intestinal: Sulfasalicina Queratolítico: Derivados del ácido salicíclico Cierre del conducto arterioso 19 AINEs y embarazo • Cierre del Ductus arterioso – Su permeabilidad depende de las prostaglandinas • Prolongan la gestación – PPGE y PGF inician el borramiento del cuello del útero 20 Derivados del ácido salicílico 21 Derivados del ácido salicílico Fármaco Abs Depuración Derivados del ácido salicílico Estómago e intestino delgado por difusión pasiva Depende de pH Piel Renal, depende del pH 22 Indicaciones terapéuticas Efectos Indicaciones terapéuticas Antiagregante plaquetaria, analgésica, antipirética, antiinflamatoria (dependiente de dosis) Fiebre Dolor Síndromes articulares Antiagregante plaquetario Enfermedad inflamatoria intestinal 23 Derivados del paraaminofenol: paracetamol Altas dosis >niños 140mg/kg 200mg/kg en 2-6 años >4 gr día o menos en ptes con factores de riesgo Necrosis centrolobulillar Derivados del paraaminofenol: paracetamol Efectos Indicaciones terapéuticas RAM Analgésico Antipirético No antiinflamatorio Fiebre Dolor Alergias Hepatotoxicidad 25 Derivados de las pirazolonas • • • • Metamizol o dipirona Propifenazona Fenilbutazona Oxifenbutazona Antipiréticos y antiinflamatorios 2 gr IV cada 8 H NOOO 1 gr IV cada 6 horas 26 Fármaco Abs Metabolismo Dipirona Bien por vía oral Metabolitos activos (4-metilamino, 4aminoantipirina) 27 RAM Agranulocitosis Anemia aplásica (> dosis) Náuseas, vómito, irritación gástrica, xerostomía, hipotensión, reacciones de hipersensibilidad y reacciones anafilácticas 28 La urticaria, angioedema y anafilaxia inducida por AINES son un tipo de reacción de hipersensibilidad que se presenta más frecuentemente con pirazolonas que con otros AINES 29 Reacciones adversas de AINES Paciente de mayor riesgo : (-) COX2 riesgo 3 veces menor • • • • • • • • Ancianos Falla cardíaca Hipertensión Enfermedad renal crónica Artritis reumatoide EPOC Gastropatía por Infarto de miocardio previo AINEs Enfermedad (-) PGI2, PGE2 cerebrovascular o enfermedad Aumento vía LOX vascular periférica Los eventos cardiovasculares pueden ocurrir dentro de una semana de inicio del tratamiento analgésico 30 Reacciones adversas de AINES (-) COX2 riesgo 3 veces menor Gastropatía por AINEs (-) PGI2, PGE2 Aumento vía LOX 31 Gastropatía por AINES Reacciones adversas: Nefrotoxicidad (-) COX2 riesgo 3 veces menor Gastropatía por AINEs (-) PGI2, PGE2 Aumento vía LOX Hepatotoxicidad 33 Reacciones adversas: Hipersensibilidad Rinorrea Rubor Edema angioneurótico Urticaria Asma Edema laríngeo Choque Asma NINGÚN AINE si antecedente 34 Opioides 35 36 Morfeo • Opio – 1803 aislada morfina – Después 20 componentes diferentes • Papaverina, codeina, tebaína • • • 37 Opiáceos – Alcaloides Opioide – Sustancias endógenas sintéticas Actualmente indistinto o Fisiología Sistema opioide endógeno Péptidos endógenos Receptores opioides 38 Precursores opioides 39 Mecanismo de acción 40 Receptores Receptores µ: MOR µ1, µ2, µ3 Abre canales de potasio Principal diana Delta: DOR Kappa: KOR Delta 1, Delta 2 Abre canales de potasio Kappa 1, 2, 3 Cierra los canales de calcio OP1,2,3 según la Union Interacional de farmacología según el orden de clonación) SNC, ganglios de la raiz dorsales, estructuras suoraespinales 41 Efecto de los opioides sobre la neurotransmisión – – Asta Posterior de la médula espinal donde inhiben la transmisión del estímulo doloroso Los opioides reducen la liberación de neurotransmisores como la sustancia P y la sensibilización a su acción 42 Actividad de los opioides sobre los receptores 43 Clasificación Clasificación fármacos opioides Agonistas puros Morfina, metadona, fentanilo, codeína, dihridocodeína, oxicodona Agonistas parciales Buprenorfina Agonistas/antagonistas Nalorfina, pentazocina, nalbufina Opioides atípicos Tramadol Antagonistas Naloxona, naltrexona 44 Farmacocinética Vía oral Biodisponibilidad variable • Pacientes ambulatorios • Morfina 25% VO