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Metabolismo del Hemo Ictericias Porfirias Intoxicación por Plomo Objetivos Metabolismo del Fe Estructura del Hemo Síntesis del Hemo - Secuencia de reacciones - Ubicación celular - Regulación: química y genética - Requerimientos vitamínicos Degradación del Hemo Intoxicación por plomo Papel de las globinas en el transporte y almacenamiento del oxígeno Venas NHCOO- CO2 Pulmones o Branquias O2 Arterias HCO3- O2 O2 Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe O2 Oxihemoglobina NHCOO- Desoxihemoglobina HCO3- CO2 O2 Fe Mioglobina Fe O2 O2 Tejidos O2 Proteínas involucradas en el metabolismo del Fe Extracelulares Intracelulares Transferrina Lactoferrina Ferritina Proteína plasmática 2 glicoproteína Síntesis hepática Une 2 átomos de Fe3+ la toxicidad del Fe3+ Interactúa con receptores celulares Presente en la leche Propiedades antimicrobianas Proteína enorme, con 24 subunidades formando la cápsula Ferrodoxinas (centros Puede captar en su sulfurosos) interior 4500 Ej: en cadena átomos de Fe2+ respiratoria Presente en SRE en exceso de Fe3+ Fe3+ Fe3+ (también presente en gránulos de PMN y en secreciones mucosas) Homóloga a transferrina Tiene 2 sitios de unión al Fe3+ Fe3+ Fe3+ Proteínas que contienen Fe no hémico El hierro entra y sale a través de los poros Fe2+ También existe en plasma, en bajas cantidades que se correlacionan con los depósitos intracelulares Core o núcleo Cápsula Varias moléculas precipitan formando depósitos amorfos intracelulares, llamados HEMOSIDERINA Absorción intestinal del Fe - Fitatos (cereales) - Tanatos (té) - ATB (tetraciclinas) - Fe3+ Fe3+ Fe2+ Fe2+hémico Agentes reductores pH en estómago Absorción intestinal del Fe Fe2+ Integrina Fe2+ Mobilferrina Ferroxidasa I (ceruloplasmina) Transferrina Ferroxidasa II Fe3+ Ferritina Fe2+ Célula duodenal (enterocito) Descamación Capilar Distribución del Fe en un adulto de 70 kg. Absorción: ~ 1 mg/día Tejidos Mb y enzimas ~ 300 mg Transporte: (transferrina) GR 2500 mg Pérdida: Reservas: ~ 1 mg/día 1,5 - 2 mg/día (en menstruación aumenta) Sistema retículo endotelial (SRE) 100 - 400 mg 1000 mg Si la velocidad de pérdida o utilización es > a la de absorción Anemia ferropénica Deficiencia de hierro Hipocrómica - microcítica Tratamiento: sales de Fe Estructura del Hemo Protoporfirina + Fe2+ CH2 CH CH3 HC 1 2 Metilo Vinilo I CH N N H3C — — CH3 N H2C — H2C HOOC 8M — IV N N Fe2+ — CH — — CH2 7 N Fe2+ —M 3 —V 4 II P— N N HC CH H2C H2C HOOC CH3 III Propionato M 6 5 Hb, Mb, Catalasas, Peroxidasas, Presente en Citocromos y Try-pirrolasa Síntesis del hemo M Glicina + Succinil - CoA SCoA COOH CH2 CH2 CO ALA Sintetasa M (Ac. amino levulínico) NH2 COOH COOH CH2 CH2 CH2 C O H2C 2 ALA C CH2 N O H2 Porfobilinógeno sintetasa M NH P Protoporfirinógeno III P Hemo + M HN N H P Hemoglobina V Fe2 Coproporfirinógeno oxidasa M Uroporfirinógeno P decarboAc P xilasa Uroporfirinógeno III cosintetasa Ac Uroporfirinógeno I sintetasa CH2 + 2 H2O NH2 P N H NH NH N H Globina M + M Ac CO2 P P Ac Uroporfirinógeno III (UP III) P N H M COOH CH2 COOH CH2 CH2 N H V Hemo Fe2+ V N H N H CH2 NH2 Porfobilinógeno (PBG) N Protoporfirina III COOH CH2 CH2 CO CH2 ALA N P Protoporfirinógeno oxidasa Ferroquelatasa o hemo M sintetasa N H M 6 H+ NH2 CH2 