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Dengue Manifestaciones clínicas y epidemiología Parte 1 www.reeme.arizona.edu I. Virus, vector y transmisión www.reeme.arizona.edu Virus del dengue Causa dengue y dengue hemorrágico Es un arbovirus Transmitido por mosquitos Compuesto de ARN (ácido ribonucleico) de una sola hebra Tiene 4 serotipos (DEN-1, 2, 3, 4) www.reeme.arizona.edu Serotipos del virus del dengue Cada serotipo proporciona una inmunidad específica para toda la vida, así como inmunidad cruzada a corto plazo. Todos los serotipos pueden causar enfermedad grave y mortal. Hay variación genética dentro de los serotipos. Algunas variantes genéticas dentro de cada serotipo parecen ser más virulentas o tener mayor potencial epidémico. www.reeme.arizona.edu Transmisión del virus del dengue por Aedes aegypti El mosquito se alimenta / adquiere el virus El mosquito se realimenta / transmite el virus Período de incubación extrínseca Período de incubación intrínseca Viremia Viremia 0 5 8 12 16 20 24 Días Enfermedad Humano 1 www.reeme.arizona.edu Enfermedad Humano 2 28 Replicación y transmisión del virus del dengue (Parte 1) 1. El virus se transmite a un ser humano por medio de la saliva del mosquito 2. El virus se replica en los órganos diana 3. El virus infecta los leucocitos y los tejidos linfáticos 4. El virus se libera y circula en la sangre www.reeme.arizona.edu 1 2 4 3 Replicación y transmisión del virus del dengue (Parte 2) 5. Un segundo mosquito ingiere el virus junto con la sangre 6. El virus se replica en la zona embrionaria del tubo digestivo del mosquito y en otros órganos, e infecta las glándulas salivares 7. El virus se replica en las glándulas salivares www.reeme.arizona.edu 6 7 5 Mosquito Aedes aegypti www.reeme.arizona.edu Aedes aegypti El dengue es transmitido por un mosquito hembra infectado Se alimenta principalmente durante el día Vive cerca de las viviendas humanas Pone los huevos y produce larvas preferentemente en recipientes artificiales www.reeme.arizona.edu II. Vigilancia y control de la enfermedad www.reeme.arizona.edu Vigilancia anticipatoria (proactiva): Metas y objetivos Proporcionar información precoz y precisa • tiempo • ubicación • serotipo del virus • gravedad de la enfermedad Predecir la transmisión del dengue y guiar la implantación de medidas de control Vincular la vigilancia clínica y entomológica www.reeme.arizona.edu Vigilancia proactiva en Puerto Rico Organización y funciones: Se obtienen muestras de sangre de médicos privados, centros de salud, y hospitales públicos y privados Las muestras son transportadas por personal del Departamento de Salud y laboratorios privados Las muestras son analizadas en la Sección del Dengue del CDC Los resultados son provistos a la fuente que presentó la muestra y al personal de control del vector del Departamento de Salud Los análisis se diseminan por medio del Resumen de Vigilancia del Dengue www.reeme.arizona.edu Métodos de control del vector: Control químico Se pueden usar larvicidas para matar las etapas acuáticas inmaduras La fumigación de volumen ultrabajo no es eficaz contra los mosquitos adultos Los mosquitos pueden desarrollar resistencia a rocíos comerciales en aerosol www.reeme.arizona.edu Métodos de control del vector: Control biológico y ambiental Control biológico • Es en gran medida experimental • Opción: colocar peces en recipientes para que se coman las larvas Control ambiental • Eliminación de los hábitats larvarios • El método que más probablemente sea eficaz a largo plazo www.reeme.arizona.edu Propósito del control Reducir la densidad del vector a un nivel por debajo del cual no ocurra transmisión epidémica del virus Se basa