por efecto de primer paso hepático • Codeína, metadona 60% 45 Formas farmacéuticas Caramelos de fentanilo: Absorción en mucosa oral (chupado), Efectos analgésicos en 15 min 46 Formas farmacéuticas • Vía transdérmica: parches trasdermicos de liberación sostenida – Fentanilo, Buprenorfina (derivado de la tebaína) – Los niveles plasmáticos se mantienen estables al menos por 48h – Efecto analgésico inicia en 12-16 h – Una vez retirado el parche concentraciones plasmáticas hasta incluso 24 h 47 Formas farmacéuticas Sublingual – Buprenorfina – Efectos rápidos al eludir el primer paso hepático • 48 Vías de administración Vías parenterales • Analgesia rápida • Subcutánea • Intramuscular • Intravenosa 49 Vías de administración – Epidural o intratecal • Dolor posquirurgico, dolor crónico Sistemas portátiles de liberación constante 50 Distribución Poco liposoluble • Morfina • UPP <35% Más lipofílicos >UPP • • • • • Codeína Heroína Metadona Buprenorfina Fentanilo Paso BHE máximo • • • • Heroína Fentanilo Codeína Escaso morfina 51 Farmacocinética Metabolismo hepático Morfina: conjugación con ácido glucurónico Morfina 3 glucuronido y morfina 6 glucurónido (2x mas potente que morfina) Codeína Heroína 10% morfina CYP2D6 Metabolito activo 6monoacetilmorfina 6- monoacetilmorfina se hidroliza a morfina 52 Farmacocinética Excreción • Renal • Morfina: completa en 24h en forma de M3G y pequeña proporción en heces • Codeína y heroína se eliminan como morfina Reduzca la dosis inicial en 50% si el paciente es >60 años, hipotenso, desnutrido, trauma mayor, insuficiencia renal crónica o patología crónica 53 Acciones farmacológicas • • • • Analgesia: MOR, KOR, DOR Euforia > Si se consumen sin dolor Somnolencia Depresión respiratoria 54 Depresión respiratoria Acciones farmacológicas: efectos respiratorios Central Reducción de la sensibilidad de los centros respiratorios al CO2 Procesos patológicos que afecten la función respiratoria A dosis analgésicas Otros depresores del sistema nervioso central Disminuye la ansiedad en disnea Mayor riesgo fármacos muy liposolubles Antitusivo (dextrometorfano, codeína): centro tusígeno en el bulbo raquídeo 55 Factores que incrementan la susceptibilidad a depresión respiratoria por opioides 56 Efectos gastrointestinales Activación directa de receptores en el sistema GI • Reducen la motilidad • Retardan el vaciamiento gástrico • Loperamida • Contracción del esfínter de oddi Activación de receptores MOR en el área postrema 57 58 RAM Miosis Convulsiones (dosis altas) • Inhibición de las interneuronas inhibidoras • Sindrome de abstinencia Mioclonías Alucinaciones Boca seca Aumento tono ureteral 59 RAM Tolerancia Dependencia • Los opioides promueven la liberación de dopamina , Activación de circuitos de recompensa Rigidez • Dosis altas fentanilo Estreñimiento Náuseas, vómito 60 RAM Dosis altas o pacientes susceptibles • Vasodilatación, hipotensión Estimulan la liberación de histamina • H1: vasodilatación (prurito) 61 Tramadol Análogo de la codeína • Agonista de receptores MOR, KOR, DOR menor 10 veces Inhibe recaptación de serotonina y noradrenalina En dolores moderados, en severos menos efectivos que otros opioides Menos frecuente depresión respiratoria y dependencia, mas frecuente convulsiones, síntomas serotoninérgicos 62 Toxíndrome opioide: Miosis (no tramadol), Bradicardia, hipotensión, Depresión respiratoria, Alteración del estado de conciencia, Disminución de motilidad intestinal Naloxona Antagonista opioide MOR Vida media corta Baja biodisponibilidad oral, uso IV – – – – Neonatos a 5 años 0.1 mg/kg, repetir c/ 2-3 min según respuesta. >5 años o >20 kg: 0,4-2 mg dosis y repetir c/ 2-3 min. Infusión contínua que es 2/3 de la dosis. Pacientes con dependencia a opioides la dosis debe ser menor (iniciar con dosis de 0,1 mg). Naltrexona • Antagonista opioide mas eficaz por vía oral • Duración de acción 24 h • Tratamiento adicción 65 Muchas gracias… 66