COOH V M NH NH N H P M Coproporfirinógeno III (CP III) P 100% del hemo - 85% Hb - 10% Mb - 5% Otras Biosíntesis del hemo COOH CH2 CH2 C O + CoA Succinil-CoA Paso clave NH2 CH2 COOH PAL (Piridoxal fosfato) Glicina - Barbitúricos - Anticonceptivos orales - + del sistema Cit P450 ALA sintetasa + - COOH CH2 CH2 O C CH2 NH2 Acido - amino levulínico ( - ALA) - Glucosa (?) - Plomo - Hemo y hematina - alostérico represor del gen Regulación de la síntesis de la Hemoglobina su síntesis Si el Hemo su unión a la globina a Gen regulador Gen operador Apo-represor Gen estructural ARNm Hemo Hemo ALA sintasa Eritropoyetina Hemo Si [O2 ] : Riñón Regulación de la síntesis de la Hemoglobina su síntesis Si el Hemo su unión a la globina b Hb Hemo + globina Hemo represor inactivo represor activo Gen regulador - Gen operador globina ARNm Gen estructural Regulación de la síntesis de Hb - ALA sintasa (alostérica) Reprime la síntesis de ALA sintasa Hemo ALA sintasa Inactiva al represor de síntesis de globina - Quinasas, por lo que estimula la iniciación [globina] de la síntesis de globina Hemo represor de la síntesis de ALA sintasa Síntesis de ALA sintasa Síntesis de Hemo en riñón: eritropoyetina proliferación de GR se desreprime el gen de ALA sintasa ALA sintasa Hemo O2 Tóxicos Hidroxilaciones el consumo de Cit P450 Hemo disponible para Hb Regulación bioquímica de la síntesis de hemo Glicina - + Protoporfirina III (IX) Succinil CoA 6 H+ ALA sintasa Protoporfirinógeno III (IX) Ferroquelatasa Pb2+ Hemo Porfiria eritropoyética adquirida Fe2+ ALA Hemo - + Pb2+ - Globina Coproporfirinógeno III 2 ALA ALA deshidra tasa Fe2+ Porfiria cutánea tardía Uroporfiri- Porfobilinógeno nógeno III Uroporfirinógeno III Hemoglobina cosintetasa Porfiria eritropoyética congénita Porfiria intermitente aguda Uroporfirina I Uroporfirinógeno I Coproporfirinógeno I Porfirias Enfermedad Enzima uroporfiriPorfiria nógeno I intermitente sintetasa aguda Porfiria cutánea tardía Porfiria eritropoyética congénita uroporfirinógeno III descarboxilasa (hepatica) uroporfirinógeno III cosintetasa Síndrome Neuroviscerales: dolor abdominal, disautonomías, paresias, depresión Fotosensibilidad cutánea Ampollas, vesículas y placas escleróticas en piel Hipertricosis Hiperpigmentación Orina color rojo Dientes rojos con luz U.V. Piel sensible a la luz Característica Bioquímica PBG y - aminolevulinato Porfirinas en sangre y en orina uroporfirinógeno I Macrófago Hemo Catabolismo del Hemo Hematina NADPH Vit C REL O2 Captación Hemoxigenasa microsomal Ligandinas Y Z BrI CO + Fe3+ NADP+ UDPG Biliverdina 2 Biliverdina reductasa Bilirrubina indirecta (Br I) (insoluble) 2 NADH Albúmina Albúmina BrI BrI La Br D, ya sea mono o biglucurónido, también pasa (en menor medida) a sangre y se excreta por orina en cantidades mínimas NAD+ BrI REL UDPG DH UDP glucuronato Br-UDP Glucuronil transferasa Conjugación Biglucurónido de bilirrubina Excreción Luz del canalículo biliar Vesícula biliar Al duodeno por vía biliar Catabolismo del hemo Glóbulo rojo viejo (120 días) (en SRE) Excreción en heces (coloración) Hemo Macrófago Recirculación enterohepática Duodeno Hematina Hemo oxigenasa (Vit C) O 2 , NADPH + H + Fe 3+ CO M V BILIS NADP + M P P M M Bilirrubina directa V Biliverdina O N H C H N C H N H V M N H O O 2 , NADPH + H + Biliverdina reductasa M C H P P M M V Bilirrubina O N H C H N Diglucurónido de bilirrubina (Br directa) NADP + C H2 N H C H N H Bilirrubina glucuronil transferasa O Sangre Complejo Bilirrubina- albúmina 2 UDP Hígado 2 UDP ácido glucurónico Bilirrubina 2 UDP-glucuronato 2 UDP -OOC COOO HO OH O V N H HO OH O | O— —C | CH2 | M CH2 Diglucurónido de bilirrubina (Br directa) M O C H N H C H2 O OH | C— —O | CH2 | CH2 M N H OH M C H V N H O Metabolismo de la Bilirrubina Degradación de Células la Hemoglobina del retículo endotelial Bilirrubina no conjugada Hígado Bilirrubina no conjugada Bilirrubina conjugada Conducto biliar Bilirrubina conjugada Intestino delgado Estercobilinógeno Riñón Estercobilinógeno Vena Porta Urobilinógeno Intestino grueso Determinación de la concentración de bilirrubina Reacción de Van der Bergh Determinación de bilirrubina conjugada Biglucurónido de bilirrubina (directa) + Diazorreactivo (Reactivo de Erlich) AZO colorante La Br directa es hidrosoluble Determinación de bilirrubina total A L Bilirrubina Bilirrubina C Diazono conjugada + conjugada + rreactivo + O (indirecta) (directa) H O L AZO colorante La Br no conjugada, por no ser hidrosoluble, está unida a albúmina. Debe agregarse alcohol para liberarla, solubilizarla y que reaccione con el reactivo de Erlich Determinación de la concentración de bilirrubina Reacción de Van der Bergh Cálculo de bilirrubina no conjugada Bilirrubina Total (directa) Valores normales - Bilirrubina Conjugada (directa) Bilirrubina no conjugada (indirecta) Bilirrubina total 0,3 a 1 mg% Bilirrubina directa 0,1 a 0,4 mg% Bilirrubina indirecta 0,2 a 0,7 mg% Causas de Ictericia Hemolisis Hb Glóbulos Rojos Hb/Complejo haptoglobina Colestasis Globina Hemo Bilirrubina Hepatocelular Hígado Cirrosis Toxinas Tumores o metástasis Infecciones Cálculos biliares Ictericia: Coloración amarillenta de piel y mucosas con valores Br >2 mg% Clasificación A Br Pre Indirecta hepática Sobreproducción Anemia hemolítica autoinmune Anemia hemolítica del recién nacido Glucosa 6- P DH Br Indirecta Captación Síndrome de Gilbert Conjugación Enfermedad de Crigler Najar Ictericia del Recien nacido Alteración en transporte y excreción Síndrome Dubin-Johnson Síndrome Rotor Obstrucción de la vía biliar intrahepática Cirrosis Biliar Necrosis hepatocelular Hepatitis Hepática Br Directa Post Br Directa hepática Obstrucción biliar extrahepática Cálculos biliares Cáncer de cabeza de páncreas Clasificación B Hiperbilirrubinemia predominantemente no conjugada A - Sobreproducción 1. Hemólisis (intra y extravascular) 2. Eritropoyesis ineficaz B - Captación hepática reducida 1. Ayuno prolongado 2. Sepsis C - Conjugación de bilirrubina reducida (Reducción de la actividad de la glucuronosil-transferasa) 1. Deficiencia hereditaria de transferasa a) Síndrome de Gilbert (deficiencia leve de transferasa) b) Crigler-Najar de tipo II (deficiencia moderada de transferasa) c) Crigler-Najar de tipo I (ausencia de transferasa) 2. Ictericia neonatal (deficiencia transitoria de transferasa) 3. Deficiencia adquirida de transferasa (cloranfenicol, pregnandiol) a) Inhibición farmacológica (cloranfenicol, pregnandiol) b) Ictericia por leche mamaria (inhibición reversible de la transferasa) c) Enferrnedad hepatocelular (hepatitis, cirrosis)* 4. Sepsis Clasificación B Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada A - Excreción hepática alterada (deficiencias intrahepáticas) 1. Trastornos hereditarios o familiares a) Síndrome de Dubin-Johnson b) Síndrome de Rotor c) Colestasis intrahepática recurrente (benigna) d) Ictericia colestásica del embarazo 2. Trastornos adquiridos a) Enfermedad hepatocelular (hepatitis vital o farmacológica, cirrosis) * b) Colestasis farmacoinducida (anticonceptivos orales, andrógenos, clorpromacina) c) Hepatopatía alcohólica d) Sepsis e) Postoperatorio f) Nutrición parenteral g) Cirrosis biliar (primaria o secundaria) B - Obstrucción biliar extrahepática 1. Obstrucción intraductal a) Cálculos b) Malformaciones biliares (estenosis, atresia, quistes del colédoco) c) Infección (Clonorchis, Ascaris, colangiohepatitis oriental) d) Tumores maligno (colangiocarcinoma, ampuloma) e) Hemobilia (traumatismo, tumor) f) Colangitis esclerosante 2. Compresión de las vías biliares a) Tumores malignos (carcinoma pancreático, linfoma, metástasis en adenopatías portales) b) Inflamación (pancreatitis) En la enfermedad hepatocelular (hepatitis y cirrosis) generalmente existe interferencia en los pasos principales del metabolismo de la bilirrubina: captación, conjugación y excreción. Sin embargo, la excreción es el paso limitante y suele estar alterada al máximo. Como consecuencia, la bilirrubina conjugada predomina en el plasma. Estado normal Sangre circulante Ictericia Prehepática Sangre circulante S.R.E. Br (Indirecta) Estercobilinógeno S.R.E. Hemólisis Br (Indirecta) Estercobilinógeno Riñón Br Glucurónido (Directa) Hígado Riñón Br Glucurónido (Directa) Hígado Bilis Estercobilinógeno Estercobilinógeno Urobilinógeno Urobilinógeno Intestino Intestino Urobilina Urobilina (Orina) Estercobilinógeno Estercobilina (Heces) (Orina) Estercobilinógeno Estercobilina (Heces) Ictericia Posthepática Sangre circulante Ictericia hepática Sangre circulante S.R.E. = Br (Indirecta) Br (Indirecta) Br (Directa) Riñón Br Glucurónido (Directa) Hígado S.R.E. Riñón Br Glucurónido (Directa) Hígado Estercobilinógeno NO Estercobilinógeno Urobilinógeno NO Urobilinógeno Intestino NO Urobilina Br Glucurónido (Orina color NO Estercobilinógeno Caoba) NO Estercobilina (Heces) Intestino Urobilina Br Glucurónido Estercobilinógeno Estercobilina (Heces muy pigmentadas) Glicina + Succinil- CoA Acido -aminolevulínico Porfobilinógenosintetasa Pb2+ Porfobilinógeno Efectos del plomo sobre la síntesis del Hemo Uroporfirinógeno III Coproporfirinógeno III Protoporfirina IX Ferro2+ quelatasa Fe Pb2+ Hemo Intoxicación por plomo Fuentes LABORALES • Pintura en aerosol • Trabajo en fundiciones • Minería extracción de plomo • Combustión de baterías NO LABORALES • Fuentes de agua • Polvo y descamación de la pintura • Ambiental • Contaminación • Escapes de automóviles • Papel prensa Encías: Ribete gingival (sulfuro de plomo) Cerebro: • Adulto: Pérdida de la memoria, cefalea, mareos • Niños: Encefalopatía Sangre: Anemia hipocrómica microcítica Punteado basófilo en glóbulos rojos Nervios periféricos: • Adulto: Desmielinización Riñones: Nefropatía túbulointersticial crónica Sistema gastrointestinal: Dolor abdominal abdomen agudo Huesos: • Niños: Depósitos adiodensos en epífisis