en la suposición de que la eliminación o reducción de los hábitats larvarios en el medioambiente doméstico controlará al vector No se conoce la densidad mínima del vector para prevenir transmisiones epidémicas www.reeme.arizona.edu Programas para minimizar el impacto de las epidemias Educación de la comunidad médica Implantación de un plan de contingencia en caso de emergencia Educación de la población general www.reeme.arizona.edu III. Manifestaciones clínicas del dengue y del dengue hemorrágico www.reeme.arizona.edu Síndromes clínicos del dengue Fiebre indiferenciada Fiebre de dengue Dengue hemorrágico (DH) Síndrome de choque del dengue www.reeme.arizona.edu Fiebre indiferenciada Es tal vez la manifestación más común del dengue Un estudio encontró que el 87% de los estudiantes infectados fueron asintomáticos o sólo ligeramente sintomáticos Otros estudios que incluyeron todos los grupos de edad también demuestran una transmisión silenciosa DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988; 38:172-80. www.reeme.arizona.edu Características clínicas de la fiebre de dengue Fiebre Dolor de cabeza Dolores en músculos y articulaciones Náuseas ó vómitos Erupciones cutáneas Manifestaciones hemorrágicas www.reeme.arizona.edu Señales y síntomas de encefalitis/encefalopatía asociados con una infección de dengue Nivel de conciencia reducido: letargo, confusión, coma Convulsiones Rigidez en la nuca Parálisis www.reeme.arizona.edu Manifestaciones hemorrágicas del dengue Hemorragias cutáneas: petequias, púrpura, equimosis Sangrado gingival Sangrado nasal Sangrado gastrointestinal: hematemesis, melena, hematoquecia Hematuria Aumento del flujo menstrual www.reeme.arizona.edu Definición de caso clínico para el dengue hemorrágico 4 criterios necesarios: Fiebre o historia reciente de fiebre aguda Manifestaciones hemorrágicas Bajo recuento de plaquetas (100.000/mm3 o menos) Evidencia objetiva de aumento en la permeabilidad capilar: • hematócrito elevado (20% o más sobre lo usual) • baja albúmina • derrames pleurales u otras efusiones www.reeme.arizona.edu Definición de caso clínico para el síndrome de choque del dengue 4 criterios para dengue hemorrágico Evidencia de insuficiencia circulatoria manifestada indirectamente por todos los síntomas siguientes: • Aceleración y debilitamiento del pulso • Estrechamiento de la tensión diferencial ( 20 mm Hg) • o hipotensión para la edad Piel fría y húmeda, y estado mental alterado El choque franco es evidencia directa de insuficiencia circulatoria www.reeme.arizona.edu Cuatro grados del dengue hemorrágico Grado 1 • • Grado 2 • Manifestaciones del grado 1 + sangrado espontáneo Grado 3 • Fiebre y síntomas constitucionales no específicos La prueba del torniquete positiva es la única manifestación hemorrágica Señales de insuficiencia circulatoria (aceleración/ debilitamiento del pulso, estrechamiento de la tensión diferencial, hipotensión, piel fría/ húmeda) Grado 4 • Choque profundo (pulso y presión arterial no detectables) www.reeme.arizona.edu Señales de peligro en el dengue hemorrágico Dolor abdominal - intenso y mantenido Vómitos persistentes Cambio abrupto de fiebre a hipotermia, con sudoración y postración Agitación o somnolencia Martínez Torres E. Salud Pública Mex 37 (supl):29-44, 1995. www.reeme.arizona.edu Señales de alerta para el choque del dengue Señales de alarma: Cuatro criterios para el DH: • Fiebre • Manifestaciones hemorrágicas • Excesiva permeabilidad capilar • 100.000/mm3 plaquetas Señales iniciales de alerta: • Desaparición de la fiebre • Disminución del número de plaquetas • Aumento de hematócrito www.reeme.arizona.edu • Dolor abdominal intenso y mantenido • Vómitos persistentes • Cambio abrupto de fiebre a hipotermia • Cambio en el nivel de conciencia (agitación o somnolencia) Cuándo los pacientes desarrollan SCD: • 3 a 6 días después de la aparición de los síntomas Signos y síntomas en 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991 SIGNOS Y SINTOMAS Fiebre Erupción cutánea Hepatomegalia Efusiones Choque franco Coma Cualquier hemorragia** FRECUENCIA* PORCENTAJE 57 27 6 3 3 2 57 100 % 47,4% 10,5% 5,3% 5,3% 3,5% 100 % * Estimación mínima, la búsqueda no fue uniforme para todos los pacientes ** Sólo 2 (3,5%) de los casos presentaron manifestaciones hemorrágicas graves www.reeme.arizona.edu Signos y síntomas hemorrágicos en 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991 SIGNOS Y SINTOMAS Hematuria microscópica Petequias Epistaxis Hemorragia gingival Sangre en las heces Prueba de torniquete positiva FRECUENCIA* 28 26 13 8 8 5 PORCENTAJE 51,9% 45,6% 22,8% 14,0% 14,0% 31,3% * Estimación mínima, la búsqueda no fue uniforme para todos los pacientes ** Los porcentajes se calcularon usando como denominador el número de pacientes entre los cuales se buscó cada síntoma www.reeme.arizona.edu Signos y síntomas hemorrágicos en 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991 SIGNOS Y SINTOMAS FRECUENCIA* PORCENTAJE Sangre en el vómito Sangrado en el área de venipunción Hemoptisis Hemorragia vaginal Hematuria grande Otras hemorragias** 4 7,0% 4 3 2 2 2 7,0% 5,3% 3,5% 3,5% 3,5% * Estimación mínima, la búsqueda no fue uniforme para todos los pacientes ** Sólo 2 (3,5%) de los casos presentaron manifestaciones hemorrágicas www.reeme.arizona.edu graves Análisis de laboratorio clínico en 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991 Prueba con resultado anormal Frecuencia* Resultado medio (rango) Trombocitopenia Conteo de plaquetas 57/57 (100%) 45.980 (9 - 99.000) Incremento de la permeabilidad capilar Hemoconcentración 0,20 Baja proteína en suero Baja albúmina en suero 34/57 (59,6%) 18/51 (35,3%) 35/52 (67,3%) 0,26 (0 - 1,0) 6,3 (3,8 - 8,3) 3,5 (2,3 - 4,9) * Resultado en los casos en que fue hecha la prueba www.reeme.arizona.edu Perfil de la progresión de la enfermedad Días promedio desde la aparición de los síntomas y valor promedio (± 2 DS) de pruebas clínicas escogidas 57 Hematócrito 45,2 máximo (%) 88 Diastólica más 65,6 baja (mm Hg) 5 Hematócrito 36,3 mínimo (%) 34 44 99.000 23 Plaquetas 45.980 42 por mm3 9.000 6 7 8 DIAS DESPUES DEL COMIENZO DE SÍNTOMAS Admisión promedio - día 4,5 Alta promedio - día 11 Puerto Rico, 1990-1991 (N=57 pacientes) www.reeme.arizona.edu Presentaciones poco usuales de la fiebre de dengue severa Encefalopatía Daño hepático Cardiomiopatía Hemorragia gastrointestinal severa www.reeme.arizona.edu IV. Epidemiología www.reeme.arizona.edu Distribución mundial del dengue 2000 Areas infestadas con Aedes aegypti Areas con Aedes aegypti y epidemias recientes de dengue www.reeme.arizona.edu Casos notificados de dengue en las Américas, 1980 - 1999 Casos notificados (miles) 800 700 600 500 400 300 200 100 0 80 82 84 86 * Datos provisionales hasta 1999 www.reeme.arizona.edu 88 90 92 94 96 98 Promedio anual de casos de dengue hemorrágico Casos notificados (miles) Tailandia, Indonesia y Vietnam, por década 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1950s 1960s 1970s * Datos provisionales hasta 1998, inclusive www.reeme.arizona.edu 1980s 1990s* Casos notificados de dengue hemorrágico en las Américas, 1970 - 1999 Casos notificados (miles) 60 50 40 30 20 10 0 1970s 1980s * Datos provisionales hasta 1999, inclusive www.reeme.arizona.edu 1990s* Distribución de DEN-3 en las Américas,1994 - 2000 1994 1995 1997 1998 1999 2000 FUENTE: Organización Panamericana de