Download Biología molecular de la hormonorresistencia en el cáncer
Document related concepts
Transcript
Modelos de Resistencia Asociada al Receptor de Andrógenos María José Ribal Servicio de Urología Hospital Clínic. Universitat de Barcelona La deprivación androgénica destruye las células tumorales prostáticas Hormona liberadora gonadotropinas Hipotálamo GnRH Estrogenos Pituitaria LH & FSH Gonadotropinas Testosterona Testes Prostata Atrofia prostatica Muerte de células tumorales Cáncer de prostáta hormonorrefractario (CPHR) A pesar de la respuesta inicial del 80-90% la mayoría de pacientes con CaP avanzado desarrollan hormorresistencia en 18-24 meses. Las células del CPHR pueden crecer en ausencia de andrógenos. El comportamiento del CPHR difiere entre distintos pacientes. Even Huggins ya publico: “It is certain that, in many cases, regression of the neoplasm is not complete.” Transición de las células tumorales prostáticas bajo tratamiento hormonal Andrógeno- Andrógeno- Andrógeno- dependencia sensibilidad independencia CPHR: Adaptación o Selección? Células prostáticas andrógeno-sensibles Células prostáticas andrógeno-insensibles Adaptación: Cambios genéticos y proteicos crean células andrógeno-insensibles. Deprivación hormonal Tumor hormonodependiente Regresión tumoral Deprivación hormonal Selección de células pre-existentes andrógeno-insensibles Tumor hormonoindependiente Gelmann JCO 2002; 20(13): 3001-15. DHT y RA RA con DHT Ligand (Dimeros) Testosterona 5a-R DHT RA activado entra en núcleo y se une a DNA Hsp 70 RA (Inactivo) Hsp 90 Expresión de Genes Androgen Response Element (ARE) Prostate Cell RA se une a los ARE COFACTORES p160 CBP/p300 RNA Polymerasa DNA Androgen Response Element (ARE) Transcripción genética TATA Box Promotor Genes de proliferación celular Genes de supervivencia celular 1. PSA 2. hK2 1. Ciclinas y CDK 2. Factores crecimiento (IGF, FGF, EGF) 1. TGF-beta Amplificación del gen RA • Aparece un 30% de hormonorrefractarios. • Supone mayor activación del RA a niveles bajos de andrógenos. • Sólo aparece en pacientes previamente tratados. • Si existe amplificación existe mejor respuesta a tratamientos hormonales de 2ª línea. CaP Mutación del RA • Sólo en un 10% de pacientes hormonorrefractarios. En 30% de M1 en pacientes hormonorrefractarios. • Permite la activación del RA por estrógenos o anti-andrógenos. • Su traducción clínica es el síndrome de retirada del antiandrógeno. • Podrían beneficiarse oligonucleótidos antisense. de Hiperreactividad del RA • Los genes andrógeno-dependientes se activan a pesar del bajo nivel de andrógenos. • In vitro la concentración de DHT necasaria para activar al RA en tumores hormonorresistentes es 4 veces menor que en tumores hormonosensibles. • Producción intracelular de DHT a partir de andrógenos adrenales. Cambios en los cofactores 1. Alterar especificidad por el ligando del RA (ARA70, CBP) 2. Activar RA en ausencia de ligando ( SRC1, TIF-2) 3. Permitir translocación nuclear de RA (STAT3) Activación alternativa por factores crecimiento Activación del RA por factores de crecimiento DIANAS TERAPÉUTICAS Proliferación por vías que “bypasean” al RA • Vías alternativas como MAPK, AKT, PI3K actúan independientemente del RA. • Sobreexpresion de Bcl-2, Bcl-xL, clusterina: Resistencia a la apoptosis. • Sobreexpresión de Hsp-27. DIANAS TERAPÉUTICAS