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Metabolismo del Hemo
Ictericias
Porfirias
Intoxicación por Plomo
Objetivos
 Metabolismo del Fe
 Estructura del Hemo
 Síntesis del Hemo
- Secuencia de reacciones
- Ubicación celular
- Regulación: química y genética
- Requerimientos vitamínicos
 Degradación del Hemo
 Intoxicación por plomo
Papel de las
globinas en el
transporte y
almacenamiento
del oxígeno
Venas
NHCOO-
CO2
Pulmones o
Branquias
O2
Arterias
HCO3-
O2
O2
Fe Fe
Fe Fe
Fe Fe
Fe Fe
O2
Oxihemoglobina
NHCOO-
Desoxihemoglobina
HCO3-
CO2
O2
Fe
Mioglobina
Fe
O2
O2
Tejidos
O2
Proteínas involucradas en el metabolismo del Fe
Extracelulares
Intracelulares
Transferrina
Lactoferrina
Ferritina
 Proteína
plasmática
 2 glicoproteína
 Síntesis hepática
 Une 2 átomos de
Fe3+
  la toxicidad del
Fe3+
 Interactúa con
receptores
celulares
 Presente en la
leche
 Propiedades
antimicrobianas
 Proteína enorme,
con 24 subunidades
formando la cápsula  Ferrodoxinas
(centros
 Puede captar en su
sulfurosos)
interior 4500
Ej: en cadena
átomos de Fe2+
respiratoria
 Presente en SRE
  en exceso de Fe3+
Fe3+
Fe3+
(también presente
en gránulos de
PMN y en secreciones mucosas)
 Homóloga a
transferrina
 Tiene 2 sitios de
unión al Fe3+
Fe3+
Fe3+
Proteínas que
contienen Fe
no hémico
El hierro entra
y sale a través
de los poros
Fe2+
También
existe
en plasma,
en bajas
cantidades que se
correlacionan con
los depósitos
intracelulares
Core o núcleo
Cápsula
Varias
moléculas precipitan
formando depósitos
amorfos intracelulares,
llamados HEMOSIDERINA
Absorción intestinal del Fe
- Fitatos (cereales)
- Tanatos (té)
- ATB (tetraciclinas)
-
Fe3+
Fe3+
Fe2+
Fe2+hémico
Agentes
reductores
 pH en
estómago
Absorción intestinal del Fe
Fe2+
Integrina
Fe2+
Mobilferrina
Ferroxidasa I
(ceruloplasmina)
Transferrina
Ferroxidasa II
Fe3+
Ferritina
Fe2+
Célula duodenal
(enterocito)
Descamación
Capilar
Distribución del Fe en un adulto de 70 kg.
Absorción:
~ 1 mg/día
Tejidos
Mb y enzimas
~ 300 mg
Transporte:
(transferrina)
GR
2500 mg
Pérdida:
Reservas:
~ 1 mg/día
1,5 - 2 mg/día
(en menstruación aumenta)
Sistema retículo endotelial
(SRE)
100 - 400 mg
1000 mg
Si la velocidad de
pérdida o utilización
es > a la de
absorción
Anemia ferropénica
Deficiencia
de hierro
Hipocrómica - microcítica
Tratamiento: sales de Fe
Estructura del Hemo
Protoporfirina + Fe2+
CH2

CH

CH3

HC
1
2
Metilo

Vinilo

I

CH
N
N
H3C —
— CH3
N
H2C —

H2C

HOOC
8M
—
IV N
N
Fe2+
— CH —
— CH2
7
N
Fe2+
—M
3
—V
4
II
P—
N
N
HC
CH

H2C

H2C

HOOC


CH3


III


Propionato M
6
5
Hb, Mb, Catalasas, Peroxidasas,
Presente en Citocromos y Try-pirrolasa
Síntesis del hemo
M
Glicina
+
Succinil - CoA
SCoA

COOH CH2 CH2 CO
ALA Sintetasa
M
(Ac. amino levulínico)
NH2
COOH

COOH
CH2


CH2
CH2


C O H2C
2 ALA


C
CH2
N O
H2
Porfobilinógeno
sintetasa
M
NH
P
Protoporfirinógeno III
P
Hemo
+
M
HN
N
H
P
Hemoglobina
V
Fe2
Coproporfirinógeno
oxidasa
M
Uroporfirinógeno P
decarboAc P
xilasa
Uroporfirinógeno III
cosintetasa Ac
Uroporfirinógeno I
sintetasa
CH2
+ 2 H2O

NH2
P
N
H
NH
NH
N
H
Globina
M
+
M
Ac
CO2
P
P Ac
Uroporfirinógeno III (UP III)
P
N
H
M
COOH