la Salud, 2000 www.reeme.arizona.edu Dengue reciente en los EE.UU. (Texas) Ocurrieron epidemias de dengue en los EE.UU. en el siglo XIX y en la primera mitad del siglo XX Reciente transmisión autóctona • 1980: 23, primeros casos adquiridos localmente • • • • • desde 1945 1986: 9 casos 1995: 7 casos 1997: 3 casos 1998: 1 caso 1999: 18 casos La falta de amplia transmisión reciente probablemente se debe a cambios en el estilo de vida www.reeme.arizona.edu Razones para la expansión del dengue en las Américas Extensiva infestación, con una disminución del control del vector Sistemas de abastecimiento de agua poco confiables Aumento de recipientes no biodegradables y métodos deficientes de desecho de los residuos sólidos Aumento de los viajes aéreos Aumento de la densidad de población en áreas urbanas www.reeme.arizona.edu Problemas para el futuro 2,5 mil millones de personas a riesgo en todo el mundo En las Américas ha habido un aumento de 50 veces en casos notificados de DH (1989-1993 en comparación con 1984-1988)* Abundancia de Aedes aegypti en las zonas a riesgo * Organización de Estados Americanos, Salud humana en las Américas, 1996 www.reeme.arizona.edu V. Patogénesis de la enfermedad www.reeme.arizona.edu Factores de riesgo propuestos para el dengue hemorrágico Cepa del virus Anticuerpo anti-dengue preexistente • infección previa • anticuerpos maternos en los menores de un año Genética del huésped Edad www.reeme.arizona.edu Factores de riesgo para el DH (continuación) Mayor riesgo en infecciones secundarias Mayor riesgo en localidades con dos o más serotipos en circulación simultánea a altos niveles (transmisión hiperendémica) www.reeme.arizona.edu Incremento de la probabilidad del DH Hiperendemicidad Mayor circulación de virus Mayor probabilidad de incidencia de cepas virulentas Mayor probabilidad de infecciones secundarias Mayor probabilidad de inmunoestimulación Mayor probabilidad de DH www.reeme.arizona.edu Gubler y Trent, 1994 Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 1) Las personas que han experimentado una infección de dengue desarrollan anticuerpos en el suero que pueden neutralizar el virus del dengue del mismo serotipo (homólogo) www.reeme.arizona.edu Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciosos Virus Dengue 1 Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 2) En una infección subsiguiente, los anticuerpo preexistentes (heterólogos) forman complejos con el nuevo serotipo del virus infectante, pero no neutralizan el nuevo virus www.reeme.arizona.edu Los anticuerpos heterólogos forman complejos infecciosos Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2 Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 3) La estimulación dependiente de los anticuerpos es el proceso en el que ciertas cepas del virus del dengue, formando complejos con anticuerpos no neutralizantes, pueden ingresar en una mayor proporción de células mononucleares, aumentando de este modo la producción del virus. www.reeme.arizona.edu Los complejos heterólogos ingresan en más monocitos, donde el virus se replica Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2 Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 4) Los monocitos infectados liberan mediadores vasoactivos, produciendo un aumento en la permeabilidad vascular y manifestaciones hemorrágicas que caracterizan el DH y el síndrome de choque del dengue www.reeme.arizona.edu Factores de riesgo viral para la patogénesis del DH Cepa del virus (genotipo) • Potencial epidémico: nivel de viremia, capacidad de infección Serotipo del virus • El riesgo de DH es máximo para DEN-2, seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1 www.reeme.arizona.edu