CH2
COOH


CH2
CH2
N
H
V
Hemo
Fe2+
V
N
H
N
H
CH2

NH2
Porfobilinógeno
(PBG)
N
Protoporfirina III
COOH CH2 CH2 CO CH2
ALA
N
P
Protoporfirinógeno
oxidasa
Ferroquelatasa
o hemo
M
sintetasa
N
H
M
6 H+
NH2 CH2 COOH
V
M
NH
NH
N
H
P
M
Coproporfirinógeno III
(CP III)
P
100% del hemo
- 85% Hb
- 10% Mb
- 5% Otras
Biosíntesis del hemo
COOH

CH2

CH2

C
O +

CoA
Succinil-CoA
Paso clave
NH2

CH2

COOH
PAL (Piridoxal fosfato)
Glicina
- Barbitúricos
- Anticonceptivos orales
- + del sistema Cit P450
 ALA sintetasa
+
-
COOH

CH2

CH2

O
C

CH2

NH2
Acido  - amino
levulínico ( - ALA)
- Glucosa (?)
- Plomo
- Hemo y hematina
- alostérico
represor del gen
Regulación de la síntesis de la Hemoglobina
 su síntesis
Si el Hemo 
 su unión a la globina
a
Gen regulador
Gen operador
Apo-represor
Gen estructural
 ARNm
 Hemo
 Hemo
 ALA sintasa
Eritropoyetina
 Hemo
Si  [O2 ] :
Riñón
Regulación de la síntesis de la Hemoglobina
 su síntesis
Si el Hemo 
 su unión a la globina
b
 Hb
 Hemo +  globina
 Hemo
represor
inactivo
represor
activo
Gen regulador
-
Gen operador
 globina
 ARNm
Gen estructural
Regulación de la síntesis de Hb
- ALA sintasa (alostérica)
Reprime la síntesis de ALA sintasa
 Hemo
 ALA sintasa
Inactiva al represor de síntesis de globina
- Quinasas, por lo que estimula la iniciación
 [globina]
de la síntesis de globina
 Hemo
 represor de la síntesis de ALA sintasa
 Síntesis de
ALA sintasa
 Síntesis de
Hemo
en riñón:  eritropoyetina
 proliferación
de GR
se desreprime el gen de ALA sintasa
 ALA sintasa
 Hemo
 O2
 Tóxicos  Hidroxilaciones
 el consumo
de Cit P450
 Hemo
disponible
para Hb
Regulación bioquímica de la síntesis de hemo
Glicina
-
+
Protoporfirina III (IX)
Succinil CoA
6 H+
ALA
sintasa
Protoporfirinógeno III (IX)
Ferroquelatasa
Pb2+
Hemo
Porfiria
eritropoyética
adquirida
Fe2+
ALA
Hemo
-
+
Pb2+
-
Globina
Coproporfirinógeno III
2 ALA
ALA
deshidra
tasa
Fe2+
Porfiria
cutánea
tardía
Uroporfiri-
Porfobilinógeno nógeno III
Uroporfirinógeno III
Hemoglobina
cosintetasa
Porfiria
eritropoyética
congénita
Porfiria
intermitente
aguda
Uroporfirina I
Uroporfirinógeno I
Coproporfirinógeno I
Porfirias
Enfermedad
Enzima
 uroporfiriPorfiria
nógeno I
intermitente
sintetasa
aguda
Porfiria
cutánea
tardía
Porfiria
eritropoyética
congénita
 uroporfirinógeno III
descarboxilasa
(hepatica)
 uroporfirinógeno III
cosintetasa
Síndrome
Neuroviscerales:
dolor abdominal,
disautonomías,
paresias, depresión
Fotosensibilidad
cutánea
Ampollas, vesículas y
placas escleróticas en
piel
Hipertricosis
Hiperpigmentación
Orina color rojo
Dientes rojos con luz
U.V.
Piel sensible a la luz
Característica
Bioquímica
PBG y
 - aminolevulinato
Porfirinas
en sangre
y en orina
uroporfirinógeno I
Macrófago
Hemo
Catabolismo del Hemo
Hematina
NADPH
Vit C
REL
O2
Captación
Hemoxigenasa microsomal
Ligandinas Y Z
BrI
CO + Fe3+
NADP+
UDPG
Biliverdina
2
Biliverdina
reductasa
Bilirrubina
indirecta (Br I)
(insoluble)
2 NADH
Albúmina
Albúmina
BrI
BrI
La Br D, ya sea
mono o biglucurónido,
también pasa (en
menor medida)
a sangre y se excreta
por orina en cantidades
mínimas
NAD+
BrI
REL
UDPG
DH
UDP
glucuronato
Br-UDP Glucuronil transferasa
Conjugación
Biglucurónido
de bilirrubina
Excreción
Luz del canalículo
biliar
Vesícula biliar
Al duodeno por
vía biliar
Catabolismo del hemo
Glóbulo rojo viejo
(120 días)
(en SRE)
Excreción
en heces
(coloración)
Hemo
Macrófago
Recirculación
enterohepática
Duodeno
Hematina
Hemo oxigenasa
(Vit C)
O 2 , NADPH + H +
Fe 3+
CO
M
V
BILIS
NADP +
M
P
P
M
M
Bilirrubina
directa
V
Biliverdina
O
N
H
C
H
N
C
H
N
H
V
M
N
H
O
O 2 , NADPH + H +
Biliverdina
reductasa
M
C
H
P
P
M
M
V
Bilirrubina
O
N
H
C
H
N
Diglucurónido de
bilirrubina (Br directa)
NADP +
C
H2
N
H
C
H
N
H
Bilirrubina
glucuronil
transferasa
O
Sangre
Complejo
Bilirrubina- albúmina
2 UDP
Hígado
2 UDP
ácido glucurónico
Bilirrubina
2 UDP-glucuronato
2 UDP
-OOC
COOO
HO
OH
O
V
N
H
HO
OH O
|
O—
—C
|
CH2
|
M
CH2
Diglucurónido de
bilirrubina (Br directa)
M
O
C
H
N
H
C
H2
O OH
|
C—
—O
|
CH2
|
CH2 M
N
H
OH
M
C
H
V
N
H
O
Metabolismo de
la Bilirrubina
Degradación de Células
la Hemoglobina del retículo
endotelial
Bilirrubina no conjugada
Hígado
Bilirrubina
no conjugada
Bilirrubina
conjugada
Conducto
biliar
Bilirrubina conjugada
Intestino
delgado Estercobilinógeno
Riñón
Estercobilinógeno
Vena Porta
Urobilinógeno
Intestino
grueso
Determinación de la concentración de bilirrubina
Reacción de Van der Bergh
Determinación de bilirrubina conjugada
Biglucurónido
de bilirrubina
(directa)
+
Diazorreactivo
(Reactivo
de Erlich)
AZO
colorante
La Br directa es hidrosoluble
Determinación de bilirrubina total
A
L
Bilirrubina
Bilirrubina
C
Diazono conjugada + conjugada + rreactivo + O
(indirecta)
(directa)
H
O
L
AZO
colorante
La Br no conjugada, por no ser hidrosoluble, está unida a albúmina. Debe agregarse
alcohol para liberarla, solubilizarla y que reaccione con el reactivo de Erlich
Determinación de la concentración de bilirrubina
Reacción de Van der Bergh
Cálculo de bilirrubina no conjugada
Bilirrubina
Total
(directa)
Valores
normales
-
Bilirrubina
Conjugada
(directa)
Bilirrubina
no conjugada
(indirecta)
Bilirrubina total
0,3 a 1 mg%
Bilirrubina directa
0,1 a 0,4 mg%
Bilirrubina indirecta
0,2 a 0,7 mg%
Causas de Ictericia
Hemolisis
Hb
Glóbulos
Rojos
Hb/Complejo haptoglobina
Colestasis
Globina Hemo
Bilirrubina
Hepatocelular
Hígado
Cirrosis
Toxinas
Tumores o metástasis
Infecciones
Cálculos biliares
Ictericia: Coloración amarillenta de piel y mucosas con valores Br >2 mg%
Clasificación A
 Br
Pre
Indirecta
hepática
Sobreproducción
Anemia hemolítica autoinmune
Anemia hemolítica del recién nacido
 Glucosa 6- P DH
 Br
Indirecta
 Captación
Síndrome de Gilbert
 Conjugación
Enfermedad de Crigler Najar
Ictericia del Recien nacido
Alteración en
transporte y
excreción
Síndrome Dubin-Johnson
Síndrome Rotor
Obstrucción
de la vía biliar
intrahepática
Cirrosis Biliar
Necrosis
hepatocelular
Hepatitis
Hepática
 Br
Directa
Post
 Br
Directa
hepática
Obstrucción
biliar
extrahepática
Cálculos biliares
Cáncer de cabeza de páncreas
Clasificación B
Hiperbilirrubinemia predominantemente no conjugada
A - Sobreproducción
1. Hemólisis (intra y extravascular)
2. Eritropoyesis ineficaz
B - Captación hepática reducida
1. Ayuno prolongado
2. Sepsis
C - Conjugación de bilirrubina reducida
(Reducción de la actividad de la glucuronosil-transferasa)
1. Deficiencia hereditaria de transferasa
a) Síndrome de Gilbert (deficiencia leve de transferasa)
b) Crigler-Najar de tipo II (deficiencia moderada de transferasa)
c) Crigler-Najar de tipo I (ausencia de transferasa)
2. Ictericia neonatal (deficiencia transitoria de transferasa)
3. Deficiencia adquirida de transferasa (cloranfenicol, pregnandiol)
a) Inhibición farmacológica (cloranfenicol, pregnandiol)
b) Ictericia por leche mamaria (inhibición reversible de la transferasa)
c) Enferrnedad hepatocelular (hepatitis, cirrosis)*
4. Sepsis
Clasificación B
Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada
A - Excreción hepática alterada
(deficiencias intrahepáticas)
1. Trastornos hereditarios o familiares
a) Síndrome de Dubin-Johnson
b) Síndrome de Rotor
c) Colestasis intrahepática recurrente
(benigna)
d) Ictericia colestásica del embarazo
2. Trastornos adquiridos
a) Enfermedad hepatocelular (hepatitis
vital o farmacológica, cirrosis) *
b) Colestasis farmacoinducida
(anticonceptivos orales, andrógenos,
clorpromacina)
c) Hepatopatía alcohólica
d) Sepsis
e) Postoperatorio
f) Nutrición parenteral
g) Cirrosis biliar (primaria o secundaria)
B - Obstrucción biliar extrahepática
1. Obstrucción intraductal
a) Cálculos
b) Malformaciones biliares (estenosis,
atresia, quistes del colédoco)
c) Infección (Clonorchis, Ascaris,
colangiohepatitis oriental)
d) Tumores maligno
(colangiocarcinoma, ampuloma)
e) Hemobilia (traumatismo, tumor)
f) Colangitis esclerosante
2. Compresión de las vías biliares
a) Tumores malignos (carcinoma
pancreático, linfoma, metástasis en
adenopatías portales)
b) Inflamación (pancreatitis)
En la enfermedad hepatocelular (hepatitis y
cirrosis) generalmente existe interferencia en
los pasos principales del metabolismo de la
bilirrubina: captación, conjugación y
excreción.
Sin embargo, la excreción es el paso limitante
y suele estar alterada al máximo. Como
consecuencia, la bilirrubina conjugada
predomina en el plasma.
Estado normal
Sangre
circulante
Ictericia Prehepática
Sangre
circulante
S.R.E.
Br (Indirecta)
Estercobilinógeno
S.R.E. Hemólisis
 Br (Indirecta)
 Estercobilinógeno
Riñón
Br Glucurónido
(Directa)
Hígado
Riñón
Br Glucurónido
(Directa)
Hígado
Bilis
 Estercobilinógeno
Estercobilinógeno
 Urobilinógeno
Urobilinógeno
Intestino
Intestino
 Urobilina
Urobilina
(Orina)
Estercobilinógeno
Estercobilina
(Heces)
(Orina)
 Estercobilinógeno
 Estercobilina
(Heces)
Ictericia Posthepática
Sangre
circulante
Ictericia hepática
Sangre
circulante
S.R.E.
= Br (Indirecta)
 Br (Indirecta)
 Br (Directa)
Riñón
Br Glucurónido
(Directa)
Hígado
S.R.E.
Riñón
Br Glucurónido
(Directa)
Hígado
 Estercobilinógeno
NO Estercobilinógeno
 Urobilinógeno
NO Urobilinógeno
Intestino
NO Urobilina
Br Glucurónido
(Orina color
NO Estercobilinógeno
Caoba)
NO Estercobilina
(Heces)
Intestino
 Urobilina
Br Glucurónido
 Estercobilinógeno
 Estercobilina
(Heces muy pigmentadas)
Glicina
+ Succinil- CoA
Acido -aminolevulínico
Porfobilinógenosintetasa
Pb2+
Porfobilinógeno
Efectos del
plomo
sobre la
síntesis del
Hemo
Uroporfirinógeno III
Coproporfirinógeno III
Protoporfirina IX
Ferro2+
quelatasa Fe
Pb2+
Hemo
Intoxicación por plomo
Fuentes
LABORALES
• Pintura en aerosol
• Trabajo en
fundiciones
• Minería extracción
de plomo
• Combustión de
baterías
NO LABORALES
• Fuentes de agua
• Polvo y descamación
de la pintura
• Ambiental
• Contaminación
• Escapes de
automóviles
• Papel prensa
Encías:
Ribete
gingival
(sulfuro de
plomo)
Cerebro:
• Adulto: Pérdida de la memoria,
cefalea, mareos
• Niños: Encefalopatía
Sangre:
Anemia hipocrómica microcítica
Punteado basófilo en glóbulos rojos
Nervios periféricos:
• Adulto: Desmielinización
Riñones:
Nefropatía túbulointersticial
crónica
Sistema
gastrointestinal:
Dolor abdominal abdomen agudo
Huesos:
• Niños: Depósitos adiodensos
en epífisis